Substane medicamentoase indicate n

diabetul de tip 2

Clasificare antidiabetice indicate n diabet tip 2

Dup modul de aciune:
Activatori ai secreiei de insulin:
Sulfonamide antidiabetice
Glinide,
Gliptine,
Analogi ai GLP -1 (glucagon
like peptide).
Potenatori ai efectului insulinei:
Biguanide,
Tiazolidindione.
Inhibitori ai absorbiei intestinale
de glucoz:
Inhibitori de alfa-glucozidaz,
Miglitol, Diastabol

Dup efectul asupra greutii

corporale:
Produc creteri n greutate:
Sulfonamide hipoglicemiante,
Glinide,
Tiazolidindione
Produc scderi n greutate:
Biguanide,
Gliptine,
Analogi GLP,
Inhibitori de alfa-glucozidaz

Clasificare antidiabetice indicate n diabet tip 2

n funcie de structura chimic:
Sulfonamide (sulfonil-uree),
Amide (glinide, gliptine, tiazolidindione),
Biguanidine

Polihidroxicarbonili.

1. Derivai sulfonamidici (sulfonil uree)

1942 - Gliprotiazida
Tratamentul febrei tifoide
Hipoglicemie
Carbutamida

N
H2N

H2N

SO2

SO2

NH
S

CH3
CH
CH3

NH C NH C4H9
O

Mai activ, profil de siguran mai bun

Nucleul tiadiazolic nu este obligatoriu

nlocuirea izopropilului cu n-butil, ter-butil pstreaz proprietile AtD
Cele mai bune proprieti apar la derivaii de sulfonil-uree

1. Derivai sulfonamidici (sulfonil uree) - Generaia I

OH
H3C _ CH

H3C _ CO

SO2

NH C NH
O

Acetoxamida T1/2 = 2-4 h

HOOC

H3C

SO2

NH C NH C4H9
O

Tolbutamida T1/2 = 4.5 - 6.5 h

NH CH2

CH

CH3

Cl

SO2

NH C NH C3H7
O

OH
Metabolizare lenta

Clorpropamida T1/2 = 36 h
H
H3C

SO2

NH C NH

Gliclazida T1/2 = 10 h

Derivai disubstituii ai ureei

Substituent alifatic voluminos (C 3

6)

Nucleul aromatic substituit cu METIL, CLOR

Lipofilia

Durata de aciune
Toxicitatea

1. Derivai sulfonamidici (sulfonil uree) Generaia II

Substituient -aril-carboxamido-etil
Cl
CONH(CH2)2

SO2

NH C NH

Legtur cu receptorul A

OCH3

Glibenclamida T1/2 = 10 h
N

H3C

CONH(CH2)2

SO2

CONH(CH2)2

Glipizida T1/2 = 2 - 5 h

H3C
N

H5C2

CONH(CH2)2

SO2

Tolbutamida

NH C NH
O

NH C NH

NH C NH C4H9
O

Cl

H3C

SO2

OCH3

SO2

NH C NH
O

Glibenclamida

CH3

Glimepirida T1/2 = 5 h
O
H5CO

(CH2)2
O

H5C

CH3

SO2

NH C NH
O

Gliquidona T1/2 = 8 h

! Restul de uree = disubstituit

Grupa NH important pentru legarea de receptor
Compuii din generaia II legtur suplimentar

1. Derivai sulfonamidici (sulfonil uree)

Aciune:
Stimuleaz eliberarea insulinei,
Poteneaz efectele insulinei la nivelul receptorilor periferici (esut
adipos, muchi striai),
Diminu glicogenoliza hepatic,
Utile la pacienii cu funcia insulino-secretoare prezent.

Reacii adverse:

Hipoglicemie!
Reacii cutaneo-mucoase: urticarie, prurit,
Tulburri digestive: dispepsii,
Colestaz,
Creteri n greutate.

!Nu se recomand n sarcin

1. Derivai sulfonamidici (sulfonil uree)

Favorabil administrarea n timpul mesei

Forme farmaceutice:

Comprimate a 500 mg Tolbutamid 2-3 x/zi

Comprimate a 80 mg,

Comprimate eliberare prelungit a 30 mg

Diaprel, Esquel, Glyclada

Gliclazid 1-2 x/zi

Comprimate a 1,75; 3,5; 5 mg Glibenclamid 1-2 x/zi; asociat cu Metformin

Maninil

Comprimate a 5 mg, cu eliberare prelungit a 10 mg Glipizid

Glucotrol

Comprimate a 30 mg Gliquidon 2-3x/zi

Glurenorm

Comprimate a 1; 2; 3; 4; 6 mg Glimepirid 1-2x/zi

Amaryl, Amyx, Glimegamma, Glimeran, Meglimid, Tineril, Zoryl

2. Glinide
COOH

N
O

Mitiglinida

COOH

OC2H5

NH

Legare de situsul B (NH amidic),

Efect asemntor derivailor de sulfonil-uree,
Aciune rapid i de scurt durat,
T1/2 30 min, D.A. 2h,
Utile n hiperglicemia post-prandial,
Se administreaz de 3x/zi, n timpul mesei,
Risc sczut de hipoglicemie.

O
Cl

Repaglinida

S activ

Comprimate a 0,5; 1; 2 mg
Enyglid
Novonorm
Prandin

O
NH

Nateglinida

COOH

Comprimate a 60; 120, 180 mg

Starlix
Trazec

3. Glucagon like peptide-1 (GLP-1)

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Glu-Ala-Ala-LysGlu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg (30 aa) T1/2 = 1 2 minute

Rolul GLP-1:
Crete biosinteza, secreia de insulin, sensibilitatea la insulin,
Crete proliferarea celulelor beta,
Crete senzaia de saietate, consecutiv scade consumul de alimente,
Scade secreia de glucagon,
ncetinete golirea stomacului,
Scade greutatea corporal.

INCRETINOMIMETICE

1. Derivai de exendin 4
2. Derivai de GLP - 1

mbuntesc funciile cardiace

3.1. Incretinomimetice (Glucagon like peptide-1)

Recomandate n hiperglicemia post prandial

Exenatida - T1/2 = 1.5 - 2 h

efect 6 8h

HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaPro
ProProSerNH2 (40 aa) (similitudine - 53%)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Glu-Ala-Ala-Lys-GluPhe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg
F.f. soluie injectabil s.c. 5 i 10 g/doz
2x/zi - o or nainte de mas
Form cu cedare prelungit adm. 1/sptmn

Reacii adverse:

Scade greutatea corporal cu 2- 5 kg

Byetta, Bydureon

grea, vom, diaree,

pancreatit,
hipoglicemie n asociere cu sulfoniluree
apariie de anticorpi.

3.1. Incretinomimetice (Glucagon like peptide-1)

Lixisenatida adm. 1/zi n cercetri
HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu
GluAla-ValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSer
GlyAlaProProSerLysLysLysLysLysLys
Exenatida
HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGlu
Ala-ValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGly
AlaProProProSerNH2
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Glu-Ala-AlaLys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg

3.2. Incretinomimetice (Glucagon like peptide-1)

Liraglutida asemnare 96% cu GLP-1 uman
inactivarea i eliminarea

T = 11-15 h

TA i greutatea corporal , dependent de doz

F.f. soluie injectabil 6 mg/ml, s.c.
Risc crescut de cancer tiroidian

legare de albumine
1x/zi

ntrzie

2 3 kg.

NU SUNT INDICATE N CURE DE SLBIRE

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-AlaLys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly
Glu- C16 (acid palmitic)
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Glu-Ala-AlaLys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg

3.2. Incretinomimetice (Glucagon like peptide-1)

n cercetri

Albiglutida legat de albumin

prelungire efect

1/sptmn (lun)

Ala
(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Glu-AlaAla-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg)2
Taspoglutida T1/2 = 4 5 minute preparat n soluie de ZnCl2

administrarea s.c.

precipitare i prelungire efect

1/sptmn

His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-GluAla-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg
Acidul 2-amino isobutiric

4. Inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4)

Gliptine
N-terminal

DDP-4

His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-TyrLeu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-LeuVal-Arg-Gly-Arg-Gly
C-terminal

Sitagliptina, linagliptina, alogliptina - inhibitori competitivi ai DPP 4

Saxagliptina, vidagliptina - se leag de situsul catalitic al enzimei

4. Inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4)

Gliptine
Previn degradarea GLP-1
Sitagliptina, linagliptina,
alogliptina - inhibitori
competitivi ai DPP 4

F
F

H NH2 O

Saxagliptina, vidagliptina - se
leag de situsul catalitic al
enzimei

CF3

Sitagliptin T1/2 = 8-14 h

HO

Vildagliptina T1/2 = 2-3 h

(S)-1-[N-(3-Hidroxi-1-adamantil)
glicil]pirolidine-2-carbonitrile

(R)-4-Oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amine

HO

CH2

CH3
HO

HO

N
N

NH

CN

CH3

NH2

H2N

N
C

Linagliptina T1/2 = 184 h

8-[(3R)-3-Aminopiperidin-1-il]-7-(but-2-in-1-il)-3- metil1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3,7-dihidro-1H-purine-2,6-dione

O CN

Saxagliptina T1/2 = 2.5 h

H2N

N
C
O

H
CN

5-Hidroxisaxagliptina 1/2

(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hidroxi-1-adamantil)
acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

Selectivitate: Lin>Sita>Vida>Saxa

4. Inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4)

Gliptine
Recomandate n hiperglicemia post prandial
Forme farmaceutice:
Comprimate a 25, 50, 100 mg sitagliptina
Januvia, Tesavel, Xelevia
Asociere cu metformin
Comprimate a 50, 100 mg vildagliptina
Galvus, Jalra, Xiliarx
Comprimate a 5 mg saxagliptina
Onglyza
Administrare 1-2x/zi
Trajenta
Comprimate a 2.5 mg, 5 mg

!! Rol protector la nivel cardiac

(antiateromatos, TA )
Risc redus de hipoglicemie

Reacii adverse:
Infecii respiratorii,
Cefalee,
Greuri,
Hipersensibilitate,
Pancreatit.

ATENIE reducerea dozelor n caz de insuficien renal

- posibil favorizarea dezvoltrii celulelor maligne

5. Biguanide
H3C

NH2

NH

N C NH C NH2 Cl

NH2

H3C

H2N

Metformin

C NH2

Guanidina: toxic
NH2

NH

H9C4 NH C NH C NH3

H3C

SO3

Buformin

Creterea utilizrii periferice a glucozei

Reducerea gluconeogenezei hepatice

Reacii adverse:
- Gastrointestinale
- NU se administreaz n
caz de insuficien renal

Avantaje:
Pierdere n greutate avantaj la obezi,
Scde riscul apariiei de ateromi,
Scde permeabilitatea vascular,
Reduce riscul progresie de la prediabet la diabet.

5. Biguanide - Metformin
Proprieti farmacocinetice:
BD 50-60%
Nu se leag de Pp
Se acumuleaz n peretele intestinului subire (meninerea concentraiei
plasmatice)
T1/2 = 2-5 ore, D.A. 6h
Eliminare renal, nemetabolizat (!!! Boli renale)
Forme farmaceutice:

Comprimate a 850 mg
Comprimate eliberare prelungit a 500 mg
Altroin, Diaformin, Glucophage, Meguan, Siofor...
Buformin drajeuri retard 100 mg
Silubin retard
Asocieri cu sulfonamide
Asocieri cu gliptine
Asocieri cu tiazolidindione

6. Tiazolidin-dione
mbuntete profilul lipidic

Cresc sensibilitatea tisular la insulin

H
S

H3C

N
H

Pioglitazona
H
S

CH3
N

N
H

Rosiglitazona
H
S
H3C

N
H

Ciglitazona

S
O

CH3
Troglitazona

N
H

Reacii adverse:
cefalee, mialgii,
retenie de lichide,
crete riscul afeciunilor cardio-vasculare,
!! uoar cretere n greutate,
fracturi,
tulburri vizuale,
infecii respiratorii.
Forme farmaceutice:
comprimate a 15, 30, 45 mg - Pioglitazona

H
O

Activatori ai receptorilor nucleari

activatori ai proliferrii peroxizomilor
(PPAR )
SPPARM

- Actos, Glustin
Asocieri
Pioglitazon 30 sau 45 mg + Glimepirid 2 sau 4
mg Tandemact
Pioglitazon 15mg + Metformin 850 mg Competact

6. Tiazolidin-dione
Metabolizare
N
HO -H2C
H
S
N

H3C

N
H

Oxidare
O

H3C

Pioglitazona

H3C
OH

O
O
O

S
H2O
S

CO2

O
S

GSH

OH
O

N O
H2

N
H2

OH
H2O

S
O

N S
H2

7. Inhibitori de -glucozidaz
Previn hidroliza glucidelor
Reduc absorbia glucidelor n regiunea superioar a intestinului gros
Reduc glicemia post-prandial

CH2OH

CH3

CH2OH

O
OH

HO

NH

OH

OH

OH

OH
ciclitol

viosamina

C2H5OH

OH

OH

OH

HO

CH2OH

HO

CH2OH

OH

Miglitol

OH

Maltoza

HO

CH2OH
N

HO

acarviozina

CH2 CH2 O

Acarboza

Nu se absoarbe din intestin, este degradat de amilaze i bacterii

COOC2H5

OH

Emiglitat

Produii de metabolizare pot fi absorbii creterea transaminaze

Se absoarbe sistemic, eliminare renal

! doze

Durat mai lung de aciune

Comprimate a 50, 100 mg

Glucobay

7. Inhibitori de -glucozidaz
Indicaii:
Monoterapie prediabet (riscul de progresie al diabetului i al bolilor
cardiovasculare 25%)
Combinaii cu Metformin i sulfoniluree (reaciile hipoglicemice
rezolvate prin administrare de glucoz)

Reacii adverse:
flatulen ca urmare a descomunerii la nivelul intestinului gros.

Contraindicaii:
afeciuni gastro-intestinale (afeciuni inflamatorii, obstrucii),
afeciuni hepatice, renale

7. Inhibitori ai co-transportorilor sodiu-glucoz- tip2

(SGLT2)
H3C

OH

beta-glucosidase

Hidrofilie
HO

OH

HO

OH

OH

HO

OH
H3C

HO

H3COO

OH

HO

OH

OH

HO

H3C

OH

FLORIZIN

OH

HO

OH

C2H5

FORXIGA comprimate a 5 i 10 mg

O
OH

HO

HO

Cl

OH

OH

HO
OH

HO

OC2H5

OH

HO
OH

DAPAGLIFLOZINA

Inhibitori ai co-transportorilor sodiu-glucoz- tip2 (SGLT2)

C2H5
C2H5

HO

HO

OH

HO
OH

HO

OH

OH

R1

R2

HO

HO

O
S
OH

HO
OH

CANAGLIFLOZINA

INVOKAVA comprimate a 100 i 300 mg

OH

HO

CH3

OH

HO

O
S

HO

O
S

OH

HO
OH

OH

HO
OH

IPRAGLIFLOZINA

Inhibitori ai co-transportorilor sodiu-glucoz- tip2 (SGLT2)

Avantaje: scdere n greutate, nu
produce hipoglicemie
H

Cl

OC2H5

HO
HO

Cl

OH

HO
OH

HO
OH

EMPAGLIFLOZINA

OH

Studii clinice faza 3

DAPAGLIFLOZINA

Indicaii: diabet zaharat de tip 2 monoterapie sau asociat cu insulin sau alte
antidiabetice orale risc de hipoglicemie.
Reacii adverse:
infecii urinare, micoze, vulvo-vaginite,
senzaie de sete, constipaie,
oboseal, stri de ameeal,
creterea diurezei, hipotensiune ortostatic.

Contraindicaii:
Afeciuni renale, prezena corpilor cetonici n urin i snge
Monitorizare funcia pancreatic, densitatea mineral osoas, dezvoltarea de celule
cancerose