INFLUENAREA FARMACOLOGIC A

SISTEMULUI NERVOS CENTRAL.

OPIACEELE.
ANTITUSIVE I EXPECTORANTE

Prof. Univ. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

08.02.2016

Opiaceele. Terminologie
Opiul este un extract din sucul unei specii de mac alb (Papaver
somniferum).
Opioidele sunt substane endogene sau exogene care produc efecte
similare cu cele determinate de Morfin.
Opiai (termen mai vechi) sunt derivai de sintez i semisintez ai
Morfinei.
Analgezicele narcotice sau morfinice sunt opiacee care, la doze mari,
produc somnul narcotic.
Opiopeptidele endogene sunt substane endogene, care acioneaz ca
agoniti la nivelul receptorilor opioizi; opiopeptidele endogene formeaz
sistemul enkefalin-endorfinic.

2/16/2016

Sursa de obinere a opiului

Papaver somniferum

08.02.2016

1. Receptorii opioizi

Clasificarea receptorilor opioizi

Receptori opioizi specifici:
localizai presinaptic:
receptorii (mu) 1 i 2;

o receptorii (delta) 1 i 2;
o receptorii k (kappa): k1, k2 i k3;
localizai postsinaptic:
o receptorii (mu) 1 i 2.
Receptori nespecifici:
receptorii (sigma);
receptorii (epsilon).
Receptorii , i k sunt localizai i la nivel spinal (la nivelul neuronilor din
cornul dorsal medular i al aferenelor primare ale acestora, specializate n
transmiterea durerii).
08.02.2016

Efectele biologice mediate de receptorii opioizi

Receptorii (mu) analgezie spinal (n special) i supraspinal, euforie,
mioz, deprimare respiratorie, constipaie, dependen fizic, sedare,
modularea eliberrii hormonilor i neuromediatorilor.
Receptorii (delta) analgezie spinal (n special) i supraspinal,
modularea eliberrii hormonilor i neuromediatorilor.
Receptorii k (kappa) analgezie spinal i supraspinal, mioz,
constipaie, deprimare respiratorie slab, efecte psihotomimetice,
dependen fizic, sedare.
Receptorii (sigma) disforie, midriaz, stimulare respiratorie,
halucinaii vizuale i auditive.
Receptorii (epsilon) analgezie.

08.02.2016

Transmiterea semnalului biologic postreceptor

Receptorii opioizi sunt cuplai cu proteina G i , care este cuplat cu

adenilatciclaza prin stimularea receptorilor se produce scderea
concentraiei intracelulare de AMPc.
Stimularea receptorilor presinaptici determin:
blocarea i inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente blocarea
eliberrii de neurotransmitori excitatori (acetilcolin, noradrenalin,
glutamt, substan P, serotonin);
creterea sensibilitii receptorilor 5HT3 pentru serotonin.
Stimularea receptorilor postsinaptici determin:
activarea canalelor de potasiu hiperpolarizarea membranei neuronale.

08.02.2016

Efecte biologice mediate de receptorii opioizi

(continuare)
Stimularea receptorilor k (localizai presinaptic) dtermin blocarea i
inactivarea canalelor de Ca2+ voltaj dependente inhibarea eliberrii de
acetilcolin, noradrenalin, substan P, glutamat, serotonin; scderea
sensibilitii receptorilor 5HT3 pentru serotonin; scderea produciei de
IP3 i DAG.
Stimularea receptorilor (localizai presinaptic) determin blocarea
canalelor de Ca2+ voltaj dependente inhibarea eliberrii de acetilcolin,
noradrenalin, glutamt, substan P, serotonin, dopamin i PG; scderea
sensibilitii receptorilor pentru aceti neurotransmitori.

08.02.2016

Administrarea repetat de opiacee

o Determin apariia fenomenului de toleran (efecte din ce n ce mai

reduse, care necesit creterea dozei).
o La persoanele tinere i sntoase:
adicia se instaleaz rapid prin activarea genelor c-fos i c-jun (gene cu rol
n transcripia anumitor proteine, cum ar fi, proteina G).
o La persoanele cu dureri cronice:
nu se produce dependen sau se produce tardiv, prin administrare regulat,
din cauza dereglrii sistemului de producere a mediatorilor algogeni i
dereglrii activitii genelor c-fos i c-jun.

08.02.2016

2. Sistemul enkefaline-endorfine
Este format din:
2 pentapeptide: leucin-enkefalina (leu-enkefalina) i metionin-enkefalina
(met-enkefalina);
2 tetrapeptide: endomorfina I (selectiv pe receptorii spinali) i
endomorfina II (selectiv pe receptorii spinali i supraspinali).
Precursorii opiopeptidelor endogene:
preproenkefalina (proenkelafina A);
proopiomelanocortina (POMC);
prodinorfina (proenkefalina B).
La nivel plasmatic, au fost detectate codein i morfin n concentraii
picomolare/ml (rol fiziologic mai puin elucidat).

08.02.2016

Sistemul enkefaline-endorfine (continuare)

Preproenkefalina (proenkefalina A):
prezint 6 secvene de met-enkefalin + 1 secven de leu-enkefalin;
afinitate puternic pentru receptorii , moderat pentru receptorii , slab pentru
receptorii k;
aciune de durat medie;
concentraii mari n: SN simpatic pre i postganglionar, creier.
Preproopiomelanocortina (POMC):
precursor pentru -endorfin (31 aminoacizi) i pentru unele peptide fr proprieti
opioide, dar cu proprieti de neurohormon (ACTH, MSH, -lipotropina);
afinitate mai mare pentru receptorii dect pentru receptorii ;
aciune de durat foarte lung;
concentraii mari n: hipotalamus, mezencefal, plexul nervos de la nivelul mucoasei
gastrice, adenohipofiz.

08.02.2016

10

Sistemul enkefalin-endorfinic

Prodinorfina (proenkefalina B):

prezint secvene de leu-enkefalin;
precursor pentru dinorfinele A i B, i neoendorfine;
afinitate mai mare pentru receptorii k;
aciune de durat medie;
concentraii mari n: hipotalamus, mezencefal, retrohipofiz, lob temporal.
Dinorfina A: concentraii crescute n cornul dorsal medular i acioneaz i ca
agonist la nivelul receptorilor NMDA; determin hiperalgezie de durat foarte
lung, n cazul unui proces inflamator.
Nociceptin (Orphain FQ) este un ligand endogen cu structur similar
Dinorfinei, care se leag numai la receptorii ORL1 (orphanin opioid-receptorlike subtipul 1), cuplat la proteina G; intervine n procesele de nvare,
memorizare; se opune efectului analgezic mediat de receptorii clasici.

08.02.2016

11

Roluri biologice ale opiopeptidelor

Rol de neurotransmitor, de neurohormon, de imunomodulator:

regleaz activitatea SNV;
regleaz tonusul afectiv;
regleaz integrarea central i interpretarea durerii;
intervine n procesul de memorizare;
regleaz sistemul GABA-ergic;
intervin n mecanismul ocului traumatic i septic;
regleaz activitatea sistemului endocrin:
stimuleaz eliberarea de ADH, STH, prolactin;
inhib eliberarea de LH;
regleaz activitatea SI: proliferarea limfocitelor; chemotaxia, producerea
de anticorpi de tip Ig.
Metabolizarea peptidelor endogene sub aciunea enkefalinazelor.

08.02.2016

12

3. Implicaii terapeutice ale opiaceelor

Clasificare

Agoniti ai receptorilor opioizi:

alcaloizi naturali:
cu afinitate nalt: Morfina, Tebaina;
cu afinitate redus: Codeina (Metilmorfina).

derivai de semisintez:
cu afinitate nalt: Heroina (Diamorfina), Etilmorfina,
Hidromorfon, Oximorfon;
cu afinitate redus: Dihidrocodeina, Hidrocodon, Oxicodon.

Etorfina,

derivai de sintez:
cu afinitate nalt: Meperidina, Metadona, Levometadil, Fentanil,
Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil, Levorfanol;
cu afinitate redus: Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen,
Dextrometorfan, Loperamid, Difenoxin, Difenoxilat, Dextromoramid.
08.02.2016

13

Opiacee folosite n terapie clasificare (continuare)

Agoniti pariali ai receptorilor opioizi: Buprenorfina, Tramadol.

Agoniti-antagoniti ai receptorilor opioizi: Pentazocina, Dezocina,
Nalorfina, Nalbufina, Butorfanol.
Antagoniti competitivi ai receptorilor opioizi:
cu aciune central i periferic: Naloxon, Naltrexon, Nalmefene;
cu aciune periferic: Alvimopan.

08.02.2016

14

Opiacee farmacocinetic
Opiaceele naturale i cele de semisintez sunt supuse efectului primului
pasaj se administreaz numai pe cale injectabil.
Traverseaz bariera hemato-encefalic (Heroina traverseaz foarte rapid),
bariera feto-placentar.
Se concentreaz n lapte, iar cele naturale i de semisintez se concentreaz
i biliar (concentraii mari pentru Hidromorfon, Oximorfon, Heroin).
Opiaceele prezint metabolizare hepatic (prin glucuronoconjugare):

Morfina morfin 6-glucuronid (cu efect analgezic mai puternic

dect morfina); morfin 3-glucuronid (cu efect toxic la nivelul SNC);

Codeina morfin (10%);

Heroina 6 monoacetilmorfin morfin (100%).

Eliminare: renal i parial biliar (cele naturale i de semisintez).

08.02.2016

15

Opiacee efecte farmacodinamice

Efecte ale opiaceelor la nivelul SNC:

analgezie infleneaz dou componente ale durerii:
interpretarea central a durerii;
componenta afectiv a durerii.
euforie: prin aciune pe receptorii ;
sedare, somnolen (n special, la vrstnici);
mioz;
rigiditatea trunchiului (prin aciune pe receptorii opioizi medulari);
deprimarea respiraiei i scderea sensibilitii centrului respirator la
variaiile concentraiei de CO2;

inhibarea centrului tusei; .

inducerea de greuri i vrsturi.

08.02.2016

16

Opiacee efecte farmacodinamice (continuare)

Efecte periferice:
aparat cardiovascular: bradicardie, hipotensiune arterial;
creterea presiunii intracraniene;
aparat respirator: cresc tonusul musculaturii bronice, scad secreia bronic;
aparat digestiv: cresc tonusul peretelui gastro-intestinal, scad peristaltismul
musculaturii gastro-intestinale, scad secreia glandelor gastro-intestinale,
produc constipaie, determin spasmul sfincterului Oddi, reflux pancreatic;
aparat urogenital: cresc tonusul, scad peristaltismul musculaturii uro-genitale,
determin spasmul sfincterului vezicii urinare, inhib contraciile uterine;
stimularea eliberrii de histamin;
stimuleaz eliberarea de ADH, STH, prolactin i inhib eliberarea de LH;
efecte imunomodulatoare: chemotaxia PMN, modularea proliferrii LyT,
producia de anticorpi de tip Ig.

08.02.2016

17

Opiacee efecte farmacodinamice (continuare)

Efecte farmacodinamice la care nu se ob ine obinuin :
mioz;
rigiditatea trunchiului;
constipaie.
Ci de administrare ale opiaceelor:
Morfina natural: numai injectabil (sc. sau iv.);
Morfina sintetic (morfin sulfat): po., transdermic, spray nazal, injectabil (sc.,
iv., epidural), pompe implantate subcutanat (PCA = patient controlled
analgesia), intrarectal;
Fentanil: injectabil, sublingual.
Doza maxim admis: 20 mg odat, 60 mg/24 ore.

08.02.2016

18

Agoniti ai receptorilor opioizi

Morfina indicaii
Analgezic n:
neoplazii;
alte dureri cronice (reumatism cronic degenerativ, poliartrit
reumatoid);
dureri viscerale (colici reunoureterale, biliare);
durerea din infarctul miocardic.
Edem pulmonar acut.
Preanestezie, intraoperator pentru anestezia general echilibrat,
neuroleptanalgezie.

08.02.2016

19

Morfina efecte adverse

deprimare respiratorie;
bradicardie, hipotensiune arterial;
vrsturi;
constipaie;
spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar i pancreatic;
retenie acut de urin;
reacii imunologice de tip I;
adicie (dependen psihic i fizic).

08.02.2016

20

Morfina contraindicaii
Contraindicaii absolute:
criza de astm bronic;
BPOC;
travaliu, sarcin, alptare;
abdomen acut chirurgical;
insuficien cardiac sever, tulburri de ritm, bradicardie, bloc atrioventricular;
hipertensiune intracranian.
Contraindicaii relative: insuficien renal i hepatic, mixedem.

08.02.2016

21

Ali agoniti ai receptorilor opioizi

Codeina (Metilmorfina):
Indicaii:
antitusiv (n tusea uscat, iritativ) de elecie;
analgezic (singur sau n asociere cu alte analgezice) - n stomatologie,
chirurgie buco-maxilo-facial.
Are potenial adictiv.
Contraindicaii: tusea productiv.
Dihidrocodeina i ali derivai de semisintez:
Indicaii: analgezia (de elecie).
Au potenial adictiv mai mare dect morfina.

08.02.2016

22

Ali agoniti ai receptorilor opioizi (continuare)

Meperidina:
Prezint i efecte de tip atropinic; bradicardie, hipotensiune arterial
accentuat.
Indicaii: analgezic n colici viscerale, reumatism cronic degenerativ, infarct
miocardic.
Metadona:
Durat de aciune mai lung dect morfina, determin euforie i un sindrom
de abstinen de intensitate mai reduse dect morfina.
Indicaii: tratamentul adiciei la opiacee.

08.02.2016

23

Ali agoniti ai receptorilor opioizi (continuare)

Fentanil i derivaii si (Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil):
Prezint efect analgezic de 80-100 de ori mai puternic dect morfina, dar
sunt i mult mai toxici.
Aciune rapid i de scurt durat.
Indicaii:
neuroleptanalgezie (alturi de Droperidol sau Haloperidol);
anestezie general echilibrat.
Remifentanil are eficacitate nalt n administrare intrarectal/ patch-uri
transdermice.

08.02.2016

24

Ali agoniti ai receptorilor opioizi (continuare)

Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen, Dextrometorfan:
Indicaii: antitusiv (n tusea uscat).
Contraindicaii: tusea productiv.
Loperamid, Difenoxifen, Difenoxilat, Dextromoramid:
Nu traverseaz bariera hemato-encefalic la dozele cu efect antidiareic.
Indicaii: diaree.

08.02.2016

25

Agoniti pariali ai receptorilor opioizi

Buprenorfina:
Mecanism de aciune: agonist parial al receptorilor .
Indicaii:
intoxicaia acut cu opiacee la persoanele care sunt consumatoare cronice;
intoxicaia cronic cu opiacee pentru restabilirea sensibilit ii
receptorilor opioizi fa de opiopeptidele endogene, dup ce a fost tratat
furtuna vegetativ.
Tramadol:
Mecanism de aciune: agonist parial al receptorilor .
Efecte adverse de intensitate redus.

08.02.2016

26

Agoniti-antagoniti ai receptorilor opioizi

Pentazocina, Nalbufina, Nalorfina, Butorfanol
Indicaii:
analgezice Pentazocina, Nalbufina;
intoxicaia acut cu opiacee la persoanele care sunt consumatoare cronice
Nalorfina.
Pentazocina i Nalbufina sunt bune analgezice, dar produc disforie;
produc mai lent adicie.

08.02.2016

27

Antagoniti competitivi ai receptorilor opioizi

Naloxon, Naltrexon, Nalmefene, Alvimopan
Sunt antagoniti competitivi:
cu aciune central i periferic: Naloxon, Naltrexon, Nalmefene ;
cu aciune periferic: Alvimopan.
Indicaii:
intoxicaia acut cu opiacee la persoanele care nu sunt consumatoare
cronice;
oc posttraumatic cu leziuni medulare.

08.02.2016

28

Antitusive i expectorante
Antitusive:

Antitusive opiacee:
Codeina;
Dextrometorfan;
Propoxifen, Dextropropoxifen, Levopropoxifen.
Antitusive neopiacee:
Oxeladina;
Clobutinol;
Butamirat;
Pentoxiverina, Prenoxdiazina, Levodropropizina, Clofedanol.

08.02.2016

29

Antitusive neopiacee

Mecanism de aciune: inhib centrul tusei.

Indicaii: antitusiv (n tuse uscat, iritativ).
Reprezentate de:
Oxeladina contraindicaii: tuse productiv, copii sub 16 ani.
Clobutinol contraindicaii: insuficien renal, hepatic, respiratorie,
astm bronic, tulburri neuro-psihice, sarcin trimestrul I.
Butamirat prezint i efect bronhodilatator.
Clofedanol efect antitusiv similar cu al Codeinei.
Pentoxiverina, Prenoxdiazina, Levodropropizina.

08.02.2016

30

Expectorante - clasificare
Expectorante fluidifiante:
extracte din Liquiritia, rdcin de Primula, ptlagin, sirop expectorant;
Guaiafenezina;
sruri de amoniu (Clorura de amoniu, Licoare amoniacal anisat); Benzoat
de sodiu;
vomitive care stimuleaz secreia bronic prin mecanism reflex (Ipeca).
Expectorante mucolitice:
Acetilcisteina (N-Acetilcisteina);
Carbocisteina;
Dornaza alfa (Desoxiribonucleaza);
Erdosteina.
Expectorante cu mecanism mixt:
Bromhexin;
Ambroxol.
08.02.2016

31

Expectorante fluidifiante

Mecanism de aciune: cresc proporia de ap a secreiei traheobron ice.

Indicaii: bronite acute i cronice.
Guaiafenezina:
Efecte farmacodinamice: expectorant, slab miorelaxant, sedativ, anestezic
local, dezodorizant, antiseptic.
Efecte adverse: iritaie gastro-intestinal, sedare excesiv, reac ie fals pozitiv
pentru acid 5-hidroxiindolacetic n urin.
Contraindicaii: persoane care execut micri fine, oferi.
Sruri de amoniu, Benzoat de sodiu, Ipeca irit mucoasa gastric, reflex
fiind stimulate glandele din epiteliul bronic.
Sucuri foarte dulci, ceaiuri, bomboane de mal - cresc proporia de ap a
secreiei traheobronice prin reflex plecat din mucoasa bucal.

08.02.2016

32

Expectorante mucolitice
Acetilcisteina, Carbocisteina, Dornaza alfa, Erdosteina
Mecanism de aciune: scindarea moleculei de mucin cu scderea vscozit ii
secreiei.
Indicaii: bronite acute i cronice, broniectazii, pneumonii, amiloidoz,
fibroz chistic.
Dornaza alfa: fibroza chistic.
Efecte adverse: stimulare excesiv a secreiei bronice.
Acetilcistein: rinoree, stomatit, grea.
Acetilcisteina inactiveaz Penicilinele i Cefalosporinele (nu se amestec
soluiile in vitro).
Acetilcisteina nu trebuie folosit n aparate unde intr n contact cu pr i
metalice sau de cauciuc, pentru c se inactiveaz.

08.02.2016

33

Expectorante cu mecanism mixt

Bromhexin, Ambroxol

Mecanism de aciune: scindarea moleculei de mucin i creterea propor iei

de ap din mucus.
Reprezentate de:
Bromhexin;
Ambroxol (metabolit activ al Bromhexin).

08.02.2016

34