FARMACOLOGIA SISTEMULUI

OPIOID
 Durerea si perceptia durerii
Durerea - fenomen complex
care implica
•generarea activitatii neuronului
specific
•raspunsul pacientului

Stimulii ce produc leziuni

tisulare initiaza activitatea in
sistemul nervos - nociceptie.
Activitate neuronala similara
poate fi generata si de leziuni
morfologice sau de modificari
functionale la nivelul cailor
neuronale de transmitere a
durerii - mecanism neuropatic
 Durerea si perceptia durerii
Durerea nociceptiva - generata in
structuri somatice sau viscerale

•Durerea somatica - durere continua

tipica, ascutita, pulsatila sau ca o
presiune
•Durerea viscerala –
• ca o rosatura, crampa/colica
daca provine din viscere cavitare
• ca o durere somatica cind
stimulii provin din alte structuri
viscerale.
 Durerea si perceptia durerii
 Stimulii durerosi ascutiti
(durere acuta) sunt
transmisi catre SNC
prin fibre nervoase
rapide din caile
neospinotalamice

 Durerea viscerala
cronica este transmisa
prin fibrele nervoase
lente din caile
paleospinotalamice
 Durerea si perceptia durerii
 Caile aferente sunt supuse
controlului inhibitor.

 AINS si opioizii sunt

principalele clase de
medicamente analgetice,
acestea actioneaza la diferite
nivele ale cailor de
transmitere a durerii
influentind producerea sau
procesarea durerii.

 Durerea neuropata raspunde

putin la aceste clase de
medicamente.
 Durerea si perceptia durerii
 Opioizii actioneaza la nivelul
regiunilor bogate in
receptori opioizi din
substanta cenusie
periapeductala, nucleul
mare al rafeului.
 Sunt implicate in controlul
inhibitor si caile
descendente din locus
ceruleus (noradrenergic) si
cai serotoninergice.
 explica efectul analgetic al
antidepresivelor si
anticonvulsivantelor in diferite
tipuri de durere.
Terminologie
 Opium
 Opiati/opiacee – alcaloizi naturali din
opium cu proprietati analgetice
 Opioid – toate substantele cu proprietati
asemanatoare opiumului
 Opioide endogene
 Anagezice narcotice
 ANALGEZICE OPIOIDE - SURSA

 din sucul de Papaver

somniferul obtinut dupa incizia
capsulelor de seminte dupa ce
au cazut petalele de floare
 sucul alb se oxideaza si devine
brun iar dupa uscare capata
consistenta gumoasa solida -
opium
OPIUM

 contine 20 alkaloizi, incluzând morfina,

codeina,thebaina etc.
 cu structura fenantrenică care cuplează la
recept OE: MORFINĂ, CODEINĂ, THEBAINĂ
 cu structura isochinoleinică – PAPAVERINĂ,
NOSCAPINĂ (antispastice)
 principalul alkaloid din opium este morfina
(concentratie de aprox. 10%)
Peptide endogene (liganzi endogeni)

2 pentapeptide
metionin-enkefalină
leucin-enkefalină
2 tetrapeptide
Endomorfina I
Endomorfina II
 proprietăţi distincte din punct de vedere
biochimic şi al căilor neuronale de
transmitere a influxului nervos
Peptide endogene (liganzi endogeni)
 Intra în componenţa 3 precursori proteici
principali, având un număr similar de aminoacizi
(257-265) cu secvenţe peptidice repetitive diferite
 Pro-enkefalin A (6 copii de met-enkefalina, 1
copie a leu-enkefalina)
hipotalamus
creier posterior
măduva spinării
simpaticul pre- şi postganglionar
medulosuprarenală
 Pro-enkefalina B (Pro-dimorfină) (conţine
leu-enkefalină)
 Proopiomelanocortina (met-enkefalină)
 Sistemul enkefaline-endorfina
Receptorii opioizi
 mu ()
 delta ()
 kappa ()
 sigma ()
 ε (epsilon)

 fiecare opioid endogen poate acţiona pe unul sau mai mulţi

receptori, simultan, cu intensitate egală sau diferită
 pro-enkefalină     , acţiune de scurtă durată
 pro-dinorfină 
 pro-opiomelanocortina ,  acţiune de lungă durată

 Morfina şi alte analgetice opioide mimează acţiunea

acestor liganzi endogeni prin legare la receptorii acestora
Rolul opioizilor endogeni (OE)
 mediatori chimici
 neurohormoni
 hormoni

 foarte mulţi neuroni care eliberează OE formează

conexiuni axo-axonale cu neuronii ce funcţionează cu
alţi mediatori (Ach, NA, D, 5HT) şi inhibă eliberarea
mediatorului respectivului neuroni
 în alte cazuri OE, are rol excitator
 la om OE participă la:
 reglarea funcţiilor în SNC, SNV
 reglare tonusului afectiv
 reglarea unor impulsuri
 în transmiterea senzaţiei de durere (alături de alţi
mediatori)
 în mecanismul şocului
 rol de memorizare
Efecte ale stimularii receptorilor opioizi
 receptorii  (mu)(pre- si postsinaptic)
 analgezie spinala si supraspinala
 euforie
 mioza
 constipatie
 addicţie
 inhibarea centrului respirator
 sedare
 modularea eliberarii hormonilor si neuromediatorilor
 receptorii δ (delta) (presinaptic)
 analgezie spinala si supraspinala
 modularea eliberarii hormonilor si neuromediatorilor
 receptorii k (kappa)(presinaptic)
 analgezie spinala si supraspinala
 efecte psihotomimetice
 sedare
 dependenţă fizică (fără dependenţă psihică)
 inhibă mai puţin respiraţia
Efecte ale stimularii receptorilor opioizi

 receptorii ε (epsilon)
 Analgezie

 receptorii σ (sigma)
 disforie
 midriază
 stimularea respiraţiei
 halucinatii vizuale si auditive
 În terapia modernă se folosesc alcaloizi
purificaţi din opiu şi derivaţi de semisinteză,
sinteză
 au acţiune pe receptorii opioizi
 agonistă
 antagonistă
 agonist parţial
 Ansamblul substanţelor care acţionează pe
receptorii OE poartă numele de opioizi
 Morfina şi substanţele derivate din opium cu
acţiune asemănătoare ei, se numesc şi opiacee
Afinitatea de legare la receptorii µ

Opioizi afinitate de legare

Sufentanil 0.1
Fentanyl 1.6
Morphine 5.7
Alfentanil 19.0
Meperidine 193.0

Afinitatea de legare este masurata in constanta de echilibrul de
inhibare (Ki) a [H*] sufentanil (nM).
Valoare scazuta a (Ki), afinitate crescuta de legare la receptorii µ
AGONISTI OPIOIZI
 Morfina (agonist puternic mu)
 Codeina
 Heroina
 Meperidina (pethidina)
 Fentanyl
 Loperamida (antidiareic)
 Diphenoxylat
 Dextromethorphan
OPIOIZI AGONISTI-ANTAGONISTI
/AGONISTI PARTIALI

 Nalbuphina
 Pentazocina
 Buprenorphine
 Butorphanol
OPIOIZI AGONISTI-ANTAGONISTI
/ AGONISTI PARTIAL

Opioid Tip de receptor

   
Buprenorphina partial

Butorphanol antagonist agonist agonist -

Nalbuphina antagonist partial agonist -

Pentazocina antagonist agonist agonist -

OPIOIZI ANTAGONISTI

 Nalorphina
 Naloxona
 Naltrexona
RECEPTORII OPIOIZI - LOCALIZARE
 cornul posterior al măduvei spinării
 nucleul mare al rafeului
 locus coeruleus
 substanta cenuşie periapeductală
 nucleii talamici şi hipotalamici
 Mecanism de actiune
 Opioizii agonisti produc analgezie prin
legarea la receptorii specifici (µ,δ,κ)
localizati in regiuni ale creierului si
maduvii spinarii implicate in
transmiterea si modularea durerii

Toti apartin familiilor de receptori

cuplati cu protein-Gi
 inhibarea AC (are ca rezultat scaderea
concentratiei intracelulare de AMPc),
 RECEPTORII OPIOIZI

 Presinaptic:
Activarea receptorilor µ opioizi
determina inchiderea canalele de calciu
voltage dependente ce determina
si inhibarea eliberarii de neurotransmitatori
(noradrenalina, acetilcolina, serotonina,
glutamat si substanta P)
cresterea sensibilitatii receptorilor 5HT3
pentru serotonina
 RECEPTORII OPIOIZI

 Presinaptic:
 Activarea receptorilor ĸ opioizi (localizati
presinaptic) determina blocarea si inactivarea
canalelor de Ca2+ voltaj-dependente
 cu inhibarea eliberarii de Ach, NA, substana P,
glutamat si serotonina,
 scaderea sensibilitatii receptorilor 5HT3 pentru
serotonina
 si scaderea productiei de IP3 si DAG.
 RECEPTORII OPIOIZI

 Presinaptic:
 Activarea receptorilor δ (delta) opioizi
(localizati presinaptic) determina blocarea
canalelor de Ca2+ voltaj dependente si se
produce
 inhibarea eliberarii de Ach, NA, substana P,
glutamat, serotonina, DA si PG
 scaderea sensibilitatii receptorilor pentru
acesti neurotransmiatori.
RECEPTORII OPIOIZI

 Postsinaptic:
 Activarea receptorilor determina
deschiderea canalelor de potasiu si
induce hiperpolarizarea membranei
(potenţial post sinaptic inhibitor)

Inhibare directa a neuronilor din caile

ascendente
EFECTE FARMACOLOGICE
SNC:
 Analgesie: cele mai puternice medicamente
disponibile pentru alinarea durerii
 Euforie: o senzatie placuta plutitoare şi eliberare
de anxietate şi suferinţă
 Sedare
 Depresie respiratorie: principala cauză de
deces din cauza supradozei de opioid - datorata
capacitatii reduse de reacţie a centrului
respirator din trunchiul cerebral la niveluri
crescute de CO2 din sânge
EFECTE FARMACOLOGICE
 Creşterea retenţiei arteriale de CO2 -
vasodilatatie cerebrala si creşterea tensiunii
intracraniene
 Suprimarea Tusei: suprimarea centrului de tuse
în nucleul tractusului solitar
 Mioza: stimularea nucleului Edinger-Westphal
care cauzează micsorarea pupilei, cu excepţia
meperidinei
 Emeză: stimularea chemoreceptorilor din zonele
trigger din trunchiului cerebral – greata şi
vărsături
MIOZA
EFECTE FARMACOLOGICE

 SCV: Nici un efect semnificativ direct asupra SCV

 Hipotensiunea arterială - dilatarea vaselor
arterelor şi venoase periferice care rezultă din
eliberarea de histamina
 GIT: Scade peristaltismul intestinal de propulsie şi
motilităţii stomacului duce la constipaţie, staza
gastrica
 Tractul biliar: constrictie a musculaturii netede
biliare duce la colică biliară, cu excepţia meperidinei
 Constricţia sfincterului Oddi duce la creşterea
presiunii biliare, reflux de secreţii biliare şi
pancreatice şi plasmatice crescute şi a valorilor
lipazei
EFECTE FARMACOLOGICE

 Funcţia renala scazuta - scăderea fluxului

plasmatic renal
 efect antidiuretic (mecanism central si
periferic)
 Tonus crescut ureteral si al vezicii urinare,
tonus crescut al sfincterului vezical - retenţie
urinară
 Ocazional, colica ureterală renală cauzată de
calcul este agravată de opiacee prin creşterea
tonusului ureteral
EFECTE FARMACOLOGICE

 Uter: scade tonusul uterin – prelungeste

travaliul
 Piele: flushing, caldura, edem, prurit –
eliberare de histamine
Farmacocinetica

 absoarbţie bună la locul injectării (sc. im)

 absoarbţie după administrare orală
 Morfina, Hidromorfonul, Oximorfonul,
Petidina se inactivează considerabil la primul
pasaj hepatic  nu se administrează oral
 în sânge se leagă de proteinele plasmatice
 Pentru administrare orala - Sulfat de morfină,
Clorhidrat de morfină trihidrat
Farmacocinetica
 trec repede în organele parenchimatoase
 traversează uşor bariera hemato-encefalică
 administrarea în timpul travaliuluitraversează
placentaSNCinhibă respiraţia fătului
 metabolizarea se face prin glucurono-conjugare
 eliminare prin rinichi
UTILIZARI CLINICE

 Analgezia in
 infarctul de miocard
 boli terminale
 chirurgie
 proceduri obstetricale
 cancer
 Tuse
 Diaree
 Somn narcotic (la dozeterapeutice)
UTILIZARI CLINICE
 edemul pulmonar acut : scade dispneea
 mecanism posibil :
 Reducerea anxietatii (perceperea respiratiilor
mai scurte)
 Reducerea presarcinii (reduce tonusul venos)
 Reducerea postsarcinii (scaderea rezistentei
periferice)
 Daca depresia respiratorie persista se
administreaza furosemid
UTILIZARI CLINICE
antagonisti opioizi

 Cea mai importanta indicatie a

naloxonului este tratamentul intoxicatiei
acute cu opiacee
 La persoanele care sunt acut deprimate
respirator de un supradozaj de opioide -
antagonistii vor normaliza eficient
respiraţia, starea de constienta,
dimensiunea pupilei
 Mai recent, naltrexona scade pofta de
alcool la alcoolicii cronici
EFECTE ADVERSE
 dependenţă
 depresie respiratorie
 acumularea secreţiilor bronşice
 rigiditatea trunchiului
 reflux al bilei şi sucului pancreatic
 retenţie de urină
 constipaţie
 creşterea tonusului musculaturii netede în general
 creşterea presiunii intracraniene
 potenţarea medicaţiei cu efect inhibitor SNC
Contraindicaţii

 presiune intracraniană
 astm bronşic
 boli pulmonare obstructive
 cord pulmonar
 stări în care opiaceele pot masca simptomele
importante pentru diagnostic (abdomen acut)
 nu se vor asocia cu agonişti puri sau parţiali
Obişnuinţa, dependenţa, addicţia
 Administrarea repetată a dozelor terapeutice de
opiacee duce la reducerea efectului în 2-3 săpt.
dozelor
 În lipsa administrării opiaceului se instalează
dependenţă psihică (bolnavul este disforic)
Ulterior se instalează dependenţa fizică.
 Obişnuinţa se produce la efectul :
 analgezic
 emetic
 hipotensiv
 Nu se instalează obişnuinţa la :
 efectul miotic
 convulsivant
 constipant

Obişnuinţa este încrucişată la toate opiaceele!!

Obişnuinţa, dependenţa, addicţia

Sindromul de abstinenţă:
 rinoree
 lăcrimare
 frisoane
 hipertermie
 midriază
 vărsături
 dureri musculare
 anxietate
 ostilitate
 colaps vascular exitus
SIMPTOME ALE SINDROMULUI DE ABSTINENTA
Obişnuinţa, dependenţa, addicţia

 Morfina, Heroinadau un sindrom de

abstinenta (SA) ce cedeaza in 5 zile
 Petidina – după 24 ore
 Metadona – cedează lent dar SA este mai
atenuat
 Injectarea unui antagonist (Naloxon) poate
provoca SA în 5min, dispare după o oră
 Agoniştii opiozi

 MORFINĂ
 HIDROMORFON
 OXIMORFON
 PETIDINA (are efect atropinic) (greaţă, vomă,
spasm)
 FENTANIL 80-100x. mai puternic decât morfina
 SUFENTANIL
 ALFENTANIL
 REMIFENTANIL
 METADONA
 ETORFINA (Thebaina)
 Agonişti slabi

 CODEINA
 OXICODON
 DIHIDROCODEINA
 HIDROCODON
 DIFENOXILAT
 LOPERAMID
 Antagonişti opioizi

 NALOXON
 NALMEFEN afinitate pentru toţi
receptorii OE 
 NALTREXON

 Indicaţii: intoxicaţii acute cu opiacee

 tratamentul şocului hemoragic endotoxinic,
din traumatismele măduvei
Agonişti – antagonişti (agonişti
parţiali)

 NALBUFINA
 PENTAZOCINA
 NALORFINA
 nu produc euforie, sedare, ataxie, disforie
 BUPRENORFINA
 BUTORFANOL
 Indicaţii tratamentul cazurilor recuperabile
ANTITUSIVE

Antitusive opiacee
 Codeina
 Dextrometorfan
 Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen
Antitusive neopiacee
 Oxeladina
 Clobutinol
 Butamirat
 Pentoxiverina, Prenoxdiazina, Levodropropizina,
 Clofedanol
ANTITUSIVE
Antitusive neopiacee
Inhiba centrul tusei ( nu pe rec opioizi)
Indicatie – tuse neproductiva
Clobutinol – CI: IR, IH, AB, sarcina,
tulb.psihice
Butamirat – si efect bronhodilatator
Clofedanol – antitusiv similar cu codeina
EXPECTORANTE
 Expectorante Fluidifiante
 Creste proportia de apa in secretiile traheobronsice
– ind. Bronsite acute sau cr
• Guaiafenezina – expectorant, antiseptic, slab
miorelaxant, anestezic local, dezodorizant,
sedativ
• Saruri de amoniu, benzoat de sodiu –
stimuleaza terminatiile vagale din mucoasa
gastrica si reflex sunt stimulate glandele
epiteliului bronsic
• Lichide f dulci – creste secretia bronsica de
apa prin reflex plecat din mucoasa bucala
ANTITUSIVE SI EXPECTORANTE
 Expectorante mucolitice - Acetil cisteina (ACC),
carbocisteina, dornaza alfa
(dezoxiribonucleaza), Erdosteina
Mecanism de actiune – scindarea moleculei de
mucina cu scaderea viscozitatii secretie
Dornaza alfa – scindeaza ADN din sputa, indicat in
bronsite, fibroza chistica
ACC inactiveaza penicilinele si cefalosporinele – nu
se amesteca in solutii in vitro
ACC este inactivata in recipiente de metal sau
cauciuc
 Efecte adverse – stimulare excesiva a secretiei
bronsice
 EXPECTORANTE

 Expectorante cu mecanism mixt

Bromhexin
Ambroxol (metabolit activ al bromhexinului)
 Va multumesc
pentru atentie!

Sunteti liberi!

58