GENERALITI Sistemul reproductiv, asemeni celor respirator, sangvin, gastroin-testinal .a., este funcional.

Dac activitatea funcional a altor sisteme const n meninerea homeostazei, apoi cel reproductiv asigur reproducerea, adic existena speciei. Acest sistem al femeii atinge activitatea funcional optim la vrsta de 16-17 ani. Despre reglarea neurohormonal s-a putut vorbi numai dup anul 1905, deoarece pn atunci nu se tia despre glandele endocrine i hormoni. Noiunile de gland endocrin i hormoni au fost descrise pentru prima dat n sec. al XlX-lea de medicul englez Thomas Addison. n 1905 Beilis i Starling includ n terminologia medical termenul hormon, ce din grecete nseamn excitaie. Claude Bemard arat c glanda endocrin secret hormoni direct n snge. n ginecologie pentru prima dat despre hormoni iglan da endocrin a scris Smit n anul 1926. Prima etap n studierea reglrii neurohormonale a sistemului reproductiv ncepe cu anul 1926, cnd Smit presupune influena hipofizei asupra gonadelor pe baza observrilor. n anul 1927 Ascheim i Zondek demonstreaz experimental c extractele hipofizare acioneaz asupra funciei gonadelor. Etapa a II-a ncepe cu lucrrile lui Markel i Hisam (1940), care demonstreaz modificrile ciclice ale endometrului sub influena hormonilor ovarieni. G. M. Harris lanseaz n anul 1954 ipoteza precum c hipotalamusul controleaz funcia hipofizei i c acest control este neurohormonal, iar obstetricianul francez Bemea confirm experimental aceast presupunere. Etapa a III-a ncepe cu anul 1971, cnd A. Schally a sintetizat liu-liberina gonadotrop ce n concentraii mici stimuleaz eliminarea LH. iar n concentraii mari - FSH. Revizuirea teoriei neurohormonale a fost determinat i de dezvoltarea tiinei despre receptori i sensibilitatea acestora fa de hormonii sexuali; de descoperirea i studierea neurotransmitorilor i schimbarea modelului experimental. Sistemul reproductiv este organizat dup principiul ierarhic din 5 nivele: cortexul, hipotalamusul, hipofiza, ovarele i organele-int. Fiecare nivel e reglat dup mecanismul de recontrol dublu (stimulator sau inhibitor, feed-back) de ctre structurile superioare ( fig.1).

Fig.1 Lanul de reglare neuroumoral Fiecare ciclu menstrual reprezint o interaciune complex ntre hipotalamus, hipofiza, ovare i endometru. Schimbrile ciclice ale nivelelor hormonilor gonadotropi i steroizi induc modificri att funcionale, ct i morfologice n ovare, care constau n maturizarea foliculului, ovulaie i formarea corpului galben.

ROLUL CORTEXULUI N REGLAREA CICLULUI MENSTRUAL Primul nivel n reglarea neurohormonal a sistemului reproductiv revine cortexului i sistemului neurotransmitor Aceste sisteme percep impulsurile din mediul nconjurtor i interorcceptor, apoi le transmit prin sistemul neurotransmitor n nucleii neurosecretori ai hipotalamusului. Localizarea centrilor ce regleaz funcia sistemului reproductiv nu e pe deplin cunoscut. Se presupune Iocalizarea lor n regiunea nucleilor amigdaloizi. n epifiz i sistemul limbic Aadar, excitarea nucleilor amigdaloizi cu curent electric n experimente stimuleaz ovulaia, iar amigdalectomia micoreaz activitatea ovarelor. Epifiza (glanda pineal) joac un rol de seam n reglarea ciclului menstrual. Prin experimente s-a constatat c extirparea ei induce hipertrofia gonadelor, iar administrarea extractului (identificat de Lerner ca melatonin) glandei pineale conduce la atrofia gonadei. La om, tumorile distructive ale glandei pineale determin o pubertate precoce A. Kappers a determinat n anul 1963 cile prin care epifiza intervine prin produii si principali melatonina i serotonina n controlul inhibitor al funciei gonadotrope. Aceste ci includ: organul vizual, tradusurile optice accesorii i inervaia simpatic toracic superioar, care face sinaps in ganglionul cervical superior; fibrele postganglionare se termin n glanda pineal, n celulele pineale, unde se secret melatonin. Mediatorul simpatic este noradrenalina. Melatonina se sintetizeaz din triptofan, calea sintetic parcurgnd-o prin serotonin ca produs intermediar. Secreia maxim a melatoninei are loc n timpul nopii sau n procesul expunerii la ntuneric. Ea este revrsat n lichidul cefalorahidian, prin care i exercit aciunea de inhibitor al secreiei de hormoni gonadotropi. Diveri factori, spre exemplu, vrsta, sexul, starea endocrin, anotimpul, regimul alimentar, variaiile duratei de somn i de veghe, legate de ocupaii, i stresul provoac variaii ale secreiei de melatonin. Sistemul limbic are efect de modelare fin a factorilor externi i psihosociali, iar epifiza are un rol inhibitor. Participarea sistemului limbic n coordonarea funciei sexuale e constatat experimental. Multiplele dereglri endocrine ce apar la afectarea sistemului limbic conduc la schimbri mai puin pronunate dect cele ce vor aprea n urma creterii activitii funcionale a acestuia induse artificial. Posibilitile integrrii sistemului limbic sunt determinate de faptul c aici se adun informaia att despre mediul nconjurtor ct i din mediul intern al organismului. n el sunt situai neuroni speciali ce au proprietatea de a recepiona diverse schimbri din mediul extern al organismului, informnd astfel etajele superioare ale SNC despre necesitatea biologic. S-a constatat c sistemul limbic e declanator n reaciile emotive i vegetative i c el numai moduleaz activitatea centrilor efectori. Este remarcabil plasticitatea deosebit cu care e nzestrat cortexul pentru a se acomoda la condiiile schimbtoare ale mediului nconjurtor. Aadar, excitanii obinuii, de regul, nu provoac schimbri n ciclicitatea sexual, pe cnd cei neobinuii, cum ar fi, de exemplu, factorii climaterici, duc la dereglri de ciclu menstrual. Starea funcional a cortexului se modific sub aciunea schimbrilor endocrine legate de funcia sexual, ducnd Ia apariia distoniilor vegetative, labilitii emotive, la scderea capacitii intelectuale. n literatura de specialitate din ultimii ani au aprut date despre rolul neuromodulatorilor n reglarea funciei reproductive. S-au eliminat i sintetizat urmtoarele clase de neuromodulatori: aminele biogene - dopamina (DA), noradrenalina; derivaii indoluluiserotonina i o nou clas de neuropeptide opiate, endorfine cu efect asemntor morfinei. Reglarea funciei reproductive se realizeaz prin schimbarea sintezei i eliminrii neurotransmitorilor n neuronii cortexului prin structurile hipotalamice ale SNC.

HIPOTALAMUSUL - AL DOILEA NIVEL N REGLAREA NEUROHORMONAL Al doilea nivel n reglarea neurohormonal revine hipotalamusului, ce servete ca loc de integrare a sistemului nervos central vegetativ i celui endocrin. Sub aspect anatomic, hipotalamusul (H) se gsete la baza creierului, deasupra chiasmei optice i sub tuberus opticus, alctuind planeul i peretele lateral al ventriculului III al creierului. La omul matur constituie o parte din masa creierului i cntrete 10 g. Deosebim hipotalamus median i lateral. Hipotalamusul median const din celule nervoase, ce formeaz 3 grupe principale de nuclei: anteriori, mediali i posteriori. Anteriori (rostrale) sunt urmtorii nuclei hipotalamici: suprachiasmatic, supraoptic i paraventricular. Axonii acestora sunt ndreptai rostral i se termin n chiasma optic (partea caudal). Din hipotalamusul medial (tuberal) fac parte nucleii ventromedial, dorso- ventral i arcuat. Se presupune c hipotalamusul tuberal este rezervorul principal de producere a hormonilor hipotalamici. Nucleii posteriori se mpart n: supramamelar, hipotalamic posterior, tuberomamelar i complexul mamelar. Din aceti nuclei numai cel tuberomamelar are legtur cu funcia endocrin a hipotalamusului. Hipotalamusul e format din 2 sisteme neuroendocrine secretorii: magnocelular i parvocelular. Sistemul magnocelular este constituit din nucleii supraoptic i paraventricular, ce secret oxitocin i vasopresin, care se acumuleaz n lobul posterior al hipofizei. Sistemul parvocelular se mparte n sistemul ce secret releasing hormoni (H. tuberal) i dopamin. Hipotalamusul lateral formeaz tractul nervos principal (neuroni i axoni) ce face legtura dintre hipotalamusul tuberal i structurile creierului. n hipotalamusul tuberal se secret liu-liberine i statine cu structur peptidic. Liu-liberine sunt: GRH (GnRH, LH-RH) - gonadotropin releasing hormone; PRF - factor dc eliberare a proladinei; TRH - tireotropin releasing hormone; SRH - releasing hormone somatotrop; MRH - releasing hormon melanostimulant; CRH - corticotropin releasing hormone. Statinele includ: SIRH - somatotropin inhibiting releasing hormon; PIF - prolactin inhibiting factor; MRIH - melanotropin inhibiting releasing hormone. Liu-liberina gonadotrop (GnRH) n literatur se mai ntlnete sub sinonimele: LHRH, LH-FSH-RH, FSH-RH. Ha a fost descoperit de Harris McCann Courricr n 1961 i sintetizat de A.Schally n 1971. GnRH se secret in hipotalamusul tuberal i se elimin prin vasele sistemului portal, fiind transportat n adenohipofiz. Aici ea se fixeaz de receptorii specifici localizai pe membranele celulelor gonadotrofe. Numrul dc receptori capabili s se lege cu GnRH depinde de concentraia celei din urm, deoarece ea condiioneaz formarea receptorilor proprii, adic are efect de autoinducie. Acest efect se manifest numai n condiii fiziologice, iar la folosirea lui ndelungat i intensiv numrul receptorilor pe celulele gonadotrope se micoreaz. n urma interaciunii GnRH cu receptorii gonadelor n complexul hormon-receptor format au loc schimbri conformative ce condiioneaz modificri n unele sisteme fermentative, inclusiv al adenilatciclazei. Activarea acestor sisteme conduce la disocierea complexului Ca-ATP al celulelor cu eliberarea Ca i ATP. Acidul trifosforic eliberat servete ca factor intermediar n transportarea semnalului hormonal, care contribuie la schimbarea sintezei i eliberrii LH i FSH n adenohipofiz. GnRH eliberat prin vasele

sistemului portal se transport n hipotalamus, unde prin intermediul neurotransmitorilor (aminele biogene i peptidele opiate) particip la formarea mecanismului feed- back ntre hormonii steroizi i gonadotropi, stimulnd sau inhibnd funcia gonadotrop. Aciunea lui e specific, deoarece induce secreia si eliminarea numai a FSH i LH. O particularitate important n eliminarea GnRH este secreia ei impulsiv, ciclic (cu o frecven de un impuls pe or), numit i circoral, genetic programat n cromozomii sexuali X i Y. Eliminarea circoral a GnRH apare la pubertate, servind ca indiciu de maturizare a structurilor neurosecretoare ale hipotalamusului. Pe parcursul ciclului menstrual GnRH se schimb cantitativ i calitativ, fapt ce denot c eliminarea FSH-LH difer. Hormonii sexuali steroizi acioneaz asupra reactivitii hipotalamusului la GnRH n felul urmtor: estrogenele acioneaz ca un modulator cu funcie principal pozitiv de sintez i depozitare i funcie negativ sau opus GnRH de eliberare. n reglarea ciclului menstrual un rol declanator revine hipotalamusului, iar eliminarea FSH i LH este determinat de steroizii ovarieni la nivel de adenohipofz prin recontrol dublu. Aadar, secreia circoral a GnRH declaneaz sistemul hipotalamic-hipofizar-ovarian dar funcia acestuia nu e automat, ci este modulat de impulsurile ce vin din structurile extrahipotalamice. ducnd la sintez, depozitare, activare i eliminare de hormoni gonadotropi. Reglarea eliminrii de prolactin releasing hormon e n cercetare. Unii savani vorbesc despre existena n hipotalamusul medial a PRF, dei acesta deocamdat nu a fost sintetizat. Totodat, s-a constatat c eliminarea lui este stimulat de tirceoliberm. Conform unor informaii, rolul de baz n reglarea eliminni prolactinei revine dopaminei ce inhib eliminarea PIF. Prin experiment s-a constatat c in controlul neuronilor hipotalamici ce secreta liu-liberin gonadotrop rolul de baz revine DA, NA i serotoninei. Neuronii dopamineirgici sunt situai n regiunea hipotzar a hipotalamusului, iar axonii lor sunt ndreptai spre nucleii arcuai i paraventriculari. Dopamina stimuleaz secreia liu-liberinei n nucleii arcuai. inhib secreia prolactinei in adenohipofiz. in timp ce antagonitii ei (rezerpina, aminazina, metildopa) micoreaz rezervele dopaminei In structurile cerebrale, astfel ducnd la mrirea nivelului de prolactin. Noradrenalina (neuronii ei sunt situai extrahipotalamic) regleaz transmiterea impulsului n centrul ciclic i particip la secreia tonic i ciclic a gonadotropin-releasing-hormonului avnd efect stimulator asupra acestui centru. Serotonina acioneaz inhibitor asupra secreiei ciclice de liu-liberin, deci i de FSH i LH, stimuleaz secreia prolactinei, inhibnd PIF i stimulnd PRF. Huques i Kosterlitz (1978) au eliminat 2 pentapeptide ce au constituit un punct de reper pentru determinarea ulterioar a numeroaselor peptide opiate, cele mai importante fiind endorfinele, enchefalinele i dinorfinele Masa principal (90%) din peptidele opiate revine echefalinelor, iar endorfinele sunt limitate >i inhib secreia prolactinei (posibil prin sistemul dopaminei) Enchefalinele i endorfinele, dup prerea multor autori, influeneaz inhibitor asupra secreiei hipotalamice de GnRH numai n prezena feed-back-ului de steroizi ovarieni; n lipsa acestuia are loc numai cuplarea echefalinelor. Antagonitii peptidelor opiate (nalaxonul, indometacina . a.) conduc la mrirea brusc a secreiei de liu-liberin gonadotrop. GnRH i superagonitii lui (decapeptil, buserelin sau triptorelin) pot fi folosii pentru a stimula activitatea gonadotrop hipofizar doar dac sunt administrai pulsativ cte 5-10 mg la 90 minute. Astfel, se va stimula eliminarea pulsativ de FSH i LH, restabilind activitatea axului hipofizar-ovarian. Administrarea zilnic a unui superagonist GnRH va determina o scdere de eliberare a FSH i LH, blocnd deci sinteza steroizilor gonadici.

HIPOFIZA Al treilea nivel in reglarea neurohormonal a funciei reproductive e hipofiza. Sub aspect anatomic hipoiza este situat la baza encefalului, n aua turceasc, fiind legat cu o tij pituitar de tuber cinereum . Hipofiza e alctuit din 3 pri lobul anterior - adenohipofiza, lobul intermediar i cel posterior (neurohipofiza). Adenohipofiza constituie 75% din masa hipofizei i e formal din aglomerri i colonii de celule epiteliale cromofobe i crornofile sprijinite de o reea fin de esut conjunctiv. Celulele secretorii ale adenohipofizei se mpart n 3 grupe acidofile, ce secret hormonii somatotrop i prolactin (37% din celulele epiteliale); bazofile. ce secret hormonii tireotrop, foliculostimulant i luteinizant (11%); celule corticotrope, ce sccret HACT (corticotropin) i celule cromofobe de rezerv, din care se dezvolt celulele aeidofile i bazofile. Partea intermediar a hipofizei e format din celule epiteliale pavimentoase, carc secret hormonul melanostimulant ce regleaz schimbul de pigmeni n organism i hormonul intensific metabolismul lipidelor. Neurohipofiza e format din ganglioni, n care se acumuleaz oxitocina i vasopresina secretat n sistemul magnocelular al hipotalamusului (fig.2).

Fig.2: Hipofiza Vascularizarca hipofizei este asigurat de 2 perechi de artere. Arterele hipofizare superioare (ce provin de la artera carotid intern) se mpart n ramuri anterioare i posterioare, care in tuberus medialis n tija pituitar se transform n capilare, formnd o reea capilar primar dens, ce i ia nceputul n structuri vasculare speciale, numite gomitolomiarteriole terminale cu perete muscular. Arterele hipofizare inferioare (ce provin din partea cavernoas a arterei carotide interne) se ramific n ramuri mediane i laterale care anastomozeaz cu ramurile colaterale corespunztoare, formnd un inel arterial n jurul lobului posterior, de unde o ramur arterial nu prea mare ptrunde n neurohipofiz. Reeaua venoas primar, format din ramuri ale arterei hipofizare, se adun in rnduri dc vene paralele, situate pe partea anterioar a tijei pituitare. Din ele se dezvolt un sistem capilar secundar n partea distal a adenohipofizei. Aceast reea e situat ntre cclule secretorii adenohipofizare. Aadar, sngele e desprit de celule numai prin endoteliul capilar i spaiul presinusoidal. Prin sistemul hipofizar portal sngele circul din tuber medialis pn n partea distal i transport neurohormoni releasing hormon-liu-liberina. In adenohipofiz se sintetizeaz i se elimin urmtorii hormoni: corticotropi na (ACTH), somatotropina (HST), tireotropina (HTT), hormonul foliculostimulant (FSH)hormonul luteinizant (LH) i prolactina. In partea median a hipofizei se sintetizeaz i se elimin melanostimulina, iar n neurohipofiz se acumuleaz din hipotalamus oxitocina i vasopresina. Funcia reproductiv este reglat de 3 hormoni tropi adenohipofizari: FSH, LH i prolactina. Hormonul foliculostimulant este de natur glicoproteic i e secretat de celulele bazofile adenohipofizare. FSH stimuleaz creterea, dezvoltarea i maturizarea foliculilor n

ovare, secreia estrogenilor n foliculul n dezvoltare. Concentraia FSH n snge variaz n funcie de faza ciclului ovarian. n faza foliculinic precoce FSH are tendin spre cretere, la a 11-a - a 12-a zi a ciclului se observ o scdere nensemnat, iar cu o zi nainte de ovulaie i mrete concentraia la maxim, ca dup ovulaie s se micoreze treptat, devenind minim la menstruaie. Hormonul luteinizant, ca i FSH, este de natur glicoproteic fiind secretat de celulele bazofile adenohipofizare. LH contribuie la dehiscena foliculului, la dezvoltarea i maturizarea corpului galben, secreia progesteronului. Concentraia LH n faza folicular precoce a ciclului ovarian este minim, crescnd treptat, i la ovulaie atinge brusc valoarea maxim. Dup 24 de ore LH atinge apogeul concentraiei, treptat micorndu-se n faza luteinic a ciclului ovarian, devenind minim n timpul menstruaiei (fig.3) .

Fig.3 Hrmonii hipofizari Hormonii FSH i LH acioneaz asupra hipotalamusului n felul urmtor: dozele mari de FSH dup mecanismul recontrolului dublu (feed-back- ului) inhib, iar dozele mici stimuleaz eliminarea GnRH (liu-liberinei). O mare importan n eliminarea gonadotrofinelor au de asemenea hormonii ovarieni. Aadar, estradiolul n doze mici stimuleaz eliminarea i sinteza FSH i inhib LH, pe cnd concentraiile mari de estrogeni inhib FSH i stimuleaz eliminarea LH dup mecanismul recontrolului dublu (feed-back). Rolul declanator n sinteza i eliminarea gonadotrofinelor revine liu-liberinei gonadotrope, lipsa ei dintr-un anumit motiv conduce la inhibarea funciei reproductive. Prolactina stimuleaz creterea i dezvoltarea glandelor mamare, lactocitelor, acioneaz pozitiv asupra troficii n gonade i organele-int. Secreia prolactinei se afl sub controlul hipotalamusului prin intermediul a doi factori: releasing factor prolactin stimulant (PRH) i releasing factor prolactin inhibant (PIF). Existena PIF a fost demonstrat experimental prin distrugerea sistemului portal venos ce a condus la eliminarea n hipofiz a prolactinei n cantiti mari. S-a emis presupunerea c efectul de inhibare al prolactinei revine dopaminei (DA), deoarece perfuzia acesteia direct n sistemul portal inhib eliminarea prolactinei, iar antagonitii dopaminei (estrogenii, bromcriptina) micoreaz concentraia prolactinei. Preparatele medicamentoase, ca fenotiazidul, alcaloizii rauwolfiei, haloperidolul, metildopa, ce i fac efectul prin micorarea dopaminei, stimuleaz secreia prolactinei i galactoreea. Asupra concentraiei prolactinei n snge acioneaz i neurotransmitorii. Peptidele opiate reduc cantitatea DA n hipotalamus, mrind totodat concentraia prolactinei n snge. Serotonina face s creasc concentraia prolactinei, n schimb aceasta inhib secreia i eliminarea FSH i LH, iar hormonul tireotrop stimuleaz concentraia prolactinei n snge.

OVARELE I SCHIMBRILE MORFO-FUNCIONALE CE AU LOC PE PARCURSUL CICLULUI MENSTRUAL Al IV-lea nivel n reglarea ncurohormonal l reprezint ovarele-gonade feminine parc. ce ndeplinesc funcia endocrin i germinativ, asigurnd astfel funcia reproductiv. n ovare exist 2 zone: cortical i medular. Zona cortical conine foliculi o varierii n diferite faze de dezvoltare. La natere n ovarele fetiei se gsesc 300.000-500.000 de foliculi primari, dar pn la pubertate numrul acestora este de 500-1.000. S-a demonstrat c numai a maimue i la om n timpul unui ciclu menstrual se dezvolt un singur folicul. Cum are loc procesul alegerii foliculului primar ce se va dezvolta, deocamdat nu se tie. Ovogeneza este un proces ciclic pe etape, care ncepe n perioada de dezvoltare intrauterin a fetiei n cadrul ei are loc nmulirea oogoniilor ce se termin n primele luni de la natere cu formarea foliculului primar. A ll-a etap a ovogenezei ncepe la 1-2 luni de via cu creterea foliculului primar i se sfrete la pubertate cu transformarea lui n folicul De Graaf (secundar) ovocit primar. Foliculul n cretere reprezint celulele foliculare plate situate ntr-un singur strat, care la pubertate ncep s se divizeze prin meioz. n consecin, celulele foliculare devin pluristratificate i constituie zona granuloas a foliculului. Zona dur lucitoare din jurul ovocitului se numete zon pelucid. Pe msura creterii foliculului esutul conjunctiv din jur se ngroa, dnd natere tunicii externe a foliculului, numit teca. Mai trziu n tec concresc vase sangvine, ce dau natere straiului intern vascular, numit teca intern, i stratului extern fibros, numit teca extern. Straiul granulos se nmulete repede i celulele foliculare ncep s secrete lichid folicular formnd o cavitate, numit antrum. n ea ovocitul este nconjurat de un stral de celule foliculare ce formeaz coroana radiat angajat spre polul anterior al foliculului n dezvoltare, n nucleul ovocitului are loc conjugarea cromozomilor i formarea tetradelor. Atingnd apogeul dezvoltrii, foliculul primar se transform n folicul secundar. Faza a treia de maturizare a foliculului are loc sub aciunea LH adenohipofizar, care induce ovulaia prin dehiscena foliculului. n acest proces particip prostaglandinele E2 i F2, enzimele proteolitice, acidul hialuronic, oxitocina. Ca rezultat, dup dehiscena foliculului ovocitul de gradul I nimerete n cavitatea abdominal, fiind aspirat de fimbriile trompei n lumenul ei. n urma celei de a doua diviziuni se formeaz ovulul cu un numr haploid de cromozomi. Dup ruperea foliculului sub aciunea LH din celulele zonei granuloase i teca foliculului se formeaz corpul galben. n dezvoltarea sa corpul galben parcurge urmtoarele faze: faza nti - proliferarea i vascularizarea celulelor granuloase din teca intern; faza a II-a de dezvoltare a corpului galben se ncepe cu metamorfoza glandular, unde celulele epiteliului folicular se hipertrofiaz. n ele se adun pigment galben - lutein, formnd celule luteinice, din care moment se ncepe secreia progesteronului. Pe lng progesteron, n cantiti mai mici, se secret estrogeni, androgeni; faza a III-a constituie punctul de maxim intensitate pentru corpul galben. n funcie de faptul dac a avut loc sau nu fecundarea ovulului, distingem corpul luteum menstrual, cnd fecundarea nu s-a produs, i corpul luteum gravidarum, cnd ovulul a fost fecundat; n faza a IV-a are loc involuia corpului galben, n urma creia se formeaz un corpus albicans, care se pstreaz civa ani, apoi se reabsoarbe. Aadar, ciclul ovarian are 3 faze: faza foliculinic, ovulaia i faza luteinic. n faza foliculinic are loc dezvoltarea i maturizarea foliculului cu producere de estrogeni. Ovulaia const n dehiscena foliculului sub aciunea FSH, LH (ce sensibilizeaz foliculul fa de FSH), oxitocinei i enzimelor proteolitice cu eliminarea ovulului n cavitatea abdominal. n faza luteinic se dezvolt i se maturizeaz corpul galben ce produce progesteronul.

Toi hormonii ovarieni sunt steroizi i se sintetizeaz n ovare din lipoproteide de densitate joas, cum este, de exemplu, colesterolul. La baza sintezei steroizilor sexuali st nucleul ciclo-pentano-perhidro- fenantren, ce const din 3 inele (A, B, C) a cte 6 atomi de carbon i unul (D) - cu 5 atomi de carbon. Din colesterol, n mai multe etape, se formeaz pregnenolonul - un predecesor al progesteronului. Dac aici biosinteza estrogeni lor i androgenului a fost comun, n continuare ea decurge pe dou ci . Estrogenii clasici - estradiolul (E2), estrona, estriolul - sunt sintetizai n foliculul ovarian i de corpul galben . Are receptori nucleari specifici prin care moduleaz transcripia ADN (acidului dezoxiribonucleic) n ARN (acid ribonucleic). Efectele specifice ale estrogenilor constau n maturizarea i meninerea dezvoltrii tractului genital intern (uterul, trompele, vaginul), dezvoltarea glandelor mamare, iar n menopauz din cauza insuficienei de E2 stimuleaz micorarea lor. Tot estrogenilor li se datoreaz i accelerarea vrstei osoase, saltul statural pubertar i nchiderea cartilajelor de cretere, stimularea endometrului n faza proliferai v, rolul metabolic (mbuntesc vascularizarea organelor- int). Estrogenii se produc ncontinuu, cantitatea lor variind pe parcursul unei anumite etape a ciclului. Nivelul concentraiei estrogenilor n snge este reglat de sistemul cortico-hipotalamo-hipofizarovarian. In faza foliculinic sub aciunea FSH are loc creterea treptat a concentraiei estradiolului i estronei. La ovulaie, sub aciunea FSH i LH, concentraia devine maxim i se micoreaz n faza luteinic a ciclului menstrual. Progesteronul este secretat de corpul galben sub aciunea LH. Circul legat de proteine (CBG - corticosteroid bilding globulin) i liber. Este metabolizat hepatic prin glucuronconjugare . Progesteronul particip la modificrile secretorii ale endometrului dup ovulaie, pregtindu-1 pentru nidarea oului fecundat, particip la meninerea gestaiei, la dezvoltarea glandelor mamare. Derivaii sintetici ai progesteronului sunt utilizai ca gestagene pentru meninerea sarcinii sau ca anticoncepionale cnd sunt administrai preovulator (prin micorarea LH i absena ovulaiei). Efectul termogen al progesteronului se explic prin aciunea lui asupra centrului termic, ce se afl n hipotalamus. Aceast proprietate se aplic n practica clinic i denot prezena ovulaiei n ciclul menstrual lunar. n organismul feminin androgeni se mai secret, n afar de ovare, i n glandele suprarenale. Cea mai mare cantitate de androgeni se secret n zona reticuiar a glandelor suprarenale Aciunea lor asupra organismului feminin depinde de doz i vrstt Administrarea dozelor mari de androgeni timp ndelungat conduce la atrofia ovarelor i organelor genitale i la apariia semnelor sexuale secundare masculine la femeie. Circa 80% din hormonii steroizi sunt transportai spre organele-int n stare legala cu proteinele specifice (b-globulinele) i nespecifice (albuminele, eritrocitele), n stare legat hormonii steroizi sunt neactivi, de aceea (b-globulinele, albuminele i eritrocitele sunt considerate sistem de tampon ce controleaz accesul steroizilor spre receptorii celulelor-int. Proteinele specifice (b-globulinele se sintetizeaz n ficat, sinteza lor fiind dependent de estrogeni. De exemplu. n patologia ce se manifest prin hipocstrogenemii sinteza (bglobulinei n ficat se micoreaz, iar ca rezultat n snge se mrete cantitatea de testosteron liber, aceasta ducnd la virilizarea femeii. Albumina tisular leag 10% din hormonii steroizi. Trebuie menionat c unele preparate medicamentoase (antiinflamatoare nespecifice) micoreaz specificitatea hormonilor steroizi fa dc albumine i, ca rezultat, se mrete n i v e l u l stcroizilor n snge. Eritrocitele leag 20% din hormonii steroizi, care interacioneaz att cu membrana ct i cu fraciuni din interiorul eritrocitului. Globulinele ce leag steroizii interacioneaz preponderent cu hormonii endogeni i aproape c nu leag analogii lor sintetici, moment foarte important pentru terapia hormonal de substituie.

ORGANELE-INT - ULTIMUL NIVEL N REGLAREA NEUROHORMONAL Ultimul (al 5-lea) nivel n reglarea neurohormonal a ciclului menstrual revine organelor-int. Dintre acestea fac parte: uterul, vaginul, glanda mamar, foliculul pielos, pielea, esutul adipos i cel osos . n celulele organelor-int au fost gsii receptori ai hormonilor sexuali, care sunt de natur proteic i se afl n citoplasma celulelor. Deoarece hormonii sexuali sunt de natur steroid, trec uor prin membrana celular a tuturor organelor i esuturilor, dar reinerea, concentraia i perceperea lor are loc numai la nivelul organelorint, aici fiind prezeni receptorii hormonilor sexuali. Molecula liber a hormonilor steroizi se leag cu citozol-receptorul, formnd complexul hormon-receptor, care se transleaz n nucleul celulei i acolo formeaz un nou complex ce induce sinteza acidului ribonucleic (ARN), care ia parte la sinteza proteinei tisulare specifice esutului dat. Receptorii hormonilor sexuali au fost identificai n toate structurile sistemului reproductiv, precum i n sistemul nervos central. Existena estradiolreceptorilor n adenohipofiz demonstreaz capacitatea adenohipofizei de a rspunde prin stimularea ori inhibarea hormonilor foliculostimulant i luteinizant la schimbarea nivelului de estradiol n snge. A fost demonstrat existena receptorilor fa de gonadotrofine n celulele teca i granuloase ale ovarelor. Ei sunt de natur peptidic, fiind localizai pe membrana celular. Receptorii gonadotrofinelor au proprietatea de a sensibiliza ovarele fa de acestea i de a regla foliculogeneza i steroidogeneza n ovare. Receptorii endometrului variaz n funcie de nivelul estrogenilor i progesteronului n snge (de faza ciclului menstrual). Schimbrile ciclice din endometru decurg sub aciunea hormonilor ovarieni, nivelul crora este reglat de sistemul cortico-hipotalamo-hipofizar. Endometrul e format din 2 straturi: bazal i funcional. Stratul bazai const din strom i glande cu epiteliu n continu proliferare. El e subire i nu se descuameaz n timpul menstruaiei. Dup menstruaie, avort, natere din stratul bazai regenereaz stratul funcional. n el sunt localizai puini receptori ai hormonilor sexuali, din care cauz reacia lor e slab. Stratul funcional e format din 2 zone - compact i spongioas, constnd din prelungirea glandelor stratului bazal i dou tipuri de celule secretorii i ciliare. O mare importan n dezvoltarea proceselor ciclice au particularitile vascularizrii endometrului. Astfel, uterul este vascularizat de 2 vase arteriale similare: dextra i sinistra. Fiecare din aceste artere alimenteaz cu snge partea respectiv de uter i anastomozeaz cu cealalt parte. Vascularizarea straturilor bazal i funcional ale endometrului se produce din arterele ce vin de la stratul muscular. Ultimele se ramific perpendicular pe planul mucoasei fa de cavitatea uterina. n stratul bazal arterele sunt scurte, terminale, lipsite de receptori ai hormonilor sexuali. n schimb, stratul funcional e vascularizat de artere spiralate ce ajung la suprafaa endometrului, divizndu-se n capilare, ce predomin n zona compact. n stratul funcional sunt prezeni receptorii hormonilor sexuali, sub aciunea crora acetia i schimb structura i funcia. n faza folicular a ciclului ovarian n endometru se produc urmtoarele modificri: dup descuamarea endometrului ncepe faza proliferativ, care poate fi precoce, medie i tardiv. Faza proliferativ precoce ncepe chiar din primele zile ale ciclului menstrual i de acum n a 4-a - a 5-a zi survine epitelizarea total a suprafeei plgii. Epitelizarea are loc din contul epite- liului glandular al stratului bazai, n aceast faz glandele endometriale sunt drepte, lipsite de secret. Epiteliul e cilindric, cu meioze rare, stroma e dens, arterele spiralate sunt foarte ondulate. Faza proliferativ medie se ncepe la a 7-a - a 8-a zi a ciclului menstrual i dureaz pn la a 10-a - a 11 -a zi. n ea au loc urmtoarele modificri: glandele endometriale ncep s onduleze, mrindu-i lungimea, epiteliul cilindric este nalt, cu numeroase mitoze, stroma ncepe s se edemaieze.

Faza proliferativ tardiv dureaz 3-4 zile (zilele 11-15 de ciclu), n ea are foc ondularea i mai accentuat a glandelor cu epiteliul nalt i numeroase mitoze. Stroma devine mai dens, cu celule reticulare rotunjite. Din fibrele reticulare se formeaz o membran bazal ce continu sub epiteliul superficial i glandular. Arterele spiralate onduleaz i mai mult, mpreun cu fibrele reticulare formeaz o plas cu ochiuri n jurul vaselor, n unele celule ale epiteliului glandular se gsesc vacuole cu glicogen. Faza proliferativ n endometru are loc sub aciunea hormonilor ovarieni - estrogenilor. n funcie de nivelul estradiolului n snge i datorit existenei receptorilor estrogenilor n adenohipofiz i endometru n ovar i uter au loc modificri ciclice. Nivelul minim de estrogeni (estradiol) n snge stimuleaz eliminarea hormonului adenohipofizar FSH. Hormonul foliculostimulant duce la dezvoltarea i maturizarea foliculului n ovar cu mrirea nivelului de estrogeni n snge, n faza proliferativ tardiv, cnd concentraia estrogenilor n snge este maxim prin efectul feedback, are loc inhibiia secreiei de FSH i creterea nivelului LH. n momentul cnd are loc ovulaia n ovare, nivelul FSH i al LH n snge sunt maxime. De aici ncepe faza a Il-a a ciclului ovarian i faza secretorie n endometru. Faza secretorie n funcie de modificrile histologice poate fi: precoce, medie i tardiv. n faza secretorie precoce (a 15-a-a 18-a zi de ciclu menstrual) au loc modificri ce pregtesc endometrul pentru implantarea oului fecundat. Glandele endometriale devin sinusoase. n celulele glandulare se produce glicogen care se acumuleaz sub form de vacuole la polul bazai al celulelor cu apariia secretului bogat n mucin, glicogen i sruri n lumenul glandelor endometriale. Faza secretorie medie dureaz 3-4 zile (19-23); sub aciunea progeste- ronului stratul funcional se mparte n 2 zone: spongioas, ce acoper stratul bazai, i compact superficial. n zona spongioas sunt multe glande i puin strom, iar n cea compact sunt puine glande i mult strom. Glandele au form de ferstru, sunt dilatate, cu secret n lumen, pe cnd n strom au loc modificri deciduale. Celulele endometriale devin poligonale, mari, cu nucleu ve- zicular i glicogen n citoplasm. Arterele devin sinuoase, formeaz glomeruli, venele se dilat. Astfel endometrul e pregtit pentru implantare. Dac fecundarea nu s-a produs, endometrul trece n faza proliferativ tardiv (a 24-a - a 25-a zi de ciclu menstrual). n aceast faz are loc infiltrarea cu leucoci- te a endometrului, micorarea hidratrii esuturilor endometrului, glandele se apropie, devin zimate, venele se dilat, arterele se spasmeaz. Ca rezultat, apar tulburri n alimentarea sangvin (ischemia) ce duc la necroza parial a endometrului i la apariia descuamrii menstruaiei (fig.4) .

Fig. 4 Fazele ciclului menstrual n decursul ciclului menstrual sufer modificri i epiteliul vaginal, n funcie de variaiile nivelului de hormoni estrogeni din organism. Transformrile epiteliului vaginal pot servi ca indicatori ai strii funcionale a ovarelor. Pe aceste date se bazeaz metoda citologic a frotiului vaginal. Dup caracterul celulelor descuamate se apreciaz balana hormonal. Un alt organ-int al hormonilor sexuali este glanda mamar. n ea sunt prezeni receptorii estrogenilor, progesteronului i prolactinei. Glanda mamar suport schimbri

10

ciclice n timpul ciclului menstrual. Estrogenii contribuie la creterea i dezvoltarea ducturilor i esutului conjunctiv. Progesteronul este responsabil de creterea i dezvoltarea esutului glandular, mrete numrul alveolelor i stimuleaz creterea lobulilor glandelor mamare. Prolactina mrete numrul receptorilor estrogeni lor, stimuleaz lactaia i acioneaz asupra coninutului laptelui coreleaz nivelul proteinelor, glucidelor i lipidelor. n perioada premenstrual glandele mamare se mresc n volum, astfel apare senzaia de supraumplere din cauza laxitii i edemaierii esutului lo- bular, creterii numrului de ducturi. La menstruaie esutul interlobular se infiltreaz, edemaierea lui se mai pstreaz. Dup menstruaie laxitatea esutului glandular dispare, datorit crui fapt cmpul glandular este difereniat de esutul nconjurtor. n reglarea funciei sistemului reproductiv particip mediatorul intrace- lular AMPc (acidul adenozinmonofosforic ciclic) i prostaglandinele. Acest mediator regleaz metabolismul n celulele organelor-int, n raport de necesitatea organismului ca rspuns la aciunea hormonilor sexuali. Prostaglandinele (Pg) reprezint o clas de substane active, ce se sintetizeaz din acid arahidonic. Se mai numesc hormoni celulari, deoarece sinteza i eliminarea lor au loc la nivelul celulei asupra creia acioneaz. Descoperirea acestor hormoni aparine savantului elveian Von Euler, care n anul 1936 a extras din secretul prostatei o substan biologic activ cu proprieti vasodilatatoare i de stimulare a contractibilitii musculaturii uterine. n anul 1962 Bergstrom a descoperit formula chimic a Pg, iar n 1964 a sintetizat Pg din acid arahidonic. Prostaglandinele particip la ovulaie, mrind tensiunea intrafolicular i contractibilitatea muchilor. Luteinizarea corpului galben are loc sub aciunea prostaglandinelor. PgE si PgF efectueaz controlul dinamic asupra migrrii oului fecundat. Prostaglandinele stimuleaz contractibilitatea muchilor uterini. n ciclul menstrual ovulator mrirea sintezei de Pg conduce la contractarea muchilor uterini, de- scuamarea endometrului i oprirea la timp a hemoragiei din cauza formrii trombilor. Secreia n exces de prostaglandine conduce la contracii spastice ale miometrului i arteriolelor cu apariia durerilor spastice. Aadar, sinteza n exces sau reducerea degradrii prostaglandinelor conduce la apariia algodismenoreei, sindromului premenstrual, endometriozei .a. Prostaglandinele acioneaz prin schimbarea concentraiei de Ca i acidului adenozinmonofosforic. Estrogenii i oxitocina mresc sinteza Pg, iar progesteronul inhib prostaglandinele. Efect antiprostaglandinic puternic posed preparatele antiinflamatoare nespecifice, ca naprosina, indometacina, brufenul i aspirina. Aceste preparate distrug enzima ciclooxigenaza, inhibnd astfel sinteza Pg din acidul arahidonic. O mare importan n fiziologia i patologia sistemului reproductiv au hormonii glandei suprarenale. n aceast gland deosebim 3 zone funcionale: zona glomerular, responsabil de sinteza aldosteronului; zonele fasciculat i reticular ce au capacitatea de a sintetiza att glucocorticoizi ct i androgeni. Corticosuprarenala, asemeni stratului medular al ovarelor, are capacitatea de a completa, iar n unele cazuri de a substitui funcia hormonal a ovarelor, fapt pentru care glanda suprarenal mai este numit a doua gland sexual. Sub aciunea ACTH zona reticular a corticosuprarenalei secret androgeni, estro- geni i hormoni asemntori cu progesteronul (produse intermediare). Andro- genii exercit o aciune complex asupra organismului. Mecanismul interaciunii ovarelor cu glandele suprarenale poate fi explicat astfel. Insuficiena ovarelor conduce la micorarea nivelului de hormoni ovarieni n snge,ceea ce provoac secreia intens a hormonilor gonadotropi, stimuleaz aciunea corticosuprarenalei prin secreia intens de hormoni sexuali n zona reticular (n special androgeni). Hormonii sexuali secretai de glandele suprarenale inhib funcia gona- dotrop a hipofizei, fapt ce duce la inhibiia secundar a ovarelor. Adrenalina mrete sinteza corticotropinei adenohipofizare, ceea ce conduce la mrirea nivelului de hormoni sexuali

11

suprarenali. Ultimii inhib funcia gonadotrop a hipofizei i secundar inhib funcia ovarelor. Un rol mare n reglarea funciei reproductive i revine glandei tiroide. E cunoscut faptul c HTT e stimulatorul secreiei de prolactin, iar prolactina inhib secreia de LH i FSH, fapt ce conduce la amenoree secundar. In caz de mixedem nnscut se dezvolt infantilismul genital care, ne-fiind tratat, persist n decursul ntregii viei. Dac mixedemul este supus tratamentului, atunci la paciente apar semne de dezvoltare i maturitate sexual. Dac mixedemul apare n perioada dezvoltrii sexuale, deseori se constat oligomenoree, amenoree i hemoragii disfuncionale, provocate de insuficiena fazei luteinice, i care nu se supun tratamentului cu hemostatice i hormoni sexuali, ci dispar numai dup tratamentul mixedemului. Aceasta denot participarea hormonilor glandei tiroide la formarea corpului galben, sensibilitatea receptorilor fa de aceti hormoni, toate conducnd n consecin la hipotonia miometrului. In perioada reproductiv apariia mixedemului conduce la dezvoltarea sterilitii (lipsa ovulaiei), la amenoree, oligomenoree cu perioade de metroragii, avorturi spontane. Sterilitatea se explic prin lipsa hormonilor glandei tiroide ce particip direct la ovulaie, dehiscena foliculului, dezvoltarea corpului galben i indirect la secreia hormonului luteinizant adenohipofizar. Dac mixedemul se dezvolt imediat dup natere, atunci apare hipogalactia, ce poate fi tratat uor cu tiroxin. Aadar, sistemul reproductiv este un supersistem, starea funcional a cruia se stabilete prin reglarea hormonogenezei n ovare i la nivelul receptorilor specifici n esuturile-int prin 3 mecanisme: feed-back (conexiune invers), neurogen i bioritm. Reglarea prin feed-back se manifest prin retroreacie dup efect n bucl nchis cu conexiune invers (care poate fi negativ sau pozitiv). De exemplu, creterea nivelului de estradiol inhib secreia hipofizar de FSH (feedback negativ), ns la un anumit nivel plasmatic al estradiolului, n anumite momente, la femeie se constat o sporire de 6-8 ori a nivelului LH i de 3-4 ori a nivelului FSH (feed-back pozitiv), ceea ce declaneaz ovulaia. Intr-un sistem reglat prin feed-back se descriu: -bucla lung, prin care concentraia hormonilor ovarieni poate inhiba eliberarea gonadotrofinelor hipofizare i releasing hormonilor hipotalamici; -bucla scurt, prin care nivelul hormonilor adenohipofizari poate inhiba eliberarea de releasing hormoni hipotalamici; -bucla ultrascurt, care funcioneaz la nivel hipotalamic prin releasing hormoni i neurotice, inhibnd astfel eliberarea de liu-liberine. Exemplu de bucl ultrascurt, conexiune invers negativ este mrirea secreiei de RH-LH la micorarea concentraiei acestuia n neuronii neurosecretori ai hipotalamusului. Existena mecanismelor de reglare prin feed-back este aplicabil la nivelul diagnosticului, prin folosirea testelor de stimulare sau inhibare i tratament. Reglarea neurogen decurge prin 4 ci neuroendocrine (codific informaia nervoas prin poteniale de aciune n mesaj hormonal): hipotalamus, glanda pineal, medulosuprarenal i pancreas. Centrii superiori de control folosesc cantiti mult mai mici de hormoni dect cele ce reprezint rspunsul periferic al glandelor-int. Astfel, concentraia sangvin a hormonilor glandelor periferice este de ordinul 10 mg/ml, comparativ cu concentraia tropilor hipofizari, care este de ordinul 10" ng/ml i al releasing hormonilor hipotalamici (10"") de pg/ml. Neuromodulatorii cerebrali au fost evideniai n concentraii de 10 fg/ml (femplogram). Secreia endocrin are un bioritm nnscut, sincronizat de factorii de mediu. Spre deosebire de alte sisteme, sistemul reproductiv al femeii atinge acti\ itatea funcional optim la vrsta de 16-17 ani, cnd organismul este gata de reproducere. La 45 de ani funcia reproductiv se stinge lent, iar la 55 de ani - i cea hormonal.

12

BIBLIOGRAFIE 1. 2. 3. Abisogun A. Braquet T. Tsafriri A. ; The involvement of platelet-activating factor in ovulation. Sciencc. 234, 1989, pp. 381-383 Adamson ED: Activities of growth factors in preimplantation embryos J Cell Biochcm 1993, 53, p. 280 Alexander H. Giese T. Zimmermann G, Gicse Net al.a.r, HCG secretion of lymphocxtes an essential immunoendocrinological reaction in reproduction. Human Rcprod, 1990, p. 48 Alessandrescu D. Biologia reproducerii umane. Ed. Medical. Bucureti, 1996, pp. 47-83 Andersson S.,17b-Hydroxysleroid dehydrogenase Isozymes and mutations J Endocrinol, 1995, 146, p. 197 Barnea ER, Lahijani Kl., Roussev RG, Barnea JDet al., Use of lymphocyte platelet binding assay lor detecting a pre implantation factor: A quantitative assay. Am J Rcprod Immunol, 32, 1994, pp. 133-138 Barnea ER, Simon JH, Levine SP. Coulam Cbet al.. Progress in characterization of pre implantation factor (PIF) in embryo cultures and in vivo. Am J Reprod Immunol. 1998 Cunningham FG, MacDonald PC, Gant NF WiliamsObstetrics, 18th ed. Norualk, Cl. Appleton &. Lange. 1989 Curnningham TG. MacDonald PC, Gant EF: Williams; Obstetrics, 1993, pp. 97-109 Dunnihoo DR: Fundamentals of Gynecology and Obstetrics. Philadelphia, JB Lippincott, 1990 Fay TN. Jacobs IJ. Teisner B. Westergaard JG s.a.; A biochemical test for the direct assesment of endometrial junction: measurement of the major secretory endometrial protein PP14 in serum during menstruaton in I elation to ovulation and luteal function. Hum Reprod, 1990, 5, pp. 382-386 Havez ESE (ed); Human Reproduction: Conception and Contraception, 2nd ed. Hagerstown, Harper & Row, 1980 Hillier SG,Wickings EJ, Afnan M, Margira RA, Harlow C R, Winston Knobil E, Neil J, Lipner H (eds): The Physiology of Reproduction, Raven Press, New York, 1989 Lawn AM 1973, The ultrastructure of the endometrium during the sexual cycle. In: Bishop MWH (ed) Advances in reproductive biology, vol 6. Elek, London, pp 61-95 Maas S, Jarry H, Teichmann A, Rath Wet al: Paracrine actions of oxytocin, prostaglandin F2, and estradiol within the human corpus luteum, J Clin Endocrinol Metab, 1992, 74. pp. 430^36 Moor R M, Osborn J C, Cran D, Walters D E, 1981 Selective effect of gonadotrophins on cell coupling, nuclear maturation and protein synthesis in mammalian oocyte. Journal of Embryology and Experimental Morphology 61: 347-365 Murphy C R, Rogers PAW, Leeton J, Hosie M, Beaton L, Macpherson A, 1987 Surface ultrastructure of uterine epithelial cells in women with premature ovarian failure following steroid hormone replacement. Acta Anaiomica 130: 348-350 Poretsky L, Kalin MF;, The gonadotropic function of insulin, Endocr Rev, 8, p. 132, 1987. Rolland R, Heineman M J, Hillier S G, Vemer H., Sex steroids and oocyte function. Amsterdam, pp 43-52, 1987 Scott JR, Di Saia PJ, Hammond CB et al: Danforth s Obstetrics and Gynecology, 6th ed. Philadelphia, JB lip-pincott, 1990 Thibault C, Are follicular maturation and oocyte maturation independent processes? Journal of Reproduction and Fertility 51: 1-15, 1977. Thibault C, Levasseur E (eds): La Reproduction chez les mammifres et l'homme, Ellipses, Paris, 1992 Thoulon JM, Puech E, Goog G:, Obsttrique, Paris, Ellipses, pp. 4352, 1992.

4. 5. 6.

7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15.

16.

17.

18. 19. 20. 21. 22. 23.

13

24. Yen SS, Jafife, RB:, Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders, 1985

14