CURSUL

NOTIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE FARMACOTOXICOLOGIE

Este ramura cu caracter predominant, care studiaz efectele/reaciile adverse la medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute/cronice. Reacii adverse la medicamente i factorii de risc Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite, care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Depinde de anumii factori: Factori favorizani: dozele mari stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: malnutriie consum de alcool, tutun poluani din mediu

Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1. Efecte secundare - sunt nedorite, de ordin farmacodinamic; vin ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi uneori dorite, alteori nedorite, adesea inevitabile; uneori pot fi utile terapeutic i nu sunt dependente de doz. Ex: uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie es-te util ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavo-rabile n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale/morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte

din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor/sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz: riscul este mai mare cu ct doza este mai mare. Factorii care in de medicament sunt: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic=2-3) b. biodisponibilitatea anumitor preparate/forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoin-anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c. schema de dozare - dac nu se ine seama de farmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul dintre doze. d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmaco-dinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b. reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente preznt reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic/farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inac-tivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicitate crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivelul unor aparate/sisteme: la nivelul pielii - pot apre diferite erupii

la nivelul SNC - medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal

la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocar-dului, cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative cito-statice) la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B12 acid folic (antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai mul-te prize pe zi, pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice: toxicitate acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile toxicitate subacut: dup administrarea repetat zilnic toxicitate cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) dobndit

a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite, cu aciune farmacodinami-c caracteristic, ce apare numai la unii indivizi, putnduse manifesta la prima admi-nistrare a medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul farmacodinamic normal poate fi : cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic)

Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare avem: metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i conse-cine farmacotoxicologice. metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprezint de fapt o alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea/alergia. Exist antigenii complei, care sunt macromolecule proteice/polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapa-bile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impu-riti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). Ac (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu Ag i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (tip I): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la

boli alergice. ocul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip I. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hTA ( hipotensiune arteriala ), pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat sc i nu iv (crete brutal TA) sau HHC (i.v.). 2) reacii alergice tip II: se datoreaz formrii de anticorpi tip IgE i IgM direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinan-te i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, chinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (tip III) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (IgG i IgM). Complexele imune solubile, care se formeaz i se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale, declannd fenome-ne inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie = ganglioni mrii), unele forme de pneumonii. (Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina) 4) reacii alergice mediate celular (tip IV): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provo-cnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) 4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus/absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tolerana congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil.

mitridatismul - reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o substan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectu-lui unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). FARMACODEPENDENTA FIZICA SI PSIHICA Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se instaleaz n organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan medicamentoas, ducnd, n funcie de diferii factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substana respectiv n mod continuu sau periodic. Asa numita dependenta de medicament (engleza= drug addicton). Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei apar anumite circumstane favorizante, dintre care amintim: mediul socio-cultural al persoanei; particularitile psiho-somatice individuale; utilizarea de substane care produc farmacodependen.

Faze ale farmacodependenei n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta n ordinea apariiei dup administrarea de substane care dau farmacodependen, i anume: a) Dependena psihic Acest tip de farmacodependen const n dorina individului, dezvoltat pe un fond psihic alterat, de a procura substana incriminat,

utiliznd orice modalitate posibil cu scopul de a nltura disconfortul psihic i de a crea senzaia de bine, n pofida faptului c indivizii respectivi cunosc bine consecinele acestui fapt n plan personal, familial i social, ct i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor substane cu scop protector asupra entitilor amintite anterior. b) Tolerana a fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a organismului, manifestat prin scderea efectului substanei respective la administrarea repetat a unor doze similare, pentru obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea dozei. Scderea efectului este rezultatul diminurii reactivitii neuronilor la anumite doze din substana administrat. c) Dependena fizic Este starea patologic care este evideniat n momentul ntreruperii administrrii unei substane care creeaz dependen, sau la o reducere semnificativ a dozelor. Dependena fizic este evideniat prin apariia sindromului de abstinen sau sevraj. Mecanismul instalrii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui sistem care este dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul, ca de exemplu: la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin reglare ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de neurotransmisia prin opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine, sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a cror modulare este realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliberrii acidului glutamic, n urma stimulrii ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare. n cazul dependenei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin tulburri psihice, ct i somatice. d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronic, caracterizat prin cele trei tipuri de dependen definite anterior, i anume: fizic, tolerana, psihic, conducnd la tulburri majore de comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct tratamentul acestei suferine este dificil, presupunnd condiii speciale pentru readucere la starea normal. Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup mai multe criterii:

a)Dup numrul substanelor administrate: monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan;

politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii ndelungate a mai multor substane euforizante. b) n funcie de substana administrat: toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante, alcool etc. toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

Substane care pot provoca farmacodependen n continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest sindrom, i anume: depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante); opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.); halucinogene (heroina, LSD); canabis;

solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).