42.

Digitalicele şi alte inotrop pozitive

Termenul de medicamente inotrope semnifică faptul că aceste medicamente cresc forţa

de contracţie a miocardului. Prin tradiţie însă, prin medicamente inotrop pozitive se înţeleg
numai medicamentele numite digitalice, alte medicamente care cresc forţa de contracţie a
miocardului decât digitalicele fiind numite alte medicamente imotrop pozitive.

42.1. Digitalicele

Digitalicele, numite şi tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace, sunt

substanţe de origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.
Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o parte glucidică, cu
structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi o parte neglucidică, cu structură sterolică,
numită aglicon sau genină (fig. nr. 42.1.).
Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.
Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să
producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.
La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos. Prin creşterea
contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac. Dacă
este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară, dispneea se
ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor. Dacă este o insuficienţă cardiacă
dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală, dispare staza sistemică, dispare turgescenţa
jugularelor, scade hepatomegalia, dispar edemele gambiere. Creşterea debitului cardiac
determină creşterea fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar
creşterea diurezei contribuie la mobilizarea edemelor.
În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de mecanisme
compensatorii. Unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu
insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată. Aceasta face ca
bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o vasoconstricţie genetalizată şi să
aibă, în general, o tensiune arterială cu diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este
scăzută prin scăderea forţei de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este
crescută prin creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică ceea ce are
consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori apropiate de 60 bătăi pe
minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică
(invers decât la omul sănătos). Tensiunea arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea
forţei de contracţie a mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia
sistemică şi scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.
Clasic, digitalicele exercită în mod direct patru efecte asupra cordului: cresc
contractilitatea (efect inotrop pozitiv), cresc excitabilitatea (efect batmotrop pozitiv), scad
conductibilitatea (efect dromotrop negativ) şi scad frecvenţa sinusală (efect cronotrop
negativ). Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de contracţie şi a vitezei de scurtare
a fibrei miocardice. Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea consumului de
oxigen al miocardului ceea ce face ca digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică. Creşterea excitabilităţii poate fi atât de importantă încât să producă aritmii
cardiace variate, ca reacţii adverse. Scăderea conductibilităţii poate fi cauză de blocuri atrio-
ventriculare, iar scăderea frecvenţei sinusale poate determina apariţia unei bradicardii excesive,
ca reacţie adversă.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, digitalicele cresc tonusul vagal.
Aceasta contribuie în mod semnificativ la scăderea conductibilităţii şi la scăderea frecvenţei
sinusale. Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea frecvenţei sinusale cât şi scăderea
conductibilităţii, în primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste efecte sunt antagonizate
prin atropină şi nu se manifestă pe cordul transplantat (care nu este inervat).
Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în mod
specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise mai multe
tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice, prezente în
membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în membranele
celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie acelaşi tip de
Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au fost descrise şi
digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.
Legarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară pare să fie influenţată de ionii de
potasiu şi de ionii de calciu. Ionii de potasiu par să scadă capacitatea digitalicelor de a se lega de
Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil din acest motiv, potasiul amendează manifestările
toxice ale digitalicelor iar hipopotasemia agravează manifestările intoxicaţiei digitalice. Invers,
ionii de calciu par să favorizeze fixarea digitalicelor de Na +/K+ ATP-aza membranară şi, probabil
şi din acest motiv, calciul, în exces, agravează manifestările din intoxicaţia digitalică.
Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni. Are
loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a efluxului net de
potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul electrochimic al
potasiului). Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează
funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX). Schimbătorul sodiu calciu este un transportor
care scoate calciul din interiorul celulelor în schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică
energia potenţială a gradientului electrochimic transmembranar al sodiului rezultat în urma
activităţii Na+/K+ATP-azei membranare. Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade
activitatea NCX. Consecutiv, ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma
celulei prin eflux de calciu. Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului,
creşte captarea ionilor de calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin
intermediul Ca2+ATP-azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum
Ca2+ATP-ase, SERCA). Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.
Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei
intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un canal de
calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR). Acest receptor ryanodinic este sensibil la
creşterea intracelulară a calciului produsă prin creşterea influxului transmembranar de calciu în
faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează
o eliberare bruscă a calciului din depozitele intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca 2+
trigger. Calciul intracelular crescut brusc, declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia
este cu atât mai intensă cu cât depozitele intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul
troponinic are o sensibilitate mai mare la calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu
produsă sub efectul digitalicelor creşte astfel contractilitatea fibrelor miocardice.
Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi cauză de
descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor depolarizări
produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite postpotenţiale,
Aceste postpotenţiale pot să apară chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal,
situaţie în care se numesc postpotenţiale precoce, sau la scurtă vreme după încheierea unui
potenţial de acţiune normal, situaţie în care se numesc postpotenţiale tardive. Dacă sunt suficient
de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de acţiune care generează o bătaie
precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip de aritmie cardiacă.
Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este parţial
depolarizată în repaus). Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea
excitabilităţii, în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui
potenţial de acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de
repaus mai electronegativ. Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în
repaus poate explica scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare,
viteza depolarizării sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea
începe de la un potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub
efectul digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.
În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei
intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 Aceste modificări electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au
expresie electrocardiografică. Scăderea conductibilităţii atrio-ventriculare se exprimă
electrocardiografic prin alungirea segmentului PQ sau PR pe electrocardiogramă (EKG).
Scurtarea duratei potenţialului de acţiune se exprimă pe EKG prin scurtarea intervalului QT,
interval numit, uneori, şi sistola electrică a inimii. Pozitivarea parţială a potenţialului membranar
de repaus are ca expresie pe EKG modificarea aspectului segmentului ST şi a undei T. Unda T
apare diminuată în înălţime iar segmentul ST apare subdenivelat cu o formă concavă în sus
(numită prin unele cărţi de EKG cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui
Salvador Dali). Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei
nu sunt considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG
din cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).
Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.
În tratamentul insuficienţei cardiace, digitalicele intervin, în principal, prin creşterea
contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a simptomatologiei acestei boli,
aşa cum se arăta mai sus.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, digitalicele acţionează, în principal,
prin scăderea conductibilităţii şi creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia
de obicei se menţine, dar mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa
ventriculară scade. O frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin
scurtarea diastolei, cu scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în
diastolă) şi apariţia unei insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea
frecvenţei ventriculare până la valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.
Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă (a se vedea 44. Antiaritmicele), digitalicele pot opri o aritmie
cardiacă. Acest efect este însă absolut inconstant.
Digitalicele îşi manifestă însă toate cele patru efecte principale indiferent de bolnav sau
de boala tratată. Foarte sugestivă în acest sens este evoluţia flutter-ului atrial sub efectul
digitalicelor. În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de bloc
atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei ventriculare. În al doilea rând
însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte frecvenţa atrială, spre exemplu de la o
frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe
minut, specifică fibrilaţiei atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial
se transformă în fibrilaţie atrială.
Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3 (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse produse de digitalice pot fi considerate de două tipuri, reacţii adverse
extracardiace şi reacţii adverse cardiace.
Reacţiile adverse extracardiace constau în greţuri, vărsături, crampe abdominale, ameţeli,
tulburări de vedere (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un halou colorant în jurul lor),
tulburări de auz (tinitus). Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin
inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care
prezintă manifestările enumerate.
 Reacţiile adverse cardiace pot fi grave. Ele constau, în principiu, din aritmii cardiace,
blocuri atrio-ventriculare sau bradicardii excesive. În ceea ce priveşte aritmiile, clasic se
consideră că acestea apar într-o anume ordine bine definită. Mai întâi apar extrasistole izolate.
Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi
normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale alternând cu extrasistole), extrasistole
cuplate (două extrasistole una după alta), salve de extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară.
Bigeminismul şi trigeminismul sunt considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru
intoxicaţia digitalică. Exită şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu
poate să apară o tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate. Prima măsură constă în oprirea
tratamentului digitalic. Foarte adesea această unică măsură este suficientă. Dacă este nevoie se
poate administra clorură de potasiu care amendează toate manifestările intoxicaţiei digitalice.
Dacă nici clorura de potasiu nu este suficientă se poate administra un medicament în funcţie de
manifestarea intoxicaţiei digitalice. Bradicardia şi blocul atrio-ventricular digitalic răspund bine
la administrarea de atropină. Pentru tratamentul aritmiilor digitalice, antiaritmicul de elecţie este
fenitoina (a se vedea 44. Antiaritmicele). Există şi posibilitatea administrării de anticorpi
antidigoxină care, în ciuda denumirii lor, se fixează de orice digitalic, nu numai de digoxină.
Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.
Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Digitoxina, care are un singur
oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară, liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul
digestiv, se leagă mult de proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată). Strofantinele, care au 4
oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu traversează membranele biologice, nu se
absorb din tubul digestiv, dacă se administrează intravenos se leagă puţin de proteinele
plasmatice şi se elimină repede din organism, în principal prin excreţie urinară. Undeva
intermediar se situează digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel parţial polară, se
absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din cantitatea administrată), se leagă moderat
de proteinele plasmatice şi se elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le face
foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România). În schimb digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează
concentraţii ale formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu
se poate administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice. Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale
formei libere suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de
periculoasă precum strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.
Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t 1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore). Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se
acumulează în organism până când ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare
aplicată acelei cantităţi este egală cu doza administrată, după care cantitatea de medicament din
organism se menţine constantă sau în platoru (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Prin
tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât t 1/2) este numită
digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza administrată pe parcursul
digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată pentru menţinerea constantă a
platoului este numită doză de întreţinere. Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur
de 1 mg pentru digitoxină (şi poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe
zi – 4 x t1/2) şi este în jur de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de digitalizare
cu o doză de 0,25-0,75 mg pe zi – 4 x t 1/2). Pe de altă parte, conform principiilor farmacocineticii
generale, digitalicul dispare din organism după un timp de 4 ori mai lung decât t 1/2 adică după 28
de zile în cazul digitoxinei şi după 6 zile în cazul digoxinei. Faptul că digoxina atinge platoul
concentraţiei plasmatice mult mai repede decât digitoxina şi faptul că, în caz de intoxicaţie
digitalică, digoxina dispare mult mai repede din organism decât digitoxina, au făcut pe mulţi
medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări digitoxina nici nu mai este autorizată de
punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări, inclusiv în ţări ale Uniunii Europeene.
Digoxina are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus. Din punct de vedere
farmacocinetic, medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia
putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit intestinal încetinit şi
scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce poate avea semnificaţie clinică.
Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din populaţie, poate
inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea. Se leagă moderat de proteinele
plasmatice. Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se
concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă musculară striată bine
dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât restul populaţiei. Datorită
hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta poate face ca bolnavii în
anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la începutul tratamentului decât ulterior, după ce
au dispărut edemele. Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din
cantitatea administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată). La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de gradul
insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene. Clasic este indicată în
tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu excepţia bolnavilor care prezintă
cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică) şi a tahiaritmiilor
supraventriculare.
Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace în
insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă
diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de ejecţie fiind normală,
sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut. Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în
insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm
sinusal. Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa IV
NYHA). Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa
cardiacă cronică constă în scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea frecvenţei spitalizărilor şi
scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară. Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra
scăderea mortalităţii generale (adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic
studiile clinice efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi
cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr suficient de
mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale (adică o creştere a
supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un medicament de a doua alegere în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare (a se vedea 43.
Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace). Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă
doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe
zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la
începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu
digoxină administrată oral.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte
importante. În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor
supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad
frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb digitalicele agravează aritmiile
ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile ventriculare. În al doilea
rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza
de conducere pe calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele
sunt contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie. Astăzi digoxina se preferă la
bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt
aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi cu
latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea debitului
ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul pulmonar acut la
bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această indicație, este mai puţin
eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru
această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel încât
un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie. Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7
zile, ceea ce face ca platoul să se atingă tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală
cu doza de întreţinere. Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se
administrează ca doză de atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca
tratament de întreţinere. Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate
de doze de întreţinere de 0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca
în cazul digoxinei. Se elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea
administrată) şi puţin prin excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de
digoxină nu necesită modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în
ţesutul adipos necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de
edem precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare de
acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un comprimat şi
jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 42.2. Alte medicamente inotrop pozitive

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care cresc
forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.
Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele 1
adrenomimetice. Este bine cunoscut că stimularea receptorilor 1 adrenergici de la nivelul
cordului creşte forţa de contracţie a miocardului (a se vedea 11. Sistemul adrenergic). Sunt mai
puţin avantajoase decât digitalicele. Stimularea receptorilor 1 adrenergici determină, pe de o
parte, tahicardie, creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice
miocardice sau agravarea acestora, iar pe de altă parte, creşterea excitabilităţii cu apariţia de
aritmii cardiace, uneori foarte grave precum fibrilaţia ventriculară. Adrenomiticele neselective,
stimulează şi receptorii  adrenergici putând determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care
pot merge până la accident vascular cerebral. Medicamente simpatomometice neselective
precum adrenalina ( şi  adrenomimetic neseselctiv) sau izoprenalina ( adrenomimetic
neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte
selecţionate (spre exemplu adrenalina în tratamentul şocului anafilactic).
Dobutamina este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul
unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte complex
aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din izomerii optici
fiind agonist pe receptorii 1 adrenergici iar celălalt pe receptorii 2 adrenergici, iar asupra
receptorilor  adrenergici un izomer având efect agonist, iar celălalt antagonist. În acest fel
dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă nu creşte mult,
produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al miocardului faţă de
posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de medicament). Scade uşor rezistenţa
vasculară periferică prin efect 2 adrenomimetic. Este utilă în anumite forme speciale de
insuficienţă cardiacă acută când se administrează în perfuzie intravenoasă continuă.
Dopamina este un medicament complex de asemenea. Administrat în perfuzie
intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 g/min., stimulează selectiv receptorii dopaminergici
din periferie cu vasodilataţie dominant splahnică şi renală, scăderea rezistenţei vasculare
periferice şi creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea rezistenţei periferice,
nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un
volum mai mare de sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie. La doze cuprinse între 5
şi 10 g/min., stimulează şi receptorii  adrenergici astfel încât se adaugă un efect inotrop
pozitiv prin stimularea receptorilor 1 adrenergici. În fine, la doze mai mari de 15 g/min
dopamina stimulează şi receptorii  aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri
periculoase ale tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată. Se utilizează în perfuzie
intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă acută sau de şoc în doze variate în
funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15 g/min. în general se evită.
Inhibitoarele de fosfodiesterază (phosphodiesterase, PDE) sunt o altă grupă de
medicamente bine definite ca medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente
asociază la efectul inotrop pozitiv şi un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă (a se
vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace), unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare. Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul
de fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele,
de tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive. Se utilizează ca
medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific fosfodiesteraza de tip 3
(PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se acumulează AMPc în interiorul
celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei miocardice cât şi vasodilataţia din
periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă. Astfel sunt medicamente precum inamrinona,
numită şi amrinonă, şi milrinona. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată
că administrate pe cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale
intravenoasă. Au un timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot
produce numeroase reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate,
trombocitopenie. Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în
cazul milrinonei, motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe
piaţa farmaceutică. Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă
cardiacă acută, sau la bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.
Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum
asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.
Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre deosebire de
digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice preautorizare. Se
aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât digitalicele de a
produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic, nu mai apar
eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate responsabile de
producerea postpotenţialelor.
 Fig. nr. 42.1. Structura chimică comparativă a istaroximei şi digoxinei

Levosimendan este un medicament relativ nou care se fixează de troponina C de o

manieră calciu-dependentă şi, în acest fel, creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul
contractil miocardic) la calciu. Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei
miocardice. În plus de aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe
vasodilatatoare la nivelul arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor. In vitro este un
inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect se manifestă şi in vivo. La
bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de contracţie şi scade atât presarcina
cât şi postsarcina. Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă
foarte mult de proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără
implicarea citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore. Ca reacţii adverse
poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială. Este autorizat în unele ţări
pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte tratamente şi care necesită
un tratament inotrop pozitiv.