Imunoterapia reprezintă o metodă de management terapeutic al patologiilor,

oncologige, bolilor autoimune, afecțiunilor de tip alergic sau infecțios, în cazul cărora
tratamentele convenționale reprezentate de chimioterapie sau radioterapie nu sunt eficiente,
respectiv determină apariția de efecte secundare importante ce depășesc beneficiul terapeutic.

Imunoterapia este folosită pentru tratarea cancerului și are ca principal efect potențarea
răspunsului autoimun anti-tumoral fiziologic al organismului.

Imunoterapia a devenit o strategie clinică puternică pentru tratarea cancerului.

Numărul de aprobări de medicamente pentru imunoterapie a crescut, cu numeroase tratamente
în dezvoltare clinică și preclinică.

Cu toate acestea, o provocare cheie în implementarea pe scară largă a imunoterapiilor

pentru cancer rămâne modularea controlată a sistemului imunitar, deoarece aceste terapii au
efecte adverse grave, inclusiv autoimunitatea și inflamația nespecifică. Înțelegerea modului de
creștere a ratei de răspuns la diferite clase de imunoterapie este cheia pentru îmbunătățirea
eficacității și controlul acestor efecte adverse.

Biomaterialele avansate și sistemele de administrare a medicamentelor, cum ar fi

nanoparticulele și utilizarea celulelor T pentru a oferi terapii, ar putea valorifica eficient
imunoterapiile și ar putea îmbunătăți potența acestora, reducând în același timp efectele
secundare toxice

Principalele tipuri de cancer în cazul cărora s-au obținut rezultate remarcabile prin
intermediul imunoterapiei sunt reprezentate de melanomul malign, tumorile vezicale aflate în
stadii incipiente de evoluție, limfom non Hodgkin, cancer de sân.1

Imunoterapia presupune utilizarea de:

 anticorpi monoclonali (limfon non Hodgkin, leucemie limfocitară cronică)

 vaccinuri antitumorale (melanom, tumori cerebrale, cancer de sân)
 terapia cu celule T
 terapia cu virus oncolitic
 imunoterapii nespecifice (leucemie mieloidă cronică, carcinom bazocelular în stadiu
incipient).

1
Immunotherapy of cancer, Hossein Borghaei a, Mitchell R. Smith a, Kerry S. Campbell
Avantajele imunoterapiei:

 încetinirea ratei de proliferare a celulelor tumorale

 diminuarea riscului de diseminare a celulelor canceroase
 susținerea sistemului imunitar
 distrugerea la nivelul tumorii a agenților terapeutici cu rol toxic pentru a distruge
celulele canceroase.

Efectele adverse ale imunoterapiei depind de o serie de factori

 tipul de medicament
 dozele prescrise
 modalitatea de administrare (oral sai i.v.)
 starea generală de sănătate a pacientului
 combinația de substanțe cu rol imunologic administrate.

Principalele reacții adverse asociate imunoterapiei sunt reprezentate de

 eritem tegumentar în cazul imunoterapiei injectabile

 reacții alergice de tip analifactic
 afectare pulmonară manifestată prin tuse, dispnee
 manifestări digestive- senzație de greață, vărsături, diaree
 stare de oboseală accentuată
 senzație de slăbiciune musculară.

Reacțiile adverse de tip alergic ale imunoterapiei se pot manifesta de obicei în decurs
de câteva săptămâni sau luni de la începerea tratamentului, însă pot surveni oricând pe durata
administrării. De obicei, efectele adverse se remit odată cu întreruperea și inițierea
corticoterapiei.

Conceptul de imuno-oncologie

Medicamentele imuno-oncologice potențează răspunsul imunologic normal anti-cancer al

organismului, crescându-i capacitatea de a ataca și de a distruge celulele anticanceroase
(Kamta et al. 2017).

Abordarea imuno-oncologică constă în doua categorii principale:

  imunoterapia pasivă – care facilitează și potențează răspunsul imun existent al
organismului, exemplele includ inhibitorii punctelor de control
 imunoterapia activă – care direcționează celulele imune ale organismului astfel încât
să recunoască, să atace și să distrugă celulele canceroase (exemplele includ vaccinurile
anticancer).
Inhibitorii punctelor de control

Proteinele de tip puncte de control (checkpoints) au rolul de a preveni apariția unui

răspuns imun exagerat, care nu este benefic organismului, însă pot să scadă eficiența
sistemului imun în eliminarea celulelor maligne. Terapiile cu inhibitori ai punctelor de control
funcționează prin blocarea acestor proteine, ceea ce rezultă într-o creștere a capacității
limfocitelor T de a distruge celulele tumorale

Manipularea punctelor de control imun este în prim planul imuno-oncologiei. Punctele

de control imun reprezintă apărarea naturală a organismului împotriva fenomenelor de
autoimunitate, ele au rolul de a stopa răspunsul imun pentru a preveni daunele colaterale de la
nivelul celulelor sănătoase, prin inactivarea sau în anumite cazuri distrugerea limfocitelor
activate cum sunt celulele T, după ce au recunoscut, au atacat și au distrus o celulă canceroasă
sau un microorganism.2

In prezent, cele doua tipuri de inhibitori ai punctelor de control disponibile în practica

clinică sunt:

 inhibitorii CTLA-4 – CTLA-4 este o moleculă specializată produsă de celulele T în

faza timpurie a activării lor în organele limfoide care, apoi migrează la suprafața
celulei și inactivează celula T pentru a împiedica un răspuns imun exagerat și
fenomene autoimune nedorite
 inhibitorii căii PD-1 ( inhibitorii PD-1/PD-L1) – PD-1 este o moleculă specializată
care moderează activitatea celulelor T mai târziu în cursul răspunsului lor la cancer și
anume în momentul în care au ajuns la nivelul tumorii. Prin împiedicarea legării PD-1
(„lacătul”) la PD-L1 („cheia”), inhibitorii PD-1/PD-L1 prelungesc și pot chiar revigora
răspunsul imun antitumoral. PD-1/PD-L1 reprezintă un mecanism necesar pentru a
minimiza fenomenele autoimune nedorite și leziunea țesuturilor periferice după ce
celulele sistemului imunitar si-au terminat misiunea. (Boutros et al., 2016)
2
Reacțiile adverse ale imunoterapiei - ESMO Ghidul Pacientului - Reprezentanți ai European Society for
Medical Oncology (ESMO): John Haanen; Karin Jordan; Francesca Longo; Jean-Yves Douillard; Svetlana
Jezdic; Claire Bramley
 În practica clinică, a fost aprobată utilizarea mai multor inhibitori CTLA-4 și inhibitori
PD-1/Pd-L1 în diferite forme de cancer. Aceștia sunt testați în studii clinice pentru a fi
utilizați și pentru alte forme de cancer.

Toți inhibitorii CTLA-4 și inhibitorii PD-1/PD-L1 disponibili la ora actuală sunt

anticorpi monoclonali - proteine specializate, țintite, produse în laborator, care se leagă la o
moleculă specifică.

Sunt administrați prin injectare/ perfuzie intravenoasă. În general, sunt administrați ca

tratament unic și uneori pot fi combinați între ei sau în asociere cu chimioterapia (Haanen et
al., 2017).

Tip de medicament Exemplu

Inhibitori CTLA-4 ipilimumab
Inhibitori PD-1 (țintesc „lacătul”) nivolumab, pembrolizumab
Inhibitori PD-L1 (țintesc „cheia”) atezolizumab, avelumab, durvalumab
Terapie combinată ipilimumab + nivolumab

Citokinele

Au fost prima clasă de imunoterapice care a fost introdusă în clinică, odată cu

aprobarea terapiilor cu IFNα recombinant în 1986. Această strategie diferă de abordările de
blocare a punctelor de control, deoarece citokinele injectate stimulează în mod direct creșterea
și activitatea celulelor imune. Cele trei tipuri principale de citokine care au fost urmărite
pentru imunoterapie sunt interferonii, interleukinele și factorul de stimulare al coloniilor
granulocite-macrophage.

Interferonii sunt produși în mod normal de celulele imune ca răspuns la agenții

patogeni microbieni și provoacă răspunsuri imune prin inducerea maturării celulelor imune,
inclusiv macrofage, celule natural killer (NK), limfocite și celule dendritice. Activarea cu
interferon a celulelor imune poate inhiba, de asemenea, angiogeneza în spațiul tumoral
extracelular. Interleukinele stimulează activitatea și creșterea celulelor T CD4+ și a celulelor T
CD8+.
Factorul de stimulare al coloniilor granulocite-macrofage îmbunătățește răspunsurile
imune prin două mecanisme: promovarea homeostaziei celulelor T, care îmbunătățește
supraviețuirea celulelor T și susținerea diferențierii celulelor dendritice, astfel încât aceste
celule să exprime antigene specifice tumorii. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite
(G-CSF) a fost folosit pentru a crește și accelera recuperarea granulocitelor după
chimioterapie.

Trei citokine recombinante care activează imunitatea sunt aprobate pentru

imunoterapia cancerului iar altele, inclusiv IL-17 și IL-15 , sunt în dezvoltare clinică. Cu toate
acestea, datorită timpului lor de înjumătățire oarecum scurt, tratamentele constau în general în
injecții în bolus cu doze mari care provoacă scurgeri vasculare și sindrom de eliberare de
citokine. Mai mult, terapia cu citokine poate promova din urmă un atac autoimun împotriva
țesuturilor sănătoase. Utilizarea IL-15 și IL-21 poate avea unele avantaje față de IL-2 în aceste
privințe.

Cercetările și studiile clinice actuale investighează utilizarea lor în strategii de

tratament combinate cu două sau mai multe citokine (de exemplu, interleukine și interferoni
împreună) sau cu inhibitori ai punctelor de control sau chimioterapii pentru a reduce efectele
adverse ale dozelor mari de tratament care sunt necesare pentru terapii dacă sunt utilizate
independent.

Există o serie de factori care au limitat eficacitatea acestor imunoterapeutice.

Adăugarea de citokine nu direcționează răspunsul imun către o anumită tumoare, dar este
necesar ca gazda să inițieze un răspuns imun, deși inadecvat pentru tumora lor, pe care
citokina îl poate crește. Administrarea citokinelor parenteral în doze mai mari pentru a obține
concentrații intratumorale eficiente crește potențialul de toxicități sistemice, uneori severe,
care includ hipotensiune arterială, insuficiență renală acută, insuficiență respiratorie și
simptome neuropsihiatrice.

S-a demonstrat că citokinele care controlează răspunsul imun au eficacitate în

modelele preclinice de cancer murin. Interferonul (IFN)-α este aprobat pentru tratamentul
leucemiei cu celule păroase, iar interleukina (IL)-2 pentru tratamentul melanomului avansat și
cancerului renal metastatic. În plus, IL-12, IL-15, IL-21 și factorul de stimulare a coloniilor de
macrofage de granulocite (GM-CSF) au fost evaluate în studii clinice.
Cu toate acestea, citokinele în monoterapie nu și-au îndeplinit promisiunea timpurie
deoarece citokinele administrate parenteral nu ating concentrații suficiente în tumoră, sunt
adesea asociate cu toxicități severe și induc puncte de control umorale sau celulare. Pentru a
evita aceste impedimente, citokinele sunt investigate clinic în terapie combinată cu inhibitori
ai punctelor de control, anticorpi monoclonali anticancer.

Vaccinurile

Descoperirea interferonului în anul 1957 în Statele Unite ale Americii a fost prima
etapă a studiilor care au dus la apariția vaccinurilor împotriva cancerului.3

Tipurile de vaccin împotriva cancerului includ :

-lizat de celule tumorale,

-celule dendritice,

- acizi nucleici (cum ar fi ARNm)

- neo-antigene

Vaccinurile cu celule dendritice sunt cea mai frecvent studiată clasă de vaccinuri
pentru cancer. Vaccinurile cu celule dendritice sunt fabricate din celule dendritice colectate de
la pacienți care sunt proiectați pentru a exprima antigenele asociate tumorii și, astfel,
activează direct celulele T pentru a ataca celulele canceroase. Un vaccin cu celule dendritice,
sipuleucel-T, a fost aprobat pentru a trata cancerul de prostată în 2010.

Deși alte vaccinuri pe bază de celule dendritice au demonstrat profiluri de siguranță

ridicate, ele au eșuat în studiile clinice din cauza lipsei de eficacitate. Se anticipează că
eficacitatea poate fi îmbunătățită prin identificarea anumitor subseturi de celule dendritice
care exprimă niveluri ridicate de antigene vizate și prin îmbunătățirea eliberării la ganglionii
limfatici relevanți.

Terapiile cu acizi nucleici, cum ar fi vaccinurile pe bază de ADN sau ARN, au apărut
ca alternative promițătoare la vaccinurile convenționale și se bazează pe livrarea intracelulară
a acizilor nucleici exogeni în celulele țintă. În aceste tehnologii, ADN-ul sau ARNm este
preluat de APC-uri și tradus pentru a induce expresia antigenului. Antigenele vizate sunt
prezentați celulelor T pentru a le induce activarea împotriva celulelor tumorale care exprimă
antigenul de interes.
3
Immunotherapy of cancer, Hossein Borghaei a, Mitchell R. Smith a, Kerry S. Campbell
 Vaccinurile ADN au fost testate într-un număr de studii clinice, dar deseori nu au
succes din cauza barierelor de livrare nucleară și a imunogenității. Alternativ, vaccinurile
împotriva cancerului pe bază de ARNm au fost dezvoltate pentru a induce direct APC-urile să
exprime antigene care sunt implicate în recunoașterea imună.

Deoarece ARNm este o moleculă naturală, poate fi produsă cu ușurință, iar timpul său
de înjumătățire poate fi prelungit cu modificări. ARNm este, de asemenea, neinfecțios și nu se
integrează în genom așa cum fac multe vaccinuri ADN. Cu toate acestea, ARNm este
degradat rapid de nucleaze și nu poate fi interiorizat cu ușurință de către celule, așa că
necesită utilizarea agenților de transfecție sau a platformelor de livrare pentru a media livrarea
intracelulară.

Vaccinurile cu neoantigen sunt investigate ca imunoterapii pentru cancer pentru

capacitatea lor de a stimula răspunsul imun la celulele canceroase.

Neoantigenele sunt antigene specifice tumorii care apar din modificările somatice ale
ADN-ului în celulele canceroase, iar un avantaj principal al utilizării neoantigenelor este că
sunt prezenți numai în celulele canceroase, astfel încât efectele adverse în afara celulei țintă
sunt practic eliminate. Mai mult, aceste vaccinuri pot cuprinde un număr nelimitat de
neoantigene, ceea ce este ideal pentru tratarea cancerelor eterogene.

Platformele de livrare pot îmbunătăți succesul atât al vaccinurilor ARNm, cât și al

neoantigenului prin îmbunătățirea stabilității moleculelor încapsulate și prin adăpostirea mai
multor secvențe de ARNm sau neoantigene într-o singură platformă pentru o abordare
cuprinzătoare pentru tratarea cancerelor eterogene.

Viroterapia oncolitică

Viroterapia oncolitică, un instrument revoluționar pentru tratamentul cancerului, a

arătat rezultate promițătoare în ultimele două decenii. În urmă cu mai bine de un secol, s-a
observat pentru prima dată că pacienții cu cancer sufereau regresia cancerului dacă erau
infectați cu anumiți viruși a oferit instrumente importante pentru a studia biologia virusurilor,
avansând astfel terapia biologică pentru cancer, rezultând noua generație de terapii pentru
cancer.
În timp ce chimioterapiile și radioterapiile continuă să fie opțiunile alese de tratament
pentru cancer, efectele secundare grave sunt un dezavantaj major al acestor terapii.
 Terapia biologică pentru cancer, deși relativ complexă și provocatoare, este opțiunea
de tratament preferată datorită eficacității bune, efectelor secundare limitate și fiind mai puțin
dureroasă pentru pacienții cu cancer. Până în prezent, studiile clinice nu raportează niciun
deces sau evenimente adverse grave din punct de vedere clinic atribuite viroterapiei
oncolitice.

În tratamentul cancerului, siguranța pacientului este de maximă importanță, iar

tratamentul, folosirea virusurilor oncolitice pare a fi cel mai promițător în acest aspect.
Majoritatea virusurilor oncolitice alese pentru terapia cancerului sunt tulpini atenuate sau
tulpini care se pot infecta si replica la om fara a provoca vreo boala grava. De asemenea, este
important ca virusurile alese să fie capabile să utilizeze sistemul imunitar al gazdei pentru a
recunoaște și distruge celulele canceroase.

Deși virusurile oncolitice sunt agenți terapeutici potențial puternici pentru tratamentul
cancerului, un singur tip de virus oncolitic nu este suficient pentru a distruge toate celulele
canceroase din cauza eterogenității țesuturilor canceroase și a complexității celulelor
canceroase.

Unele celule canceroase și celulele suport netransformate pot fi rezistente la anumite

virusuri oncolitice, ceea ce indică faptul că un singur tip de agent viroterapeutic poate să nu
fie eficient în toate tipurile de cancer. Prin urmare, cea mai dificilă parte a viroterapiei
oncolitice este identificarea virusului și a metodei de livrare care se potrivește cel mai bine cu
sistemul pacientului și activează sistemul imunitar împotriva celulelor tumorale.

Terapia cu virus oncolitic utilizează viruși modificați genetic pentru a ucide celulele

canceroase. În primă etapă, medicul injectează un virus în tumoră, virusul pătrunde în celulele
canceroase și produce copii proprii, ceea ce duce la distrugerea celulei canceroase. Pe măsură
ce aceste celule mor, ele eliberează substanțe specifice numite antigene.
Acest lucru activează sistemul imunitar al pacientului pentru a depista toate celulele
canceroase din organism care au aceleași antigene. Virusul nu afectează celulele sănătoase.
În prezent sunt testate și alte virusuri oncolitice pentru diferite tipuri de cancere, inclusiv în
combinație cu alte tratamente, cum ar fi chimioterapia.

Dintre virusurile folosite in dezvoltarea acestor terapii amintim virusi oncolitici pe

bază de adenovirus,virusul herpex simplex,virusuri oncologici pe bază de rujeolă, reovirus,etc

Celulele T modificate
 Recent, o atenție deosebită a fost acordată celulelor CAR T (receptorul antigen himeric
T), datorită succeselor clinice, accelerând astfel aprobările FDA. În abordarea celulelor T
CAR, celulele T sunt colectate din sângele pacientului și apoi sunt modificate genetic. Aceste
celule T modificate sunt apoi readministrate aceluiași pacient.

La injectare, celulele CAR T recunosc antigenul vizat de pe celulele tumorale pentru a

induce moartea celulelor tumorale. Spre deosebire de alte opțiuni de tratament, celulele CAR
T sunt de obicei o terapie unică, iar celulele își pot păstra activitatea timp de peste un deceniu
după injectare. Mulți pacienți obțin remisiune și supraviețuire prelungită, dar efectele pe
termen lung ale terapiei cu celule T CAR rămân în curs de investigare.

În plus, producția de celule CAR T este costisitoare, complexă din punct de vedere
tehnic și necesită mult timp, toate acestea fiind considerații majore pentru implementarea pe
scară largă a terapiilor cu celule CAR T.

Ținta inițială pentru celulele CAR T a fost CD19, deoarece această moleculă este
exprimată frecvent pe leucemiile și limfoamele cu celule B. În prezent, două terapii cu celule
CAR T care vizează CD19 sunt aprobate pentru utilizare clinică de către FDA: axicabtagen
ciloleucel pentru limfomul difuz cu celule B mari și tisagenlecleucel pentru leucemia
limfoblastică acută și limfomul difuz cu celule B mari.

Pe lângă succesul clinic, sunt întâlnite două provocări: prima constă în faptul că atât
celulele CAR T, cât și celulele TCR T pot provoca sindromul de eliberare de citokine și
neurotoxicitate; iar cea de a doua problemă, este cum să permită acestor celule modificate să
aibă eficacitate în tumorile solide.

Celulele TCR sunt celule modificate care sunt testate în studii clinice atât pentru
cancere hematologice, cât și pentru cele solide. TCR-urile răspund la antigenele intracelulare
asociate tumorii prezentate de complexele majore de histocompatibilitate (MHC). Alegerea
țintei antigenice pentru celulele TCR pot fi antigenele partajate, cum ar fi antigenele
cancerului-testicul sau neoantigenele specifice pacientului care rezultă din mutații tumorale.

Spre deosebire de celulele CAR T independente de MHC, celulele T TCR trebuie să

fie potrivite MHC cu pacientul. Investigațiile preclinice ale celulelor T TCR indică faptul că
specificitatea celulelor T perfuzate este foarte importantă. În plus, rezultatele studiilor inițiale
cu celule T TCR sugerează că toxicitatea celulelor T care utilizează TCR de înaltă afinitate
este dificil de prezis.
 Cercetătorii dezvoltă tehnologii noi de livrare pentru a depăși toxicitățile asociate atât
cu celulele T CAR, cât și cu celulele T TCR și pentru a îmbunătăți aplicabilitatea acestora
pentru tumorile solide.

Agonişti ai receptorilor co-stimulatori

Anticorpii agonistici sunt proiectați să se lege în mod specific de receptorii de pe

suprafața celulelor T și să declanșeze căi de semnalizare intracelulară care induc creșterea
celulelor T, supraviețuirea și funcția efectoră împotriva celulelor tumorale. Cei mai frecvent
vizați receptori de celule T sunt receptorii co-stimulatori (și anume CD28) și câțiva membri ai
familiei receptorilor factorului de necroză tumorală (TNFR), cum ar fi 4-1BB (cunoscut și ca
TNFRSF9 sau CD137), OX40 (cunoscut și ca TNFRSF4) și proteina legată de TNFR indusă
de glucocorticoizi (GITR; cunoscută și ca TNFRSF18), care sunt exprimate pe suprafața
APC-urilor.

Legarea ligandului de acești receptori co-stimulatori declanșează semnalizarea

celulelor intracelulare care promovează creșterea celulelor T și activitatea anticanceroasă.
Legarea ligandului de membrii familiei TNFR acționează probabil prin căile NL-κB, JNK și
PI3K-PKB (cunoscute și ca AKT), care sunt implicate în supraviețuirea celulelor, proliferarea
și funcția efectoră.

Anticorpii agonişti se află într-un stadiu mai timpuriu de dezvoltare decât alte clase de
imunoterapie discutate în această revizuire, deoarece nu există niciunul aprobat de FDA. Cu
toate acestea, mai mulți anticorpi agonistici care vizează receptori diferiți au ajuns în studiile
clinice.

În prezent, cei mai avansați candidați se află în studiile de fază II: doi anticorpi
agonistici care vizează 4-IBB (utomilumab și urelumab) și câțiva care vizează OX40 (PF-
04518600, BMS-986178 și INCAGN-01949) . Până în prezent, studiile au arătat că anticorpii
agonişti au toxicităţi limitatoare de doză, similare cu cele pentru citokine, deoarece pot induce
activitate în subtipuri nedorite de celule imune şi activitate imună faţă de celulele sănătoase.
În plus, anumiți anticorpi agonişti induc activitatea reglatoare a celulelor T.

Studiile clinice în curs de desfășurare evaluează toxicitățile asociate cu dozele

specifice și programele de administrare, iar platformele de livrare sunt în curs de dezvoltare
pentru a răspunde acestor preocupări. De exemplu, anticorpii anti-4-1BB ancorați la
nanoparticulele lipozomale au mai multă acumulare intratumorală și toxicități mai mici decât
anticorpii eliberați liber atât în modelele de șoarece cu metastază pulmonară subcutanată, cât
și intravenoasă.

Studiile viitoare ar trebui să abordeze în mod specific modul în care platformele de

livrare a anticorpilor agonistici pot permite controlul duratei expunerii, în timp ce induc
activarea celulelor T multivalente.