40.

Imunosupresivele

Imunosupresivele sunt medicamente care deprimă imunitatea. Deprimarea imunităţii

poate fi utilă fie pentru profilaxia rejetului de grefă la bolnavii cu transplant de organe solide
(rinichi, ficat, inimă, plămân, etc.) sau a profilaxiei reacţiei grefon contra gazdă la bolnavii cu
tranplant de măduvă osoasă, fie în tratamentul unor boli autoimune sau cu o importantă
componentă autoimună. În cazul transplantului de organe solide sau de măduvă osoasă este
vorba de o reacţie firească a organismului sau a măduvei osoase faţă de structuri recunoscute ca
străine (nonself). În cazul bolilor autoimune sau cu o importantă componentă autoimună este
vorba de o imunitate deviată cu nerecunoaşterea unor structuri ca fiind proprii şi producerea de
autoanticorpi îndreptaţi împotriva acestor structuri proprii. Spre exemplu în poliartrita
reumatoridă au fost descrişi anticorpi de tip IgM întreptaţi împotriva imunoglobulinelor de tip
IgG cu care formează complexe imune care se depun în articulaţii şi în rinichi, în lupus au fost
descrişi anticorpi îndreptaţi împotriva ADN-ului, a unor histone, a hematiilor, a trombocitelor,
etc., în scleroza multiplă au fost descrişi anticorpi îndreptaţi împotriva mielinei, etc. Din aceste
considerente practic toate medicamentele imunosupresive scad capacitatea de apărare a
organismului iar prin aceasta cresc frecvenţa şi gravitatea infecţiilor, favorizează apariţia
infecţiilor cu germeni oportunişti şi favorizează apariţia unor cancere, în special cancere
limfatice şi, posibil, şi cutanate (cu excepţia melanomului).

40.1. Cortizonii

Cortizonii, şi în special prednisonul şi prednisolonul, sunt primele medicamente

recunoscute ca imunosupresive. Mecanismul de acţiune constă probabil, în principal, în inhibarea
proliferării celulelor T, deprimarea imunităţii dependente de celulele T şi interferarea funcţiei
unor citokine printre care interleukinele 1, 2 şi 6, a interferonului , a factorului de necroză
tumorală TNF, etc. Scăderea numărului de limfocite circulante se pare că se produce, în
principal, prin redistribuire.Totuşi, sub efectul cortizonilor scade masa şi conţinutul ganglionilor
limfatici şi a splinei. Imunitatea celulară este mai afectată decât imunitatea umorală dar, în timp,
cortizonii cresc viteza de metabolizare a imunoglobulinelor de tip G (IgG) ceea ce deprimă şi
imunitatea umorală. În formele acute efectul antiinflamator foarte intens al acestor medicamente
este indiscutabil de o mare importanţă patogenică. Reacţiile adverse sunt discutate în capitolul
special rezervat cortizonilor (a se vedea 31.1. Glucocorticoizii). Cortizonii sunt în continuare larg
utilizaţi ca imunosupresive în tratamentul unor boli autoimune, în profilaxia rejetului de grefă la
bolnavii cu transplant de organ sau a reacţiei grefonului contra gazdei în cazul transplantului
medular, cât şi în tratamentul rejetului acut de organ sau a reacţiei acute grefon contra gazdă.
Sunt, de asemenea, utili în tratamentului aproape al tuturor manifestărilor alergice severe, fiind,
practic, cele mai puternice antialergice. Se utilizează cel mai adesea în diverse asociaţii
medicamentoase împreună cu alte medicamente imunosupresoare. Dozele sunt variabile după
caz, în fenomenele acute fiind necesare în general doze foarte mari, în cazul prednisonului până
la 60 mg pe zi sau chiar până la 1-2 mg/kg corp pe zi.

40.2. Antiproliferativele

Antiproliferativele sunt medicamente care scad proliferarea limfocitelor şi prin aceasta

deprimă imunitatea. Cele mai vechi antiproliferative utilizate ca imunosupresive sunt unele
medicamente chimioterapice anticanceroase care au o specificitate de acţiune relativ mică faţă de
limfocite dar, ulterior, au apărut şi medicamente antiproliferative cu o mai mare specificitate de
acţiune asupra celulelor imunologice.
Chimioterapicele anticanceroase clasice împiedică proliferarea celulară în general ca
urmare a acţiunii lor, prin variate mecanisme, asupra ADN-ului nuclear (a se vedea 76.
Chimioterapicele anticanceroase). Capacitatea lor de a inhiba proliferarea celulară este cu atât
mai mare cu cât viteza de proliferare a celulelor este mai mare şi cu cât proliferarea se face mai
sincron. Celulele imunologice stimulate antigenic sunt celulele care se multiplică cel mai sincron
din organism, ceea ce face ca aceste medicamente să acţioneze cu o relativ mare selectivitate
asupra acestor celule. Ele prezintă însă şi riscul de a afecta şi alte celule decât cele imunologice
şi anume celule care se multiplică în mod normal cu viteză mare, cum ar fi celulele măduvei
hematopietice, celulele tubului digestiv, celulele foliculului pilos, celulele germinative, celulele
embrionului şi fătului în dezvoltare dacă se administrează la femeia gravidă. Aceasta face ca
aceste medicamente să poată produce reacţii adverse hematopoietice (leucopenii şi
trombocitopenii), reacţii adverse digestive, căderea părului, azoospermie, malformaţii
congenitate dacă sunt administrate la femeia gravidă. Acţionând asupra ADN-ului nuclear, aceste
medicamente sunt, de asemenea, mutagene şi cancerigene.
Datorită sensibilităţii foarte mari a limfocitelor stimulate antigenic la medicamentele
anticanceroase, aceste medicamente se utilizează ca imunosupresive în doze mult mai mici decât
cele utilizate în tratamentul cancerului, ceea ce face ca riscurile de mai sus să fie practic foarte
mici. Deprimarea imunităţii face, totuşi, ca aceste medicamente să scadă capacitatea de apărare a
organismului ceea ce creşte frecventa şi gravitatea infecţiilor, iar dintre cancerele care pot să
apară în cursul tratamentului cu aceste medicamente, cele mai frecvente să fie cancerele limfatice
şi cutanate (cu excepţia melanomului).
 Nu toate medicamentele anticanceroase se utilizează însă în scop imunosupresiv. Există
citostatice care se utilizează atât ca anticanceroase, la doze mari, cât şi ca imunosupresive, în
doze mici şi în tratament în general continuu pe perioade lungi de timp. Astfel sunt spre exemplu
ciclofosfamida, metotrexatul şi, în mai mică măsură, vincristina şi vinblastina. Există însă şi
citostatice care se utilizează numai ca imunosupresive, nu în scop anticanceros, cum este spre
exemplu azatioprina.
Azatioprina este un promedicament care se transformă foarte repede în 6-
mercaptopurină, un antimetabolit al acizilor nucleici utilizat şi ca atare în tratamentul anumitor
forme de leucemii. 6-Mercaptopurina suferă ulterior o serie complexă de transformări metabolice
generând produşi de metabolism care afectează atât ADN-ul cât şi ARN-ul celular. Azatioprina
şi 6-mercaptopurina scad atât proliferarea cât şi funcţiile limfocitelor. Unii autori consideră că
azatioprina are un efect imunosupresiv mai intens decât 6-mercaptopurina, probabil din unele
considerente de ordin farmacocinetic. Alţi autori consideră însă că cele două medicamente au
aceeaşi eficacitate, dar nu în aceleaşi doze (6-mercaptopurina se administrează în doze mai mici
decât azatioprina). Din punct de vedere farmacocinetic cele două medicamente se absorb bine
din tubul digestiv, t1/2 al azatioprinei este de cca. 10 minute, iar t1/2 al 6-mercaptopurinei este cca.
o oră. Se elimină din organism în principal prin metabolizare. Reacţiile adverse specifice
medicamentelor anticanceroase sunt rare la aceste doze, dar medicamentul poate fi toxic pentru
ficat. Azatioprina se utilizează în profilaxia sau tratamentul rejetului de grefă, fiind de fapt, din
punct de vedere istoric, unul din medicamentele care a permis transplantul de organ (iniţial
rinichi), când se administrează în doze de 3-5 mg/kg/zi sau în tratamentul unor boli autoimune
cum este artrita reumatoidă, când se administrează în doze mai mici, de 1 mg/kg/zi.
Metotrexatul este considerat tot un antimetabolit, el fiind o substanţă care inhibă
dihidrofolat reductaza, enzimă care transformă acidul dihidrofolic în forma sa activă metabolic,
acid tetrahidrofolic. Acidul tetrahidrofolic este foarte important pentru sinteza bazelor azotate,
între altele transformând uridilatul în timidilat. Scade proliferarea şi funcţiile limfocitelor. Din
punct de vedere farmacocinetic, la doze de până la 15 mg medicamentul se absoarbe bine
digestiv, dar la doze mai mari absorbţia scade cu până la 50% prin afectarea celulelor epiteliale
ale intestinului subţire. Timpul de înjumătăţire este în jur de 4 ore, medicamentul eliminându-se
în principal prin excreţie urinară. Reacţiile adverse de tip citostatic (specifice medicamentelor
anticanceroase) sunt rare la dozele utilizate ca imunosupresiv, dar medicamentul este
hepatotoxic. Se utilizează în tratamentul multor boli autoimune, sau în patogenia cărora sunt
implicate procese autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă, psoriazisul, unele boli inflamatorii
intestinale.
Ciclofosfamida este un promedicament încadrat în categoria agenţilor alchilanţi. După
administrarea pe cale orală medicamentul suferă complexe transformări metabolice, unele în
ficat, altele în alte celule, care generează în final agenţi care alchilează ADN-ul celular
împiedicând multiplicarea celulelor. Este un medicament imunosupresiv foarte eficace dar, din
păcate, reacţiile adverse specifice medicamentelor anticanceroase sunt mult mai frecvente decât
la imunosupresivele discutate mai sus. În plus de aceasta, prin metabolizare hepatică poate
genera şi un metabolit numit acroleină care este toxic pentru vezica urinară putând genera cistite
sau chiar cancer vezical. Este considerat un imunosupresiv de rezervă utilizabil în unele forme
speciale de glomerulonefrită sau în forme speciale de vasculite.
Micofenolatul de mofetil este tot un promedicament care prin metabolizare se
transformă în acid micofenolic, forma activă a medicamentului. Acidul micofenolic inhibă inozin
monofosfat dehidrogenaza, o enzimă implicată în sinteza de novo a guaninei. Sinteza de novo a
guaninei este un proces care se petrece preferenţial în limfocitele B şi T, alte tipuri de celule
având şi alte căi de producere a guaninei. Aceasta face ca acidul micofenolic, spre deosebire de
medicamentele anticanceroase discutate mai sus, să acţioneze cu selectivitate asupra
limfocitelor. Medicamentul scade atât proliferarea cât şi unele funcţii ale limfocitelor printre care
producerea de anticorpi, migrarea, adeziunea. Se absoarbe bine din tubul digestiv. T 1/2 al
micofenolatului de mofetil este de ordinul minutelor iar al acidului micofenolic în jur de 16 ore.
Se elimină din organism prin metabolizare. Ca reacţii advesre poate produce leucopenie, anemie,
diaree, vărsături. A fost asociat cu apariţia leucoencefalopatiei focale. Administrat la femeia
gravidă poate produce malformaţii congenitate sau avort. Se utilizează în profilaxia şi
tratamentul rejetului de grefă, în asociere cu alte imunosupresive, dar nu azatioprină. Off label se
utilizează în tratamentul lupusului.

40.3. Inhibitoarele de calcineurină

Calcineurina este o fosfatază intracelulară implicată în activarea limfocitelor T. Practic,

în urma stimulării receptorilor celulelor T (T cell receptor, TCR) este activată o tirozin kinază
care activează o fosfolipază C care, la rândul ei, trensformă fosfatidil inozitolul membranar în
diacilglicerol şi inozitol trifosfat (IP3). IP3 eliberează calciul din depozitele intracelulare
(reticulul endoplasmic), iar creşterea concentraţiei intracelulare a calciului activeză calcineurina.
Prin defosforilare calcineurina acţivează factorul nuclear al celulelor T activate (nuclear factor
of activated T cells, NFAT). NFAT activat pătrunde în nucleul celulelor T activate şi creşte
transcripţia genelor care codifică sinteza unor interleukine, în special IL-2, dar şi IL-3 şi
interferonul  (IFN) şi, pe cale de consecinţă, creşte sinteza acestor proteine. IL-2 este, în fapt,
un factor de creştere care determină creşterea şi proliferarea celulară. Inhibitoarele calcineurinei
întrerup (sau în orice caz încetinesc) acest proces, ceea ce are drept consecinţă scăderea (sau mai
degrabă necreşterea) activităţii limfocitare cu consecinte imunosupresive.
Practic există două asemenea medicamente, ciclosporina şi tacrolimus, care sunt
considerate la ora actuală cele mai eficace medicamente imunosupresive, cel puţin în profilaxia
şi tratamentul rejetului de grefă în transplatul de organe solide şi al reacţiei grefon contra gazdă
în transplantul de măduvă osoasă. Desigur, aceste medicamente nu produc reacţii adverse
specifice medicamentelor anticanceroase. Deprimarea imunităţii favorizează însă infecţiile şi
dezvoltarea unor cancere, în special limfoame şi cancere de piele (cu excepţia melanomului).
Ciclosporina este un antibiotic peptidic care se fixează de o proteină specifică din grupul
de proteine intracelulare numite imunofiline, numită ciclofilină. Complexul ciclosporină-
ciclofilină inhibă activitatea calcineurinei cu scăderea de IL-2 dar şi de IL-3 şi IFN ceea ce are
consecinţe imunosupresive. Medicamentul se administrează intravenos sau oral, absorbţia
digestivă fiind variabilă, între 20-50%. Se elimină prin metabolizare hepatică cu participarea
citocromului P450 ceea ce implică numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente.
Reacţiile adverse sunt relativ numeroase. Poate să producă nefrotoxicitate, hipertensiune
arterială, creşterea potasemiei, stări mintale alterate, convulsii, hirsutism. Este asociată cu
creşterea frecvenţei limfoamelor şi cancerelor de piele. Este posibil să crească concentraţia
acidului uric cu agravarea gutei şi creşteri ale LDL colesterolului. Nefrotoxicitatea se poate
manifesta la aproximativ 75% din bolnavii trataţi şi este unul din principalii factori limitativi ai
terapiei. Raportul risc/beneficiu este însă considerat favorabil având în vedere indicaţiile pentru
care se utilizează.
Este utilizată singură sau în asociere cu alte imunosupresive, de preferinţă cortizoni. Este
considerată foarte eficientă în tratamentul şi profilaxia rejetului de grevă în toate tipurile de
transplant de organ cât şi în profilaxia şi tratamentul reacţiei grefon contra gazdă din transplantul
medular când se preferă să se asocieze cu metotrexat. În transplantul de plămân se poate
administra în aerosoli (există asemenea forme farmaceutice). Este utilizată, de asemenea, în
tratamentul unor boli cu patogenie imunologică cum ar fi artrita reumatoidă, psoriazisul şi chiar
unele forme de astm bronşic.
Tacrolimus este un antibiotic macrolidic care, la fel cu ciclosporina, se leagă în mod
specific de o aminofilină, dar nu ciclofilina ci imunofilina numită FKBP (demunirea vine de la
FK 506 binding protein, proteina care se leagă de FK 506, FK 506 fiind un alt nume al
medicamentului tacrolimus). Complexul tacrolimus-FKBP inhibă activitatea calcineurinei şi în
continuare evenimentele se petrec la fel ca în cazul ciclosporinei. Tacrolimus are însă o potenţă
de 10-100 de ori mai mare decât ciclosporina. Se administrează atât oral cât şi intravenos şi se
elimină din organism prim metabolizare cu implicarea citocromului P450 ceea ce generează
numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte medicamente. Se apreciază că are aceeaşi
eficacitate terapeutică, cel puţin în transplantul de organe solide şi în transplantul medular, şi
aceleaşi reacţii adverse ca şi ciclosporina cu excepţia hirsutismului, creşterii concentraţiei
acidului uric cu agravarea gutei şi creşterii LDL colesterolului (tacrolimus nu produce asemenea
reacţii adverse). Are aceleaşi indicaţii terapeutice cu ciclosporina, inclusiv în dermatologie
(dermatite atopice, psoriazis).

40.4. Inhibitoarele de mTOR

Proteina mTOR (mamalian target of rapamycin, ţinta rapamicinei la mamifere) este o

kinază intracelulară cu rol important în derularea a o serie de evenimente declanşate de fixarea
IL-2, un factor de creştere, de receptorul său specific notat IL-2R sau CD25. Unele medicamente
pot inhiba activitatea acestei kinaze. Ca urmare, stimularea receptorului pentru IL-2 de către IL-2
nu va mai conduce la creştere, proliferare, angiogeneză, etc, ceea ce are consecinţe
imunodepresive. Prima substanţă din acestă grupă este medicamentul sirolimus, numit şi
rapamicină, urmat de alte medicamente asemănăroare, numite uneori rapalogi, dintre cate cel mai
important este everolimus.
Sirolimus (rapamicină) este un antibiotic macrolidic dezvoltat iniţial ca antimicotic.
Medicamentul se fixează în mod specific de imunofilina FKBP, la fel ca si tacrolimus, dar
complexul sirolimus-FKBP nu inhibă calcineurina ca în cazul medicamentului tacrolimus, ci
inhibă activitatea kinazei mTOR. Consecutiv interleukina IL-2 nu îşi mai poate îndeplini fruncţia
de factor de creştere, ciclul celular blocându-se la trecerea din faza G1 în faza S, ceea ce are
consecinţe imunodepresive. Este considerat la fel de eficace ca medicamentele inhibitoare ale
activităţii calcineurinei.
Medicamentul se administrează pe cale orală, are o biodisponibilitate de 15% şi un timp
de înjumătăţire în jur de 60 de ore. Se elimină din organism prim metabolizare cu participarea
citocromului P450 ceea ce poate genera numeroase interacţiuni farmacocinetice cu alte
medicamente.
Reacţiile adverse sunt multiple dar relativ diferite de ale medicamentelor inhibitoare ale
activităţii calcineurinei. Poate să producă mielosupresie, hepatotoxicitate, hipertrigliceridemie,
diaree, cefalee. Sirolimus nu este însă nefrotoxic ceea ce este considerat un mare avantaj faţă de
ciclosporină şi tacrolimus.
Este utilizat în tratamentul şi profilaxia rejetului de grefă la bolnavii cu transplant de
organe solide şi al reacţiei grefon contra gazdă la bolnavii cu transplant medular. Este preferat ca
înlocuitor al inhibitorilor de calcineurină dacă aceştia au produs toxicitate renală. Datorită lipsei
de nefrotoxicitate este uneori preferat în transplantul de rinichi.
Everolimus este un medicament foarte asemănător cu sirolimus, inclusiv în ceea ce
priveşte potenţa, diferind de acesta numai prin timpul de înjumătăţire care la everolimus este mai
mic, respectiv de 43 de ore. Are aceeaşi eficacitate, aceleaşi reacţii adverse şi aceleaşi utilizări.

40.5. Substanţele biologice

O serie de substanţe biologice, extrase naturate sau produse prin inginerie genetică, sunt
astăzi utilizate ca imunosupresive. Unele din aceatea distrug limfocitele, altele le modifică
funcţia, iar altele interferă cu semnalizarea intercelulară în care sunt implicate limfocitele. Unele
din aceste substanţe sunt imunoglobuline policlonale, altele sunt anticorpi monoclonali
heterologi, himerici, umanizaţi sau complet umani, altele sunt proteine de fuziune între o
fracţiune Fc, de obicei de tip IgG, şi un situs receptor pentru o substanţă endogenă implicată în
derularea proceselor imune.
Globulinele antitimocite şi globulinele antilimfocite sunt imunoglobuline obţinute prin
extracţie din serul unor animale relativ mari (cai, oi, iepuri) imunizate cu timocite, respectiv,
limfocite umane. Ele sunt anticorpi policlonali care se fixează de foarte multe tipuri de antigene
de pe suprafaţa limfocitelor şi astfel distrug aceste limfocite având efect inmunosupresiv. Cele
mai utilizate sunt globulinele antitimocite preparate la iepure. Administrate intravenos distrug
limfocitele umane ceea ce face să scadă numărul acestora în sângele periferic, dar efectul poate fi
variabil de la o serie de fabricaţie la alta. Sunt relativ greu de mânuit având în vedere că sunt
proteine heteroloage. Produc frecvent febră şi stare gripală care pot fi însă prevenite foarte bine
dacă se administrază cortizoni, paracetamol şi antihistaminice. Pot produce boala serului, dar
reacţiile anafilactice sunt rare. Ca orice imunosupresiv, poate favoriza infecţiile şi apariţia unor
cancere. Se administrează în rejetul acut de grefă timp de 7-14 zile, dar limfocitele scad chiar de
a doua zi.
 Muromonab CD3 este un anticorp monoclonal murin îndreptat împotriva proteinei CD3
de pe suprafaţa limfocitelor. CD3 este o componentă a receptorului celulelor T (T cell receptor,
TCR) implicată în recunoaşterea antigenului, semnalizare celulară şi proliferare. Muromonab
CD3 determină o scădere importantă a limfocitelor în sânge, ganglioni limfatici şi splină.
Aceasta se datorează distrugerii, complement mediată, a limfocitelor, marginalizării acestora pe
pereţii vaselor, cât şi migrării lor în organe nelimfatice cum este plămânul. Scade, de asemenea,
producţia interlekinei 2 (IL-2). Fiind un anticorp murin, prin natura porţiunii Fc a acestui
anticorp, medicamentul poate determina o eliberare masivă de citokine care apare în 30 de
minute de la administrare, se manifestă prin febră, cefalee, artralgii, mialgii, greţuri, vărsături,
diaree, stare de rău, fenomene care pot fi prevenite prin administrarea de cortizoni. Se utilzeză în
rejetul acut de grefă când se administrează timp de 10-14 zile. Limfocitele dispar într-un minut
de la administrare şi reapar la o săptămână după oprirea tratamentului.
Basiliximab şi daclizumab sunt anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva receptorului
prntru IL-2 notat fie prin IL-2R, fie prin CD25. Basiliximab este un anticorp monoclonal himeric
cu fracţiunea Fc de natură umană şi fracţiunea Fab de natură murină, iar daclizumab este un
anticorp monoclonal umanizat. După cum se arăta mai sus, IL-2 este un factor de creştere pe care
aceşti doi anticorpi îl împiedică să acţioneze asupra receptorului său. Nu scad limfocitele dar
probabil nu răspund la stimularea IL-2. Basiliximab are un t 1/2 de 7 zile iar daclizumab are un t 1/2
de 10 zile. Sunt bine suportaţi, nu produc eliberare de citokine (nu au fracţiunea Fc de natură
heteroloagă), dar pot produce reacţii anafilactoide. Por agrava infecţiile şi pot creşte frecvenţa
unor cancere. Sunt autorizaţi pentru profilaxia rejetului de grefă.
Alemtuzumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva proteinei CD52
care se găseşte pe suptafaţa limfocitelor, monocitelor, macrofagelor şi celulelor numite natural
killer (NK). În urma fixării de antigenul său specific, anticorpul induce apoptoză. Este propus în
profilaxia şi tratamentul rejetului de grefă.
O serie de substanţe biologice au fost produse pentru a antagoniza factorul de necroză
tumorală  (tumor necrosis factor , TNF), o citokină implicată într-o serie de procese
inflamatorii ale unor boli cu componentă patogenică autoimună. Spre exemplu au fost găsite
cantităţi crescute de TNF în lichidul sinovial al bolnavilor cu artrită reumatoidă şi în scaunul
bolnavilor cu boală Crohn. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric care se fixează de
toate tipurile de TNF, atât solubil cât şi fixat de celule, pe care îl neutralizează. În primele 30 de
minute de la administrarea intravenoasă poate produce febră, urticarie, hipotensiune arterială,
dispnee. Uneori poate determina un sindrom lupoid. Pe termen lung poate activa o tuberculoză
latentă, poate favoriza infecţiile oportuniste şi poate agrava o insuficienţă cardiacă. Este indicat
în artrita reumatoidă, spondilita ankilozantă, psoriazis. Adalimumab este tot un anticorp
monoclonal anti TNF dar umanizat. Are aceleaşi proprietăţi cu infliximab. Etanercept este o
proteină de fuziune care conţine situs-ul receptor pentru TNF fuzionat cu o fracţiune Fc umană
de tip IgG. Se fizează numai de TNF solubil dar are aceleaşi proprietăţi cu infliximab şi
adalimumab.
Alte substanţe biologice sunt îndrepate împotriva interleukinei 1 (IL-1), citokină
proinflamatorie importantă în special în patogenia artritei reumatoide. Anakinra este o substanţă
produsă prin tehnica ADN-ului recombinant care reproduce la scară industrială blocantul naturat
al receptorilor pentru IL-1 notat IL-1RA (IL-1 receptor antagonist). Este eficace în tratamentul
artritei reumatoide. Conakinumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat împotriva IL-
1, iar rilonacept este o proteină de fuziune formată din situsul receptor al IL-1 şi o fracţiune Fc
de tip IgG care se fixează de IL-1 şi o împiedică astfel să acţioneze asupra receptorilor pentru IL-
1. Au aceleşi proprietăţi cu anakinra.
Există şi substanţe concepute să împiedice migrarea limfocitelor către focarele
inflamatorii. Efalizumab este un anticorp umanizat îndreptat împotriva antigenului asociat
funcţiei lifocitelor 1 (lymphocyte function associated antigen 1, LFA-1). În acest fel împiedică
interacţiunea dintre LFA-1 şi moleculele de adeziune intercelulară (intercellular adhesion
molecule, ICAM) ceea ce face să scadă adeziunea, circulaţia şi activarea limfocitelor. Cele mai
importante reacţii adverse sunt cele datorate imunodepresiei, inclusiv creşterea frevenţei
limfoamelor. S-au semnalat cazuri de leucoencefalopatie focală. Este autorizat în tratamentul
psoriazisului şi în rejetul de organ. Natalizumab este un anticorp monoclonal umanizat îndreptat
împotriva subunităţii 4 a integrinei, proteină exprimată pe suprafaţa limfocitelor şi monocitelor
activate circulante în sânge. Această integrină, prin cuplarea ei cu molecula de adeziune
vasculară 1 (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1) de pe celulele endoteliale permite
extravazarea acestor celule sanguine. Prin împiedicarea acestei interacţiuni moleculare
natalizumab sechestrează practic aceste celule în torentul circulator nepermiţându-le să migreze
către focarele inflamatorii.
În fine, o posibilă nouă grupă de medicamente utilizabile în viitor în acest domeniu ar
putea fi constituită de aşa-numiţii tolerogeni. Pentru ca celulele T să fie stimulate antigenic este
nevoie de doi stimuli transmişi de celulele prezentatoare de antigen (celule dendritice, macrofage
sau celule B). Un stimul îl reprezintă cuplarea antigenului MHC împreună cu un fragment din
molecula antigenică străină organismului (nonself) de receptorul celulelor T (TCR), iar un al
doilea stimul îl reprezintă cuplarea altor structuri de pe membrana limfocitului T cu structuri de
pe suprafaţa celulei prezentatoare de antigen. Spre exemplu cuplarea proteinei CD28 de pe
suprafaţa limfocitului T cu proteina CD80 sau CD86 de pe suprafaţa celulelor prezentatoare de
antigen determină, împreună cu stimularea TCR, activarea limfocitului T. La fel este cuplarea
proteinei CD40 cu ligandul său, proteina CD40L. Anticorpi monoclonali împotriva acestor
structuri, spre exemplu împotrina a CD28, CD80 sau CD86 ar putea împiedica stimularea
lifocitului T la prezentarea antigenului de către celulele prezentatoare de antigen astfel încât
celulele T ar deveni tolerante faţă ce antigenul heterolog. O altă posibilitate de interferare a
acetsui sistem o oferă medicamentul alefacept. Acesta este o proteină de fuziune constituită din
situs-ul de legate a LFA-3 de pe suprafaţa proteinei CD2 cu un fragment Fc de tip IgG 1, ceea ce
permite alefacept să se fixeze pe CD2. Consecutiv are loc o scădere a limfocitelor T cu memorie
de tip CD4 şi CD8. Medicamentul este autorizat deocamdată pentru tratamentul psoriazisului.
Asemenea substanţe sunt studiate ca posibile medicamente utile în profilaxia rejetului de grefă.
Există autori care afirmă că asemenea medicamente, care cresc toleranţa şi nu deprimă
imunitatea, ar putea să fie avantajoase faţă de imunosupresivele clasice deoarece ele nu ar
favoriza infecţiile. Este greu de crezut că, dacă sub influenţa tolerogenilor organismul nu
recunoaşte antigenii microbieni ca nonself, tolerogenii nu favorizeză infecţiile. De altfel unele
studii clinice efectuate cu astfel de medicamente au scos în evidenţă favorizarea infecţiilor.