Tranchilizante majore (neuroleptice sau neuroplegice)

Psihozele sunt boli psihice caracterizate prin tulburri psihopatologice profunde (confuzionale,

halucinatorii, delirante) i lipsa contiinei bolii; are de obicei ca urmare o alterare grav a
comportamentului, activitii profesionale i a capacitii de integrare social .
Clasificarea psihozelor:
-schizofrenii (forme: Dezorganizat, Catatonic, Paranoid, Nedifereniat, Rezidual)

-tulburri paranoide (iluzionale: simptome predominante sunt iluziile de persecuie)

-tulburri schizofreniforme (au durate mai scurte)
-psihozele vrstelor naintate
-tulburri psihotice reactive, de scut durat

In etiologia psihozelor sunt implicate:

Hiperactivitatea transmisiei
dopaminergice, n special din sistemul
mezocortical i mezolimbic, mediat de
creterea densitii receptorilor D2
i asociat cu simptomele pozitive ale
schizofreniei (excitaie psihomotorie,
tulburri de gndire, halucinaii, delir)
Hiperactivitatea transmisiei
serotoninergice, n sistemul mezolimbic,
mediat de receptorii 5-HT2A i asociat
cu simptomele negative ale schizofreniei
(apatie, izolare, lentoare n vorbire)

-acioneaz prin deprimarea unor formaii din sistemul nervos central (sistemul reticular
activator, sistemul limbic, hipotalamus), blocnd transmiterea sinaptic
-produc o stare de linitire psihic, scderea reaciilor emoionale i afective, determin o
stare de indiferen;

-n doze mari produc somnolen

-sunt eficace fa de strile de excitaie i agitaie psihic, reducnd agresivitatea bolnavilor
psihici
-poteneaz aciunea narcoticelor i hipnoticelor
-pot avea proprieti anticonvulsivante i antiemetice

Mecanismele aciunii neuroleptice sunt:

Depletirea catecolaminelor (D,NA): reserpin
Antagonism predominant dopaminergic (tipice)
Antagonism predominant serotoninergic (atipice)
-funcie de profilul farmacodinamic i utilitatea farmacoterapeutic:
Neuroleptice sedative (fenotiazine aminoalchilice)
-au efect sedativ i anxiolitic intens; produc somnolen
-au aciune antipsihotic mai slab
-sunt indicate n stri de agitaie psihomotorie acut
Neuroleptice incisive (fenotiazine piperzinilalchilice, butirofenone, benzamide)
-au efect sedativ slab
-au aciune antipsihotic intens

d.p.d.v. structural sunt:

Derivai de fenotiazin
Promazina, Clorpromazina, Trifluoperazina
Metopromazina, Tioperazina
Alcaloizi din Rauwolfia
Rezerpina
Derivai de butirofenon
Trifluopiridol, Haloperidol, Droperidol,
Fluanisona
Derivai de dihidroindolona
Molindona
Benzamide
Sulprid

1.Tranchilizante majore fenotiazinice

6

4
3
2

10

8
9

Substana

Promazina
H2C CH2CH2 N

CH3
CH3

Clorpromazina

Cl
H2C CH2CH2 N

CH3
CH3

Trifluoperazina

CF3
H2C CH2CH2 N

Metoxipromazina

H2C CH2CH2 N

N CH3

CH3

OCH3

CH3

Tioperazina

SO2NH2
H2C CH2CH2 N

N CH3

Derivai de fenotiazin cu caten lateral aminoalchilic

Clorpromazina (Plegomazine, Clordelazin)
(3-clor-10(dimetil-amino-3-propil) fenotiazin)

COOH
Cl

COOH

H 2N

Cl

HOOC

NH2

Cl

i C5H11OH
Cu
Cl

i C5H11OH
Cu
Cl

250

H
HOOC

CO2
N
H
m-cloro-difenilamina

Cl

N
H

CH2 CH CH2 Cl
CH2 CH CH2 OH

HBr, peroxizi

Br CH2 CH CH2 Cl

HN(CH3)2

HN(CH3)2
(H3C)2N CH2 CH CH2 OH
NaOH, p, 1200C

(H3C)2N CH2 CH CH2 Cl

SOCl2

Cl

ClCH2

S
S
0

N
H

180 C (I2)

CH2 N(CH3)2

CH2
1-dimetilamino-3-cloropropan

Cl

N
H

NaNH2

2-clorofenotiazina

Cl

Cl
S

S
N

CH2CH2CH2 N(CH3)2
Clorpromazina
inactiv

N
H
separare
recristalizare

-antagonizeaz psihozele model provocate prin substane psihozomimetice ca LSD, mescalina

-se utilizeaz in schizofrenia paranoid, stri maniacale, pentru prevenirea socului postoperator
-determin somnolen
Promazina are proprieti antipsihotice i toxicitate mai redus dect clorpromazina
-se folosete n trantamentul psihozelor cronice ca antivomitiv

Cl

Derivai piperazinici
-au actiune antipsihotic puternic
-este un neuroleptic i antiemetic mai puternic i intens dect clorpromazina
Trifluoperazina
Br

H2O,H+
(CH3CO)2O
HN

CF3

H2N

H3C CO

CF3 Cu, K2CO3

1000C

CF3

CF3

H3C CO
S

S
Cl CH2 CH2 CH2 N

CH2 CH2 CH2 N

S ,I2
1500C

CH3

NaNH2

CF3

CF3

N CH3

Trifluoperazina
CH2 CH2
NH2
NH3
Cl
Cl
CH2 CH2

H 2N

Ni, p
1500C

N H

NH

Cl COOR

ROOC N

NH

CH2O
HCOOH

ROOC N

NCH3

CH2 OH

Cl CH2
H 3C N

HN

CH2

H3C N

N CH2 CH2 CH2 OH SOCl2 H3C N

N CH2 CH2 CH2 Cl

H2O,H+

H N

NCH3

Relaii ntre structur i activitatea fiziologic

-substituenii X din poziia 2 influeneaz aciunea tranchilizant:
-prezena sustituenilor n alte poziii (3,4) determin micorarea sau pierderea activitii
-catena din poziia 10 (la N) este important
-nlocuirea grupei N(CH3)2 cu resturi de piperazina sau piperidin crete activitatea tranchilizant i antiemetic
-scurtarea catenei produce schimbarea ctre proprieti antiparkinsoniene i antihistaminice.

4
3
2

10

8
9

N
R

2.Alcaloizi din Rauwolfia

-sunt arbuti din India, Ceylon, Malaezia peste 100 de specii
-se cunosc peste 50 de alcaloizi de Rauwolfia i care se mpart in 2 clase :
alcaloizi cu aciune asupra SNC (neuroleptic, hipotensiv)
alcaloizi cu aciune preponderent periferic, neurosimpaticolitic
Reserpina
-alcaloidul principal (reprezint circa 25-50%) din coninutul alcaloizilor aflai in radcinile plantei

-efectul apare dup 50 minute ceea ce denot c nu

acioneaz direct, sufer mai inti metabolizare
-efectele sunt asemntoare clorpromazinei
-reduce atenia i reactivitatea la stimuli externi,
favorizeaz instalarea somnului
-poteneaz aciunea narcoticelor
-antagonizeaz efectul analgezic al morfinei
Efecte secundare:
-fenomene de tip parasimpaticomimetic,
hipersalivaie, diaree, creterea secreiei gastrice
-are aciune proconvulsivant (contraindicaie:
parkinson, epilepsie)

3.Derivai de butirofenon
-prezint similitudine structural cu GABA
-pe lng efectele neuroleptice intense prezint i proprieti antiemetice
R1
F

CH2 CH2 CH2 N

R2

derivai de butirofenon substituii n catena lateral cu un inel piperidinic, iar la nucleu cu fluor
Substana

R1

R2

Haloperidol

OH

-pC6H4Cl

Trifluperidol

OH

-pC6H4CF3

t0

O
OH
HN

OH

CH2 CH2 CH2 Cl

CH2 CH2 CH2 N

O
Cl

Haloperidol

Acioneaz prin blocarea selectiv a receptorilor dopaminergici (D2)

Cl

Haloperidolul este indicat n schizofrenie, manii, delirium tremens, tulburri de comportament

-efecte secundare: somnolen, depresii psihice, hipotensiune, fenomene extrapiramidale
O

O
O

Na(Hg)

HCl

HO C

Cl C

SOCl2

Cl C

O
acid 4-clorobutiric

g-butirolactona

CH2 CH2 CH2 Cl

CH2 CH2 CH2 Cl

AlCl3

CH2 CH2 CH2 Cl

CH2 CH2 CH2 Cl

t0
-N , - BF
2
3
N N]+BF4-

H
OH

Br

H2C
Cl
H3C
CH2O

H+

CH2O
NH4Cl

CH2OH

CH2
Ar
CH3

CH2OH

Ar
CH3

HBr

Cl

HN

H+

CH2
Ar
CH2

CH2OH

CH2
Ar

H+

Cl

HN

CH2OH

CH2OH

CH2OH

CH2OH
CH2

Cl

HN

H2O

CH
NH3

Ar

CH2

CH2

CH2OH

CH2OH

Ar

NH

-sunt utilizai ca tranchilizante majore Droperidolul (Dehydrobenzperidol) i Fluanisone (Haloanisone)

O
F

CH2 CH2 CH2 N

NH

CH2 CH2 CH2 N

O
Fluanisone

Droperidol

1-1[3-(p-fluorobenzoil)propil]-1,2,3,6,4-piridil]-benzimidazolina

4-fluoro-4-[4-(o-metoxifenil)-1-piperazinil]-butirofenona

Sunt utilizate pentru stoparea halucinaiilor i excitaiilor psihomotorii

Derivai de dihidroindolona

3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(H)5-ona

H3CO

Molindona (3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(5H) ona

3-etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona

Molindona este un antipsihotic mai puternic dect cloropromazina. Efectul sedativ este slab
Este folosit n tratamentul schizofreniilor severe.

3. Neuroleptice Benzamide
-prezint similitudine structural cu GABA
-pe lng efectele neuroleptice intense prezint i proprieti antiemetice

Substana

R1

R2

Amisulprid

-C2H5

-NH2

Sulprid

-NH2

Tiaprid

-CH3

Sulprid

Acioneaz prin blocarea selectiv a receptorilor dopaminergici (D2)

R3

-CH2-N(C2H5)2

Medicamente Antiepileptice (anticonvulsivante)

-sunt utilizate pentru a intrerupe i a preveni crizele de epilepsie
-influeneaz de asemenea convulsiile produse de unele substane (insulina, pentetrazolul)
-n timpul crizelor de epilepsie au loc descrcri electrice violente repetitive ale unor grupe de neuroni situai la nivelul
scoarei cerebrale

-d.p.d.v. clinic se disting urmtoarele

tipuri de epilepsie:
epilepsia minorstare de incontien far convulsii
epilepsia majorstare de incontien i convulsii
epilepsia psihomotoriestare de iritabilitate si violen

Electroencephalograph (EEG)
records in epilepsy. A Normal EEG
recorded from frontal (F), temporal
(T) and occipital (O) sites on both
sides, as shown in the inset diagram.
The -rhythm (10/s) can be seen in
the occipital region.
B Sections of EEG recorded during a
generalised tonic-clonic (grand mal)
seizure. 1. Normal record. 2. Onset of
tonic phase. 3. Clonic phase. 4.
Postconvulsive coma.
C Generalised absence seizure (petit
mal) showing sudden brief episode of
3/s 'spike and wave' discharge.
D Partial seizure with synchronous
abnormal discharges in left frontal
and temporal regions.

-d.p.d.v. structural
medicamentele
anticonvulsivante pot fi:
Hidantoine
Fenitoina
Barbiturice
Fenobarbital,
Mefobarbital
Primidona
Succinimide
Etosuximida
Benzodiazepine
Diazepam,
Clorodiazepoxid,
Lorazepam

Oxazolidine
Trimetadion, Parametadion
Acid valproic
Dibenzocicloheptatriene
Carbamazepina
Inhibitorii - aminobutiric acid transaminazei
Vigabatrin, Gabapentin

Hidantoine (Imidazolidin 2,4-dione)

Fenitoina

Metoda general
R1
C O

HCN

R2

R1
C OH
R2
CN

(NH4)2CO3

R1

R1

R1

C NH2
R2
CN

C NH2
R2
CO NH2

CO2

R2
O

N
H

-spre deosebire de barbiturice nu au aciune sedativ-hipnotic, dar sunt mai toxice

Fenitoina (Diphenin, Dihidan)

CH KCN

C C

O OH

HNO3

C C
O O

H 2N
CO
H2N

H
N

H+

HO
HO

O
N
H

-se folosete n formele grand mal i epilesia psihomotorie nu i in forma petit mal
are aciune antiaritmic

H
Fenitoina

H
O

Barbiturice
Barbituricele anticonvulsivante acioneaz mpiedicnd transportul ionilor de Na i K prin membran, prin stabilizarea
membranei neuronale , care devine hiperpolarizat; i astfel se produce o stare de inhibiie care blocheaz transmiterea
descrcrilor patologice
-reduc excitabilitatea ntregii celule nervoase

Fenobarbital (Luminal)
-este eficace n epilepsie i in strile convulsive febrile, toxice, tetanice
-se folosete in tratamentul formei grand mal i nu este eficace n forma petit mal
- pe lng efectul hipnotic, folosirea ndelungat poate produce intoxicaii
Mefobarbital (Prominal)
-este transformat n ficat n fenobarbital
-prezint proprieti sedative i anticonvulsivante mai reduse dect fenobarbitalul; toxiciate mai redus
-se folosete n grand mal
Fenacetamida
-este eficace n epilepsia generalizat i focal
-este toxic i se produce leziuni renale, hepatice
-se folosete rar

Primidona (Milepsin, Hexamidine) (5-etil-5-fenilhexahidropirimidin-4,6-diona)

Este utilizat pentru atacuri majore

Succinimide

Etosuximida (Suximutin, Zarontin)

-este folosit n forma petit mal
-aciunea se compar cu clasa oxazolidindionelor dar toxicitatea este mai redus
CH3CH2

NH

CN
C O

H2 C

CH3

COOCH3

H3C
NH3

H3CH2C
O

C
N

H
Etosuximida

H3CH2C

CN

H3C
HCN

C C
COOCH3
H3C

t0

H3 C
H3CH2C
HOOC

H
H
COOH

H3CH2C
NC

H3 C
-

CO2

H3CH2C
HOOC

CN
H
COOCH3

COOH
H
COOH

Oxazolidine

-sunt eficace n petit mal

-au proprieti hipnotice i analgezice

Trimetadiona (Trepal, Tridione) 3,5,5-trimetiloxazolidin-2,4-diona

H3C

COOCH3
C

H3C

OH

H2N
C O
H2N

EtONa

H
N

(H3C)2SO4

H3C
O

H3C

C
H3C

O HCN

H3C

CN
C

H3C

OH

N
H3C
H3C

Trimetadiona

H3C N C O

H3C

CH3

H2O,H

H3C

COOH
C

H3C

OH

CH3OH,H

H3C

COOCH3
C

H3C

OH

Meclosulfonat (Meclosulfonate, Romener)

-se folosete n cazurile de petit mal la copii
-are aciune antidepresiv
Cl

ONa

CH2COOR

OCH2COOR

Cl

HClSO3

(CH3)2NSO2

OCH2COOR

HN(CH3)2

Cl

Cl

1. H2O,HO
2. SOCl2

(CH3)2NSO2
Cl

CH2CH2
HO

OCH2COCl

N(CH3)2

(CH3)2NSO2

OCH2C O
O CH2
Cl

(CH3)2N CH2
Meclosulfonat

Lanotrigina (Lamictal)
NH2

CN
HN

HN

NH2

C6H5Li
Cl

Cl

N
H2N

Cl

Cl

Lanotrigina

-este utilizat n formele grand mal i cele psihomotorii

Inhibitorii - aminobutiric acid transaminazei

-acidul -aminobutiric este un mediator chimic n multe sinapse din SNC, mediind nfluenele inhibitorii ale neuronilor
de asociaie din creier
-exist 2 tipuri de receptori GABA-ergici A i B cu aciune inhibitorie postsinaptic , respectiv presinaptic
-tranchilizantele, hipnoticele i anticonvulsivantele acionez asupra receptorilor de tip A
-scderea sau absena lui GABA determin apariia strilor de hiperexcitabilitate nervoas central i a convulsiilor
CH CH2
H2C

CH2 CH2 COOH

GABA
acid aminobutiric

CH2 CH2 COOH

NH2
acid glutamic

CH2 CH2 COOH

CH2 COOH

NH2

NH2

HOOC HC

HC

CH2 NH2

decarboxilaza

Gabapentin

Vigabatrina

H2 C

CH2 CH2 COOH

GABA glutamat
aminotransferaza

NH2 GABA
acid aminobutiric

O CH CH2 CH2 COOH

semialdehida succinica
dehidrogenaza
acid succinic

ciclul Krebs

-sunt antiepileptice capabile s inhibe enzima care catalizeaz reacia de degradare a acidului