Insulina si antidiabeticele

orale

Prof. univ. Dr. Lorena Dima

 Controlul secretiei de insulina
 Stimuli:
 Cresterea glicemiei – glucoza – transport facilitat in celule
betainsulare fosforilata de glucokinaza
 aa, grasimi, corpi cetonici
 Gastric: polipeptida inhibitoare gastrica (GIP), secretina,
gastrina, CCK, glucagon intestinal (GLP)
 Glucagon
 H de crestere
 Corticotrofina
 Lactogen placentar
 Adrenalina (efect beta2)
 Efect inhibitor: stimulare alfa adrenergica
 Controlul secretiei de insulina

 Rol K
 KKE – creste secretia de I
 hKe – scade secretia de I
Reglarea secretiei de insulina
Ruud, J., Steculorum, S. & Brüning, J. Neuronal control of peripheral insulin sensitivity
and glucose metabolism. Nat Commun 8, 15259 (2017) doi:10.1038/ncomms15259
 Actiuni metabolice
insulina
 Utilizarea tisulara a glucozei
 Crestere depozite glicogen
 Favorizare sinteza P musculara
  disponibil de aa prin inhibarea
gluconeogenezei hepatice
  sinteza ribozomala in celule musculare

 Creste anabolism lipidic

 Hidroliza lipoproteine –  disponibil de AG
 Favorizeaza sinteza TG prin glucofosfati
 Scade lipoliza prin inhibarea lipazei din adipocite
 Creste influx intracelular K
 Prin stimulare Na/K ATP-aza
Most important actions of insulin are in liver,
skeletal muscle, and adipose tissue.
Pancreas endocrin: insulina si glucagon
 Receptori insulina

 Cuplati cu Tyr-kinaza
 Fosforilari in cascada
Insulin promotes uptake of glucose in
muscle and adipose via GLUT-4.
 Diabet zaharat

 Tip II (non-insulino-dependent)
 Deficit
relativ de insulina
 Raspuns tisular la I inadecvat

 Tip I (insulinodependent, juvenil)

 Incapacitate secretorie a pancreasului
 Celulele pancreatice nu raspund la stimuli
 Nivel crescut al glucagonului
 Administrarea de I este obligatorie
 Tratamentul cu insulina
 Control glicemie
 Prevenire complicatii
 Prelungirea vietii

 Diabet I
 Diabet II care nu poate fi
controlat cu dieta/ADO
 Diabet gestational
 Diabet postpancreatectomie
 Cetoacidoza sau coma
hiperglicemica (iv)
 Insulina

 ANIMALA: porc si bovine

 MONOCOMPONENTA (MC): I animale cu
purificare cromatografica
In prezent:
 UMANA (HM) obtinuta prin inginerie
genetica cu tolerabilitate superioara, fara
impuritati
 ANALOGI DE INSULINA UMANA – prin
tehnologie ADN recombinat
 Dupa rapiditatea si durata
actiunii
 ACTIUNE RAPIDA, SCURTA DURATA
 s.c.;debut 15-30’; durata 6-8 ore;
 2-4 admin/zi
 ACTRAPID; HUMULIN R

 ACTIUNE INTERMEDIARA
 s.c.; debut 1 – 2 ore; durata 18 – 24 ore
 2 admin/zi
 INSULINA NOVO SEMILENTA;
 HUMULIN N
 Dupa rapiditatea si durata
actiunii
 ACTIUNE LENTA, DURABILA
 s.c.;
debut 4-6 h; durata 20-36 ore;
 1 admin/zi

 INSULINE BIFAZICE
 amestecuri de insuline rapide sau foarte
rapide cu insuline intermediare cu doua
vârfuri de acțiune la 2-3 ore și la 6-10 ore de la
injectare.
 Analogi de insulina umana
 (ULTRA)RAPIDE
 INSULIN ASPART
 LISPRO
 GLULIZINA

 DURATA LUNGA
 GLARGIN
 DETEMIR

INSULINA LISPRO Humalog® KwikPen 200 unități/ml

Analogi de insulina ultra-rapizi

 modificari ale secvenței de aa

 împiedica polimerizarea lor în soluții
stabile
 dispare perioada de aproximativ 30’
necesara disocierii ȋn monomeri
 absorbția începe în momentul injectarii
 Analogi de insulina ultra-rapizi

 durata de acțiune
mai scurta
 vârful
insulinemic mai
înalt decât în
cazul insulinei
umane
 Analogi de insulina umana

 Durata lunga
 GLARGIN (Toujeo®)
 DETEMIR

 Insulina retard
 Degludec (Tresiba®)
- durată de acțiune
mai mare de 42 de
ore
Analogi de insulina umana
 Preparate

 Regular insulin
 Analogi bazali de I (glargine and detemir)
 Analogi cu actiune ultra-rapida (lispro,
aspart and glulizina)
Solutii clare, fara culoare – NU se mai
administreaza daca devin neclare/vâscoase
 Administrarea subcutanata
Profund in zone: deltoidian, coapse, peretele
abdominal
In 2007, Pfizer announced that it would no longer manufacture or market
Exubera. According to Chairman and CEO Jeffrey Kindler this was
because Exubera "failed to gain acceptance among patients and
physicians"
 Afrezza
 Insulina
pulbere inhalatorie rapida
 Administrare inainte de masa
 Insulina reactii adverse

 Reactii
hipoglicemice
simptome
 Adrenergice
 Neuroglicopenice
(cefalee, confuzie,
somnolenta, tulburari
de vedere, convulsii)
 Sc – fenomene
lipodistrofice locale
 Alergie – f rar
 Hipoglicemii
 Ușoare
 simptomatologie mediata adrenergic, fara deficit cognitiv
 pacientul este capabil sa rezolve episodul prin ingestie
orala de carbohidrați (10-15 grame)
 Moderat
 simptomatologie neuroglicopenica
 Pacientul poate avea nevoie de asistența și tratament
 simptome care dureaza mai mult și mai severe - este nevoie
de a doua doza de hidrați de carbon.
 Severe
 cu pierderea cunoștiinței, convulsii sau coma - pacientul are
nevoie de asistența de urgența
 administrarea de glucagon subcutan sau intramuscular sau
perfuzie i.v. cu glucoza hipertona (50%).
Insulina tulburari tranzitorii

 Tulburaride refractie
 Edemul insulinic
 mai frecvent la nivelul membrelor
inferioare - și foarte rar generalizat
 prin efect antinatriuretic al insulinei - mai
ales la pacienții cu o perioada lunga de
dezechilibru glicemic și deshidratare
importanta.
 Insulina tulburari la initierea
tratamentului
 Creșterea în greutate
 la începutul terapiei cu insulina ← disparitia
glicozuriei
 Creșterile importante în greutate apar in
urma:
 terapiei nutriționale inadecvate necesitaților
pacientului
 regim de insulina inadecvat
 reducerea exercițiului fizic
 Interactiuni

 Favorizeaza reactii hipoglicemice

 Blocante alfa
 Metildopa
 Amfetamina
 IMAO
 Steroizi anabolizanti
 Fenilbutazona
 Alcool
 ACEI, sartani (cresc sensibilitatea la I)
 Interactiuni

 Favorizeaza hiperglicemia
 Glucocorticoizi
 Estrogeni si progestative
 Hh tiroidieni
 Fenitoina
 Diazoxid
 Diuretice tiazidice
 Antidiabetice orale

 Biguanide
 Sulfamide antidiabetice
 Inhibitori dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4)
 Analogi ai receptorilor pentru glucagon (GLP 1RA)
 Exenatida, sitagliptin
 Inhibitori co-transportor sodiu/glucozo 2 (SGLT-2)
 Inhibitori aldoreductaza si alfaglicozidaza
 Tiazolidindione+
 Meglitinide: repaglinida, nateglinida
 Pramlintida
 Sulfamide antidiabetice

 Hipoglicemiante
 Stimuleaza secretia de I, conditionat de
existenta unei rezerve secretorii
 Util: DZ non-I dependent, normoponderali
 Efecte farmacologice

 Blocheaza canale K
dependente de ATP, Cresc
influx de Ca, depolarizare
 Hipoglicemiant
 Cresc sinteza de I
 Scad sinteza H de glucoza
 Cresc sensibilitatea periferica la
I

 Diuretic
 Asupra coagularii
Sulfoniluree
 Reactii adverse

 Reactii hipoglicemice
 Varstnici, IH, IR, alcool Digestive
 Cutanate: prurit, eruptii
 Icter colestatic
 Risc de anomalii fetale
 Sd. secretiei inadecvate de ADH (SIADH)
 Interactiuni

 Cresc riscul hipoglicemic

 aco
 Fenilbutazona
 Cloramfenicol (inhibitor E, deplaseaza de pe P)
 Salicilati in doze mari
 Clofibrat (deplasare de pe P+/-)
 ACEI
 Interactiuni

 Scad eficacitatea
 Barbiturice (inductori)
 Diuretice tiazidice
 Smimetice, gc, estrogeni
 Asociere cu alcool – reactii de tip disulfiram
(clorpropamida)
 Sulfamide antidiabetice
Generatia I – TOLBUTAMID (*)
- CLORPROPAMIDA –preferat la vârstinici
Studii: cresc mortalitatea CV(*)
Generatia II - GLIBENCLAMID
- GLICLAZID
- GLIPIZIDA GLIMEPIRIDA
- GLIQUIDONA
- GLIBONURIDA
– metaboliti activi, !IR
- transfer placentar minim
Modes of action: Glimepiride
Most Sulphonylureas K+
Glimepiride

140  - cell
Glimepiride kDa membrane
65
Sulphonylurea kDa
Receptor
KATP channel
K+
GLUT-4
So What ??

65kDa Component absent in Cardiovascular System

Safer to use in patients with a higher cardiovascular risk
 Type II Diabetes and Exercise
Improvement in insulin Sensitivity:

Activates intracellular GLUT-4 glucose transporters

(Effect lost in 48 hours)
Conventional Sulphonylureas:
failure of insulin suppression

Hypoglycaemia / overeating in the morning/ weight gain.

 Disadvantages of Glimeperide

Impact on glycosylated haemoglobin variable.

Dosage:
1mg – 8mg per day
 MEGLITINIDE (GLINIDE)
- Repaglinida (Novonorm)-
 Mecanism similar sulfoniluree, pe situs
distinct de pe canale de K
 Instalare mai rapida a efectului si durata mai
scurta
 Reglatori postprandiali ai glicemiei
 Incidenta mai mica a hipoglicemiei
 Risc de hipoglicemie in asociere cu
gemfibrozil
 Risc mai mic de crestere in greutate
 Biguanide

 Antihiperglicemiante, “Insulin sensitizers”

 Scad nivelul plasmatic al I, consecutiv
scaderii glicemiei
 Pot reduce excesul ponderal la diabetici
 Scad TG, VLDL
 Biguanide

 activeaza AMPK (protein kinaza AMP-

activata)
 ↓ absorbtia intestinala de G si AA
 ↓ productia hepatica de G (GNG)
 Reduce glucagon plasmatic
 ↓ TG si VLDL
DZ tip II cu obezitate care nu raspunde
favorabil la regim alimentar
 Cresc captarea si utilizarea glucozei in
tesuturile tinta  scade rezistenta la I
 Necesita I pentru eficacitate, dar NU creste
secretia de I 
 Riscul de hipoglicemie mult mai mic decat
pentru sulfoniluree
 Reduce complicatiile vasculare in DZ2
Beneficial pleiotropic
effects of metformin
on cardiovascular
and the potential
mechanisms.
SREBP sterol
regulatory element-
binding proteins,
ABCA1 ATP-binding
cassette transporter
A1, AMPK AMP-
activated protein
kinase, NO nitric
oxide, ER
endoplasmic
reticulum, HDL high-
density lipoprotein

Fei Luo, Avash Das, Jingfei

Chen, Panyun Wu,
Xiangping Li & Zhenfei
Fang . Cardiovascular
Diabetology 18, : 54 (2019)
 Indicatii

 Prima linie de tratament in DZ II, beneficii

 HbA1C
 Greutate
 Mortalitate CV (obezitate)
 Metformin – noi beneficii?

 asociat insulinei in DZ tip I?

 Adding metformin to insulin therapy may
reduce insulin requirements and improve
metabolic control in patients with type 1
diabetes (?)

Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes

(REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial
These data do not support use of metformin to improve glycaemic control in
adults with long-standing type 1 diabetes as suggested by current
guidelines, but suggest that it might have a wider role in cardiovascular risk
management.
 Metformin – noi beneficii?

 Studiiepidemiologice - ? Scadere risc

cancer colorectal, mamar, pancreatic, la
pacienti cu diabet
 Scadere mortalitate, anti-aging
 Efecte benefice in: obezitate, sd. Ovar
polichistic, Alzheimer
 Posibil mecanism: Activare adenosine
monophosphate-activated protein kinase
(AMPK)
 Reactii adverse

 Digestive– frecvent
 Tratament indelungat
 Scaderea absorbtiei acid folic si vitamina B12
- monitorizare
 Acidoza lactica
 Contraindicat la RFG mai mica de 30
ml/min
 RFG 30-45 ml/min necesita scaderea
dozelor
 Tiazolidindione (glitazone)

 agonisti receptor hormonal nuclear PPARγ

(peroxisome proliferator-activated receptor)
 amelioreaza rezistenta la insulina
Rosiglitazona (1993) [Avandia] – reevaluare
2010, restrictionat, risc IMA
Pioglitazona [Actos ] – crestere risc cancer
vesical (?)
Dupa ce rosiglitazona – risc crescut CV, toti
compusii anti DZ sunt reevaluati CV
 PPAR receptori

 receptori nucleari
 muschi, tesut adipos, ficat
 Moduleaza expresia genelor implicate in
metabolismul glucidic si lipidic, transductia
semnalului insulinei, diferentieri adipocite si
alte celule.
 Glitazone

 Sensibilizatorila I
 Scad GNG hepatica
 Cresc utilizarea periferica a glucozei –
captarea in tesut muscular
 Scad rezistenta tisulara la I
 Glitazone efecte adverse

 cresterea enzimelor hepatice

 Rar: IH
 Edem
 Insuficienta cardiaca
 Boxed warning in the United States:
Thiazolidinediones may cause or exacerbate
congestive heart failure.
 Antidiabetice orale

 Metformin*
 Sulfonilurea
 Tiazolidindione
 Inhibitori DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4 )
 Agonisti GLP-1RAs (glucagon-like peptide
1 receptor) * (Liraglutida, Semaglutida)
 Inhibitori SGLT-2 (sodium/glucose co-
transporter 2) * (Empagliflozin)
*REDUC RISC CV
 Incretine

 Incretine – grup de hormoni care scad

glicemia
 Incretine mimetics
 Injectabil(initial): agonisti GPL1 – inhiba
secretia de glucagon
 Oral: inhibitori DPP-4 – prelungesc efectul
GLP1 endogen
Pathway involved in insulin release by
GLP-1
 Glp agonisti

 Stimuleaza celulele beta ale pancreasului

intr-o maniera glucozo-dependenta (diferit
de sulfoniluree)
 Suprima cresterile de glucagon
postprandial
 Intarzie golirea stomacului (revine la N)
 Suprima apetitul alimentar
 Analogi GLP1 (incretine)
("incretin mimetics“) – administrare sc

 LIRAGLUTID (Victoza) – efect favorabil

obezitate, sd. metabolic
 SEMAGLUTID
 primul care exista si oral, din 2019-2020
 EXENATIDA
 albiglutida
 dulaglutida
 Glp agonisti

 Exenatida
 cel mai lent absorbit, tolerabilitate GI buna
 Iritatiii cutanate
 Risc pancreatita

 Liraglutida
 Semaglutida
 admin 1/saptamana
 Intensitate mai mare a efectului
 Glp agonisti

 Dulaglutida
 Penetrare mai mica SNC, efect mai mic asupra
G
 Lixisenatida
 Tp 12 3 ore – insuficient
 In combinatii cu I
Schematic representation of production of GLP-1
 Incretine

 Incretine – grup de hormoni care scad

glicemia
 Incretine mimetics
 Injectabil: agonisti GPL1 – inhiba secretia de
glucagon
 Oral: inhibitori DPP-4 – prelungesc efectul
GLP1 endogen
 Inhibitori DPP4
(dipeptidilpeptidaza)
 GLIPTINE - sitagliptin
- Efect neutru – risc cardio-vascular

- SITAGLIPTINA - oral
 Inhibitori SGLT-2 (sodium/glucose co-
transporter 2)

Inhiba reabsorbtia glucozei din tub proximal

 Canagliflozin
 Dapagliflozin
 Empagliflozin

 Efect favorabil asupra riscului CV (MACE)

 Inhibitori de aldoreductaza

Sorbitolul –
implicat in
complicatiile
microvasculare
Tolrestat
Epalrestat
- Neuropatie DZ
Inhibitori alfaglicozidaza:
Acarboza, miglitol