Analgezicele opioide i antagonitii

Analgezice opioide = medicamente

care combat durerea i care se constituie
ntr-o clas al crei cap de serie este opiul
i morfina.
Opiul este latexul uscat obinut prin
crestarea capsulelor imature de mac (Papaver
somniferum). Proprietile analgezice ale opiului
sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar
prin 1803-1805 Serturner a demonstrat c
efectele opiului sunt datorate unei anume
substane chimice pe care el a denumit-o
morfin, dup Morfeus, numele zeului grec al
viselor. Ulterior s-a dezvoltat o gam larg de
substane cu structur i proprieti
asemntoare morfinei sau numai cu proprieti
asemntoare acesteia. Aceste substane se
numesc opioizi sau opiacee.
Reprezentantul prototip al opioizilor rmne n continuare morfina.


CLASIFICAREA SUBSTANELOR CE ACIONEAZ PE RECEPTORII OPIOIZI
1. agoniti morfina, heroina, codeina, petidina, etc.
2. agoniti-antagoniti pentazocina, nalorfina
3. antagoniti naloxona, naltrexona


FARMACODINAMIA AGONITILOR OPIOIZI

Mecanismul de aciune al morfinei i al celorlali agonti opioizi const n
acionarea unor receptori specifici care au fost numii receptori opioizi:
Iniial au fost descrise 3 tipuri de receptori opioizi notai cu , k i .
Ulterior s-a constatat c receptorii (sigma) nu sunt de fapt receptori opioizi ci
receptori pentru fenciclidin, un alt drog utilizat n toxicomania de strad, dar care nu este
opioid. n schimb a fost descris o nou categorie de receptori opioizi notat cu (delta).
Se consider c exist cel puin 3 tipuri de receptori opioizi:
, k i
Tip
receptor
Funcii Afinitate fa peptidele
opioide endogene
(mu) Analgezie supraspinal; sedare; euforie, dependen fizic;
deprimare respiratorie; inhibarea tranzitului intestinal;
modulare hormonal i a eliberrii neurotransmitorilor.

endorfine > enkefaline
> dinorfine

(kappa)
Analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i
halucinaii
dinorfine > endorfine i
enkefaline

(delta)
Favorizeaz efectele acionrii receptorilor a i k astfel
nct n unele lucrri se vorbete de o cooperare -,
respectiv k-.
enkefaline > endorfine
i dinorfine

n ceea ce privete analgezia, opioizii intervin n controlul descendent al intensitii
informaiei referitoare la durere transmise prin intermediul sinapselor din mduva
spinrii ctre creier:
La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, prin intermediul unor axoni
descendeni ai unor neuroni situai n
principal n substana cenuie din jurul
apeductului lui Silvius (substana cenuie
periapeductal), controleaz intensitatea
informaiei referitoare la sensibilitatea
dureroas. Aceast intensitate poate fi
diminuat prin intermediul unor
receptori opioizi de tip situai n
substana cenuie periapeductal,
realizndu-se aa-numita analgezie
supraspinal, sau prin intermediul unor
receptori opioizi de tip k situai la nivelul
mduvei spinrii, realizndu-se aa-
numita analgezie spinal.
Putative sites of action of opioid analgesics. Sites
of action on the afferent pain transmission
pathway from the periphery to the higher
centers are shown. A: Direct action of opioids on inflamed or damaged peripheral tissues. B: Inhibition also
occurs in the spinal cord. C: Possible sites of action in the thalamus. Copyright 2007 by The McGraw-Hill
Companies, Inc. All rights reserved.


Opioid analgesic action on the descending inhibitory pathway. Sites of action of opioids on pain-
modulating neurons in the midbrain and medulla including the midbrain periaqueductal gray area (A),
rostral ventral medulla (B), and the locus caeruleus indirectly control pain transmission pathways by
enhancing descending inhibition to the dorsal horn (C). Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies,
Inc. All rights reserved.



Alte substane endogene care exercit un astfel de control spinal asupra intensitii
semnalului purttor al informaiei dureroase sunt probabil serotonina i noradrenalina.



Spinal sites of action of opioids and some other analgesic agents. Mu (u), delta (d), and kappa (k)
agonists reduce transmitter release (often glutamate and excitatory neuropeptides) from presynaptic
terminals of nociceptive primary afferents (cell body omitted). Mu agonists also hyperpolarize second-order
pain transmission neurons by increasing K+ conductance, evoking an inhibitory postsynaptic potential.
Alpha2 agonists appear to act on adrenoceptors on the presynaptic terminal of the primary afferent neuron
and ziconotide may act by blocking the calcium channels on this structure.
Copyright 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.

Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteinele
Gi, acionarea lor determinnd inhibarea activitii adenilatciclazei cu
scderea consecutiv concentraiei intracelulare de AMPc.

Subunitile desprinse de subunitatea a proteinei G n urma fixrii
opioizilor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea
deschiderea unor canale de potasiu sau nchiderea unor canale de
calciu voltaj-dependente.




Referitor la scderea concentraiei intracelulare a AMPc exist autori care
consider c administrarea cronic de opioizi ar determina o cretere a sintezei de AMPc
intracelular pe alte ci dect adenilatciclaza inhibat de opioizi. Aceast cretere
compensatorie de AMPc ar explica att fenomenele de toleran ar fi necesare doze de
opioizi din ce n ce mai mari pentru a scdea cantitatea de AMPc ct i sindromul de
abstinen la ntreruperea administrrii drogului celulele ar avea n interiorul lor prea
mult AMPc i ar desfura o activitate invers celei produse de opioid.

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi.
Pentru receptorii de tip au fost descrise 2 subtipuri notate 1 i 2. Dei unii autori
descriu posibilitatea existenei de substane care s acioneze selectiv asupra celor
dou subtipuri de receptori , datele obinute prin clonare arat c diferena de
structur ntre cele dou subtipuri de receptori nu este situat n zona n care se afl
situsul receptor, ceea ce exclude posibilitatea acionrii selective a subtipurilor de
receptori .
Pentru receptorii de tip au fost descrise de asemenea dou tipuri de receptori notai
1 i 2. Unele cercetri au artat c receptorii 2 sunt combinai, fie cu receptori fie
cu receptori k, i mai sunt numii i receptori complexai, notai cx, pe cnd receptorii
1 sunt distinci i mai sunt numii receptori necomplexai, notai ncx. Este posibil ca
tocmai aceast complexare s fie responsabil de aa-numita cooperare - respectiv
k-.
Pentru receptorii de tip k au fost descrise foarte multe subtipuri i sub-sub-tipuri. Se
vorbete despre subtipurile k1, k2 i k3. Subtipurile k1 i k2 pot fi de tip k1a i k1b,
respectiv k2a i k2b. Receptorii k2a pot fi de tip k2a1 i k2a2 .a.m.d.
Evaluarea structurii chimice a receptorilor opioizi prin clonare a scos de asemenea n
eviden faptul c, n afara receptorilor opioizi propriu-zii, exist unii receptori care
se aseamn foarte mult ca structur cu receptorii opioizi, dar de aceti receptori nu se
fixa nici una din substanele opioide cunoscute la vremea respectiv. Motivul const n
faptul c diferenele de structur foarte mici sunt situate chiar n zona situsului
receptor. Aceti receptori sunt numii fie receptori orfani, deoarece la vremea la care
au fost descoperii nu se cunotea nici un agonist sau antagonist al lor, fie receptori de
tip opioid, notai ORL (opioid receptor like).


Receptorii opioizi corespund unor substane endogene cu structur peptidic
numite opioizi endogeni care sunt agonitii fiziologici ai acestor receptori.
Unele din aceste substane endogene sunt pentapeptide numite enkefaline i sunt
formate din succesiunea de aminoacizi tirozin, glicin, glicin, fenilalanin (tyr-
gly-gly-phe), al cincilea aminoacid fiind fie metionin (met), situaie n care
enkefalina respectiv se numete metenkefalin, fie leucin (leu), situaie n care
enkefalina respectiv se numete leuenkefalin. Enkefalinele acioneaz asupra
receptorilor i , dar foarte puin asupra receptorilor k.
n afar de enkefaline exist unele lanuri mai mari de aminoacizi care conin n
structura lor secvena de 4 aminoacizi tyr-gly-gly-phe i care pot aciona asupra
receptorilor opioizi i fr s fie nevoie s fie lizate la pentapeptidele numite
enkefaline. Aceste polipeptide au fost numite endorfine.
Au fost descrise de asemenea unele peptide care acioneaz asupra receptorilor
k i foarte puin asupra receptorilor i . i aceste peptide au n structura lor
pentapeptida tyr-glz-gly-phe i au fost numite dinorfine.
n fine s-au descris i substane endogene cu structur peptidic care acioneaz
asupra receptorilor ORL, numii iniial orfani. Aceste substane au fost numite
nociceptine i nu conin n structura lor secvena tyr-gly-gly-phe.
Toate aceste peptide endogene care acioneaz asupra receptorilor opioizi se produc n
organism sub forma unor precursori polipeptidici de dimensiuni mari care sunt lizate de enzime
specifice genernd astfel peptidele opioide. Enkefalinele au ca precursori proenkefalinele, dinorfinele
au ca precursori prodinorfinele, nociceptinele au ca precursori pronociceptinele, iar endorfinele au ca
precursor proopiomelanocortina (POMC). POMC conine n structura sa i genereaz endorfin,
hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i hormonul melanostimulant (MSH) astfel nct endorfina i
ACTH se elibereaz n organism n cantiti echimoleculare.

EFECTELE AGONITILOR OPIOIZI (prototipul agonitilor opioizi
MORFINA)

1. EFECTELE MORFINEI LA NIVELUL SNC

A. EFECT ANALGEZIC - combate durerea, iar morfina este cel mai intens analgezic de care
dispune medicina la ora actual.
Durerea este o noiune primar ce nu se poate defini, dar se poate spune c exist 2 tipuri de
durere, o durere fazic i o durere tonic. Durerea fazic apare brusc datorit anumitor
leziuni, are caracter ascuit, intensitatea sa este direct proporional cu intensitatea
producerii leziunilor i dispare odat cu ncetarea producerii leziunilor. Durerea tonic este o
durere de lung durat a crei intensitate nu este proporional cu intensitatea unor leziuni,
iar uneori nici mcar nu se pot decela astfel de leziuni care s explice aceast durere, i este
nsoit de o foarte important component afectiv.
Morfina este mult mai eficace fa de durerea tonic dect fa de durerea
fazic.
n condiii clinice este mult mai eficace fa de durerea provocat de o boal
dect fa de durerea provocat experimental.
Efectul analgezic al morfinei se manifest mai puin asupra inensitii
percepiei dureroase ct mai ales asupra componentelor afective ale durerii.
Foarte adesea bolnavii sub tratament cu morfin declar c percep n continuare
durerea dar aceasta nu i mai deranjeaz.
Eficacitatea foarte mare a morfinei fa de durerea tonic ar putea fi datorat
n bun msur nlturrii componentei afective a acestei dureri i mai puin
ridicrii pragului sensibilitii dureroase. Asemenea disociaie poate fi demonstrat
chiar i n condiii experimentale, la animale de laborator.
Morfina nu diminueaz numai intensitatea componentei afective a durerii ci
intensitatea oricrui stimul negativ din punct de vedere afectiv. Astfel spre
exemplu, puii de animale separai de mama lor plng mai puin dac li se
administreaz morfin. n plus de aceasta, morfina crete intensitatea stimulilor
pozitivi din punct de vedere afectiv. Spre exemplu, puii de animale se joac mai
mult dac li se administreaz morfin.


B. EFECT ANXIOLITIC
Morfina are de asemenea un foarte intens efect anxiolitic fiind practic cel mai
puternic anxiolitic de care dispune medicina.
C. EFECT SEDATIV
Efectul anxiolitic se nsoete de un important efect sedativ care poate merge pn
la efect hipnotic, dar practic niciodat pn la efect anestezic.
D. CRETE CAPACITATEA DE IMAGINAIE
De asemenea morfina crete foarte mult capacitatea de imaginaie, acesta mergnd
uneori pn la vizualizarea efectiv a fenomenelor imaginate, i crete remarcabil
de mult capacitatea de a accepta absurdul.
E. EUFORIE
Toate aceste fenomene se nsoesc, de obicei, de o stare de foarte mare bine
cunoscut sub numele de euforie. Este foarte interesant de remarcat c la primele
administrri utilizatorul triete o stare foarte neplcut, cunoscut sub numele de
disforie. n timp ns, prin antrenament i utilizri repetate, starea de disforie este
nlocuit de starea de euforie.
F. DEPRIMARE RESPIRATORIE
toi opioizii pot produce deprimare respiratorie semnificativ (cu scderea
frecvenei respiraiilor i creterea amplitudinii acestora) prin inhibarea centrului
respirator bulbar cu creterea presiunii pariale a CO2 i reducerea rspunsului
respirator la creterea presiunii pariale a CO2. Deprimarea respiratorie este
proporional cu doza de opioid. Deprimarea respiratorie uoar sau moderat este
tolerat bine de pacienii fr afeciuni respiratorii dar n cazul pacienilor cu astm
bronic, BPOC sau cord pulmonar, deprimarea respiratorie chiar i uoar are
efecte importante.
deprimarea respiratorie este principal problem care apare la tratamentul acut cu
opioizi.
G. DEPRIMAREA CENTRULUI TUSEI
inhibarea centrului tusei este un efect bine cunoscut al opioizilor. Opioizii sunt
foarte utili la pacienii cu tuse uscat, iritativ. Deoarece suprimarea tusei poate
produce acumularea secreiilor traheo-bronice cu obstrucii a cilor aeriene i
atelectazie, opioizii nu sunt recomandai ca antitusive la pacienii cu tuse
productiv.


H. MIOZA
toi agonitii opioizi produc mioz. Mioza este unul din efectele opioizilor pentru
care nu apare toleran i din acest motiv este utilizat ca semn al supradozajului
cu opioizi. Chiar i la doze foarte mari administrate ca urmare a instalrii toleranei,
mioza apare.
I. RIGIDITATE TRONCULAR
muli agoniti opioizi determin creterea tonusului musculaturii trunchiului prin
aciune la nivel spinal i supraspinal ceea ce reduce compliana toracic i interfer
ventilaia. Efectul este vizibil n special la administrarea i.v. de opioizi (fentanil,
alfentanil, etc.). Tratarea rigiditii tronculare se realizeaz cu blocani
neuromusculari (poate fi contracarat prin antagoniti opioizi dar acetia ar
contracara i efectul analgezic).
J. GREA I VOM
agonitii opioizi stimuleaz zona chemoreceptoare trigger cu grea i vrsturi.
K. TEMPERATURA CORPULUI
homeostazia temperaturii corporale este asigurat parial i de ctre peptidele opioide
endogene de la nivel central astfel nct s-a constatat c administrarea de morfin la
nivelul hipotalamusului anterior produce hipertermie, n timp ce administrarea
agonitilor selectivi ai receptorilor produce hipotermie.

2. EFECTELE PERIFERICE ALE MORFINEI (AGONITILOR OPIOIZI)

A. CARDIOVASCULAR
La nivelul aparatului cardio-vascular morfina determin vasodilataie sistemic i
deprimarea cordului. La doze foarte mari poate produce chiar hipotensiune
arterial i colaps. Vasodilataia cerebral poate fi cauz de cretere a presiunii
intracraniene i din aceste considerente morfina poate pune serioase probleme la
bolnavii cu accidente vasculare cerebrale i boli neurologice n general.
B. RESPIRATOR
prin eliberare de histamin opioizii pot determina bronhospasm (un motiv
suplimentar care impune pruden maxim la pacienii cu astm bronic).
C. DIGESTIV
La nivelul aparatului digestiv morfina produce scderea contraciilor propulsive i
creterea contraciilor sfincterelor provocnd diminuarea tranzitului intestinal i
constipaie. Aceste efecte sunt foarte intense la doze foarte mici, mult mai mici
dect dozele care produc efecte psihofarmacologice, inclusiv analgezie.
Aceasta permite utilizarea morfinei i opioizilor pentru combaterea diareei, iar
ntr-un alt context, constipaia este una din cele mai frecvente reacii adverse
ale opioizilor.
La nivelul sfincterului biliar (Odi) morfina determin de asemenea creterea
tonusului acestora. Din aceste considerente morfina pune unele probleme n
utilizarea sa ca analgezic pentru tratamentului colicilor. Prin efectul su analgezic
este diminuat durerea din colici dar creterea tonusului sfincterelor poate crea
probleme de genul creterii amilazelor la bolnavii cu colici biliare la care exist un
canal coledoc i pancreatic comun. Din aceste considerente n tratamentul
colicilor morfina se folosete numai n asociaie cu antispastice eficace, cum
ar fi atropina.
D. RENAL
funcia renal este inhibat de ctre opioizi n principal prin reducerea fluxului
sanguin renal. Exist studii care demonstreaz c opioizii au efect antidiuretic la
om prin mecanisme centrale i periferic. Opioizii cresc de asemenea reabsorbia
tubular de sodiu.
Opioizii cresc tonusul ureteral i al vezicii urinare ceea ce poate favoriza retenia de
urin n post-operator. Colicile renale determinate de migrarea calculilor pot fi
agravate de opioizi deoarece acetia vor crete tonusul ureteral ceea ce va stimula
migrarea calculilor i agravarea durerii.
E. EFECT HISTAMINOELIBERATOR
morfina poate avea efect histaminoeliberator i prin acest mecanism poate
determina brohoconstricie i scderea marcat a tensiunii arteriale precum i
fenomene cutanate precum prurit i urticarie, dar aceasta se ntmpl relativ rar.
F. UTER
Analgezicele de tip opioid pot crete durata travaliului mecanism necunoscut dar
sunt implicate mecanisme centrale i periferice care reduc tonusul uterin.
G. EFECTE NEUROENDOCRINE
Analgezicele opioide stimuleaz eliberarea de ADH, prolactin i somatotropin dar
inhib eliberarea hormonului luteinizant (LH).


INDICAIILE TERAPEUTICE ALE AGONITILOR OPIOIZI

1. ANALGEZIE
Principala indicaie terapeutic pentru care sunt utilizate aceste medicamente o
reprezint efectul analgetic foarte intens. n principiu morfina i ali opioizi sunt indicate
n tratamentul durerilor foarte intense care nu pot fi calmate prin alte mijloace.
Dintre durerile acute opioizii sunt indicai n tratamentul durerilor din:
infarctul miocardic acut,
pancreatita acut,
colici biliare sau renale care nu cedeaz la alte mijloace de tratament,
n timpul interveniilor chirurgicale pentru a completa efectul analgetic al
anestezicelor i a scdea astfel dozele de anestezice,
pentru tratamentul durerilor postoperatorii,
durerilor traumatice intense, etc.
Nu se utilizeaz ns n tratamentul unor dureri acute care pot fi calmate prin alte
mijloace, orict de intense ar fi aceste dureri, spre exemplu durerile dentare, evitndu-se
astfel riscul de a dezvolta dependen.
!!!!! n colici sau n pancreatit de obicei se asociaz cu un antispastic
puternic deoarece exist riscul prelungirii spasmului sub efectul opioizilor, iar la
bolnavii cu pancreatit i canal biliopancreatic comun exist riscul agravrii
pancreatitei prin creterea tonusului sfincterului Odi.
!!!!! La bolnavii cu dureri posttraumatice se va avea n vedere c aceste
medicamente pot crete presiunea intracranian i vor fi evitate la cei cu leziuni
cranio-cerebrale.
!!!!! Utilizarea morfinei sau altor opioizi pentru combaterea durerilor la
natere impune pruden datorit riscului de deprimare respiratorie a nou-
nscutului, opioizii trecnd n general bariera fetoplacentar. Exist ns studii
privind utilizarea morfinei n administrare intrarahidian sau peridural ca analgetic la
natere, aceast cale de administrare oferind un efect analgetic intens cu riscuri extrem de
mici pentru nou-nscut.
Dintre durerile cronice cel mai adesea opioizii sunt indicai n tratamentul
durerilor de lung durat ale bolnavilor neoplazici. n asemenea cazuri tendina este
nu s se recomande opioidul la nevoie ci s se administreze n mod continuu pentru a
realiza o concentraie aproape constant de medicament n organism, ceea ce asigur
confortul bolnavului, lipsindu-l de durere. Se apreciaz c n aceste condiii tolerana este
mic pentru efectul analgetic astfel nct nu este nevoie de creterea progresiv a dozelor
dect la intervale mari de timp prin agravarea bolii, iar medicamentul devine din ce n ce
mai bine suportat.
!!!!! Nu se utilizeaz opioizii pentru tratamentul durerilor reumatice care
rspund de obicei slab la opioizi, iar riscul de toxicomanie i dependen este foarte
mare.

2. EDEM PULMONAR ACUT
Morfina este util n EPA deoarece reduce anxietate (intens care apare la pacienii
cu EPA) i scade ntoarcerea venoas (reducerea tonusului venos) i postsarcina (reduce
rezistena vascular periferic).
n plus, morfina deprim respiraia i scade consumulu de oxigen al muchilor
respiratori, ceea ce previne agravarea brutal a hipoxemiei datorat inundrii alveolelor
pulmonare cu revrsat caracteristic edemului pulmonar acut.

3. ANTIDIAREICE
Opioizii pot fi utili de asemenea ca antidiareice. De obicei pentru aceast indicaie
se folosesc doze foarte mici n administrare oral; absorbia digestiv este mic, efectele
sistemice sunt neglijabile iar aceasta face ca riscul toxicomaniei i dependenei practic s
lipseasc. ( tinctura Davila). n prezent, se utilizeaz agoniti opioizi cu efecte SNC minime:
loperamida (Imodium), difenoxilat.

4. ANTITUSIVE
De obicei ca antitusiv se utilizeaz codeina, un opioid care prezint un risc minim
de a dezvolta toxicomanie i dependen. Morfina se poate utiliza ca antitusiv numai n
cazuri foarte speciale cnd este nevoie de un efect antitusiv foarte intens iar riscurile pe
care le prezint tusea sunt mari. Spre exemplu se poate administra morfin ca antitusiv
la bolnavii cu fractur costal la care tusea poate mobiliza coastele rupte cu lezarea
pleurei i eventual producerea de pneumotorax sau hemotorax.

5. N ANESTEZIE
Opioizii se utilizeaz frecvent ca premedicaie nainte de anestezie datorit proprietilor
anxiolitice, sedative i analgezice.


FARMACOCINETICA AGONITILOR OPIOIZI

1. ABSORBIE
Cei mai muli opioizi se absorb bine dup administrare oral, s.c. sau i.m.
dup administrare oral unii opioizi sunt metabolizai ntr-o proporie mare
la prima trecere prin ficat ceea ce face ca doza oral s fie mult mai mare
dect cea injectabil (ex. morfina oral 60 mg vs. s.c. 10 mg
Biodisponibilitatea morfinei dup administrare oral este de 25%).
unii opioizi (codeina i oxicodona) se pot administra oral fr probleme
deoarece au o biodisponibilitate mult mai bun (sunt metabolizai mai puin
la primul pasaj hepatic).
opioizii se mai pot administra intrarectal (supozitoare), transdermic
(plasturi transdermici).
2. Distribuie
toi opioizii se leag de proteinele plasmatice n diferite proporii.
se distribuie rapid n esuturile bine irigate creier, ficat, rinichi i splin.
concentraia opioizilor n musculatura scheletic este mai redus dar acest
esut reprezint compartiment de depozit la fel ca i esutul adipos (mai slab
irigat) n care se acumuleaz opioizii foarte liposolubili i administrai
continuu.
3. Metabolizare
Opioizii sunt transformai n metabolii polari (prin glucuronizare) care apoi
se elimin urinar.
Morfina este transformat prin glucuronoconjugare n 3-glucuronil-morfin
(M3G - cu proprieti neuroexcitatorii mediate de sistemul GABA-
glicinergic) i 6-glucuronil-morfin (M6G - un compus de aprox. 6 ori mai
potent dect morfina). Dar aceti metabolii traverseaz mai puin bariera
hematoencefalic dar pot contribui la efectele determinat de morfin.
Aceti metabolii activi devin importani la pacienii cu insuficien renal
sau cnd se administreaz doze mari de morfin pe perioade lungi de timp.
M3G poate determina convulsii iar M6G crete durata de aciune a morfinei.
T1/2 al morfinei este de 2-3 ore.
Opioizii esteri (heroina) sunt rapid hidrolizai de esteraze. Heroina
(diacetilmorfina) este transformat n monoacetilmorfin i apoi n morfin
care va fi glucuronoconjugat.
Prin procese de oxidare sunt metabolizai opioizii fenilpiperidinici (petidina,
fentanil).
Codeina este metabolizat de cit P450 cu formarea de metabolii mai poteni
codeina este demetilat => morfin.
4. ELIMINARE
Metaboliii polari (compuii glucuronoconjugai) sunt eliminai urinar dar
cantiti mici se pot elimina biliar.



REACIILE ADVERSE ALE AGONITILOR OPIOIZI

Reaciile adverse administrare ACUT

Disforie (agitaie psihomotorie, tremor, hiperactivitate) - rar
Deprimare respiratorie
Grea i vrsturi
Creterea presiunii intracraniene
HipoTA ortostatic accentuat la pacienii cu hipovolemie
Constipaie
Retenie urinar
Prurit, urticarie mai frecvent dup administrare parenteral


Reaciile adverse administrare CRONIC

Toxicomania i dependena
Tolerana


Dac n administrare acut principala reacie advers a morfinei o reprezint deprimarea
respiraiei, n administrare cronic principala reacie advers a morfinei o reprezint
toxicomania i dependena, foarte cunoscut sub numele de morfinomanie. Toxicomania i
dependena este categoric o reacie advers de tip toxic care este cu att mai frecvent cu ct
dozele administrate sunt mai mari iar administrarea se face cu o frecven mai mare. n principiu
toxicomania i dependena se poate deja instala dup o sptmn de utilizare zilnic. n
cazul morfinei, toxicomania i dependena mbrac forma complet implicnd dependen fizic,
dependen psihic, toleran i psihotoxicitate.
Dependena psihic este caracterizat prin dorina foarte mare a utilizatorului de a-i
administra mereu drogul. Probabil dependena psihic este corelat n foarte mare msur cu
efectele psihofarmacologice ale drogului percepute de utilizator ca favorabile: starea de euforie,
nlturarea anxietii, creterea capacitii de imaginaie i a capacitii de a accepta absurdul,
creterea intensitii stimulilor pozitivi din punct de vedere afectiv i diminuarea intensitii
stimulilor negativi din punct de vedere afectiv, care fac ca ceea ce este ru s par mai puin ru iar
ceea ce este bun s par i mai bun. Indiscutabil aceast dependen psihic deprinde foarte mult
de factori de ordin social, de anturaj, de incapitatea de adaptare a individului la societate. Un
exemplu sugestiv n acest sens este faptul c iniial morfina produce disforie, o stare foarte
neplcut din punct de vedere psihic. Cu toate acestea, sub influena anturajului utilizatorul
continu s-i administreze drogul pn cnd starea de disforie este nlocuit cu starea de euforie.
Dependena fizic se refer la faptul c oprirea brusc a administrrii drogului dup un
timp suficient de ndelungat determin o serie de manifestri obiective ncadrate n ceea ce se
numete sindrom de abstinen. n cazul morfinei, i opioizilor n general, sindromul de abstinen
este sever, spectaculos i periculos. n principiu manifestrile sindromului de abstinen sunt
inverse fa de efectele morfinei:
Bolnavul n sindrom de abstinen este agitat, anxios, cu pupile midriatice, tahipneic, cu
piloerecie.
Tensiunea arterial poate fi uor crescut i este tahicardic.
Prezint dureri generalizate, crampe abdominale i diaree.
Manifestrile pot fi uneori foarte severe i se pot instala fenomene de deshidratare,
hipotensiune arterial i chiar colaps i moarte.
Toate aceste manifestri apar la cteva ore de la oprirea administrrii drogului, sunt
maxime la 24-48 de ore i dispar progresiv n aproximativ o sptmn.
Ele dispar ntotdeauna spectaculos la administrarea de morfin sau un alt opioid.
n fapt severitatea sindromului de abstinen este foarte dificil de apreciat deoarece practic
ntotdeauna morfinomanul exagereaz simptomatologia pentru a-i convinge anturajul c el are
nevoie de o nou administrare a drogului. Sindromul de abstinen este indiscutabil un important
factor care l determin pe toxicoman s nu renune la drog. n cazuri severe, primele manifestri
ale sindromului de abstinen ncep s se manifeste la 2-4 ore de la ultima administrare ceea ce l
face pe morfinoman s i administreze foarte frecvent drogul. Sindromul de abstinen este
ncruciat pentru toi opioizii, se manifest oarecum asemntor pentru toi opioizii, i un
sindrom de abstinen declanat la oprirea unui opioid poate fi ntrerupt prin
administrarea altuia. n principiu severitatea sindromului de abstinen este cu att mai mic cu
ct timpul de njumtire al toxicului este mai lung. Administrarea unui antagonist opioid la un
morfinoman declaneaz de obicei un sindrom de abstinen foarte sever.
Tolerana const n faptul c, n timp, pentru a se obine anumite efecte ale drogului
trebuie administrate doze din ce n ce mai mari. n cazul opioizilor tolerana poate atinge uneori
valori absolut impresionante. Dac doza obinuit de heroin este n jur de 5 mg, un morfinoman
tolerant poate ajunge s suporte doze de pn la 5 g de heroin pe 24 de ore. Tolerana n cazul
opioizilor este ncruciat pentru toi opioizii i este o toleran de tip farmacodinamic, organismul
obinuindu-se efectiv cu efectele drogului. Tolerana nu se instaleaz chiar pentru toate efectele
morfinei. Se instaleaz toleran pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice ale morfinei,
cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, creterea capacitii de imaginaie i a capacitii de a accepta
absurdul. Fenomenul este foarte important pentru c acestea sunt n fapt efectele cutate de
morfinoman i pentru atingerea lor morfinomanul este tentat s utilizeze doze din ce n ce mai
mari. Se instaleaz de asemenea toleran fa de reaciile adverse ale drogului cum ar fi efectul de
deprimare a respiraiei i efectul vomitiv. Aceasta este de asemenea important pentru c
morfinomanul nu numai c dorete s-i administreze doze din ce n ce mai mari, dar i poate s
realizeze acest lucru prin creterea suportabilitii drogului. n ceea ce privete efectul analgetic
se dezvolt toleran fa de efectul morfinei n durerea fazic, dar tolerana este extrem de
slab fa de efectul analgetic al morfinei n durerea tonic. Fenomenul este deosebit de
important pentru utilizarea clinic a morfinei pentru tratamentul durerilor cronice. Pe termen
lung n tratamentul durerilor cronice practic nu trebuie crescute dozele, deoarece nu se instaleaz
toleran fa de efectul analgetic, dar morfina devine din ce n ce mai bine suportat, deoarece
organismul devine tolerant fa de reaciile adverse ale medicamentului. Exist studii clinice care
demonstreaz c, utilizat pe terment lung n tratamentul durerilor neoplazice, nu este nevoie de
creterea dozelor de morfin mai mult dect s-ar putea explica prin agravarea bolii. Tolerana la
morfin se instaleaz relativ reprede, ncepnd cu a doua sptmn de utilizare.
La oprirea administrrii tolerana scade de asemenea relativ repede, fiind mult
diminuat dup 3 zile de pauz i disprnd practic dup cca. 10 zile. Aceast diminuare
rapid a toleranei este unul din cei mai importani factori care face ca n toxicomania de strad s
se ntlneasc, relativ frecvent, fenomenul de supradoz. Morfinomanul care este constrns, din
considerente diverse, s fac o pauz de cteva zile n administrarea drogului (spre exemplu nu
are bani sau nu i gsete dealer-ul), la reluarea administrrii, dac i administreaz aceeai doz
cu care era obinuit nainte de pauz, prin dispariia toleranei se poate ntmpla ca aceast doz
s fie prea mare i s apar fenomene de intoxicaie acut, inclusiv cu oprirea respiraiei i moarte.
Tratamentul intoxicaiei acute cu morfin sau cu ali opioizi const n principal n
administrarea de antagoniti opioizi.
Psihotoxicitatea, dup cum i spune numele, const n producerea unor fenomene psihice
de tip toxic. Creterea exagerat a imaginaiei i chiar euforia, spre exemplu, sunt n fapt efecte
psihotoxice. Un aspect, probabil foarte important, de tip psihotoxic este ns scderea remarcabil
a discernmntului. Morfinomanul nu mai este capabil s aprecieze valoarea exact a lucrurilor,
faptelor, fenomenelor sociale, etc. Practic, pentru morfinomanul n sindrom de abstinen, singurul
lucru care prezint importan este procurarea drogului i ntregul su comportament este
orientat ctre atingerea acestui scop.
Tratamentul morfinomaniei : 2 etape.
1. ntr-o prim etap se pune problema ntreruperii administrrii drogului n condiii de
siguran pentru pacient. n principiu se poate apela la 2 metode.
a. Una din aceste metode const n nlocuirea toxicului, de obicei heroin, mai rar
morfin, cu un opioid cu durat lung de aciune, de obicei metadon, i ulterior
oprirea administrrii metadonei. Metadona, avnd un timp de njumtire lung,
determin, la oprirea administrrii ei, un sindrom de abstinen mai slab exprimat,
mai bine suportat i mult mai puin periculos.
b. Ce-a de-a doua metod const n oprirea brusc a administrii drogului i
tratamentul simptomatic al manifestrilor sindromului de abstinen. Starea
de excitaie psihomotorie se poate trata cu medicamente sedative sau anxiolitice de
tip diazepam, durerile generalizate se pot trata cu analgetice neopioide de tip
paracetamol, diareea se poate trata cu antidiareice obinuite, spre exemplu
codein. n general dup 7-10 zile manifestrile sindromului de abstinen dispar
complet. ncercrile de diminuare progresiv a dozelor de opioid i ulterior
ncetarea administrrii de obicei nu dau rezultate bune.
2. n ceea ce privete ce-a de-a doua etap de tratament al morfinomaniei, care presupune
msuri care s mpiedice reluarea toxicomaniei, este o etap de durat lung, extrem de
dificil i, n general, cu rezultate slabe. Aceasta presupune mai puin msuri medicale ct
mai ales msuri psihologice i sociale, scoaterea din anturaj, etc.


Agonitii receptorilor opioizi

1. Morfina acioneaz agonist asupra tuturor tipurilor de receptori opioizi cu
excepia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor opioizi de
tip .
a. Principala utilizare terapeutic a morfinei este ca analgezic. Este cel mai
puternic analgetic i este mai eficace n durerile cronice dect n durerile acute.
b. Farmacocinetica morfinei.
Efectul analgetic al morfinei este maxim la cca. o or de la administrare
i se menine aproximativ 4-6 ore.
Doza analgezic obinuit este de 10 mg administrat de obicei pe cale
subcutanat. Se apreciaz c doza de 10 mg administrat prin injecie
subcutanat este aproximativ echivalent din punct de vedere
analgetic cu doza de 60 mg administrat pe cale oral. Administrat la
intervale regulate de timp pe cale oral, absorbia digestiv a morfinei
crete astfel nct se poate ajunge ca doza de 10 mg morfin
administrat prin injecie subcutanat s fie echivalent cu doza de 30
mg morfin administrat pe cale oral.
Eliminarea morfinei din organism se face prin metabolizare hepatic,
avnd un timp de njumtire de aproximativ 2-3 ore. Unul din
metaboliii si, glucuronilmorfina, are efect analgetic mai intens dect
morfina dar se elimin rapid pe cale urinar. Morfina se utilizeaz n
principal ca analgezic pentru tratamentul durerilor intense care nu
rspund la alte mijloace terapeutice. Obinuit se administrez prin
injecii subcutanate n doz de 10 mg pentru o dat. Exist i preparate
orale de morfin utilizate n general n tratamentul durerilor cronice.
Dozele sunt de regul de 60 mg pentru o dat, dac medicamentul se
administreaz rar, la nevoie, sau de 30 mg pentru o dat dac
medicamentul se administreaz pe termen lung la intervale regulate de
timp.
Exist i preparate orale de morfin cu absorbie controlat care se pot
administra la intervale de 12 ore.
n durerile neoplazice cronice morfina se poate administra de
asemenea n mod continuu cu ajutorul pompelor automate de perfuzie,
fie pe cale sistemic, fie peridural.
Exist i posibilitatea administrrii morfinei pe cale oral sub form de
preparate galenice standardizate de opiu cum ar fi pulberea de opiu
care conine 10% morfin sau tinctura de opiu care conine 1%
morfin.
Pot fi utile ca antidiareice n cazuri selecionate de boal. La noi n ar
se utilizeaz prin tradiie tinctura Davila care conine 0,17% morfin i
care utilizat pe cale oral are efect antidiareic fiind practic lipsit de
reacii adverse datorit absorbiei reduse a morfinei.

2. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei care are practic aceleai
proprieti cu morfina. Are ns poten mai mare dect morfina, n administrare
injectabil doza de 10 mg morfin fiind echivalent din punct de vedere
analgezic cu doza de 1,5 mg hidromorfon. Datorit potenei mai mari volumul
injectabil este mai mic, ceea ce poate constitui un avantaj n cazul administrrii pe
termen lung de injecii subcutanate sau intramusculare.

3. Heroina este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor receptorilor opioizi
avnd practic toate efectele morfinei, cu unele particulariti. Potena heroinei este
aproximativ de 2 ori mai mare dect potena morfinei, doza de 10 mg morfin fiind
echivalent cu aproximativ 5 mg de heroin. n plus heroina pare s strbat mai
bine dect morfina bariera hemato-encefalic. Acesta este probabil motivul pentru
care heroina dezvolt mai repede dect morfina toleran i sindrom de abstinen. n
unele ri, spre exemplu n Anglia, heroina este utilizat ca analgezic fiind o alternativ
a morfinei.

4. Metadona este de asemenea un agonist al tuturor receptorilor opioizi avnd o
poten analgezic asemntoare morfinei. Spre deosebire de morfin ns
metadona se absoarbe mult mai bine digestiv dozele administrate pe cale injectabil i
dozele administrate pe cale oral fiind aproximativ egale din punct de vedere al
efectului analgezic. De asemenea spre deosebire de morfin metadona are un T1/2
mai lung, n jur de 35 de ore. Efectul su are o durat de aproximativ 3-5 ore dup o
singur administrare dar n administrri repetate durata efectului se alungete mult.
Timpul de njumtire lung face de asemenea ca metadona, dac se ntrerupe
brusc o administrare de lung durat, s dezvolte un sindrom de abstinen
care se instaleaz mai tardiv i este mai bine suportat. Aceasta permite
utilizarea metadonei n cura de dezintoxicare a morfinomanilor. Practic se
nlocuiete morfina sau heroina cu metadon i ulterior se oprete brusc
administrarea metadonei, sindromul de abstinen fiind astfel mai tardiv, mai
puin spectaculos, mai puin periculos i mai uor de contracarat.
Administrarea de metadon produce practic aceleai efecte ca i
administrarea de morfin sau heroin. Din punct de vedere strict medical i
farmacologic, nlocuirea morfinei sau heroinei cu metadon nseamn practic
nlocuirea toxicomaniei la morfin sau heroin cu toxicomania la metadon,
morfina, heroina i metadona avnd practic aceleai efecte.

5. Petidina (meperidina; Mialgin) este de asemenea un opioid agonist asupra tuturor
receptorilor opioizi dar cu alt structur chimic dect morfina, petidina avnd o
structur chimic oarecum intermediar ntre morfin i atropin.
Potena analgezic a petidinei este de aproximativ 10 ori mai mic dect
potena analgezic a morfinei, doza de 10 mg morfin fiind echivalent din
punct de vedere analgezic cu doza de 100 mg petidin.
n plus fa de morfin ns petidina are i efect parasimpatolitic. Aceasta
face ca, spre deosebire de morfin, petidina s nu produc mioz, uneori poate
produce chiar midriaz uoar, iar administrat n tratamentul colicilor s
nu agraveze spasmul sfincterelor aa cum face morfina. Petidina este
utilizat ca analgezic, avnd practic aceleai indicaii ca i morfina. Este
ns preferat morfinei n tratamentul colicilor.

6. Codeina este un agonist al tuturor receptorilor opioizi care seamn foarte bine din
punct de vedere al structurii chimice cu morfina. Practic codeina este metilmorfin.
1. n organism codeina se poate transforma n morfin prin demetilare i este
posibil ca unele efecte ale codeinei s fie de fapt efecte ale morfinei format n
organism prin demetilarea codeinei.
2. Codeina difer relativ mult de morfin din punct de vedere al efectelor sale
asupra organismului. Efectul analgezic al codeinei este slab comparativ cu
al morfinei, apreciindu-se c efectul analgezic al codeinei este aproximativ
de aceeai intensitate cu efectul analgezic al paracetamolului sau
aspirinei, iar riscul codeinei de a produce toxicomanie i dependen este
practic neglijabil. Au fost semnalate i cazuri de toxicomanie i dependen la
codein dar acestea sunt foarte rare, apar numai la utilizarea ndelungat a unor
doze foarte mari i este posibil s fie datorate morfinei formate n organism
prin metabolizarea codeinei.
3. n schimb codeina menine un intens efect antitusiv i un efect de ncetinire a
tranzitului intestinal. Efectul antitusiv al codeinei se manifest la doze mai
mici dect efectul analgetic, dozele de codein utilizat ca antitusiv fiind de 15-
30 mg pe cnd dozele de codein utilizate ca analgetic sunt de 30-60 mg.
4. Efectul antitusiv constituie principala utilizare terapeutic a codeinei,
medicamentul fiind indicat n tratamentul tusei seci, spastice, iritative.
5. Efectul de ncetinire a tranzitului intestinal permite utilizarea codeinei n
tratamentul anumitor cazuri selecionate de boli diareice iar ntr-un alt
context, constipaia este una din reaciile adverse comune ale codeinei.
6. Codeina este de asemenea utilizat ca analgezic, fie n compoziia unor
preparate numite antinevralgice, cnd medicamentul se utilizeaz n general n
doze mici de 10-30 mg n combinaie cu alte anlgezice de tip antipiretic
antiinflamator, fie ca atare, de regul n oncologie, cnd se utilizeaz n doze
relativ mari, de 30-60 mg pentru o dat, de regul naintea introducerii morfinei
ca analgezic curent n terapia acestor bolnavi.

7. Fentanilul, spre deosebire de opioizii de mai sus, este un agonist selectiv asupra
receptorilor opioizi de tip , i are o poten de aproximativ 100 de ori mai mare
dect morfina.
Faptul c fentanilul nu acioneaz pe receptorii k face ca medicamentul s nu
prezinte efecte specifice acestor receptori precum disforia, halucinaiile sau
creterea diurezei.
Este de asemenea un medicament foarte liposolubil i se elimin din organism
prin metabolizare foarte lent la nivelul ficatului. Dac se administreaz pe cale
injectabil intravenoas ptrunde foarte rapid n creier, ceea ce face s aib un
efect foarte rapid i intens dar de scurt durat, deoarece medicamentul este
repede redistribuit din creier ctre esutul adipos. Aceasta permite utilizarea sa
n anesteziologie n asociaie cu droperidolul.
Ca analgezic fentanilul se utilizeaz n administrare transdermic cu
ajutorul unor dispozitive care permit absorbia lent i controlat n mod
continuu pentru o perioad de aproximativ 3 zile (72 de ore). Aceast
absorbie lent continu face ca medicamentul s realizeze concentraii
progresiv cresctoare n paralel n esutul adipos i n creier, pn la valori care
ulterior se stabilizeaz n platou.
n aceast form de utilizare efectul analgetic al medicamentului se instaleaz
lent, n 24-48 de ore de la aplicarea dispozitivului transdermic, se menine
constant pe perioada ct exist un astfel de dispozitiv aplicat pe tegumente i
dispare dup aproximativ 12-24 de ore de la nlturarea dispozitivului
transdermic. Sub aceast form fentanilul se utilizeaz pentru tratamentul
durerilor cronice i continue ale bolnavilor neoplazici.


Agonitii-antagoniti ai receptorilor opioizi

Substanele din aceast grup acioneaz agonist asupra receptorilor opiozi de tip k
i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip . Ele se utilizeaz ca analgezice sau pentru
a antagoniza deprimarea respiratorie produs de agonitii receptorilor , n funcie de
raportul ntre doza care stimuleaz receptorii k i doza care blocheaz receptorii .
Pentazocina (Fortral) este un medicament opioid care este agonist asupra
receptorilor opioizi de tip k i antagonist asupra receptorilor opioizi de tip .
Efectul agonist asupra receptorilor k este probabil mai intens dect efectul
antagonist asupra receptorilor astfel nct, acionnd asupra receptorilor k,
pentazocina prezint efect de analgezie spinal.
Potena sa este mai mic dect potena morfinei, doza de 10 mg morfin fiind
aproximativ echivalent cu doza 50 mg pentazocin n administrare parenteral.
n administrare oral efectul analgezic al pentazocinei este mai slab, probabil
datorit biodisponibilitii reduse ca urmare a metabolizrii sale la primul pasaj
hepatic.
Neavnd efecte agoniste asupra receptorilor pentazocina nu prezint efectele
specifice morfinei i datorate stimulrii acestor receptori.
n schimb prezint efecte caracteristice stimulrii receptorilor k printre care, la
doze mari, stare de disforie i halucinaii, iar deprimarea respiratorie este
slab. Riscul de dependen este mai mic dect n cazul morfinei dar nu este
neglijabil.
Dac se administreaz morfinomanilor sau la persoane n tratament cronic cu
opioizi agoniti ai receptorilor , prin blocarea acestora pentazocina poate declana
un sever sindrom de abstinen.
Pentazocina poate de asemenea s diminueze deprimarea respiratorie acut
produs de dozele mari de agoniti ai receptorilor dar de obicei se utilizeaz rar
pentru aceast indicaie.
De obicei, pentazocina se utilizeaz ca analgezic avnd aproximativ aceleai
indicaii ca i morfina i reprezentnd n general o etap de analgezie
premergtoare deciziei de a se apela la morfin.


Nalorfina este de asemenea un agonist al receptorilor opoizi de tip k i un
antagonist al receptorilor opioizi de tip .
Spre deosebire de pentazocin, n cazul nalorfinei efectele blocante ale
receptorilor opioizi de tip se manifest la doze de aproximativ 10 ori mai
mici dect efectele agoniste asupra receptorilor opioizi de tip k.
Aceasta face ca nalorfina s se utilizeze n principal pentru combaterea
deprimrii respiratorii acute la persoanele cu intoxicaie acut cu agoniti ai
receptorilor opioizi de tip .
Se utilizeaz n tratamentul supradozrilor de opioizi ntlnite n toxicomania
de strad i n combaterea deprimrii respiraiei produs eventual prin
administrarea intraoperatorie de opioizi.
Efectele analgezice produse prin stimularea receptorilor k face ca medicamentul
administrat postoperator la bolnavii care au primit intraoperator morfin sau un
alt agonist al receptorilor , s combat semnificativ deprimarea respiratorie fr
s antagonizeze complet efectul analgezic, ceea ce prezint un avantaj pentru
acest indicaie.
Administrat la morfinomani sau la bolnavi n tratament cronic cu opioizi
agoniti ai receptorilor opioizi de tip nalorfina declaneaz un sever
sindrom de abstinen.
Uneori poate declana un astfel de sindrom de abstinen i la morfinomanii care
sunt tratai cu nalorfin pentru combaterea unui fenomen de supradoz.
Dozele la care nalorfina prezint efecte analgezice sunt mai mari dect dozele
la care medicamentul antagonizeaz deprimarea respiratorie produs de
opioizi astfel nct nalorfina nu se utilizeaz ca analgezic.
n doze mari nalorfina poate produce efecte tipice stimulrii receptorilor opioizi de
tip k cum ar fi stare de disforie sau halucinaii.


Antagonitii receptorilor opioizi

n aceast grup sunt cuprinse substane care blocheaz receptorii opioizi.

Naloxona este medicamentul prototip al acestei grupe. Ea este un blocant pur al
tuturor receptorilor opioizi cu excepia receptorilor ORL.
Administrat la omul normal naloxona nu produce practic nici un efect,
dar antagonizeaz toate efectele tuturor opioizilor, att ale agonitilor (de
tipul morfinei) ct i efectele k ale agonitilor-antagoniti (de tipul
pentazocinei).
La persoanele dependente de opioizi naloxona declaneaz un sever
sindrom de abstinen.
Faptul c naloxona nu are efecte la omul normal sugereaz c opioizii
endogeni se elibereaz n organism mai degrab de o manier fazic, fr s
existe probabil un tonus opioidergic.
Naloxona se utilizeaz pentru tratamentul intoxicaiei acute cu opioizi
cum ar fi:
supradozarea aprut la morfinomani n toxicomania de strad,
deprimarea respiratorie a nou-nscutului din mam care a primit
opioizi la natere
deprimarea respiratorie produs de opioizi administrai
intraoperator.
n cazul administrrii postoperatorii pentru combaterea deprimrii
respiratorii produs de opioizii administrai intraoperator naloxona, spre
deosebire de nalorfin, are dezavantajul c nltur nu numai deprimarea
respiratorie ci i efectul analgetic.
Efectul naloxonei se instaleaz n 1-2 minute de la administrare i dureaz
cca. 2-4 ore.

Naltrexona este un alt antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi care
antagonizeaz prompt toate efectele agonitilor opioizi fr s aib practic efecte proprii
dac se administreaz la omul normal.
Spre deosebire de naloxon, naltrexona se absoarbe bine din tubul digestiv i se
poate administra pe cale oral, iar efectul su este de relativ lung durat
meninndu-se aproximativ 24 de ore.
Aceste particulariti farmacocinetice au permis utilizarea naltrexonei pentru
combaterea morfinomaniei pe termen lung. Dar naltrexona nu amelioreaz rata de
revenire la toxicomanie.

Ali opioizi

Dextrometorfanul (Tussin) este un izomer optic al unei substane asemntoare
codeinei. Dextrometorfanul este izomerul dextrogir i este complet lipsit de efect
analgezic, nu produce deloc dependen, dar posed proprieti antitusive de aceeai
intensitate ca i codeina. Efectul antitusiv al dextrometorfanului se exercit foarte
probabil printr-un alt mecanism dect stimularea receptorilor opioizi.

Propoxifenul este un opioid asemntor structural cu metadona. Are proprieti
de tip opioid numai izomerul dextrogir, numit dextropropoxifen. Izomerul levogir,
levopropoxifenul, este lipsit de proprieti analgezice dar prezint proprieti
antitusive.

Loperamida este un opioid asemntor petidinei, dar spre deosebire de aceasta, se
absoarbe foarte puin din tubul digestiv i nu strbate bariera hemato-encefalic.
Loperamida se utilizeaz numai n administrare oral ca antidiareic. Riscul de
toxicomanie i dependen este practic nul.
Loperamida = IMODIUM