FARMACODINAMIE

Conf. Univ. Dr. LILIANA MITITELU-TARŢĂU

Tipul de acţiune al medicamentului se caracterizează prin:
• acţiune principală – cea pentru care este utilizat
medicamentul şi are o anumită intensitate
• acţiune secundară– de intensitate mai mică. Poate fi
benefică su adversă
• acţiune locală - pe tegument, mucoase (topic), în tubul
digestiv
• acţiune generală (sistemică) - după absorbţia
substanţei
• acţiune reversibilă – durează până la
inactivarea/eliminarea substanţei
• acţiune ireversibilă
 Efectele toxice cu simptome similare
celor din supradozare

Sunt efecte adverse ce apar în condiţiile

administrării unor doze mari de medicamente.

Aminoglicozidele, chimioterapice antibacteriene pot

produce surditate la toate persoanele, dar, pentru
aceeasi doză, surditatea apare sau nu, în funcţie
de sensibilitatea individuală (expresie a variaţiei
biologice), care nu poate fi măsurată anterior
tratamentului.
 Idiosincrazii

Aceste reacţii se produc la doze eficiente terapeutic dintr-

un medicament, la pacienţii care prezintă anomalii
genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea
substanţei respective.
În funcţie de deficitul genetic, aceste reacţii adverse se pot
manifesta ca o intoxicaţie medicamentoasă, deşi s-au
administrat doze mici, sau se pot manifesta complet
diferit de efectele obişnuite ale medicamentului.
Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacţii
particulare ale organismului la un anumit medicament sau
o grupă de medicamente şi se manifestă prin:
- exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute,
- sau prin apariţia de efecte noi, deosebite.
• Efecte anormal de lungi ale medicamentului

Succinilcolina este un curarizant, cu efect de foarte

scurtă durată, inactivat rapid, prin hidroliză, sub
acţiunea enzimei acilcolin-acilhidrolaza
(pseudocolinesteraza) din plasmă şi din ficat.
Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din
curarizare decât după câteva ore. La aceştia,
enzima este atipică şi are o afinitate de peste
100 ori mai mică pentru Succinilcolină decât
enzima normală.
• Creşterea sensibilităţii la agenţii farmacologici
La unele persoane, purtătoare de anomalii genetice,
hemoglobina este diferă de cea normală. În aceste
condiţii eritrocitele au o durată mai scurtă de viaţă şi se
lizează foarte uşor în contact cu medicamentele cu
potenţial methemoglobinizant.
La persoane cu astfel de anomalii genetice, doze
terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca
anemie hemolitică.

• Scăderea sensibilităţii al agenţii farmacologici

Rezistenţa la anticoagulantele cumarinice este o anomalie
foarte rară, cei afectaţi având nevoie de doze de 20 de ori
mai mari decât persoanele normale, pentru obţinerea
efectului farmacodinamic.
Transmiterea este autosomală şi dominantă.
• Apariţia unor efecte calitativ noi ale medicamentelor

Anomalii genetice în sinteza hemului.

În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori
mortale, de către medicamente care nu determină aceste
simptome la pacienţii care au cantităţi adecvate ale
acestei enzime: barbiturice, sulfonamide, aminofenazonă.

Distribuţia anormală a agenţilor farmacologici

În boala Wilson ceruloplasmina (proteina plasmatică ce
conţine cupru) este scazută sau chiar absentă, acest
aspect conducând la acumularea de cupru în ţesuturi.
Boala se transmite autosomal recesiv.
 Reacţii imunologice la medicamente
Reacţiile alergice sunt independente de doză, pot apărea la
doze foarte mici, deoarece presupun o sensibilizare
prealabilă a organismului.
Adevăratele alergii medicamentoase sunt responsabile pentru
mai puţin de 10% din cazurile de reacţii adverse, care duc la
spitalizarea pacienţilor sau pe care aceştia le dezvolta pe
perioada internării.
S-a descris o predispoziţie care e probabil determinată
genetic.
Chimioterapicele antibacteriene sunt pe primul loc în lista
medicamentelor ce pot produce reacţii alergice severe. Doar
penicilina provoacă aproximativ 600 de decese anual. Alte
medicamente asociate cu reacţiile alergice sunt acid
acetisalicilic sau ibuprofen, precum şi antihipertensivele,
antiepilepticele şi insulina.
 Mutageneza

Mutaţiile sunt modificări ale materialului genetic celular,

ceea ce are ca rezultat modificarea constituţiei ereditare.
Dacă modificarea genotipului este compatibilă cu
supravieţuirea, ea se va transmite ereditar.
Mutaţiile pot fi produse:
- spontan, prin mecanisme necunoscute;
- de către radiaţiile ionizante;
- de către unii dintre agenţii chimici (mutageni).
(ex: - agenţii alchilanţi şi antimetaboliţii folosiţi în terapia
cancerului;
- nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii)
 Carcinogeneza
- proces multistadial şi de lungă durată, constând în
transformarea unei celule normale în celulă malignă.

Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de:

- radiaţiile ionizante;
- unele virusuri;
- unii agenţi chimici precum:
• hidrocarburi policiclice (de exemplu 3,4-benzpiren);
• aminele aromatice (de exemplu orto-aminonaftol, 2-
naftil-hidroxilamină ce rezultă din metabolizarea 2-
naftilaminei folosită în industria coloranţilor);
• coloranţi azoici (de exemplu dimetilaminoazo
benzen);
• nitrosamine;
 Teratogeneza
- procesul care generează malformaţii ale fătului,
proces cauzat de o serie de agenţi teratogeni.
Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în
două mari categorii, bazate pe etiologia
malformaţiilor congenitale determinate:
- erori în programarea genetică cauzate de
devierea genotipului embrionar sau
probabilitatea scăzută pentru eroare vizând un
genotip normal;
- agenţi sau factori ce interacţionează cu
embrionul în timpul dezvoltării acestuia.

Toleranța

Tahifilaxia

Dependenţa

Adicţia Sindromul de abstinență

 Efecte secundare în cursul tratamentului
infecţiilor

Din microorganismele distruse în cursul administrării de

chimioterapice antiinfecţioase se eliberează toxine ce
produc efecte septice, fenomen numit reacţia Herxheimer
(sau şoc endotoxinic) (de exemplu Cloramfenicol în febra
tifoidă, Penicilină G în sifilis, tuberculostatice în
tuberculoză).
Medicaţia infecţiilor, în special cea cu spectru larg
(tetracicline), provoacă deseori o modificare a florei
microbiene din tubul digestiv, din arborele respirator, de
la nivelul vaginului, de pe tegumente, etc. Consecinţa o
constituie frecventa apariţie a micozelor şi a
suprainfecţiilor, cum ar fi care cele cu stafilococi rezistenţi
la chimioterapicele antibacteriene.
Mecanisme de acțiune
ale
medicamentelor
Mecanisme fizico-chimice simple
• medicamentele care se aplică pe piele sau mucoase
care formează un strat protector faţă de agenţi fizici sau
chimici; unguente, paste, pudre (ex. pudră de talc).
• adsorbantele - cărbune activat
• înlocuitori de plasmă (dextranii)- corectează volemia,
cresc presiunea oncotică
• diuretice şi purgative osmotice: cresc presiunea
osmotică în lumenul intestinal/în lumenul nefronului,
atrag apa
• acţiuni datorate proprietăţilor acide sau bazice -
antiacide în ulcerul peptic
• agenţi chelatori – captează ioni metalici -neutralizează
toxicitatea lor chimică (de exemplu: acid etilen diamino
tetraacetic - EDTA).
Acţiuni bazate pe mecanisme enzimatice

• Inhibiţie enzimatică
- reversibilă (competitivă, necompetitivă)
- Aprotinina inhibă reversibil tripsina şi kalicreina (în
tratamentul pancreatitei acute);
- ireversibilă
- antiinflamatoarele nesteroidiene – inhibă
ciclooxogenaza (COX)
• competiţia de substrat – unele medicamente
(antimetaboliţi) pot deturna activitatea enzimatică (de
exemplu: competiţia între sulfonamide şi acidul
paraaminobezoic bacterian);
• acţiunea de coenzimă (unele vitamine: B1, B2, B6).
• efectul allosteric pe enzimă (ATP – fosfofructokinază).
 (S)-ibuprofen este de 100 de ori mai
potent inhibitor al COX-1 decât (R)-
ibuprofen
 (R)-metadonă are afinitate de 20de ori mai
mare pentru receptorii µ opioizi decât (S)-
metadonă
 MECANISME DE ACŢIUNE
ALE MEDICAMENTELOR PRIN
INTERMEDIUL RECEPTORILOR
 Receptori (R)
Conceptul de receptor – ce mediază acţiunea
medicamentului (John Newport Langley, Paul
Ehrlich, începutul sec. XX)
Proprietăţi:
- sunt fiziologici (determinaţi genetic),
- prezintă specificitate de specie.

Se cuplează specific şi reversibil cu o moleculă

informaţională numită agonist, cu transmiterea
semnalului biologic la nivelul celulei ţintă.
În condiţiile desprinderii de pe receptor, molecula
agonist nu este modificată chimic.
-
 Receptori
Localizare:
- la nivelul membranei (receptorii pentru: Acetilcolină,
Noradrenalină, Adrenalină, Dopamină),
- în citosol (receptorii pentru glucocorticosteroizi),
- nucleu (receptorii pentru hormonii tiroidieni),
- organite celulare (receptorii pentru STH).

Tipuri:
- propriu-zişi (independenţi, cuplaţi cu canale ionice),
- receptori-enzime (receptorii pentru insulină),
- receptori proteine transportoare (Na+/K+-ATP-aza –
receptor pentru glicozizii cardiotonici),
- receptori proteine structurale (tubulina – receptor pentru
Colchicină).
 Receptori
Transmiterea semnalului biologic
 prin intermediul mesagerilor primari ;
- neurotransmiţătorii clasici;
- hormonii clasici
- hormonii locali (autacoizi):
- amine biologic active (histamina, serotonina);
- lipide biologic active (calea ciclooxigenazei: prostaglandine,
tromboxani; calea lipooxigenazei: leucotriene, lipoxine; calea
epoxigenazei: epoxiprostaglandine; calea radicalilor liberi: ioni
superoxid – isoprostani)
- peptide biologic active (sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, sistemul kinină-kalikreină, opiopeptide endogene,
endotelină, neuropeptid Y, neurotensină, substanţa P)
 intercelular :
- tip gap – transmitere canaliculară între membranele celulare;
- tip ocludens – membrane lipite;
- tip adherens – punţi de legătură (fibre transversale).
 Structura R
 situs de afinitate
 situs de activitate
Ligandul (agonist) poate fi:
 endogen (mesageri primari);
 exogen (medicamente).

Legăturile ligand-receptor:
 slabe (tip ionic, punţi de hidrogen, van der Waals)
 puternice (tip covalent).

Exemplu de agonist: Acetilcolina cupleză cu receptorii

colinergici (muscarinici şi nicotinici).
Acţiunea medicamentului la nivelul R
 teoria ocupanţei (Clark A.J, 1920 – primul care a
răspunsul biologic indus de un medicament)
- răspunsul celular depinde de fracţia din tipul de
receptori ocupată de agonist.
- intensitatea efectului este direct proporţională cu
fracţia de receptori ocupată;
- efectul maxim se realizează când toţi receptorii sunt
ocupaţi.

 teoria receptorilor de rezervă

 mai multe tipuri de agonişti pot acţiona pe acelaşi subtip

de receptori fără a ocupa toţi receptorii de rezervă.
Antagonismul pe R
Antagoniştii pe receptor
- competitivi (Atropina pentru R muscarinici);

-parţiali (au un grad de activitate intrinsecă -

ASI) (Acebutolol, Celiprolol – beta blocante
cu ASI)

- necompetitivi
- alosterici (antagonistul cuplează în
vecinătatea R şi îi modifică
conformaţia) (Galamina - antagonist
alosteric al R muscarinici 2 cardiaci);
 Perechi de substanţe aflate în
relaţia de antagonism competitiv
pe receptor
• Acetilcolină – Atropină;
• Acetilcolină – Scopolamină;
• Acetilcolină – Pirenzepină;
• Morfină – Naloxon;
• Morfină – Naltrexon;
• Morfină – Nalmefen;
• Diazepam – Flumazenil.
 Receptori
Agonişti inverşi: se cuplează la nivelul R la situsul de
afinitate şi la cel de activitate, dar determină un
răspuns contrar celui determinat de agonist.
(Benzodiazepinele – agonişti pe GABA A;
Flumazenil – antagonist competitiv pe R GABA A –
antidot în intoxicaţia cu benzodiazepine;
Betacarboline – agonişti inverşi - cuplează pe R GABA
A – efecte inverse agoniştilor).

Receptori ’’muţi’’: cuplarea medicamentului pe R nu

determină un efect.
 Receptorul
GABA A

- segment GABA (agonist: GABA);

- segment benzodiazepinic:
- agonişti (naturali: endozepine, exogeni: benzodiazepine);
- antagonişti competitivi (Flumazenil);
- agonişti inverşi (betacarboline).
- segment barbiturat (agonişti: barbiturice, etanol);
- segment steroidian (agonişti: anestezice generale);
- segment picrotoxinic (agonist: picrotoxină).
Sinergism medicamentos prin
acţiune pe receptori
 de sumare (asocierea Atropină + derivaţi
de scopolamină, antagonişti ai receptorilor
muscarinici – efecte antispastice);

 de potenţare (asocierea Clorzoxazonă –

antagonist pe R muscarinici + Diazepam –
agonist GABA A – efecte miorelaxante).
 Receptori
Numărul de receptori membranari de un anumit tip nu este
constant şi variază în funcţie de:
 specie;
 sex;
 vârstă;
 stare fiziologică;
 prezenţa sau absenţa administrării de agonişti sau
antagonişti.
Prin cuplarea agonistului cu R complex agonist – receptor,
ce determină transmiterea semnalului biologic
postreceptor, prin intermediul mesagerilor secunzi (AMPc,
GMPc, IP3, DAG, Ca++, acizi graşi din membrana
celulară).
În urma cuplării receptorilor cu agonişti, reacţiile de
răspuns se pot obţine la intervale de timp diferite:
- milisecunde (neurotransmiţătorii);
- secunde (receptorii membranari);
- minute – ore (glucocorticosteroizii – acţionează pe
receptorii citosolici).

Agoniştii şi antagoniştii pe acelaşi receptor se pot deplasa

unii pe alţii conform acţiunii legii maselor.
Transmiterea semnalului biologic

 pe calea adenilat/guanilat
ciclazei (mesager secund
AMPc, sau GMPc);
 pe calea fosfatidil
inozitidelor (IP3, DAG).
 în ele există un echilibru
perfect.
 Calea adenilat/guanilat ciclazei
R cuplaţi cu proteine G - cea mai numeroasă categorie de
R membranari.
Complexul agonist-R se internalizează şi intră în contact cu
proteina Gs (stimulatoare) sau Gi (inhibitoare).

Proteinele G (sunt GTP dependente) - 3 subunităţi:

 subunitatea α cu GM 39000-52000 daltoni (α stimulatoare, α
inhibitoare) – în contact cu parte intracelulară a R;
 subunitatea β cu GM 35000-36000 daltoni
 subunitatea γ cu GM 6000-8000 daltoni (întăresc legătura între
complex şi proteina de cuplaj)

Subunitatea α este activată de schimburile conformaţionale

ce au loc după ce un receptor membranar este stimulat.
Calea adenilat/guanilat ciclazei

- cuplarea cu subunitatea α stimulatoare activează adenilat ciclaza,

- răspunsul celular este relaxare musculară:
- bronhodilataţie (ex. metilxantinele inhibitori ai fosfodiesterazei)
- vasodilataţie;
- conducerii sino-atriale şi atrioventriculare.

•- cuplarea cu subunitatea α inhibitoare – are efecte inverse.

 Calea fosfatidil
inozitidelor sau a
fosfolipidelor
membranare
- răspunsul celular:
- bronhoconstricţie
- vasoconstricţie;
- stimularea conducerii
atrioventriculare;
- efect aritmogen.
 - agonistul (glucocorticosteroizi -
GCS) pătrunde în citosol, se
cuplează cu R citosolici, ce se
desprind de pe proteinele unde
erau legaţi (hsp 90);

- energia eliberată asigură

transportul complexului GCS-R
în nucleu – se formează 2
componente
-o parte se leagă de 10-20 situsuri
de ADN - rol – întărirea legăturii cu
ADN-ul.
- o parte se leagă de helixul al ADN
stimuleză sinteza ARNm specific
sinteza de proteine specifice:
- macrocortina (pentru macrofage)
- lipocortina (pentru neutrofile).
ambele inhibând fosfolipaza A2
(efectele antiinflamatorii ale GCS).
Există hormoni steroizi (mineralocorticosteroizi) pentru
care există atât receptori localizaţi în citosol, cât şi
receptori membranari.

• Efectele rezultate prin stimularea receptorilor

citosolici se numesc genomice.

• Efectele
produse prin stimularea receptorilor
membranari se numesc non-genomice.
R pentru insulină – 2 subunităţi:
- α - la suprafaţa membranei
celulare – recunoaşte ligandul;
- β - transmembranar – legat de o
tirozin-kinază.

Prin cuplarea insulină + subunitatea

α activarea tirozin-kinazei din
lanţul β – declanşează fosforilări
proteice (primul substrat fosforilat e
IRS -1)

se transmite un semnal post R

proteine migrează din interiorul
spre suprafaţa celulei (rol –
transportul glucozei în celulă).
 Reglarea receptorilor
 prin fenomen de down-reglare (reglare
descendentă) – la concentraţii în exces de
ligand;

 prin fenomen de up-reglare (reglare

ascendentă) – la concentraţii foarte mici
de ligand.
 Receptorii sunt proteine cu specificitate de specie,
determinaţi genetic, cu rol în transmiterea semnalului
biologic la nivelul celulei ţintă.
 Receptorii pot fi localizaţi atât la nivelul membranei
celulare, în citoplasmă, în nucleu sau la nivelul organitelor
celulare.
 Substanţele pot acţiona ca agonişti sau antagonişti la
nivelul receptorilor.
 Mecanismele bazate pe eliberarea din
depozitele celulare a unor substanţe
active

- efedrina – are două mecanisme de acţiune:

eliberează noradrenalina din depozite,
stimulează receptorii adrenergici.
- amfetaminele – eliberează noradrenalină;
- carbacol – eliberează acetilcolină;
- substanţele curarizante – eliberează histamină;
- substanţele opiacee – eliberează histamină.
 Mecanisme de acţiune pe canale ionice
sau pe sistemele de transport ionic
transmembranar
Unele canale ionice sunt receptor independente
(ex. canalele de Ca2+ din musculatura netedă)
sau receptor dependente (ex. canalul de clor al
receptorului GABA A).
Se cunosc substanţe active ce deprimă transportul
transmembranar al următorilor ioni (ex. blocante
ale canalelor de calciu – Nifedipina) sau care
stimulează unele canale (ex. stimulante ale
canalelor de clor asociate cu receptorul GABA –
barbiturice, etanol).
 Medicamente ce acţionează pe aparatul
genetic al celulei

- imunosupresoare

Sunt medicamente ce acţionează asupra

genomului (ARN, ADN; proteine asociate),
putând modifica expresia genetică.
Unele medicamente sunt responsabile de
efecte mutagenetice sau carcinogenetice.
 Medicamente ce acţionează prin
formarea de pori la nivelul membranei
celulare
- Nistatin
- Stamicină
 Medicamente ce acţionează blocând
sinteza şi eliberarea de radicali liberi

- acidul acetilsalicilic intensifică captarea de

radicali liberi de oxigen;
- carvedilol (alfa-beta blocant, stabilizator de
membrană) creşte captarea de radicali liberi
de oxigen.
Efectele asocierii de medicamente

- sinergism
- antagonism
Două medicamente care acţionează în acelaşi sens
realizează un sinergism medicamentos. Sinergismul
poate fi:

• de sumare – când efectul obţinut prin asociere este egal

cu suma celor 2 substanţe.
- substanţele au același efect farmacodinamic
- substanțele acţionează la acelaşi nivel.

Exemplu: asocierea Atropină cu derivaţi de Scopolamină

(ambele antagonisţi ai receptorilor colinergici) – determină
efect spasmolitic.
 de potenţare
- efectul obţinut prin
asocierea substanţelor
este mai mare decât
suma efectelor celor 2
substanţe.
- substanțele acționează în
același sens;
- substanţele au mecanisme
de acțiune diferite.
Două medicamente care acţionează în sens
contrar realizează un antagonism
medicamentos.

• competitiv
- pe receptor (ex. Acetilcolină – Atropină,
Diazepam - Flumazenil, Morfină – Naloxon)
- pe acelaşi situs activ al unei enzime (ex.
pentru acetilcolinesterază: acetilcolină –
parathion)
• necompetitiv
- fiziologic
(ex. - noradrenalina produce vasoconstricţie prin
acţiune de stimulare a receptorilor α adrenergici
vasculari, iar histamina produce vasodilataţie prin
stimularea receptorilor H1 vasculari;
- adrenalina-histamina la nivel bronșic)

- fizic (ex. cărbunele activat adsoarbe toxicul pe

suprafaţa sa determinând formarea unui complex
inactive, care ulterior se poate elimina)
- chimic (ex. antiacidele şi acidul clorhidric în
exces în caz de ulcer).
VĂ MULȚUMESC !