Medicaţia sistemului nervos central (SNC) 1

Lucrarea practică nr. 22

2017-2018
ANALGEZICE OPIOIDE

Medicamente cu actiune depresiva selectiva pe SNC, care determina:

- analgezie
- calmarea anxietatii
- sedare
- euforie
Nomenclatura
OPIACEE = substante obtinute din sucul de mac alb – opiu – care determina efecte morfin-like.

Opiul contine 20 de alcaloizi :

- morfina
- codeina se formeaza dupa ce se oxideaza opiu
- papaverina
- noscapina, etc
OPIOIZII = substante cu propietati asemanatoare opiaceelor, dar cu alta structura

Tipuri de opioizi
= opioizi endogeni
= opioizi exogeni – extrasi din opiu sau produsi prin sinteza

Opioizi endogeni

Rol = neuromodulatori
Distributie: - centrala – SNC
- periferica – intestin

→ ENKEFALINE = pentapeptide :
Tyr-gly-gly-phe- metionina = METENKEFALINA
Tyr-gly-gly-phe- leucina = LEUENKEFALINA

- Precursori = proenkefalinele
- Actioneaza pe receptorii miu si delta

→ ENDORFINE = polipetide ( formate din 15- 30 aminoacizi) care contin

tetrapeptidele tyr-gly-gly-phe
- Precursori = proopiomelanocortina (POMC)
- POMC => endorfine, ACTH, MSH
- Actioneaza pe receptorii miu si delta
→ DINORFINE = polipetide care contin tetrapeptidele tyr-gly-gly-phe

- Precursori = prodinorfine
- Actioneaza pe receptorii Kappa

→NOCICEPTINE = polipeptide ( 17 aminoacizi) care nu contin tetrapeptidele tyr-

gly-gly-phe – au efect ALGEZIC

- Precursori = pronociceptinele
- Actioneaza pe receptorii ORL (opioid receptor like) – numiti receptori
1
 orfani la inceput pt. ca atunci cind au fost descoperiti nu se stia ce opioid
actioneaza asupra lor

Tipuri de receptori opioizi:

µ (miu) Κ (kappa) δ (delta)

= Receptorii σ (sigma) care provoaca analgezie, midriaza, stimulare respiratorie, uneori

delir, sunt receptori pentru fenciclidina care nu este un opioid

Activarea receptorilor opioizi

Receptorii opioizi sunt receptori cuplati cu proteina Gi

= inhiba adenilciclaza => scaderea concentratiei intracelulare de AMPc
= deschid canale de K+ => hiperpolarizare
= inchid canale de Ca2+ voltj dependente => impidicarea eliberari de mediatori

RECEPTORII OPIOIZI si EFECTELE STIMULARII RECEPTORIILOR OPIOIZI

µ (mu) κ (kappa) δ (delta)

Analgezie supraspinala Analgezie spinala Favorizeaza actiunea µ si κ

Deprimare respiratorie
Euforie/Sedare Sedare/Disforie
Mioza Mioza
Dependenta
Constipatie
Hipotermie

Opioizi exogeni

1. Agonisti (enkefalomimetice)
2. Agonisti antagonisti
3. Antagonisti
1. Agonisti (enkefalomimetice)

= Agonisti puternici
Morfina
Heroina
Hidromorfona
Petidina (Meperidina)
Fentanil
Metadona
= Agonisti moderati
Codeina
Propoxifen
Dextrometorfanul
Tramadolul

Morfina

2
================ Efecte

1. Efecte la nivelul SNC

a. Analgezie intensa
- creste pragul perceptiei dureroase
- modifica perceptia durerii – detasare fata de durere
- scade reactiile la durere : strigate, frica
- durata analgeziei = 4 - 6 ore
- locul de actiune : central, maduva, periferic (poate fi administrata de exemplu intro
articulatie si determina analgezie locala)
b. Deprimare respiratorie
- se instaleaza paralel cu analgezia
- se produce prin scaderea sensibiltatii centrilor respiratori la CO2
c. Deprimare a centrului tusei
d. Modificare comportamentala
- euforie, sedare, stare de bine
e. Voma - provoaca voma la doze mici

2. Efecte la nivel digestiv

- scade peristaltismul digestiv
- scade secretiile digestive → constipatie → efect antidiareic
- spasm pe caile biliare si sfincterul lui Odi => in colicii se asociaza cu antispastice

3. Efecte la nivel genitourinar

- creste contractia ureterelor => in colica renala se asociaza cu antispastice
- creste tonusul detrusorului vezicii urinare
- creste tonusul sfincter vezicii
→ mictiune dificila

4. Efecte la nivel cardiovascular

- vasodilatatie arteriala si venoasa => indicatie in edemul pulmonar acut
- deprima reflexele circulatorii => hipotensiune ortostatica
- dilatatie vase cerebrale => creste presiunea LCR => contraindicata in traumatismele
cerebrale
- vasodilatatie cutanata => congestie, transpiratii

5. Efecte la nivel pulmonar

- bronhospasm – prin eliberarea de histamina

6. Efecte la nivelul ochilui

- mioza

7. Efecte la nivelul termoreglarii

- deprimare

8. Efecte neurohormonale
- scade secretia de ACTH, FSH, LH
- creste secretia de prolactina

================ Farmacocinetica morfinei

Administrare
iv – in dureri acute – de obicei 10 mg
oral – in dureri cronice – 20mg - maxim 60 mg
3
 Biodisponibiltatea dupa administrarea orala este mica – sub 25% - prin absorbtie slaba si
metabolizare la primul pasaj hepatic
T/2 = 2 - 3 ore
Durata actiunii = 4 - 5 ore
Distributie
- in tot organismul inclusiv in placenta si la fat
- patrunde putin prin bariera hematoencefalica ( fata de heroina si fentanil care sunt mai
liposolubile)
Metabolizare – prin conjugare => metaboliti activi si inactivi
Eliminare – urina – 90% in primele 24 ore

================= Indicatiile morfinei

Analgezie
= cind nu exista raspuns la alte analgezicele
= in cancer
= pre si postoperator

EPA
Colici – asociata cu antispastice
Diaree – mai bine insa loperamida
Tuse – mai bine insa codeina sau dextrometorfan

================ Efectele adverse si contraindicatiile morfinei

- hipotensiune
- sedare
- voma
- constipatie
- dependenta => contraindicata administrarea abuziva
- deprimare respiratorie => contraindicata la bolnavi cu insuficienta respiratorie
- retentie de urina => contraindicata la bolnavi cu adenom de prostata
- cresterea presiunii intracraniene => contraindicata la traumatizati cranieni
- contraindicata in travaliu in administrae iv => asfixie nou nascut
- contraindicata la alergici – pentru ca determina eliberarea de histamina

Heroina

Este un opiaceu de sinteza produs prin acetilarea morfinei

- este mai liposolubila decit morfina = > traverseaza mai bine bariera hematoencefalica => se
transforma in morfina
- are o potenta de 2-3x mai mare decit morfina (10 mg morfina = 5 mg heroina)
- durata de actiune aprox. 2 ore (½ din durata de actiune a morfinei)
- nu este utilizata in terapie
- folosita de toxicomani

Petidina (Meperidina) – Mialgin

Opioid de sinteza (primul)

Efecte farmacologice
- analgezie - de 10 ori mai mica decit morfina ( 10 mg morfina = 100 mg petidina)
- durata mai scurta de actiune – 2-4 ore
- sedare/euforie – mai accentuate fata de morfina
4
 - depresie respiratorie – mai mica sau egala cu morfina
- midriaza nu mioza ca morfina – efect atropin-like
Indicatii
- la fel ca morfina
- nu pentru tuse si diaree

Metadona

Opioid de sinteza cu administrare orala

Efecte farmacologice
- Analgezie - similara cu a morfinei dupa administrarea parenterala, dar mult mai mare dupa
administrarea orala pentru ca se absoarbe mai bine
- Durata de actiune lunga (3 – 5 ORE) datorita T/2 = 35 ore
Indicatii
- cura de dezintoxicare – ca substituent al morfinei pentru ca determina in sindrom de abstinenta
mai incet instalat si mai blind fata de morfina datorită T/2 lung
- analgezic - oral – in dureri cronice – 5-15mg
- sc. – 5-10mg

Fentanil

Inrudit cu petidina dpdv. al structurii - actiuneaza predominant pe receptorii miu

Efecte farmacologice
Analgezie - de 100 ori mai mare ca morfina
- actiune imediata dupa adm. iv si scurta – ½ ora
Efecte parasimpatomimetice => bradicardie

Indicatii
- anestezie disociativa impreuna cu droperidol
- tratamentul durerilor neoplazice – dispozitive transdermice (72 ore)

2. Agonisti antagonisti

Pentazocina
Buprenorfina
Nalorfina
Nalbufina

Pentazocina (Fortral)

Agonist kappa + antagonist miu

Efecte farmacologice
- actiune analgezica mai mică decât morfina
- risc de dependenta mic (poate determina sindrom de abstinenta la morfinomani)
- sedativ marcant
- deprima respiratia mai putin ca morfina
*ATENTIE: la doze mari – disforie, halucinații (prin stimulare kappa)
Indicatii
- dureri acute si cronice

1. Antagonisti opioizi

5
Naloxona
Naltrexona

ANXIOLITICE

Anxietatea = stare de neliniste, tensiune sau teama fara motiv

Simptomele anxietatii sunt cele produse de teama:

- palpitatii
- tahicardie
- tremor
- transpiratii

Medicamentele antianxioase se mai numesc:

→ anxiolitice
→ tranchilizante minore

Medicamentele sedative pot determina prin sedare scaderea anxietatii

Medicamente anxiolitice:
= BENZODIAZEPINE
= Alte medicamente anxiolitice:
Buspirona
Meprobamatul
Hidroxizina
Propranololul

Benzodiazepine

Acidul gamaaminobutiric (GABA)

Metabolism - sinteza - glutamina ----> acid glutamic -----> GABA

- depozitare in veziculele de depozit
- eliberare
- recaptare:
in terminatia presinaptica
in celulele gliale
- degradare in celulele gliale: GABA → (gabatransaminaza) → acid succinic
NB. In epilepsie creste activitatea gabatransaminazei
Receptorii GABA sunt de 2 tipuri: GABA-A si GABA-B

1. Receptorii GABA-A
Au mai multe situsuri de legare pentru:
GABA
Benzodiazepine
Barbiturice
Steroizi- progesteron
*Substantele care se leaga de receptorii GABA - moduleaza activitatea GABA si nu au
efect in absenta GABA

= Receptorii GABA-A sunt receptori care deservesc un canal ionic – canal de Cl-
Fixare GABA pe receptor => deschiderea canalelor de clor => intrarea ionilor de clor in
6
 celula => hiperpolarizare celula

= Receptorii sunt continuti in proteine

= Complexele cu medicamentel => dechiderea canale

Exemple - stimulare receptorii GABA A => deschidere canale Cl- => intrarea
in celula a Cl- => hiperpolarizare
- stimulare receptorii GABA B => deschiderea canalelor de K+ => iesire
din celula a K+ => hiperpolarizare

Deschiderea canalelor de Cl – Inchiderea canalelor de Cl- si

si intrarea Cl- in neuron inhibitia intrarii Cl- in neuron

Efect anxiolitic Anxietate

Efect sedativ si hipnotic Stimulare
Efect miorelaxat
Efect anticonvulsivant Efect proconvulsivant
Amnezie Efect promnezic

2. Receptorii GABA-B

= Receptori presinaptici GABA-B controleaza eliberarea GABA si a altor mediatori in fanta

sinaptica

= Receptori postsinaptici GABA-B deschid canalele de K+ => iesire K+ din neuron =>
hiperpolarizare membrana

Efectele stimularii
- efect miorelaxant - relaxarea musculaturii scheletice prin inhibitia transmiterii
sinaptice la nivelul maduvei spinarii
- inhiba bronhoconstrictia prin inhibarea eliberarii de acetilcolina
- efect antitusiv

=============== Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor

= Bezodiazepinele se fixeaza pe receptorii GABA-A linga situsul legarea a GABA => avorizeaza
actiunea GABA => deschiderea canalelor de Cl- => intrarea ionilor de clor in celula => hiper-
polarizare celula => inhibitia descarcarilor neuronale => efect anxiolitic

7
= Exista agonisti inversi (endogeni(?),βcarbolinele) => se fixeaza pe receptorii pentru benzodiazepine =>
favorizeaza inchiderea canalelor de Cl- => impiedica actiunea GABA => Anxietate

Flumazenil = antagonist al receptorilor GABA-A – indicat in intoxicatiile cu benzodiazepine

=============== Efectele farmacologice

• efect anxiolitic
• efect hipnotic
• relaxare musculara
• efect anticonvulsivant
• amnezie

=============== Indicatii
• anxiolitice
• hipnotice
• inducere anesteziei
• anticonvulsivante
• relaxante musculare

=============== Contraindicatii:
• miastenia gravis
• soferi (precautie)
• atentie la asociere cu alcool sau alte deprimante centrale

=============== Reactii adverse:

• sedare si scadrea performantelor motorii
• potentare efect alcool
• scadera memoriei de lunga durata si achizitia de cunostinte noi
• toleranta – mai ales triazolam
• dependenta – slaba
• reactii paradoxale la batrani – agitatie, convulsii
• tulburari dispeptice, tulburari de vedere

=============== Clasificare benzodiazepine in functie de actiune predominanta:

1. Anxiolitice
2. Hipnotice
3.Antiepileptice

1. Anxiolitice

Diazepam - comprimate de 2 mg, 10 mg

Alprazolam (Xanax- comprimate de 0,25 mg, 0,5mg, 1mg)
Bromazepam (Calmepam- comprimate 1,5mg, 3mg)
Medazepam (Ansilan 10mg, Rudotel-10mg, Glorium-5mg, 10mg)
Clorazepat (Tranxene - 5mg, 10mg)
Clordiazepoxid (Napoton - 5mg,10mg, Librium- 5mg, 10mge)
Lorazepam (Merlit 1mg)

2. Hipnotice

Nitrazepam
Flunitrazepam
Temazepam
8
 Triazolam
Midazolam (Dormicum7,5mg, 15mg)

*NB. Zolpidem (Stilnox), Zopiclona (Imovane) au actiune tip benzodiazepinc, dar nu sunt benzo-
diazepine

3.Antiepileptice

Clonazepam (Rivotril cp 2mg)

=============== Clasificare benzodiazepine in functie durata de actiune:

*Actiune lunga: 1-3zile

Diazepam
Clorazepat
Clordiazepoxid

*Actiune intermediara: 10-20 ore

Alprazolam
Lorazepam
Temazepam

*Actiune scurta: 3-8 ore

Triazolam
Oxazepam

Alte medicamente anxiolitice

Buspirona (Buspar cp. 5, 10 mg)

Mecanism de actiune
• agonist partial al receptorilor serotoninergici 5HT-1A presinaptici limbici =>
inhiba eliberarea de serotonina
• doze mari – antagonist D2
Efecte farmacologice
- anxiolitic fara sa determine sedare
- antidepresiv – printr-un metabolit care actioneaza pe receptorii α2 presinaptici
fara efect antipsihotic

Meprobramat

Efecte farmacologice
• antianxios
• sedativ
• miorelaxant
Indicatii
• agitatie
• anxietate

Reactii adverse:
• scaderea performantelor psihomotorii
• toleranta si dependenta
9
 • este inductor enzimatic

Contraindicatii:
• miastenie
• porfirie
• asociere cu alte deprimante central

Hidroxizina (Calmogen)

Efecte farmacologice
• tranchilizant si sedativ
• antiemetic
• antihistaminic

Indicatii
• anxietatea din urticarie

10