9/29/202

Tratamentul cu preparate non-insulinice

• Medicamente care cresc secreţia pancreatică de insulină

- sulfonilureice
- reglatori prandiali ai glicemiei (meglitinide)
• Medicamente care scad rezistenţa la insulină
- biguanide
- tiazolidindione (glitazone)
• Medicamente care scad absorbţia intestinală de glucoză
- inhibitori de alfa-glucozidază
• Medicația bazată pe incretine
- agoniști de receptor GLP-1
- inhibitori de dipeptidilpeptidază-4 (DPP-4)
• Medicamente care scad reabsorbția renală a glucozei
- inhibitori de contransportor-2 sodiu-glucoză (SGLT-2)

Medicamente care cresc secreţia pancreatică

de insulină (secretagoge)

Închiderea canalului KATP prin

legarea unei molecule de ATP la
unul din cele 4 situsuri de pe
SUR 1
 9/29/202
2

Medicamente care cresc secreţia pancreatică

de insulină (secretagoge)
Canalul KATP cu cele două componente: receptorul
sulfonilureic (SUR 1) şi canalul rectificator de K
(Kir 6.2)

Ansambl
ul
canalulu
Componenta Componenta Kir
i
SUR 6.2

Stimularea secreției de insulină prin mecanism gluco-

independent

Preparatele sulfonilureice
Agentul sulfonilureic Preparate comerciale Doza maximă
Generaţia I
- tolbutamid Tolbutamid; 500 mg 3000 mg
- clorpropamid Diabinese; 250 mg 500 mg
Generaţia a II-a
- glibenclamid Glibenclamid; 5 mg 15 mg
Maninil; 1,75; 3,5 10,5 mg
mg

- glipizid Glucotrol; 5 şi 10 10 mg
- gliclazid mg Diaprel MR; 120 mg
- gliquidona 60 mg 90 mg
Glurenorm; 30 mg
Generaţia a III-a
- glimepiride Amaryl; 1, 2, 3 şi 4 mg 6 mg
 9/29/202
2

Sulfonilureicele

• Efecte secundare:
- Hipoglicemia
- Creșterea în greutate
- Reacții alergice
• Controverse și precauții:
- Împiedică precondiționarea ischemică → creșterea
riscului de IMA? (risc diferit în funcție de
reprezentant)
- Eșec secundar prin epuizarea rezervei β-celulare de
insulină
• Alte contraindicații:
- DZ tip 1 sau alte forme de DZ cu cetoacidoză
- Sarcina și alăptarea
- Dezechilibrul glicemic marcat
- Insuficiență hepatică, renală (RFG < 30 ml/min)
- Intervenții chirurgicale majore

Reglatorii prandiali ai glicemiei (meglitinide)

• Acelaşi mecanism de acţiune ca al sulfonilureicelor

• Durată scurtă de acţiune

• Risc hipoglicemiant parțial redus

• “O masă o doză, nici o masă nici o doză”

• Preparate: repaglinida (Reneos; 0,5 – 1 – 2 mg)

 9/29/202
2

Medicamente care scad rezistenţa la insulină

Biguanidele
• Mecanism de acţiune
- Reduc insulinorezistența (mai ales prin reducerea
PHG)
- Ameliorează captarea periferică a glucozei
- Favorizează glicoliza anaerobă
- Inhibă statusul proinflamator și protrombotic, reduc
lipoliza etc.
- Posibilă ameliorare a RCV și a riscului neoplazic

• Preparate:
- fenformin
- metformin: Glucophage, Metfogamma, Meguan,
Siofor (1 cp
= 500 mg, 750 mg, 1000 mg; doza max. = 2000-
2500 mg)
- buformin: Silubin Retard (1 cp = 100 mg; doza
max. = 300 mg)

Biguanidele

• Efecte secundare:
- Efecte digestive (grețuri, vărsături, dureri abdominale,
tulburări de tranzit, balonări, anorexie)
- Deficit de vitamina B12
- Acidoza lactică (doar când nu sunt respectate
contraindicațiile)

• Contraindicații:
- Insuficiență hepatică
- Insuficiență renală (RFG < 45 / 30 ml/min)
- Insuficiență cardiacă (FE < 45% / ICC severă)
- Insuficiență respiratorie
- Investigații cu substanțe de contrast iodate (temporar)
- Anestezia generală (temporar)
- Altele: hipersensibilitate, hipoxie etc.
 9/29/202
2

Tiazolidindionele (glitazonele)

• Mecanism de acţiune: PPAR  (peroxisome

proliferator activated receptors)
• Reduc IR (mai ales cea periferică)
• Determină redistribuția adipozității centrale, cu
adipogeneză periferică (adipocite mici,
insulinosensibile)

• Preparate:
- troglitazona
- pioglitazona
(1 cp = 15; 30; 45 mg)
- rosiglitazona

Tiazolidindionele
• Efecte secundare:
- Creștere ponderală
- Retenție hidrosalină
- Agravarea ICC
• Controverse și precauții:
- Hepatotoxicitate (efect discutabil la TZD noi)
- Cancer de vezică urinară ? (pioglitazona 45 mg/zi)
- Creșterea riscului de fractură de șold
- Edem macular
• Contraindicații:
- DZ tip 1
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni hepatice active (transaminaze peste 2-3 x v.n.)
- APP de ICC, SCA
- RCV peste 15% la calculul prin soft-uri dedicate
 9/29/202
2

Medicamente care scad absorbţia intestinală

de glucoză

Inhibitorii de alfa-glucozidază

• Mecanism de acţiune: inhibarea α-glucozidazei

intestinale (dizaharidază) → reducerea și întârzierea
absorbției intestinale a glucozei → ameliorarea
hiperglicemiei postprandiale

• Preparate
-acarboza (Glucobay, 1 cp = 50; 100 mg; doza maximă
= 300 mg)
- miglitolul

Inhibitorii de α-glucozidază
• Efecte secundare:
- Diaree
- Dureri abdominale
- Flatulență

• Evitarea efectelor adverse se face prin titrare lent

progresivă („start low, go slow”)
• Hipoglicemia care poate să apară în cazul asocierii cu
insulina sau secretagogele clasice se tratează cu
glucoză

• Contraindicații:
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni gastrointestinale (boala Crohn, RCUH)
- BCR avansată
 9/29/202
2

Soluţii farmacologice

• Agonişti de receptor GLP-1

• Inhibitori de DPP-4

Agoniştii de receptor GLP-1

•Cu durată scurtă de acțiune: bazați pe molecula de
exendin-4 (omologie de 50-60% cu GLP-1 uman)
- Exenatid (Byetta) – 2 inj./zi
- Lixisenatid (Lyxumia) – 1 inj./zi
•Cu durată lungă de acțiune: cu excepția exenatidei LAR,
bazați pe molecula de GLP-1 uman (omologie de peste 80%)
- Exenatid LAR (Bydureon) – 1 inj./săpt.
- Liraglutid (Victoza) – 1 inj./zi
- Dulaglutid (Trulicity) – 1 inj./săpt.
- Albiglutid (Eperzan) – 1 inj./săpt.
- Semaglutid (Ozempic) – 1 inj./săpt.
- Semaglutid p.o. (Rybelsus) – 1 cp/zi
- Efpeglenatid – 1 inj./săpt.
 9/29/202
2

Agonişti de receptor GLP-1

Inhibitori de DPP-4

• Sitagliptina (Januvia)
- inhibitor competitiv, reversibil şi înalt selectiv al
DPP-4
- aprobată de FDA (2006) şi de ANM (2007) pt. trat.
DZ 2
- 1 cp = 50, 100 mg; doza = 1 cp/zi

• Saxagliptina (Onglyza)
- 1 cp = 5 mg; doza = 1 cp/zi

• Vildagliptina (Galvus, Dalmevin)

- se leagă de DPP-4  complex inactiv
- 1 cp = 50 mg; doza = 2 cp/zi
 9/29/202
2

Efecte non-glicemice ale incretinelor

• Agoniștii de receptor GLP-1

- scădere în greutate progresivă şi dependentă de doză
- uşoară reducere a LDL-colesterolului
- ameliorare a funcţiei ventriculare la pacienţii post-IM
- studii clinice de siguranță CV: reducerea RCV sub
liraglutid, dulaglutid, albiglutid, semaglutid,
efpeglenatid; efect neutru pe RCV sub exenatid și
lixisenatid
- unii AR GLP-1: posibilă reducere a progresiei
albuminuriei

• Inhibitorii de DPP-4
- efecte neutre asupra greutăţii
- uşoară reducere a TG şi o creştere a HDL-
colesterolului
- studii clinice de siguranță CV: efect neutru pe RCV

Efecte adverse ale incretinelor

• Agoniștii de receptor GLP-1

- greţuri şi vărsături (50% dintre pacienţi)
- dependente de doză
-se ameliorează pe parcursul tratamentului;
strategii: titrare progresivă a dozei sau adm.
injecției de AR GLP-1 cu durată scurtă de acț. cu
până la 60 minute înainte de masă
- diaree
- hipoglicemii uşoare şi moderate (când se asociază
cu SU)
→ se va reduce doza de SU

• Inhibitorii de DPP-4
- cefalee
- susceptibilitate  pentru infecţii de căi aeriene
superioare
 9/29/202
2

Controverse și precauții legate de tratamentul

cu incretine

• Agoniștii de receptor GLP-1

-patologia pancreatică exocrină (pancreatită acută,
cancer pancreatic)
- carcinomul medular tiroidian
- agravarea retinopatiei diabetice? (semaglutid)

• Inhibitorii de DPP-4
-patologia pancreatică exocrină (pancreatită acută,
cancer pancreatic)

Inhibitorii SGLT-2
 9/29/202
2

Inhibitorii SGLT2: eliminarea excesului de glucoză pe o cale

insulin-independentă

Scăderi semnificative ale HbA1c

Pierderea a ≈ 280 kcal/zi Scădere ponderală

Creşterea diurezei cu ≈
375 ml/zi + creșterea Scăderea tensiunii arteriale
excreției de Na+

ELIMINARE
≈ 70g/zi

glucoza

Inhibitorii SGLT2
• Beneficii
- scăderea HbA1c
- scădere ponderală
- scăderea TA
- reducerea riscului de evenimente CV (mai ales
reducerea numărului spitalizărilor pentru ICC) și
renale
• Efecte adverse
-risc crescut pentru infecții genitale (mai ales
fungice) și urinare
- risc de cetoacidoză euglicemică
• Controverse și precauții
- risc de deshidratare și hipovolemie (la pacienții
vulnerabili)
- risc de amputații periferice? (canagliflozin)
- risc de gangrenă Fournier?
 9/29/202
2

Inhibitori de SGLT2

• Empagliflozin (Jardiance)
- 1 cp = 10, 25 mg; doza = 1 cp/zi

• Dapagliflozin (Forxiga)
- 1 cp = 10 mg; doza = 1 cp/zi

• Canagliflozin (inhibitor dual SGLT1 și SGLT2)

- 1 cp = 100, 300 mg; doza = 1 cp/zi

• Ertugliflozin
- 1 cp = 5, 15 mg; doza = 1 cp/zi

Preparate combinate

• Preparate combinate glibenclamid + metformin

Glibomet 2,5/400 mg; Glucovance 2,5/500 mg, 5/500 mg
• Preparate combinate pioglitazonă + metformin
Competact 15/850 mg
• Preparate combinate inhibitori DPP-4 + metformin
Janumet (sitagliptină + metformin) 50/1000 mg; Komboglyze
(saxagliptină + metformin) 2,5/1000 mg; Daltex (vildagliptină
+metformin) 50/850 mg, 50/1000 mg
• Preparate combinate inhibitori SGLT-2 + metformin
Xigduo (dapagliflozin + metformin) 5/1000 mg; Synjardy
(empagliflozin + metformin) 5/1000 m, 12,5/1000 mg
• Preparate combinate inhibitori DPP-4 + inhibitori
SGLT-2 Qtern (saxagliptină + dapagliflozin) 5/10 mg;
Steglujan (sitagliptină + ertugliflozin) 100/5 mg, 100/15 mg
• Preparate injectabile în combinație fixă titrabilă
Suliqua (ins. glargine + lixisenatid); Xultophy (ins. degludec
+ liraglutid)
 9/29/202
2

Algoritmul de tratament în DZ 2

Se pot utiliza:
•Dietă şi exerciţiu fizic

•Monoterapie cu antihiperglicemiante orale

•Asocieri de antihiperglicemiante orale

•Asocieri de antihiperglicemiante orale și preparate non-

insulinice injectabile

•Asocieri de insulină ± antihiperglicemiante orale ±

preparate non-insulinice injectabile

Individualizarea terapiei în DZ2

Approach to the management

of hyperglycemia
moreambitioase HbA1c less
Tinte mai ambitioase Tinte mai putin
PATIENT / DISEASE FEATURES stringent 7% stringent
Atitudine pacienti
Risks potentially associated
with hypoglycemia and low P high
other drug adverse effects a
c
Disease duration i
newly diagnosed long-standing
e
n
Usually not
t modifiable
Life expectancy
long i short

m
Important comorbidities o
absent few / mild severe
t
i
Established vascular
v
complications absent a few / mild severe
t
i
Patient attitude and
P
highly motivated, adherent, less motivated, non-adherent, Potentially
expected treatment efforts
a
excellent self-care capacities poor self-care capacities
c modifiable
Resources and support i
Readily available limited
system e
n
t
i

m
a
i

p
u
t
i
n

m
 9/29/202
2

ADA-EASD consensus
statement, 2018