Analgezice morfinice

• Analgezice = substanţe medicamentoase care

au capacitatea de a diminua sau a suprima
durerea
• Acţionează deprimant la nivelul SNC asupra
căilor de conducere şi centrilor de integrare
adurerii din scoarţa cerebrală
• Sunt medicamente simptomatice, efectul lor este
trecător, durerea revine dacă se menţine cauza
de producere
 Morfina
Morphini hydrochloridum FR X

Ciclurile A,B,C = fenantrenul parţial hidrogenat

Ciclurile C,D octo-dihidro-izochinolina
D = piridina
E = dihidrofuran
5R,6S,9R,13S,14R , morfina naturală = levogiră
 Morfina- acţiuni
• Acţiune analgezică
– Creşte pragul percepţiei dureroase
– Înlătură caracterul de suferinţă al durerii, aceasta devine suportabilă
• Efect sedativ şi anxiolitic la pacienţii cu agitaţie şi anxietate
• Deprimă respiraţia la doze terapeutice
• Antitusiv central
• Acţiune spastică asupra musculaturii netede
• Produce mioză
• Produce constipaţie
• Creşte presiune biliară
 Morfina- metabolizare
 absorbită rapid după
administrarea parenterală (i.m. sau
s.c.) sau inhalatorie (pulbere)
 administrarea orală→ prim pasaj
hepatic BD: 20-30%
legare de proteinele plasmatice în
proporţie de 35%
 T1/2: 2-3 ore.
 Morfina-indicaţii

• Dureri acute severe:

• infarct miocardic acut
• edem pulmonar acut
• dureri post-operatorii, dureri post-traumatice
• arsuri
• Dureri cronice:
• Neoplasm
• tabes
• Pre-anestezie
 Morfina- R.a., CI
• R.a.:
– Deprimare respiratorie
– Constipaţie
– Greaţa
– Mioza
– Toleranţa şi dependenţa.
• CI:
– reducere a funcţiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm),
– insuficienţa hepatică severă (aceasta prelungeşte efectul şi creşte
toxicitatea morfinei)
– travaliu (poate provoca asfixia nou-născuţilor)
– traumatisme craniene (deprimă respiraţia şi creşte presiunea LCR),
hipertrofie de prostată (produce retenţie de urină)
– abdomen acut (maschează evoluţia)
 Morfina: forme farmaceutice
– preparate parenterale (fiole a 2, 8, 10, 15, 20, mg/ml)
– comprimate 10 şi 20 mg
– comprimate cu eliberare prelungită 10, 30, 60, 100,
200 mg
– soluţie buvabilă 20 mg/ml
– supozitoare 5,10, 20, 30 mg
– spray nazal (studii clinice)

MSI Continus, Sevredol, Vental retard

 Derivaţi de semisinteză şi sinteză ai
morfinei
• A. Semisinteză
– Derivatizarea grupărilor funcţionale ale morfinei (OH
fenolic, alcoolic, dubla legătură 7-8)
– Extensie moleculară (grupare OH în poziţia 14,
substituirea N din nucleul D)
• B. Sinteză
– Simplificarea moleculară
– Rigidizarea moleculară
 A.1. Gruparea OH fenolică
• scădere accentuată a RO
afinităţii de legare faţă de R = CH3 Codeina
receptori O
R = C2H5 Etilmorfina
Activitatea
analgezicã
R = COCH3 3-Acetilmorfina
• Codeina: N

– metabolizare hepatică HO H CH3

(10% din cantitatea de

codeină) prin O-
demetilare, rezultând Indicaţii:

morfina  antitusiv: comprimate a 15 mg

 analgezic: combinaţii cu analgezice din alte
clase farmacologice (AINS):
paracetamol 500mg-codeină fosfat 30 mg;
ibuprofen 200 mg-codeină fosfat 12,8 mg;
acid acetilsalicilic 200 mg-paracetamol 200
mg-cafeină anhidră 25 mg-codeină fosfat 10
mg
 2. Gruparea alcoolică din poziţia 6
• Compuşi mai lipofili
• traversează mai uşor
bariera HO
hematoencefalică
(BHE)
• Produc un efect O
analgezic mai puternic
N
H CH3 Activitatea
RO
analgezicã
• reacţii adverse precum Heterocodeina 5x > Morfina
R = CH3
şi risc de toleranţă şi R = C2H5
dependenţă mai mari 6-Etilmorfina > Morfina
R = COCH3 6-Acetilmorfina 4x > Morfina
decât ale morfinei
 3. Dubla legătură din poziţia 7-8
• Dihidrocodeina
– potenţă situată între cea a
morfinei şi a codeinei RO
– analgezic
– comprimate cu eliberare
O
prelungită de 60, 90 şi 120 mg
DHC Continus N
HO H CH3
R = H Dihidromorfina
R = CH3 Dihidrocodeina
 3. Dubla legătură din poziţia 7-8
Gruparea alcoolică din poziţia 6
• Hidromorfona
– agonist μ 8x>morfină
– Durată mai scurtă de acţiune
– utilizată injectabil sau sub formă de
comprimate cu eliberare prelungită RO
8 mg
• Hidrocodona este utilizată oral ca
R = H Hidromorfona
antitusiv sau ca analgezic. O
R = CH3 Hidrocodona
– Poate fi utilizată în combinaţie cu N
alte analgezice, cum ar fi O H CH3
paracetamol (2,5, 5, 7,5, 10 mg +
500 mg paracetamol) sau ibuprofen
(7,5 mg + 200 mg ibuprofen)
 a. Compuşii 14 hidroxilaţi
• Oximorfona
– agonist μ 10x>morfină
– utilizată injectabil fiole 1 mg (i.m., s.c., RO
i.v) sau sub formă de supozitoare 5 mg

O R = H Oximorfona
R = CH3 Oxicodona
• Oxicodona
N
– biodisponibilitate orală bună OH CH
O
– utilizată ca analgezic sub formă de 3

comprimate cu eliberare prelungită a 10,

20, 40, 80 mg sau în asociere cu
analgezice de tipul paracetamolui,
acidului acetilsalicilic sau ibuprofenului
Oxycontin
 b. Compuşii N alchilaţi

HO
HO

O efect antagonist-agonist
O OH
H Agonist k, antagonist μ
N
N
HO
HO
Nalorfina Nalbufina disforie
Deprimare
Nalorfina: respiratorie
scăzută
Analgezic slab (nu se valorifică)
Antagonizează efectele morfinei în intoxicaţia acută
Indicaţii:
Antidot în intoxicaţia acută cu morfină şi alte opiacee
Fiole 5 mg (i.v., i.m., s.c.) Nalorphine
Nalbufina
Utilizat ca analgezic: fiole 10, 20 mg Nalbuphine
 2. Compuşii N alchilaţi
HO HO

O O
OH OH

N N
O O

Naloxona Naltrexona

Efect antagonist: blocarea competitivă a receptorilor opiozi

Naloxona:
antidot în cazul intoxicaţiilor cu opioide
Deprimarea respiratorie la nou-născut (administrarea în
vena ombilicală)
Fiole 0,4 mg/ml Narcan, Nexodal
Naltrexona
Antagonist mai eficient
Utilizat p.o., bine absorbit şi tolerat
Tratamentul dependenţei la morfină şi morfinomimetice,
alcool
Comprimate 50 mg Revia
 B. Simplificarea moleculară
1. Înlăturarea ciclului E (morfinani)
HO

O HO
HO
N
HO H CH3 OH
H
N
N CH3
H3CO

Butorfanolul
Levorfanol
H
de 5 Xmai activ decât morfina.
N CH3 Agonist-antagonist
Avantaj:metabolizarea hepatică
mai redusă →timp de acţiune utilizat parenteral (fiole 2mg/ml)
mai mare (7 ore) ca analgezic şi în terapia
Levometorfanul migrenei sub forma de spray
efect redus al primului pasaj intranazal (10 mg/ml)
hepatic
Moradol
! R.a.
 2. Înlăturarea ciclurilor C şi E
(benzomorfani)
HO

Pentazocina N

Agonist parţial k-antagonist parţial μ HO H CH3

HO

CH3
risc de dependenţă mai scăzut H3C N
H CH3
H CH
utilizată parenteral (fiole a 30 mg) sau oral 3

(comprimate a 50 mg) ca analgezic şi ca

Pentazocina
medicaţie preanestezică sau preoperatorie
Fortral, Saldoren, Fortwin
3. Înlăturarea ciclurilor B,C,E (fenil-
piperidine)
HO



O
H3C
N
H5C2O C CH3
N CH3 HO H H5C2 C O
O N CH3
O

Petidina sauprodina

OH

H5C2 C
N CH3
O

Ketobemidona
 Petidina
 analgezic mai slab
decât morfina
C N

H3C N
CH2 CH2 Cl
CH2
C N H O/H+ COOH
 instalarea mai rapidă a
NaNH2
CH2 CH2 Cl
2
efectului şi durata scurtă
- 2 HCl
azotiperitã de acţiune datorită
N N
fenil-aceto-nitril CH3 CH3
metabolizării rapide
(ester)

O
C Cl
O
 Nor-petidina = activă,
C2H5 OH C O CH2CH3
SOCl2
potenţează toxicitatea la
N nivel SNC (efecte
N
CH3 halucinogene, convulsii)
CH3

 efectul constipant este

Indicaţii: Petidina
redus, nu are efect
 Analgezie obstetricală
antitusiv şi nu modifică
 Preanestezie
contracţiile uterine în
 Dureri acute
timpul travaliului
Fiole sol. injectabilă 5%
Mialgin
 Anilido-piperidine

• 100x mai activ decât morfina

• nu prezintă grupare fenolică, este foarte
lipofil traversează uşor BHE
• Efect rapid şi de scurtă durată (40 minute
după administrarea parenterală)
H O
CH3
N
• utilizat în anestezia generală şi N
neuroleptanalgezie, în preparate
parenterale (fiole 0,05 mg/ml) Fentanil

• analgezic
– plasturi transdermici (25, 50, 75, 100
μg/oră)
– spay nazal (50, 100 μg/doză)
– comprimate bucale (100, 200, 400 μg)
Durogesic, Dolforin, Effentora
 Anilido-piperidine

Analgezie
Neuroleptanalgezie
Soluţie injectabilă 5 μg/ml
S
Sufentanil
Sulfentanil
R' = CH2OCH3
R' O
CH3
R N
N

R= C OCH3
O
Liofilizat pentru soluţie injectabilă
Remifentanil
R' = C OCH3
sau perfuzabilă 1, 2, 5 mg
O Utiva
4. Înlăturarea ciclurilor B,C,D, şi E

CH3

H5C2O C C N
N CH3 CH3
O H5C2 O H5C

Petidina
Metadona

CH3 CH3
C N
CH C N Cl CH CH2 N
C CH3
CH3
CH2 CH N
N-(2-cloropropil)-dimetilamina CH3 CH3

difenil-acetonitril

C2H5
C2H5MgBr C NMgBr O
C CH3 H 2O C CH2 CH3
CH2 CH N C CH3
CH3 CH3 CH2 CH N CH3
CH3

Metadona
 Metadona
• agonist morfinic μ, k şi δ.
– izomerul R are potenţa analgezică de 10 ori mai mare decât izomerul S,
ce prezintă efect antitusiv.
• efect analgezic, efect antitusiv
• proprietăţi euforizante slabe
• efect mai lung decât al morfinei
– la administrarea repetată, durata analgeziei creşte datorită acumulării în
ţesuturi (inclusiv în creier) şi epurării lent
• determină apariţia sindromului de dependenţă, care evoluează mai
lent decât în cazul morfinei
• Indicată pentru substituirea morfinei sau a altor opioide, în vederea
evitării sindromului de abstinenţă grav
• comprimate a 2,5, 5, 20 mg, soluţie buvabilă Sintalgon
 Tramadol
OCH3
• agonist neselectiv al receptorilor
opioizi μ, δ, si κ
– afinitate crescută pentru HO
receptorul μ CH3
CH2 N
• inhibă recaptarea neuronală a CH3
norepinefrinei
• stimulează eliberarea de serotonină Tramadol
• nu deprimă respiraţia, la dozele
analgezice OH

• Indicaţii:
– Analgezic
• preparate parenterale (fiole a 50 H2C
CH
CH CH2 N CH3
mg/ml) CH3
CH3 CH
•
3
orale (comprimate a 50 mg,
comprimate cu eliberare prelungită a Tapentadol
100, 200, 300 mg, soluţie orală 100
mg/ml)
potenţial analgezic superior
• Se poate asocia şi cu analgezice din
clasa AINS: tramadolului
tramadol 37,5 mg –paracetamol 325 comprimate cu cedare prelungită a 50,
mg
75, 100 mg.
 IV. Rigidizarea moleculară
HO
HO
HO

O
O O
H N
N
H N H3CO CH2
HO H CH3
H3CO CH3 C H
H3C OH
C H C
H3C OH
Morfina H3C CH CH3
C3H7 3

Buprenorfina
Etorfina
agonist/antagonist,
10000 mai activă decât morfina
Agonist pur pe toate tipurile de receptori
opiacei
În practică se utilizează doar pentru
imobilizarea animalelor mari.
! R.a. numeroase
 Buprenorfina
• Analgezic opioid cu proprietăţi parţial agoniste μ, k, antagonist δ

• Puterea analgezică de 30 x > M, durata 6-8 ore

• Indicaţii:
– Analgezic
– Tratamentul dependenţei de opioide

• Potenţial redus de producere a dependenţei

– Reacţii adverse: ameţeli, greaţă, vomă, transpiraţii, somnolenţă,
– Deprimare respiratorie

- comprimate sublinguale 0,2 mg

-fiole 0,3 mg mg/ml (i.v., i.m., s.c.)
Asociere cu naloxona (2 mg +0,5 mg, 8 mg+2 mg) Suboxone