Analgezice opioide

Terminologie
Opiul este un termen derivat dintr-un cuvând de origine grecească, ce desemnează un extract din sucul
(lichidul obţinut prin presarea sau puncţionarea seminţelor) unei specii de mac alb (Papaver somniferum).
Opioidele sunt substanţe endogene sau exogene care produc efecte similare celor induse de morfină.
Opiați (termen mai vechi) sunt derivați de sinteză și semisinteză ai morfinei.
Analgezicele narcotice sau morfinice = opiacee care:
• produc şi adicţie;
• deprimă:
– sistemul nevos central (induc somnul narcotic, la doze mari);
– conducerea informaţiei nervoase la nivel talamic și medular (produc analgezie).
Opiopeptidele endogene sunt substanţe endogene, care acţionează ca agonişti la nivelul receptorilor opioizi;
opiopeptidele endogene formează sistemul enkefalin-endorfinic (sunt incluse endorfinele, dinorfinele,
enkefalinele, endomorfinele).

Istoria opioidelor

Proprietățile Papaver somniferum sunt cunoscute de mii de ani, iar dovezi ale utilizării sale pot fi găsite în China antică, Egipt,
Grecia și numeroase alte documente scrise. Fumatul „macului ars sau a cânepii (mai ales pe stânci) ” era cunoscut și de strămoșii românilor,
geto-dacii.
Opiul se obține din macul alb prin incizia păstăii de semințe, după căderea petalelor. Latexul alb care curge devine maroniu și se
întărește la contactul cu aerul. Această gumă este opium maro, lipicios.
Conține aproximativ 20 de alcaloizi, inclusiv alcaloizi cu structură fenantrenică, cum ar fi morfina (10%), codeina (0,5%), tebaină
(0,2%) și derivați cu structură izochinolinici, cum ar fi papaverina și noscapina. Tebaina, papaverina și noscapina nu sunt analgezice.
Tebaina este precursorul mai multor opioide agoniste ale receptorilor, derivați semisintetici (cum ar fi etorfina, un cu utilizare în medicina
veterinară, a cărei potență e de de 500-1000 superioară morfinei, care este mai toxică decât morfina) și antagoniști (naloxon).
Morfina a fost izolată din opiu (mac) în 1804 de Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783-1841), unul dintre cei mai remarcabili
chimiști, care a influențat foarte mult transformarea chimiei farmaceutice din alchimie în statutul de ramură recunoscută a științei, la sfârșitul
secolului al XVIII-lea. La vârsta de douăzeci și unu de ani, în 1803, Sertürner a fost primul care a raportat câteva rezultate privind substanța
despre care se credea că este responsabilă ca „agent de somn”. Când alți chimiști nu au acceptat raportul care a indicat descoperirea morfinei,
Sertürner a apelat la experimentarea pe sine și pe cei trei prieteni ai săi, pentru a obține dovada că substanța pe care a izolat-o este
responsabilă pentru acțiunile specifice ale opiului. El a numit noua substanță „morfină”, după Morfeu, „zeul somnului și al viselor” al
vechilor greci.
Sir William Osler (1849-1919) a numit morfina „medicina lui Dumnezeu” („medicina lui Dumnezeu”). Contribuțiile sale la urologie
sunt semnificative și includ descrieri ale propriilor episoade de colici și utilizarea morfinei. Morfina rămâne în zilele noastre standardul de
comparație pentru medicamentele cu o acțiune analgezică puternică.
Tebaina a a fost iniţial izolată de Robiquet (1832), iar heroina a fost produsă de compania Bayer în 1898, pentru a fi utilizată ca
antitusiv cu pretinse calităţi de stimulare respiratorie.
În ceea ce privește opioidele endogene, Meyer (1971) a observat faptul că implantarea de electrozi la nivelul unor zone ale
substanţei cenuşii cerebrale induce efect analgezic, efect antagonizat de naloxon și a presupus existența unui astfel de sistem, a cărui
existență a fost dovedită, dar componența și rolurile biologice ale sistemului endoopioidergic sunt insuficient caracterizate, chiar și la
momentul actual.

Sistemul opioizilor endogeni

Sistemul opioid endogen include un număr mare de peptide opioide care sunt liganzi pentru
numeroase tipuri de receptori opioizi. O încercare de a clasifica peptidele opioide endogene după
origine și acțiune ar avea ca rezultat următoarele trei grupuri distincte (familii) de peptide opioide
endogene clasice care au fost descrise: enkefaline, endorfine și dinorfine. Fiecare familie derivă
dintr-o proteină precursoare distinctă, care este supusă unor clivaje complexe și modificări
posttranslaționale care duc la sinteza mai multor peptide active.
Ar trebui să facem remarca că cercetările relativ recente au raportat existența unei game mult
mai largi de peptide aparținând acestei categorii, iar clasificarea are multe inconveniente).
Meyer, în anul 1971, a observat faptul că implantarea de electrozi la nivelul unor zone ale
substanţei cenuşii cerebrale induce efect analgezic, efect antagonizat de naloxon. Rezultatele
obţinute au condus la ipoteza existenţei unor substanţe endogene (opiodele endogene) cu acţiune
asemănătoare morfinei, substanţe care ulterior au fost descoperite şi caracterizate, structura lor
fiind peptidică, nu de alcaloid (precum în cazul morfinei).
Opioidele endogene acţionează pe receptori specifici aparţinând familiei de receptori
transmembranari cuplaţi cu proteina G: m (OP3), κ (OP2) şi d (OP1).
Opioidele endogene acţionează ca neurotransmiţători sau modulatori sinaptici cu funcţii
inhibitorii, fiind concentrate în unele terminaţii axonale.
 I. O încercare de clasificare a peptidelor opioide endogene după provenienţă şi acţiune ar reda
următoarele trei grupe (cu menţiunea că cercetări relativ recente au semnalat existenţa unei game
mult mai largi de peptide aparţinând acestei categorii, iar clasificarea are destule inconveniente):
1. Enkefalinele provin din proenkefalină (fiind generate prin proteoliză enzimatică), având
structură de pentapeptid:
 met-enkefalina (metionin-enkefalină): Tyr-Gly-Gly-Phe-Met;
 leu-enkefalina (metionin-enkefalină): Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu.
Din proenkefalină (proenkefalina A) provin şi alte peptide opioide (peptidul E, Bam 22P şi
metorfamida, plus un pentapeptid şi un octapeptid), toate acestea având capătul aminoterminal
reprezentat de met-enkefalină. De altfel, proenkefalina conţine 4 cópii de leu-enkefalină şi una de
met-enkefalină.
Enkefalinele au afinitate:
 mare pentru receptorii d;
 medie pentru receptorii m (afinitatea pe aceşti receptori este mai mare pentru
metionin-enkefalinei, în timp ce afinitatea leucin-enkefalinei este foarte redusă);
 slabă spre absentă pentru receptorii κ;
Acțiunea enkefalinelor este de durată medie (analgezie).
Distribuția acestora în concentrații mai mari a fost semnalată la nivelul sistemului nervos
vegetativ simpatic (atât preganglionar, cât și postganglionar), dar și în creier. Neuroni enkefalinergici
au fost evidenţiaţi la nivelul striatumului dorsal şi ventral.
2. β-endorfina provine din pro-opiomelanocortină (POMC). Alţi hormoni derivaţi din POMC sunt:
ACTH (hormonul adrenocorticotrop), β-lipotropina, hormonii stimulatori al secreţiei de melanină α, γ şi
β – MSH). Este un hormon cu 31 de aminoacizi, cu structura: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-
Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu.
β-endorfina reprezintă de fapt fragmentul C-terminal al β-lipotropinei (aminoacizii 61 – 91).
Capătul aminoterminal al β-endorfinei reprezintă de fapt metionin-enkefalina, dar β-endorfina nu
reprezintă un precursor met-enkefalinei.
b-endorfinele (tretrapeptide provenite din β-endorfină) au afinitate:
 mare pentru receptorii m (mai ales) şi d;
 mică pentru receptorii κ;
Acțiunea b-endorfinei este de (foarte) lungă durată (analgezie, euforie).
Pro-opiomelanocortina este sintetizată la nivelul glandei pituitare (adenohipofiză mai ales),
hipotalamus, mezencefal, în nucleul arcuat şi nucleul tractului solitar. Deşi există relativ puţini neuroni
care conţin POMC la nivelul structurilor dopaminergice, aceasta a fost identificată la nivelul
striatumului ventral, nucleus accumbens şi tuberculul olfactiv. A fost identificată și la nivelul plexului
nervos de la nivelul mucoasei gastrice.
3. Dinorfinele (A şi B) provin din preprodinorfină (PDIN, proenkefalina B), sub acţiunea proteolitică
a prodinorfin convertazei 2 (PC2). Conține secvențe de leu-enefalină, dar nu este identificată ca
precursor al acesteia.
Compușii activi generați din preprodinorfină sunt active sunt:
 dinorfina A (în trecut, denumită nociceptin și orphain FQ). Aceasta prezintă proprietăți
de modulare a durerii și comportamentului; dinorfina A se găsește în concentraţii crescute în cornul
dorsal medular; dinorfina A determină hiperalgezie de durată foarte lungă, în cazul unui proces
inflamator; e un ligand endogen și la nivelul receptorilor ORL1 (orphanin opioid-receptor-like subtipul
1), cuplați la proteina G, care intervine în procesele de învăţare, memorizare; se opune efectului
analgezic mediat de receptorii μ clasici şi acţionează și ca agonist la nivelul receptorilor NMDA; are la
capătul aminoterminal secvenţa: fenilalanină-glicină-glicină-fenilalanină, spre deosebire de endorfine,
cu care se aseamănă structural, dar care prezintă la capătul aminoterminal secvenţa: tirozină-glicină-
glicină-fenilalanină. Înlocuirea tirozinei cu fenilalanina la capătul aminoterminal face ca aceasta să nu
acţioneze ca agonist al receptorilor μ, κ sau δ (pe care, de fapt, îi antagonizează), ci faţă de un tip
particular de receptor, denumit OP4 sau ORL1. Receptorii ORL1 se găsesc în cortex, amigdală,
hipocamp, nucleii septali, habenula, hipotalamus, măduva spinării. Ulterior a fost denumită dinorfina A
și s-a stabilit preveniența acesteia din preprodinorfină.
  dinorfina B;
 α-neoendorfina şi β-neoendorfina.
Din prodinorfină se mai formează: dinorfina A 1 – 8 (conţine primii 8 aminoacizi ai de la capătul
aminoterminal al dinorfinei A), precum şi α-neoendorfina şi β-neoendorfina. De remarcat faptul că
secvenţa pentapeptidică aminoterminală a tuturor structurilor menţionate ca provenind din
prodinorfină este de fapt leucin-enkefalina.
Dinorfina are afinitate:
 mare pentru receptorii κ;
 medie pentru receptorii m şi receptorii d.
Acțiunea acesteia este de durată medie.
Localizarea neuronilor care sintetizează prodinorfină este asemănătoare celor enkefalinergici
(hipotalamus, mezencefal, retrohipofiză, cortexul cerebral, mai ales în lobul temporal, amigdală,
hipocamp, şi corpii striaţi). Dinorfina A are concentrații crescute în lobul central medular, acționând
și ca agonist al receptorilor NMDA, în cazul unui proces inflamator (hiperalgezie de lungă durată).
II. Descoperirea mult mai recentă a altor peptide opioide adaugă la clasificarea anterioară
următoarele:
1. Opioide endogene derivate din prodermorfină şi prodeltorfină: dermorfina; deltorfina;
deltorfina 1; deltorfina 2.
Precursorii au fost identificaţi în pielea amfibienilor şi reprezintă heptapeptide amidate la capătul
carboxiterminal, iar la capătul aminoterminal prezintă un reziduu tirozinic. Dermorfina are afinitate
selectivă pe receptorii μ, iar deltorfinele pe receptorii δ.
2. Substanţe cu precursor neidentificat: endomorfina I şi endomorfina II. Endomorfina I (selectivă
pe receptorii μ spinali) şi endomorfina II (selectivă pe receptorii μ spinali şi supraspinali) = tetrapeptide
amide la capătul carboxilic, iar la nivelul terminalului amino au un reziduu d-tirozină (afinitate
remarcabilă și selectivitate pentru receptorii μ; produc analgezie).
3. La nivel plasmatic, au fost identificate, în concentrații de ordinul picomolilor / mL, codeină și
morfină, cu rol fiziologic neidentificat.

Inactivarea peptidelor opioide se face prin proteoliză (sub aciunea enkefalinazelor).

Rolul fiziologic al opioipeptidelor:

 reglează activitatea sistemului nervos vegetativ;
 reglează tonusul afectiv;
 reglează integrarea central și interpretarea durerii;
 intervin în procesul de memorizare;
 reglează sistemul GABA-ergic;
 intervin în mecanismul șocului traumatic și septic;
 reglează activitatea endocrină:
 stimulează secreția de ADH, STH, prolactină (PRL);
 inhibă secreția de LH şi luteină;
 reglează activitatea sistemului imun: proliferarea limfocitelor, chemotaxia, producerea de
anticorpi de tip imonoglobulină G.

Receptorii opioizi - clasificare:

Receptori specifici (localizați presinaptic și postsinaptic): μ (mu): μ1, μ2; δ (delta): δ1, δ2; κ (kappa): κ1, κ2, κ3
Receptori nespecifici: σ (sigma) și ε (epsilon).
Receptorii μ, δ şi κ sunt localizaţi şi la nivel spinal (la nivelul neuronilor din cornul dorsal medular şi al
aferenţelor primare ale acestora, specializate în transmiterea durerii). Agoniștii acestor receptori determină analgezia
fără efectele mediate de supraspinal (greață și vărsături, deprimare respiratorie, sedare).

Efecte biologice mediate de receptorii opioizi:

 μ (mu): analgezie spinală și supraspinală, euforie, mioză, deprimare respiratorie, constipație, dependență
fizică, sedare, modularea eliberării hormonilor și neuromediatorilor;
 δ (delta): analgezie spinală și supraspinală, modularea eliberării hormonilor și neuromediatorilor;
 κ (kappa): analgezie spinală și supraspinală, mioză, constipație, deprimare respiratorie slabă, efecte
psihotomimetice, dependență fizică, sedare;
  σ (sigma): disforie, midriază, stimulare respiratorie, halucinații vizuale și auditive;
 ε (epsilon): analgezie.
Au mai fost descrise formele: λ, ζ, şi ι de receptori opioizi, dar caracterizarea lor este insuficientă. Mai bine
caracterizat este însă receptorului ORL1 (opioid-receptor like, denumit şi OP4). Porţiunea proteică a receptorilor opioizi este
cuplată, prin intermediul unor proteine reglatoare G, de adenilat-ciclază sau de canale ionice (pentru K + sau Ca2+). Receptorii
se găsesc în două stări interconvertibile, una cu afinitate mare pentru agonişti, iar cealaltă cu afinitate pentru antagonişti. Na +
favorizează cea de a doua formă. Opioidele exercită influenţe inhibitorii asupra neuronilor, corespunzător creşterii efluxului
de K+ şi reducerii influxului Ca2+, cu hiperpolarizare membranară consecutivă. În mod paradoxal, la nivelul unor tipuri de
celule, activarea receptorilor opioizi poate creşte concentraţia Ca 2+ liber citosolic, atât prin eliberare din depozitele
intracelulare, cât şi prin influx prin canalele membranare dihidropiridin-dependente. A fost descrisă şi o inhibare a adenilat-
ciclazei, cu scăderea concentraţiei de AMPc intraneuronal.

Receptor Liganzi Localizare Mecanism de transducție a Acţiuni biologice mediate prin

endogeni semnalului biologic intermediul receptorilor
nucleul caudat Receptori cuplaţi cu proteine Gi/G0 analgezie supraspinală
neocortex dependenţă
(straturile  inhibarea adenilat-ciclazei → ↓ 1
celulare III şi IV) AMPc intracelular
talamus
nucleus accumbens  ↑ efluxului de K+ (hiperpolarizare
amigdală membranară ); deprimare respiratorie
hipotalamus
mioză
substanţa cenuşie Receptorii  presinaptici dependenţă
periapeductală determină , secundar activă rii, euforie
1 blocarea și inactivarea unor canale sedare
2 endomorfine de Ca2+ voltaj-dependente, și inhibarea motilită ţii
3 -endorfina blocarea eliberă rii unor gastro-intestinale
neuromediatori excitatori
(acetilcolină , noradrenalină , 2
glutamat, substanță P, serotonină ); 3
creșterea sensibilită ții receptorilor
5HT3 la serotonină .

Stimularea receptorilor μ
postsinaptici determină :
activarea canalelor de potasiu →
hiperpolarizarea membranei
neuronale.
sistem limbic Receptori cuplaţi cu proteine Gi/G0 analgezie spinală
amigdala sedare
hipotalamus  ↓ influxului de Ca2+ mioză
talamus stimularea secreţiei de ADH
putamen  ↑ efluxului de K+. disforie
nucleus accumbens efecte psihomimetice
mă duva spină rii Receptorii κ presinaptici determină ,
κ1
hipocamp secundar activă rii, blocarea și
κ2
dinorfine inactivarea unor canale de Ca2+
κ3
voltaj-dependente și blocarea
κ4
eliberă rii unor neuromediatori
excitatori (acetilcolină ,
noradrenalină , glutamat, substanță
P, serotonină ); creșterea
sensibilită ții receptorilor 5HT3 la
serotonină , și scă derea producției de
DAG și IP3.
nucleul caudat Receptori cuplaţi cu proteine Gi/G0 analgezie spinală analgezie
neocortex – lob supraspinală
frontal  inhibarea adenilat-ciclazei → ↓
nucleus accumbens AMPc intracelular
amigdală  ↑ efluxului de K+.
bulb olfactiv
nucleii pontini Receptorii  presinaptici determină ,
neuroni mici din secundar activă rii, blocarea și
1 enkefaline
coarnele inactivarea unor canale de Ca2+
2 -endorfina posterioare ale voltaj-dependente, și blocarea
mă duvei spină rii eliberă rii unor neuromediatori
corpi striaţi excitatori (acetilcolină ,
sistem limbic noradrenalină , glutamat, substanță
P, serotonină , dopamină și
prostaglandine); creșterea
sensibilită ții receptorilor la liganzii
menționați.
 Administrarea de opiacee:
• acută: ↓ Ca2+ intracelular;
• cronică: ↑ Ca2+ intracelular & ↓ activității adenilat ciclazei → ↓ AMPc → ↓fosforilarea
proteinelor intracelulare → modificarea ADN → stimularea genelor timpurii, c-fos și c-jun →
activare a transcripției genice → sinteze proteice (de exemplu, sinteza cuplării proteinei G) →
„up - reglare” a receptorilor opioizi → pe de altă parte, creșterea concentrației de agonist
determină → scăderea numărului de receptori = „down - reglare” a receptorilor opioizi →
necesitatea creșterii dozei (toleranță).
Administrarea repetată de opiacee:
• la persoanele tinere şi sănătoase, adicţia se instalează rapid prin activarea genelor c-fos şi c-
jun (gene cu rol în transcripţia anumitor proteine, cum ar fi gena pentru proteinele G).
• la persoanele cu dureri cronice nu se produce dependenţă sau se produce tardiv, prin
administrare regulată, din cauza dereglării sistemului de producere a mediatorilor algogeni şi
dereglării activităţii genelor c-fos şi c-jun (în schimb, apare fenomenului de toleranţă (efecte
din ce în ce mai reduse, care necesită creșterea dozei).

Opiaceele
I. Agonişti ai receptorilor opioizi
1. Alcaloizi naturali (derivaţi fenantrenici din opium – Papaver somniferum)
a. cu afinitate mare faţă de receptori
- morfină;
Morfina are afinitate maximă pe receptorii μ, afinitatea pe receptorii δ fiind mult mai
redusă, iar pe receptorii κ deosebit de redusă).
- tebaină;
b. cu afinitatea medie / scăzută faţă de receptori
- codeină (metilmorfina), noscapină;
2. Derivaţi de semisinteză
a. cu afinitate mare faţă de receptori
- heroină (diacetilmorfină, diamorfina);
- hidromorfon;
- oximorfon;
- etilmorfină;
- etorfină;
B. cu afinitatea medie faţă de receptori:
- diprenorfină;
c. cu afinitatea redusă faţă de receptori:
- folcodină;
- oxicodon;
- dihidrocodeină;
- hidrocodon;
Ultimele trei structuri sunt derivaţi sintetici ai tebainei.
3. Derivaţi de sinteză
a. cu afinitate mare faţă de receptori
a. 1. fenilheptilamine
- metadona;
- piritramida;
a. 2. fenilpiperidine
- meperidina (petidina);
- fentanil;
- alfentanil;
- sufentanil;
- remifentanil;
 a. 2. derivaţi de morfinan
- levometadil (levometadil acetat, LAAM);
- levorfanol;
b. cu afinitatea medie / scăzută faţă de receptori:
b. 1. fenilheptilamine
- propoxifen (levo / dextro);
- dextrometorfan;
- dextromoramidă;
b. 2. fenilpiperidine
- difenoxilat;
- difenoxin (metabolit activ al difenoxilatului);
- loperamid;
II. Agonişti parţiali ai receptorilor μ:
- derivaţi fenantrenici: buprenorfina;
- alte structuri: tramadol, TAPENTADOL;
III. Agonişti antagonişti (agonişti pe receptorii κ, antagonişti pe receptorii μ)
A. Derivaţi fenantrenici: nalbufina;
B. Derivaţi de morfinan: butorfanol;
C. Derivaţi de benzomorfon:
- pentazocina (agonist κ, antagonist / agonist parţial μ):
- dezocina;
D. Alte structuri: nalorfina;
IV. Antagonişti puri ai receptorilor μ:
 cu acțiune centrală și periferică:
- naloxon;
- naltrexon;
- nalmefen;
 cu acțiune periferică:
- alvimopan, metilnaltrexon.

Opiaceele naturale și cele de semisinteză suferă un efect intens al primului pasaj, de aceea
se administrează numai injectabil (mai puțin codeina, oxicodon – au la C3 o grupare metil, ce
substituie gruparea hidroxi a nucleului aromatic).
Traversează bariera hemato-encefalică (heroina traverseaza foarte rapid) și bariera feto-
placentară.
Se concentrează în lapte, iar cele naturale și de semisinteză și biliar (concentrații mari
pentru hidromorfon, oximorfon, heroină).
Metabolizare: hepatică. Morfina se metabolizează la: morfina 6-glucuronid (cu efect
analgezic mai puternic decât morfina); morfina 3-glucuronid (cu efect toxic la nivelul sistemului
nervos central).
Codeina se metabolizează la morfina în proporție de 10%; heroina se metabolizează la 6
monoacetilmorfina, care se metabolizează la morfină în proporție de 100%.
 prezența grupărilor hidroxil libere (morfină, levorfanol) presupun metabolizare prin
conjugare cu acidul glucuronic.
 esterii (heroină, remifentanil) sunt hidrolizați de esterazele tisulare.
 alfentanil, sufentanil, remifentanil – oxidare hepatică.
Tipuri de reacţii:
o opiaceele cu grupări hidroxil libere (de exemplu, morfină, levorfanol) sunt metabolizate
prin conjugare cu acid glucuronic.
o esterii (de exemplu, heroina, remifentanilul) sunt metabolizați prin esteraze.
o metabolismul oxidativ hepatic este calea metabolică a alfentanilului, sufentanilului,
fentanilului.
Eliminare: renală și parțial biliară (cele naturale și de semisinteză).
 Căi de administrare ale opiaceelor
• morfina naturală: numai injectabil (s.c. sau i.v.);
• morfina sintetică (morfină sulfat): p.o., transdermic, spray nazal, injectabil (s.c., i.v.,
epidural), pompe implantate subcutanat (PCA = patient controlled analgesia),
intrarectal;
Doza maximă admisă (morfină): 20 mg odată, 60 mg/24 ore.
• fentanil, buprenorfină: injectabil, sublingual, transdermic;
• remifentanil: intrarectal.

Opiacee – efecte farmacodinamice

Efecte la nivelul sistemului nervos central:
• analgezie → inflențează două componente ale durerii:
 interpretarea centrală a durerii;
 componenta afectivă a durerii.
(efect mai puternic asupra durerii cronice spinoreticulare continue și mai mic asupra durerii spinotalamice acute,
intermitente); a se vedea slide-ul următor.
• euforie: prin acțiune pe receptorii µ (datorită acțiunii asupra receptorilor μ din diencefal și cortex
frontal);
• sedare, somnolenţă (în special, la vârstnici), e posibilă şi agitaţia (prin eliberare de histamină);
• mioză (inhibarea nucleului Edinger-Westphal);
• rigiditatea trunchiului (prin acțiune pe receptorii opioizi medulari);
• deprimarea respiraţiei şi scăderea sensibilităţii centrului respirator la variaţiile concentraţiei de CO 2;
• inhibarea centrului tusei;
• inducerea de greţuri şi vărsături (stimularea centrului vomei din trunchiul cerebral, mai ales la
persoanele în mișcare).
Efecte periferice:
 aparat cardiovascular: bradicardie, hipotensiune arterială (mai ales în ortostatism, mai ales la vârstnici);
 creșterea presiunii intracraniene;
 aparat respirator: crește tonusul musculaturii bronșice, scade secreția bronșică;
 aparat digestiv: crește tonusul peretelui gastro-intestinal și scade peristaltismul musculaturii gastro-
intestinale, scade secreția glandelor gastro-intestinale, constipație, spasm al sfincterului Oddi, reflux
pancreatic;
 aparat urogenital: crește tonusul și scade peristaltismul musculaturii căilor genitale, spasm al
sfincterului vezicii urinare, inhibarea contracțiilor uterine;
 stimularea eliberării de histamina din mastocite (mai evidentă în cazul morfinei şi al altor derivaţi
fenantrenici; este responsabilă şi de bronhospasm);
 efecte asupra eliberării de hormoni: stimulează eliberarea de ADH, STH, PRL; inhibă eliberarea de LH
şi luteină;
 efecte imunomodulatoare: chemotaxia PMN, proliferarea limfocitelor T, producția de anticorpi de tip Ig
G.
Efecte farmacodinamice la care nu se obține obisnuință: mioza, rigiditatea trunchiului, constipație.

Că i de administrare ale opiaceelor:

Morfina naturală : numai subcutanat sau intravenos; doza maxima admisa: 20 mg odată , 60 mg/24 ore.
Morfina sintetică (morfina sulfat): per os, transdermic, spray nazal, injectabil (subcutanat sau intravenos,
epidural), pompe implantate subcutanat (PCA = patient controlled analgesia), intrarectal;
Fentanil: injectabil. Buprenorfina: injectabil, subligual, transdermic. Remifentanil: injectabil, subligual,
transdermic.

Administrarea opiaceelor în terapia durerii. Agoniştii receptorilor μ sunt cele mai eficiente analgezice
cunoscute. Acţiunea analgezică se realizează atât la nivelul rădăcinii posterioare a nervilor spinali, cât prin
activarea circuitelor cu rol în controlul durerii (cu traseu descendent dinspre mezencefal, prin cordonul
anteromedial al măduvei spinării, către ganglionii spinali – pe acest traseu nivelul receptorilor opioizi, dar şi al
peptidelor endogene fiind deosebit de ridicat). Eficienţa opiaceelor este maximă pe componenta secundară a
percepţiei dureroase, nu pe cea primară (pe durerea de tip continuu, chinuitor, nu pe componenta iniţială, acută
– deci pe durerea spinoreticulară, nu pe componenta talamică). Principala utilizare terapeutică este tratamentul
durerii. Reducerea durerii neuropate este realizată doar de către doze relativ mari din aceste substanţe, în schimb
opiaceele sunt foarte eficiente în reducerea durerii de tip emoţional. Doze relativ ridicate de opiacee realizează
efecte anestezice locale, mediate probabil prin acţiune la nivelul rădăcinii dorsale a nervilor spinali. Se practică
inclusiv administrarea intratecală sau epidurală (mai ales în obstetrică), în acest caz efectele asupra funcţiei
 motorii şi percepţiei senzoriale fiind minime. Eficienţa superioară a fentanilului în administrare epidurală se
datorează liposolubilităţii marcate (efectul se realizează rapid). „Analgezia controlată de pacient” reprezintă o
metodă de administrare a opiaceelor în care pacientul poate optimiza singur doza administrată (administrarea se
poate realiza pe cale internă, dar mai nou şi prin dispozitive tip „pompă” care asigură administrarea injectarea
intravenoasă, subcutanată, intramusculară sau intratecală.
Opiaceele inhibă neuronul GABAergic, care, inhibat fiind, nu mai poate inhiba modularea durerii la
nivelul neuronului cu rol inhibitor în perceperea durerii.
Fentanilul şi derivaţii (alfentanil, sufentanil, remifentanil) sunt utilizaţi în cadrul anesteziei generale.
Sunt utilizate în special pentru a trata durerea cronică asociată formelor terminale ale neoplaziilor,
durerea asociată unor afecțiune reumatismale dar și forme acute, precum durerea din infarctul miocardic acut, arsuri,
traumatisme.

Agoniști ai receptorilor opioizi

Morfina
Indicații:
o analgezic: neoplazii; alte dureri cronice decât neoplaziile (reumatism cronic degenerativ, poliartrita
reumatoidă);
o dureri viscerale (colici renoureterale, biliare);
o infarct miocardic acut;
o edem pulmonar acut;
o preanestezie, intraoperator pentru anestezia generală, neuroleptanalgezie.
Contraindicații:
o criza de astm bronșic, bronhopneumopatia cronica obstructivă;
o travaliu, sarcina, alăptare;
o abdomen acut chirurgical;
o insuficiența cardiaca severă, tulburări de ritm, bradicardie, bloc atrioventricular;
o hipertensiune intracraniană;
o contraindicații relative: insuficiența renală și hepatică, mixedem.
Efecte adverse:
o deprimare respiratorie;
o bradicardie, hipotensiune arterială;
o vărsături;
o constipație;
o spasm al sfincterului Oddi cu reflux biliar si pancreatic;
o retenție acută de urină;
o alergii de tip I;
o uscăciunea mucoasei orale;
o adicție (dependența psihică și fizică).
Codeina (metilmorfina). Indicații: antitusiv (în tuse uscată, iritativă), de elecție; analgezic (singur sau în
asociere cu alte analgezice) în stomatologie, chirurgie bucomaxilo-facială. Are potențial adictiv. Contraindicații: tusea
productivă.
Dihidrocodeina și alți derivați de semisinteză (oxicodon, hidrocodon). Indicații: analgezia (de elecție). Au
potențial adictiv mai mare decât morfina.
 Meperidina. Indicații: analgezic în colici viscerale, în reumatism cronic degenerativ, în infarctul de miocard
(în special cel cu hipotensiune arterială sau cu bradicardie). Prezintă și efecte de tip atropinic (deci nu determină
vărsături, spasm al sfincterului Oddi), putând astfel fi indicată şi în abdomenul acut chirurgical, când morfina e
contraindicată. Determină midriază (toate celelalte opiacee ar determina mioză – efect atropin-like).
Metadona, levometadil acetat (LAAM). Indicații: tratamentul adicției la opiacee. Are durată de acțiune mai
lungă decât morfina, determină euforie și un sindrom de abstinență de intensitate mai reduse decât morfina. LAAM
induce alungirea QT. Metadona e eficientă şi în caz de durere neuropată, graţie acţiunii antagoniste pe receptorii
NMDA.
Fentanil și derivații săi (alfentanil, sufentanil, remifentanil) prezintă efect analgezic de 80-100 de ori mai
puternic decât morfina, dar sunt mult mai toxici. Au acțiune rapidă și de scurtă durată. Indicații: neuroleptanalgezie
(alături de neurolepticele droperidol sau haloperidol); anestezie generală. Remifentanil are eficacitate înaltă în
administrare intrarectală sau sub formă de patch transdermic.
Propoxifen, dextropropoxifen, levopropoxifen, noscapină, folcodină. Indicații: antitusiv (tuse uscată).
Contraindicații: tuse productivă.
Loperamid, difenoxin, difenoxilat – indicații: diaree (neinfecțioasă; adjuvant în cea infecţioasă determinată
de Salmonella spp., Shigella spp. etc.). Nu traversează bariera hematoencefalică, la dozele cu efect antidiareic.
Dextromoramid – analgezic și antitusiv; administrare internă, durată de acțiune relativ scurtă, induce
hipotensiune ortostatică

Agoniști parțiali ai receptorilor opioizi

Buprenorfina. Indicații: intoxicația acută cu opiacee la persoane care sunt consumatoare cronice; intoxicația
cronică cu opiacee, pentru restabilirea sensibilității receptorilor opioizi față de opiopeptidele endogene, după ce a fost
tratată “furtuna vegetativă”. Se mai utilizează ca terapie substitutivă în dependenţa de opiacee sau chiar pentru
managementul sevrajului.
Tramadol, tapentadol. Mecanism de acțiune: agonist parțial al receptorilor μ; antagonist al receptorilor pentru
noradrenalină și eliberator de serotonină. Efecte adverse → intensitate redusă (uneori, confuzie, halucinații).

Agoniști-antagoniști ai receptorilor opioizi

Pentazocina, nalorfina, nalbufina, butorfanol
Indicații: analgezice (pentazocina și nalbufina sunt bune analgezice, dar produc disforie, produc mai lent
adicție); nalorfina: intoxicația acută cu opiacee la persoane care sunt consumatoare cronice.
Antagoniști competitivi ai receptorilor opioizi: naloxon, naltrexon, nalmefen, alvimopan (ultimul are
acțiune periferică). Indicații: antidot în intoxicația acută cu opiacee la persoane care nu sunt consumatoare cronice,
leziuni spinale post-traumatice. Naltrexon şi nalmefem se utilizează ca terapie aversivă la consumatorii de opiacee
sau etanol.

• Alvimopan: ileus postoperator;

• Metilnaltrexon: constipație severă indusă de opiacee.