FU NCTIA ENDOCRINA A HIPOTALAMUSULUI

"

VoichiJa Mogo�

Scurt istoric

C ontrolul h ip ot al amic al fun qie i hip ofiz are a fost ant ic ip at in 1930 de ditre Cr oonin.
Sc oal a r omane asc a de end ocrin ol ogie a c ontribu it esenti al l a studiul rel atiil or hip otal am o­
-hip ofiz are prin descoper ire a de c atre Gr.T. Pop a �i Una F ielding a s istemului p ort
hip ot al am o-hip ofiz ar � i prin studiile c1inice ale p at ol og iei implicand h ip otal amusul efectu ate
de c atre c . r . P arh on �i " Sc oal a de l a S oc ol a".
in 1 969, Burgus iz ole az a T RH - thyrotropin releasing hormone (fact or) .
S afran � i Sch ally au denumit neurosecretiile prin c are h ip ot al amusul c ontrole az a h ip ofiza
"
rele as ing fact ors �i ulteri or "rele as ing h orm on i" (horm on i de eliberare) . Ap oi, in 1973 ,
"
Br aze au iz ole az a, c aracterize az a �i s intetize az a s om at ostat in a.
I n 198 1, Vale a c ar acter iz at C RH, iar 1 982, Gu illemin a iz ol at G H-RH d intr -o tum or a
pancre at icii a unui subiect cu acr omegal ie.
Ulteri or, au fost iz ol aIi � i alI i releasing �i inhibiting /zormoni, au fost sintetizati ag oni�t i
� i ant ag oni�ti ai acest or a � i s -a re al iz at 0 l arg a aplic ab il it ate practicii a l or.

Hipotalamusul este 0 structur a in alt spec ial izat a, c oord on at a de diferite structuri din
s istemul ner vos centr al c are as igur a integr are a in mediu, h ome ostazia org anismului,
c ontr ol and axele endocrine prin secreti a releasing hormonilor, c omp ort amentul alimentar,
sexu al , ingesti a � i excretia hidric a, b ior itmurile (ritmul s omn -veghe) , re aqi a l a stres ,
regl are a anumitor st ar i em otion ale prim are (fric a, furie), regl are a c ircul atie i � i resp ir atie i,
a temperaturii b az ale, rel atia cu s istemele resp ons ab ile de infl am atie. D in aceste m ot ive,
hip ot al amusul trebuie c onsiderat pl ac a turnant a intre s istemul nervos � i cel end ocrin.
Hip ot al amusul are orig ine ectodermic a.
Neur onii h ip otal am ic i se grupe az a in nucle i situ ati injurul zonei inferioare a ventriculului
III. Rel ati a dintre h ip ot al amus �i hip ofiz a este re alizat a prin tija hip ofiz ar a c are este
form at a d intr -o c omp onent a ner voas a � i una vascul ar a. C omp onenta nervoas a ap artine
neur onil or din nuc1eul supraoptic �i paraventricul ar c are produc vasopresina (ADH - h orm onul
antidiuret ic) �i ocitocin a, �i pe ace asta respecti vii h orm on i sunt veh icul at i � i depu� i l a
nivelul hip ofizei p osterioare. C omponent a vascul ar a este reprezentat a de c atre sistemul
p ort hip otal am o-h ipofizar c are ia na�tere l a ni velul eminente i med i ane din artera h ip ofizar a
anter ioar a printr- o rete a de c apil are c are se grupe az a in vase ce se depl ase az a pe fat a
anteri oar a a tije i � i se r amific a intr- o a d ou a retea de c ap il are l a n ivelul h ip ofizei anterioare.
C apil arele sistemulu i p ort prezint a fenestratii ce perm it c olectarea neuroh orm onil or hip o­
t al amici c are sunt ap oi veh icul ati c atre hip ofiz a anteri oar a. Tanic itele sunt celule c are fac
leg atur a lntre LC R � i sistemul p ort h ip otal am o-h ip ofiz ar, c ontr oland r itmul de eliber are
a releasing h orm onil or.
38 ENDOCRINOLOGIE

Sub aspect secretor, neuronii hipotalamici sunt de doua tipuri : peptidergici - care
produc releasing hormonii cu structura peptidica - �i neuronii monoaminergici - care
produc diferiti neuromediatori : adrenal ina, acetilcolina, dopamina, GABA etc. �i care
au functii multiple : integreaza informatiile suprahipotalamice, controleaza secretia neuronilor
peptidergici, controleaza �i secretia anumitor hormoni hipofizari (dopamina functioneaza
ca inhibitor al prolactinei) .
Hipotalamusul se integreaza in " axele endocrine". Fiecare ax endocrin dispune la
nivelul hipotalamusului de un releasing �i de un release-inhibiting harmon (hormon de
eliberare �i de inhibitie a eliberarii) pentru fiecare hormon trop hipofizar care contro­
leaza 0 glanda periferica. In cadrul axului, hormonii glandelor periferice controleaza la
randul lor printr-un fenomen de feedback secretia �i eliberarea releasing hormonilor.
Faptul ca la nivelul hipotalamusului �i al multor altor structuri din sistemul nervos
central s-au identificat receptori pentru releasing hormoni, precum �i 0 serie de date
experimentale �i clinice indica faptul ca releasing hormonii exercita aCliuni multiple
asupra sistemului nervos central in particular, in sensul controlului anumitor comportamente.

Releasing hormo n i : structurs, fu ncli i , reglare,

apl icalii terapeutice

TRH - thyrotropin releasing hormone este un tripeptid amino-terminal derivat dintr-un

prohormon cu structura mai complexa, sub actiunea unei proconvertaze, care stimuleazli
sinteza �i eliberarea hormonului tirotrop hipofizar �i a prolactinei. Pro-TRH a fost detectat
in aria hipotalamica laterala, bulbii olfactivi, eminenla mediana �i celulele � pancreatice.
Actiunea sa se exercita prin mecanismul scindarii inozitol trifosfatului, fosforiIarii unei
proteine cu cre�terea calciului intracelular.
Actiunile TRH : stimularea secretiei �i eliberarii TSH, stimularea secretiei de GH la
acromegali, in uremie, in anorexia nervoasa �i a celei de ACfH la unii subiecti cu boala
Cushing . TRH cre�te temperatura bazalli, este implicat in controlul apetitului, a moduHirii
neuronilor care mentin tonusul muscular �i este un agent analeptic. TRH are un ritm
nictemeral cu un maxim de secretie intre orele 21 �i 5 �i minim intre 1 6 �i 1 9 �i se
elibereaza in pulsuri la 90-1 20 de minute.
TRH este inhibat prin feedback negativ de T 3 rezultat din T4 sub aCliunea deiodinazei
II. Nivelele reduse ale hormonilor tiroidieni produc reglarea inalta a sintezei de pro-TRH
�i a proconvertazelor care-l transforma in TRH . TRH este stimulat de expunerea la frig
�i inhibat de dopamina, somatostatina, privarea de alimente (prin Agouti-related peptide
�i receptorii de melanocortina de tip 4) , TNF a �i interleukina 1 � , ultimii doi inhibitori
explicand deprimarea axului tiroidian in sick euthyroid syndrome . Inhibitia TRH de catre
excesul de hormoni tiroidieni la gravidele tirotoxice poate determina hipotiroidie fetala.
Aplicalii practice ale TRH : testarea rezervei hipofizare de TSH , stimularea GH dupa
interventiile pentru adenoame GH secretante, testarea secretiei de GH in acromegalie,
test de mare fidelitate mai ales in formele medii �i preclinice ale bolii. Testarea prin
combinatia TRH/CRH permite aprecierea �anselor de ameliorare a depresiei majore.
Aplicatii de perspectiva : maturizarea surfactantului in iminenta de na�tere prematura,
ameliorarea revenirii dupa traumatisme spinale. Analogul sintetic al TRH - tartirelin -
este utilizabil in degenerescenta cerebrospinala .
 FUNCTIA ENDOCRINA A HIPafALAMUSULUI 39

CRH corticotropin-releasing hormone este un peptid cu 41 de aminoacizi derivat

-

dintr-un prohormon cu 1 96 de aminoacizi sub actiunea proconvertazei 1 �i 2 . CRH

elibereaza proopiomelanocortina hipofizara (POMC din care deriva prin actiunea pro­
convertazelor ACI'H , a MSH, � endorfina �i enkefalinele) . Axul hipotalamus-hipofiza­
-suprarenala are un rol esential in raspunsul la stres , supravietuire �i adaptare. Efectul CRH
se exercita prin receptorii CRH 1 �i 2 �i la nivel cerebral, unde este implicat in reglarea
proceselor afective, a funqiei cardiovasculare, a balantei energetice, in modularea compor­
tamentului legat de frica �i anxietate, a apetitului §i raspunsului inflamator. CRH are
aqiune anorexigena §i efecte neuroprotectoare. Are rol in preimplantarea zigotului, functio­
neaza ca "ceas placentar " in declan�area travaliului �i probabil in reglarea contractilitatii
uterine. Cre§terea cronica a CRH determina : tulburari de somn, anomalii cardiovasculare,
anxietate cronica, depresie atipica, stare de durere �i oboseala cronica, adictie, degenerare
neuronala, dezordini autoimune, sindrom metabolic. CRH este controlat prin feedback
negativ de cortizol , care inhiba expresia genelor ce determina sinteza de CRH �i AVP.
Stresul de orice natura cre�te CRH . Secretia de CRH are un ritm circadian cu un maxim
matinal (7-8) �i un minim vesperal (23-24) . Prin actiune la nivelul hipocampului, mineralo­
corticoizii sunt esentiali pentru mentinerea acestui ritm . CRH este inhibat de GABA �i
stimulat de GH secretagoge §i grelina.
Aplicatii practice ale CRH : testarea rezervei hipofizare de ACI'H la subiectii cu
hipercortizolism ACI'H-dependent cu dozarea ACI'H in sangele recoltat din sinusul pietros
inferior. Se testeaza efectele anorexigene ale CRH �i utilizarea acestuia in tratamentul
depresiei §i anxietatii .

GH-RH growth hormone releasing hormone apare in hipotalamus sub doua forme,
-

cu 40 sau 44 de aminoacizi cu aqiune de eliberare a GH . Efectul este amplificat de

estrogeni �i privarea de alimente. GH-RH stimuleaza aportul alimentar. Alaturi de GH-RH,
GH este stimulat de peptide secretogoge : hexarelina, peptide ciclice sau pentapeptide
care sunt active �i pe cale orala sau nazalii. GH-RH este inhibat de GH, IGF-l , glucocorticoizi
�i somatostatina �i stimulat de clonidina. GH-RH este exprimat in diferite tumori , unde
aqioneaza ca factor de cre�tere, iar receptorii sau sunt identificati de asemenea in diferite
tumori : osteosarcom, glioblastom, tumori de san, de ovar, colorectale sau pancreatice .
Se estimeaza ca agoni�tii §i antagoni§tii GH-RH vor putea fi utilizati in reducerea nivelului
de IGF- l �i IGF-2 �i in inhibitia cre�terii tumorale.

Gn-RH gonadotropin-releasing hormone este un peptid cu zece aminoacizi produs

-

de neuroni originari din placoda olfactiva, care migreaza la nivelul hipotalamusului sub
aqiunea unei proteine de adeziune codificate de gena Kal l . La femei exista doi centri
secretori de Gn-RH, unul in hipotalamusul anterior, cu secretie ciclica §i celalalt in
hipotalamusul mediobazal , cu secretie permanenta . La barbat, centrul ciclic este anihilat
in viata intrauterina, intre lunile IV �i VI, de catre testosteron, centrul tonic fiind singurul
functional . Axul hipotalamus-hipofiza-gonada functioneaza in timpul vietii intrauterine
�i in primul an de viata, este ulterior supresat printr-un mecanism insuficient elucidat,
implicand probabil GABA �i opioizii endogeni �i este progresiv reactivat la pubertate .
Gn-RH actioneaza asupra celulelor gonadotrope prin intermediul unui receptor cu �apte
domenii transmembranare cuplat cu proteina Gs, stimuland productia §i eliberarea de
FSH �i LH . Neuronii secretori de Gn-RH sunt controlati de stimuli olfactivi, dar la om
40 ENDOCRINOLOGIE

natura exacta a acestui control nu este bine cunoscuta. Gn-RH se secreta pulsatil, cu
desclircari la 90- 120 de minute. Stimularea pulsatila determina raspunsul celulelor gonado­
trope. Stimularea la concentratii mari permanente cu Gn-RH a eelulelor gonadotrope
determina inhibitia raspunsului din partea acestora. La blirbat, seeretia de Gn-RH este
inhibata de testosteron. La femeie , eontrolul secretiei de Gn-RH �i raspunsul celulelor
gonadotrope depind de concentratia de estrogeni circulanti . Nivele progresiv crescande
de estradiol produse de granuloasa ovariana in faza folicularii a ciclului ovarian determinii
acumularea de LH in celulele gonadotrope ale centrului ciclic �i in momentul in care se
atinge un prag critic se declan�eaza eliberarea mediociclica de LH care determina ovulatia
(feedback pozitiv) . Nivelele permanent crescute ale estradiolului asociate sau nu cu nivele
crescute de progesteron din faza luteala a ciclului ovarian induc inhibitia secretiei de
Gn-RH . Generatorul pulsatil este de asemenea controlat de : adrenalinii, dopamina,
GABA, opioizi, IGF- l , FGF2 , insulina.
Aplicatii clinice ale Gn-RH : Gn-RH este utilizat la testarea rezervei hipofizare de
LH �i FSH. Administrarea pulsatila de Gn-RH este utilizata pentru inducerea dezvoltarii
testiculare �i a spermatogenezei , pentru inducerea ovulatiei la subiectii cu deficit de
Gn-RH (sindromul Kallmann) sau pentru stimularea cobonlrii testiculului in cazurile de
testicul necoborat congenital.
Agoni�tii de Gn-RH (triptorelin, goserelin) cu actiune prelungiHi au 0 larga utilizare
practica, deoarece determina, dupa 0 scurta perioada de stimulare, inhibitia de durata a
secretiei de gonadotropi. I n acest fel se realizeaza 0 "castrare ehimicii " , 0 inhibitie completii
a secretiei de gonadotropi �i hormoni gonadiei care este utilizata in : tratamentul pubertiitii
precoce centrale, ca adjuvant al chimioterapiei in cancerul de san �i de prostata, pentru
tratamentul parafiliilor. S-a realizat un implant de Gn-RH eu eliberarea prelungitii (histrelin)
pentru tratamentul pubertiitii precoce centrale.
Antagoni�tii de Gn-RH (cetrorelix) au ealitatea de a evita stimularea initial a de scurta
duratii determinatii de agoni�ti §i sunt utilizati pentru evitarea sindromului de hiperstimulare
ovariana in inducerea ovulatiei, in terapia hiperplaziei benigne a prostatei, a leiomioamelor
uterine �i a endometriozei.

Release-inhibiting hormo n i - hormoni de i n h i bilie a eli berari i

Controlul prolactinei. Hipotalamusul exercita un tonus inhibitor asupra secretiei de

prolactina prin dopamina (receptorii D2). Agoni�tii acestor receptori (bromocritina, caber­
golina) au acela�i efect �i sunt utilizati in terapia adenoamelor prolactinice. Neuronii
tubero-infundibulari responsabili de secretia de prolactina sunt stimulati de reflexul de
sugere sau manipulare a mameloanelor, de estrogeni, lumina, acetilcolina, glutamat,
serotonina. Principalul factor eliberator al prolactinei cunoscut este TRH .
Somatostatina (GH release-inhibiting hormone) este un polipeptid cu 14 aminoacizi
care i�i exercita multiplele aqiuni prin receptorii SSTR I -5 , cuplati cu proteina Gs. Somato­
statina are urmatoarele actiuni : inhibitia eliberiirii de GH §i GH-RH , de ACfH, TSH,
prolactina ; inhibitia eliberarii hormonilor tractului digestiv : gastrina, motilina, secretina,
VIP, polipeptidul gastrointestinal, enteroglucagon, a hormonilor pancreatici : insulina,
glucagon, somatostatina ; inhiba secretia gastricli acida, secretia jejunala, secretia pancreaticli
 FUNCTIA ENDOCRINA A HIPOTALAMUSULUI 41

de bicarbonati �i enzime, fluxul biliar �i fluxul sangvin gastrointestinal. Receptori de

somatostatina au fost identificati �i la nivelul unor tumori �i celule din granulomatoze.
Utilizarea practica a somatostatinei. Analogul somatostatinei - octreotidul marcat cu
diferiti trasori 111 In Octreoscan radioactiv - este utilizat pentru identificarea scintigrafica
a unor tumori neuroendocrine �i nonendocrine : carcinom bron�ic, granulomatoze, in
studiul tesutului retroorbita1 . in boala Graves . Octreoscanul poate fi util �i ca terapie a
tumorilor neuroendocrine metastatice . Octreotidul cu actiune prelungita (Sandostatin)
reduce secretia, inhiba cre�terea �i reduce volumul tumorilor hipofizare secretante de
GH �i TSH �i este utilizat in tratamentul acestor tumori , dar �i in terapia tumorilor
neuroendocrine metastatice : insulinom, glucagonom, vipom, tumori carcinoide. Datorita
efectelor anterior mentionate asupra tractului digestiv, octreotidul este utilizat in tratamentul
fistulelor pancreatice, al diareii rebele, al sangerarilor prin varice esofagiene.

De retinut :

Hipotalamusul este placa turnanta intre sistemul nervos �i eel endocrin, asigurand,
prin functiile sale multiple, homeostazia organismului.
Hipotaiamusul contine neuroni peptidergici care produc neurohormoni de tip eliberator
(releasing) sau inhibitor (inhibiting) care controleaza secretia �i eliberarea tropilor hipofizari
�i regleaza balanta energetica.
Hipotalamusul prezinta sisteme de neuroni monoaminergici care controleaza functia
neuronilor peptidergici �i diferite comportamente.
Hipotalamusul este principalul punct de impact prin care se exercita fenomenul de
feedback, prin care se mentine homeostazia axelor endocrine.
Hormonii hipotaiarnici, agoni�tii �i antagoni�tii acestora au 0 larga aplicabilitate practica.