42.

Digitalicele şi alte inotrop pozitive

Termenul de medicamente inotrope semnifică faptul că aceste medicamente cresc forţa

de contracţie a miocardului. Prin tradiţie însă, prin medicamente inotrop pozitive se înţeleg
numai medicamentele numite digitalice, alte medicamente care cresc forţa de contracţie a
miocardului decât digitalicele fiind numite alte medicamente imotrop pozitive.

42.1. Digitalicele

Digitalicele, numite şi tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace, sunt

substanţe de origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.
Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o parte glucidică, cu
structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi o parte neglucidică, cu structură sterolică,
numită aglicon sau genină (fig. nr. 42.1.).
Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.
Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să
producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.
La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos. Prin creşterea
contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac. Dacă
este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară, dispneea se
ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor. Dacă este o insuficienţă cardiacă
dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală, dispare staza sistemică, dispare turgescenţa
jugularelor, scade hepatomegalia, dispar edemele gambiere. Creşterea debitului cardiac
determină creşterea fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar
creşterea diurezei contribuie la mobilizarea edemelor.
În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de mecanisme
compensatorii. Unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu
insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată. Aceasta face ca
bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o vasoconstricţie generalizată şi să
aibă, în general, o tensiune arterială cu diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este
scăzută prin scăderea forţei de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este
crescută prin creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică ceea ce are
consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori apropiate de 60 bătăi pe
minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică
(invers decât la omul sănătos). Tensiunea arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea
forţei de contracţie a mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia
sistemică şi scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.
Clasic, digitalicele exercită în mod direct patru efecte asupra cordului: cresc
contractilitatea (efect inotrop pozitiv), cresc excitabilitatea (efect batmotrop pozitiv), scad
conductibilitatea (efect dromotrop negativ) şi scad frecvenţa sinusală (efect cronotrop
negativ). Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de contracţie şi a vitezei de scurtare
a fibrei miocardice. Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea consumului de
oxigen al miocardului ceea ce face ca digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică. Creşterea excitabilităţii poate fi atât de importantă încât să producă aritmii
cardiace variate, ca reacţii adverse. Scăderea conductibilităţii poate fi cauză de blocuri atrio-
ventriculare, iar scăderea frecvenţei sinusale poate determina apariţia unei bradicardii excesive,
ca reacţie adversă.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, digitalicele cresc tonusul vagal.
Aceasta contribuie în mod semnificativ la scăderea conductibilităţii şi la scăderea frecvenţei
sinusale. Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea frecvenţei sinusale cât şi scăderea
conductibilităţii, în primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste efecte sunt antagonizate
prin atropină şi nu se manifestă pe cordul transplantat (care nu este inervat).
Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în mod
specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise mai multe
tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice, prezente în
membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în membranele
celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie acelaşi tip de
Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au fost descrise
şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.
Legarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară pare să fie influenţată de ionii de
potasiu şi de ionii de calciu. Ionii de potasiu par să scadă capacitatea digitalicelor de a se lega de
Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil din acest motiv, potasiul amendează manifestările
toxice ale digitalicelor iar hipopotasemia agravează manifestările intoxicaţiei digitalice. Invers,
ionii de calciu par să favorizeze fixarea digitalicelor de Na+/K+ ATP-aza membranară şi, probabil
şi din acest motiv, calciul, în exces, agravează manifestările din intoxicaţia digitalică.
Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni. Are
loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a efluxului net de
potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul electrochimic al
potasiului). Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează
funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX). Schimbătorul sodiu calciu este un transportor
care scoate calciul din interiorul celulelor în schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică
energia potenţială a gradientului electrochimic transmembranar al sodiului rezultat în urma
activităţii Na+/K+ATP-azei membranare. Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade
activitatea NCX. Consecutiv, ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma
celulei prin eflux de calciu. Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului,
creşte captarea ionilor de calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin
intermediul Ca2+ATP-azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum
Ca2+ATP-ase, SERCA). Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.
Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei
intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un canal de
calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR). Acest receptor ryanodinic este sensibil la
creşterea intracelulară a calciului produsă prin creşterea influxului transmembranar de calciu în
faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează
o eliberare bruscă a calciului din depozitele intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+
trigger. Calciul intracelular crescut brusc, declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia
este cu atât mai intensă cu cât depozitele intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul
troponinic are o sensibilitate mai mare la calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu
produsă sub efectul digitalicelor creşte astfel contractilitatea fibrelor miocardice.
Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi cauză de
descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor depolarizări
produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite postpotenţiale,
Aceste postpotenţiale pot să apară chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal,
situaţie în care se numesc postpotenţiale precoce, sau la scurtă vreme după încheierea unui
potenţial de acţiune normal, situaţie în care se numesc postpotenţiale tardive. Dacă sunt suficient
de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de acţiune care generează o bătaie
precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip de aritmie cardiacă.
Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este parţial
depolarizată în repaus). Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea
excitabilităţii, în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui
potenţial de acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de
repaus mai electronegativ. Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în
repaus poate explica scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare,
viteza depolarizării sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea
începe de la un potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub
efectul digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.
În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei
intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 Aceste modificări electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au
expresie electrocardiografică. Scăderea conductibilităţii atrio-ventriculare se exprimă
electrocardiografic prin alungirea segmentului PQ sau PR pe electrocardiogramă (EKG).
Scurtarea duratei potenţialului de acţiune se exprimă pe EKG prin scurtarea intervalului QT,
interval numit, uneori, şi sistola electrică a inimii. Pozitivarea parţială a potenţialului membranar
de repaus are ca expresie pe EKG modificarea aspectului segmentului ST şi a undei T. Unda T
apare diminuată în înălţime iar segmentul ST apare subdenivelat cu o formă concavă în sus
(numită prin unele cărţi de EKG cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui
Salvador Dali). Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei
nu sunt considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG
din cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).
Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.
În tratamentul insuficienţei cardiace, digitalicele intervin, în principal, prin creşterea
contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a simptomatologiei acestei boli,
aşa cum se arăta mai sus.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, digitalicele acţionează, în principal,
prin scăderea conductibilităţii şi creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia
de obicei se menţine, dar mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa
ventriculară scade. O frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin
scurtarea diastolei, cu scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în
diastolă) şi apariţia unei insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea
frecvenţei ventriculare până la valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.
Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă (a se vedea 44. Antiaritmicele), digitalicele pot opri o aritmie
cardiacă. Acest efect este însă absolut inconstant.
Digitalicele îşi manifestă însă toate cele patru efecte principale indiferent de bolnav sau
de boala tratată. Foarte sugestivă în acest sens este evoluţia flutter-ului atrial sub efectul
digitalicelor. În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de bloc
atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei ventriculare. În al doilea rând
însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte frecvenţa atrială, spre exemplu de la o
frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe
minut, specifică fibrilaţiei atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial
se transformă în fibrilaţie atrială.
Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3 (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse produse de digitalice pot fi considerate de două tipuri, reacţii adverse
extracardiace şi reacţii adverse cardiace.
Reacţiile adverse extracardiace constau în greţuri, vărsături, crampe abdominale, ameţeli,
tulburări de vedere (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un halou colorant în jurul lor),
tulburări de auz (tinitus). Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin
inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care
prezintă manifestările enumerate.
 Reacţiile adverse cardiace pot fi grave. Ele constau, în principiu, din aritmii cardiace,
blocuri atrio-ventriculare sau bradicardii excesive. În ceea ce priveşte aritmiile, clasic se
consideră că acestea apar într-o anume ordine bine definită. Mai întâi apar extrasistole izolate.
Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi
normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale alternând cu extrasistole), extrasistole
cuplate (două extrasistole una după alta), salve de extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară.
Bigeminismul şi trigeminismul sunt considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru
intoxicaţia digitalică. Exită şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu
poate să apară o tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate. Prima măsură constă în oprirea
tratamentului digitalic. Foarte adesea această unică măsură este suficientă. Dacă este nevoie se
poate administra clorură de potasiu care amendează toate manifestările intoxicaţiei digitalice.
Dacă nici clorura de potasiu nu este suficientă se poate administra un medicament în funcţie de
manifestarea intoxicaţiei digitalice. Bradicardia şi blocul atrio-ventricular digitalic răspund bine
la administrarea de atropină. Pentru tratamentul aritmiilor digitalice, antiaritmicul de elecţie este
fenitoina (a se vedea 44. Antiaritmicele). Există şi posibilitatea administrării de anticorpi
antidigoxină care, în ciuda denumirii lor, se fixează de orice digitalic, nu numai de digoxină.
Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.
Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Digitoxina, care are un singur
oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară, liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul
digestiv, se leagă mult de proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată). Strofantinele, care au 4
oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu traversează membranele biologice, nu se
absorb din tubul digestiv, dacă se administrează intravenos se leagă puţin de proteinele
plasmatice şi se elimină repede din organism, în principal prin excreţie urinară. Undeva
intermediar se situează digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel parţial polară, se
absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din cantitatea administrată), se leagă moderat
de proteinele plasmatice şi se elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le face
foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România). În schimb digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează
concentraţii ale formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu
se poate administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice. Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale
formei libere suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de
periculoasă precum strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.
Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore). Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se
acumulează în organism până când ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare
aplicată acelei cantităţi este egală cu doza administrată, după care cantitatea de medicament din
organism se menţine constantă sau în platoru (a se vedea 2. Farmacocinetica generală). Prin
tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât t1/2) este numită
digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza administrată pe parcursul
digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată pentru menţinerea constantă a
platoului este numită doză de întreţinere. Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur
de 1 mg pentru digitoxină (şi poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe
zi – 4 x t1/2) şi este în jur de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de
digitalizare cu o doză de 0,25-0,75 mg pe zi – 4 x t1/2). Pe de altă parte, conform principiilor
farmacocineticii generale, digitalicul dispare din organism după un timp de 4 ori mai lung decât
t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei şi după 6 zile în cazul digoxinei. Faptul că digoxina
atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât digitoxina şi faptul că, în caz de
intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din organism decât digitoxina, au făcut
pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări digitoxina nici nu mai este
autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări, inclusiv în ţări ale Uniunii
Europeene.
Digoxina are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus. Din punct de vedere
farmacocinetic, medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia
putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit intestinal încetinit şi
scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce poate avea semnificaţie clinică.
Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din populaţie, poate
inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea. Se leagă moderat de proteinele
plasmatice. Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se
concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă musculară striată bine
dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât restul populaţiei. Datorită
hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta poate face ca bolnavii în
anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la începutul tratamentului decât ulterior, după ce
au dispărut edemele. Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din
cantitatea administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată). La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de gradul
insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene. Clasic este indicată în
tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu excepţia bolnavilor care prezintă
cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică) şi a tahiaritmiilor
supraventriculare.
Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace în
insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă
diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de ejecţie fiind normală,
sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut. Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în
insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm
sinusal. Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa IV
NYHA). Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa
cardiacă cronică constă în scăderea frecvenţei complicaţiilor, scăderea frecvenţei spitalizărilor şi
scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară. Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra
scăderea mortalităţii generale (adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic
studiile clinice efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi
cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr suficient de
mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale (adică o creştere a
supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un medicament de a doua alegere în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare (a se vedea 43.
Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace). Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă
doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe
zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la
începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu
digoxină administrată oral.
În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte
importante. În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor
supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad
frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb digitalicele agravează aritmiile
ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile ventriculare. În al doilea
rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza
de conducere pe calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele
sunt contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie. Astăzi digoxina se preferă la
bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt
aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace cronice.
O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi cu
latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea debitului
ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul pulmonar acut la
bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această indicație, este mai puţin
eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru
această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel încât
un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie. Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7
zile, ceea ce face ca platoul să se atingă tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală
cu doza de întreţinere. Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se
administrează ca doză de atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca
tratament de întreţinere. Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate
de doze de întreţinere de 0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca
în cazul digoxinei. Se elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea
administrată) şi puţin prin excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de
digoxină nu necesită modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în
ţesutul adipos necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de
edem precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare de
acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un comprimat şi
jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 42.2. Alte medicamente inotrop pozitive

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care cresc
forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.
Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele β1
adrenomimetice. Este bine cunoscut că stimularea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul
cordului creşte forţa de contracţie a miocardului (a se vedea 11. Sistemul adrenergic). Sunt mai
puţin avantajoase decât digitalicele. Stimularea receptorilor β1 adrenergici determină, pe de o
parte, tahicardie, creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice
miocardice sau agravarea acestora, iar pe de altă parte, creşterea excitabilităţii cu apariţia de
aritmii cardiace, uneori foarte grave precum fibrilaţia ventriculară. Adrenomiticele neselective,
stimulează şi receptorii α adrenergici putând determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care
pot merge până la accident vascular cerebral. Medicamente simpatomometice neselective
precum adrenalina (α şi β adrenomimetic neseselectiv) sau izoprenalina (β adrenomimetic
neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte
selecţionate (spre exemplu adrenalina în tratamentul şocului anafilactic).
Dobutamina este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul
unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte complex
aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din izomerii optici
fiind agonist pe receptorii β1 adrenergici iar celălalt pe receptorii β2 adrenergici, iar asupra
receptorilor α adrenergici un izomer având efect agonist, iar celălalt antagonist. În acest fel
dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului, frecvenţa cardiacă nu creşte mult,
produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al miocardului faţă de
posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de medicament). Scade uşor rezistenţa
vasculară periferică prin efect β2 adrenomimetic. Este utilă în anumite forme speciale de
insuficienţă cardiacă acută când se administrează în perfuzie intravenoasă continuă.
Dopamina este un medicament complex de asemenea. Administrat în perfuzie
intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 µg/min., stimulează selectiv receptorii dopaminergici
din periferie cu vasodilataţie dominant splahnică şi renală, scăderea rezistenţei vasculare
periferice şi creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea rezistenţei periferice,
nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un
volum mai mare de sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie. La doze cuprinse între 5
şi 10 µg/min., stimulează şi receptorii β adrenergici astfel încât se adaugă un efect inotrop
pozitiv prin stimularea receptorilor β1 adrenergici. În fine, la doze mai mari de 15 µg/min
dopamina stimulează şi receptorii α aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri
periculoase ale tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată. Se utilizează în perfuzie
intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă acută sau de şoc în doze variate în
funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15 µg/min. în general se evită.
Inhibitoarele de fosfodiesterază (phosphodiesterase, PDE) sunt o altă grupă de
medicamente bine definite ca medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente
asociază la efectul inotrop pozitiv şi un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă (a se
vedea 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace), unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare. Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul
de fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele,
de tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive. Se utilizează ca
medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific fosfodiesteraza de tip 3
(PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se acumulează AMPc în interiorul
celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei miocardice cât şi vasodilataţia din
periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă. Astfel sunt medicamente precum inamrinona,
numită şi amrinonă, şi milrinona. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată
că administrate pe cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale
intravenoasă. Au un timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot
produce numeroase reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate,
trombocitopenie. Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în
cazul milrinonei, motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe
piaţa farmaceutică. Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă
cardiacă acută, sau la bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.
Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum
asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.
Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre deosebire de
digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice preautorizare. Se
aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât digitalicele de a
produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic, nu mai apar
eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate responsabile de
producerea postpotenţialelor.

Fig. nr. 42.1. Structura chimică comparativă a istaroximei şi digoxinei

 Levosimendan este un medicament relativ nou care se fixează de troponina C de o
manieră calciu-dependentă şi, în acest fel, creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul
contractil miocardic) la calciu. Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei
miocardice. În plus de aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe
vasodilatatoare la nivelul arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor. In vitro este un
inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect se manifestă şi in vivo. La
bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de contracţie şi scade atât presarcina
cât şi postsarcina. Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă
foarte mult de proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără
implicarea citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore. Ca reacţii adverse
poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială. Este autorizat în unele ţări
pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte tratamente şi care necesită
un tratament inotrop pozitiv.
 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace

Insuficienţa cardiacă constă în incapacitatea cordului de a asigura necesarul de oxigen al

ţesuturilor. Frecvent se caracterizează prin debit cardiac scăzut sub nevoile organismului, datorat
disfuncţiei ventriculului stâng sau disfuncţiei biventriculare. Are diverse etiologii, mai frecvente fiind
boala cardiacă ischemică şi hipertensiunea arterială (HTA).
Există diverse clasificări şi diverşi termeni utilizaţi cu privire la insuficienţa cardică. Mai
frecvent se discută despre insuficienţa cardiacă de tip sistolic şi de tip diastolic sau despre insuficienţa
cardiacă cronică şi acută. Insuficienţa cardiacă de tip sistolic se caracterizează prin deficit de
contractilitate, fracţia de ejectie fiind scăzută, iar insuficienţa cardiacă de tip diastolic prin deficit de
relaxare a miocardului (în diastolă). Aceasta apare îndeosebi la hipertensivi sau la vârstnici, iar fracţia
de ejectie este normală. Insuficienţa cardiacă cronică este întâlnită frecvent în practica clinică, iar
insuficienţa cardiacă acută este fie o formă de insuficienţă cardiacă cu debut acut, fie o agravare a
insuficienţei cardiace cronice.
Clinic, insuficienţa cardiacă se caracterizează prin stază venoasă şi debit cardiac scăzut,
implicând, în afara suferinţei cardiace, şi o serie de mecanisme compensatorii. Acestea au iniţial rol
adaptativ, dar în evoluţie duc la modificări hemodinamice sau miocardice. Dintre aceste mecanisme, au
un rol important activarea sistemului nervos simpatic şi activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. În plus, se discută tot mai mult şi despre o perturbare a fluxului ionilor de claciu la nivelul
celulei miocardice.
Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron este consecinţa scăderii debitului
cardiac, fapt ce determină scăderea perfuziei renale şi implicit creşterea eliberării de renină. Consecutiv
creşte cantitatea de angiotensină II, ceea ce dermină vasoconstricţie şi creşterea eliberării de
aldosteron cu retenţie hidrosalină. Creşterea cantităţii de angiotensină duce în timp la modificări
celulare miocardice (hipertrofia miocitelor, fibroză, apoptoză şi necroza miocitelor) şi la modificări de
formă a ventriculului stâng. Dacă iniţial aceste procese au rol adaptativ intervenind în menţinerea
debitului cardiac, în timp vor fi implicate într-un cerc vicios cu consecinţe nefavorabile asupra evoluţiei
insuficienţei cardiace. Toate aceste modificări sunt cunoscute sub numele de remodelare miocardică.
Activarea sistemului nervos simpatic (hipersimpaticotonia) apre în contextul scăderii
debitului cardiac şi implicit al tensiunii arteriale, fapt ce determină stimularea baroreceptorilor de la
nivelul arterelor carotide şi arcului aortic. Consecutiv se produce stimularea cordului (stimulare β1) cu
tahicardie şi creşterea consumului miocardic de oxigen, plus vasoconstricţie periferică (stimulare α)
cu creşterea rezistenţei în faţa cordului, repectiv creşterea postsarcinii.
Mecanismele compensatorii prezentate duc de fapt la vasoconstricţie sistemică (arterială şi
venoasă) cu creşterea presarcinii, postsarcinii şi muncii inimii, la retenţie hidrosalină, tahicardie şi
modificări locale de tip ischemie, fibroză, remodelare miocardică. Vasodilatatoarele sunt utile în
corectarea parţială a acestor mecanisme, întrucât reducerea presarcinii sau postsarcinii are

1
consecinţe favorabile, determinând ameliorarea condiţiilor de lucru ale miocardului. Actualmente
vasodialtatoarele sunt folosite curent în tratamentul insuficienţei cardiace. Nu beneficiază de acest
tratament (este chiar contraindicat) formele de insuficienţă cardiacă datorată unor stenoze valvulare,
întrucât vasodialtaţia nu poate determina creşterea debitului cardiac, rămânând esenţială îndepărtarea
obstacolului mecanic.
Venodilatatoarele scad presarcina, reducând astfel munca inimii şi necesarul de oxigen al
miocardului cu menţinerea însă a debitului cardiac şi cu ameliorarea simptomatologiei determinată de
staza pulmonară (ameliorarea dispneei). Efectul este diferit faţă de cel produs la subiecţii normali, unde
venodilataţia şi scăderea presarcii pot determina scăderea debitului cardiac, posibil simptomatică
(exemplu – hipotensiunea arterială după administrare de nitraţi).
Arteriolodilatatoarele scad rezistenţa periferică (postsarcina) şi permit creşterea debitului
cardiac, fapt ce va compensa tendinţa la scădere a tensiunii arteriale şi va împiedica declanşarea
reflexelor simpatice. De menţionat că la subiecţii normali, vasodialtatoarele dermină tendinţă la
scăderea tensiunii arteriale, cu activarea reflexelor simpatice şi tahicardie consecutivă. Creşterea
debitului cardiac ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă, cu dispariţia asteniei şi
reluarea diurezei (ameliorează ”simptomatologia de debit mic”).
Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) reprezintă actualmente medicaţia de primă alegere în
insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută. Produc scăderea cantităţii de angiotensină II şi
vasodilataţie arteriolară cu scăderea rezistenţei periferice şi reducerea postsarcinii. Scad secreţia de
aldosteron, ceea ce determină reducerea retenţiei de apă şi sodiu cu săderea presarcinii. Reduc
remodelarea cardiacă şi ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă. Studii clinice au
dovedit creşterea duratei supravieţuirii, scăderea numărului de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă şi
scăderea mortalităţii.
Dintre inhibitorii enzimei de conversie, în tratamentul insuficienţei cardiace se utilizează
îndeosebi captoprilul, enalaprilul, perindoprilul (prestarium), lisinoprilul (ranolip), ramiprilul
(tritace, zenra), trandolaprilul (gopten). Tratamentul se începe cu doze mici, care pot fi crescute
progresiv, astfel încât să se evite hipotensiunea. Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza funcţia
renală (creatinina serică), potasemia, tensiunea arterială. Reacţiile adverse posibile sunt:
hiperpotasemie, apariţia sau agravarea insuficienţei renale; tuse iritativă (necesită înlocuirea cu un
blocant al receptorilor pentru angiotensină), angioedem (contraindică IEC sau sartanii).
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină (blocanţi ai receptorilor AT1) conoscuţi sub
denumirea de sartani, au efecte similare IEC în tratamentul insuficienţei cardiace. Se utilizează în
general ca alternativă la pacienţii care prezintă tuse la inhibitorii de enzimă de conversie. Se folosesc
mai frecvent: losartanul, candesartanul (atacand), valsartanul (diovan). La pacienţii care rămân
simptomatici sub tratament cu IEC se poate recurge la asocierea unui antagonist al receptorilor pentru
angiotensină (asociere IEC-sartan).
Nitraţii organici produc vasodilataţie venoasă, cu scădera presarcinii, iar la doze mari produc şi
arteriodiolataţie scăzând postsarcina. Nitroglicerina se utilizează în tratamentul insuficienţei cardiace
acute, administrată în perfuzie venoasă, în condiţii de spitalizare. Se poate administra şi sublingual în
urgenţe, ambulator pe perioadă limitată, la bolnavii cu edem pulmonar acut. Doza se va limita însă la
maximum 3 comprimate de Nitroglicerină, respectiv 1,5 mg, spaţiate la intervale de ordinul minutelor,
cu evitarea hipotensiunii arteriale. În tratamentul insuficienţei cardiace cronice se pot utiliza nitraţi cu
durată lungă de acţiune de tipul izosorbid dinitratului sau izosorbid mononitratului.
Hidralazina are acţiune vasodialtatoare directă şi produce îndeosebi vasodilataţie arteriolară.
Se poate indica bolnavilor care asociază insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală şi nu pot primi
inhibitor de enzimă de conversie.
Asocierea nitraţi-hidralazină poate fi folosită în insuficienţa cardiacă, producând atât dilataţie

2
venoasă cât şi arterială, cu ameliorarea perfuziei tisulare. Există date care sugerează că utilizarea pe
termen lung a acestei asocieri reduce remodelarea cordului. În ceea ce priveşte supravieţuirea, s-a
dovedit că efectul este superior faţă de placebo sau prazosin. Asocierea nitraţi-hidralazină poate
reprezenta o alternativă la bolnavii care nu tolerează inhibitorii enzimei de conversie.
Prazosinul, α1 blocant, produce vasodilataţie arterială cu scăderea rezistenţei periferice şi
venodialtaţie cu scăderea întoarcerii venoase, uşurând astfel munca inimii. Efectul favorabil iniţial este
limitat după 2-6 luni de tratament datorită hiperfuncţiei reactive a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Nu influenţează mortalitatea prin insuficienţă cardiacă, datorită autolimitării efectului în
timp.
Nitroprusiatul de sodiu, vasodilatator direct, produce venodilataţie cu scăderea întoarcerii
venoase şi arteriodilataţie cu scăderea rezistenţei periferice. Consecutiv se produce creşterea debitului
cardiac. Este util în insuficienţa cardiacă acută. Se administrează în perfuzie venoasă sub monitorizarea
tensiunii arteriale.
Nesiritida (peptid natriuretic recombinant uman) este un compus nou, identic cu peptidul
endogen BNP (brain natriuretic peptide; BNP) care produce vasodilataţie venoasă şi arterială.
Mecanismul de acţiune constă în stimularea guanilat-ciclazei de la nivelul celulelor musculare netede
ale peretelui vascular şi celulelor endoteliale. Consecutiv creşte cantitatea de GMPc şi se produce
vasodilataţie. Se administrează intravenos (bolus, urmat de perfuzie venoasă). Este indicat în
insuficienţa cardiacă acută, dar ar putea avea beneficii şi în insuficienţa cardiacă cronică. Principala
reacţie adversă este hipotensiunea arterială.

3
 44. Antiaritmicele

Medicamentele antiaritmice sunt substanţe capabile să oprească o aritmie cardiacă.

În afara antiaritmicelor în tratamentul aritmiilor supraventriculare se pot utiliza, de
asemenea, medicamente digitalice care, însă, nu opresc aritmia ci, prin creşterea funcţiei de
frână a joncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară deşi aritmia se menţine (a
se vedea 42. Digitalicele şi alte ionotrop pozitive).
Antiaritmicele acţionează prin influenţarea activităţii electrice a fibrei miocardice
caracterizată prin apariţia periodică a unor potenţiale de acţiune. Potenţialul de acţiune
debutează cu o depolarizare rapidă a fibrei miocardice care generează sistola inimii, numită
depolarizare rapidă sistolică sau faza 0 a potenţialului de acţiune. După această
depolarizare rapidă urmează repolarizarea care, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, se
produce în 3 faze, o repolarizare rapidă şi de scurtă durată numită faza 1, urmată de o
perioadă în care potenţialul fibrei miocardice se menţine relativ constant numită faza 2 sau
de platou şi, în final, o nouă repolarizare rapidă numită faza 3, care aduce potenţialul fibrei
miocardice la valorile dinaintea debutului fazei 0.
Între două astfel de depolarizări potenţialul fibrei miocardice de lucru se menţine
constant, la o anume valoare care, raportată la suprafaţa extracelulară a membranei
celulare, este în jur de -90 - -95 mV, şi care este numită potenţial de repaus. Această
valoare a potenţialului membranar de repaus este datorată, în principal, activităţii
Na+/K+ATP-azei membranare care generează un continuu eflux activ de Na+ şi un continuu
influx activ de K+. Urmare a acestei activităţi ionii de Na+ sunt mult mai concentraţi la
exteriorul membranei, iar ionii de K+ sunt mult mai concentraţi la interiorul membranei. În
aceste condiţii, aceşti ioni sunt supuşi concomitent la doi gradienţi, unul de concentraţie şi
unul electric. Ecuaţia lui Nerst (fig. nr. 44.1.) ne permite să calculăm cât ar trebui să fie
potenţialul electric membranar pentru ca cei doi gradienţi să fie egali. Potenţialul
membranar de repaus are o valoare foarte apropiată de valoarea rezultată din ecuaţia lui
Nerst pentru ionii de K+. Adică, la -95 mV gradientul de concentraţie al potasiului, care
tinde să scoată ionii de K+ din celulă, este egal cu gradientul electric al potasiului, care
tinde să introducă ionii de K+ în celulă. Eventualele abateri de la acest echilibru sunt
corectate prin anumiţi curenţi transmembranari de K+ numiţi curenţi rectificatori tardivi
notaţi cu iK. Au fost descrişi mai mulţi asemenea curenţi rectificatori de potasiu, un curent
lent notat cu iKs (de la cuvântul englezesc slow), un curent rapid notat iKr şi un curent
ultrarapid notat iKur.
La nivelul fibrelor miocardice dotate cu automatism propriu, din nodul sinusal şi
nodul atrio-ventricular, în repaus fibra miocardică se depolarizează lent până când
potenţialul fibrei miocardice atinge o valoare capabilă să declanşeze un nou potenţial de
acţiune. Această depolarizare lentă care se produce în diastolă este numită depolarizare
lentă diastolică sau faza 4.
Evoluţia ciclică a potenţialului de acţiune este datorată unor curenţi ionici care apar
la un moment dat bine definit (se activează) şi dispar, de asemenea la un moment dat bine
definit (se inactivează). Sunt importante trei tipuri de curenţi ionici, un curent de sodiu şi
un curent de calciu, care sunt curenţi depolarizanţi, şi un curent de potasiu, care este un
curent repolarizant. Faza 0 a potenţialului de acţiune, la nivelul fibrei miocardice de lucru,
este produsă printr-un curent de sodiu notat iNa, care este de mare intensitate dar de durată
scurtă şi depolarizează foarte rapid fibra miocardică, motiv pentru care aceste fibre
miocardice se mai numesc şi fibre cu răspuns rapid. La nivelul fibrelor dotate cu
automatism propriu, faza 0 a potenţialului de acţiune este produsă printr-un curent de
calciu notat iCa, care este de intensitate mai mică dar de durată mai lungă şi depolarizează
lent fibra miocardică, motiv pentru care aceste fibre se mai numesc şi fibre cu răspuns lent.
Repolarizarea care urmează fazei 0 se produce printr-un curent de potasiu care este
complex. La producerea acestui curent de potasiu participă atât unii curenţi tranzitori de
potasiu notaţi iTO, unul activ numai în faza 1 notat iTO1 şi altul activ atât în faza 1 cât şi în
faza 2, notat iTO2, cât şi curenţii rectificatori de potasiu iK (iKs, iKr şi iKur). În faza 2 există
concomitent un curent de calciu depolarizant (iCa) şi un curent de potasiu repolarizant care
sunt egali din punct de vedere al intensităţii electrice ceea ce menţine potenţialul fibrei
miocardice relativ constant. Faza 3 este produsă printr-un curent repolarizant de potasiu, iK.
În ceea ce priveşte faza 4, acolo unde ea există, este produsă printr-un curent complex
numit curent de pace-maker, notat if, la formarea căruia participă un curent de sodiu, un
curent de potasiu, iar în ultima porţiune a fazei 4 şi un curent de calciu.

Fig. nr. 44.1. Ecuaţia lui Nerst. Ex = potenţialul de echilibru pemtru ionul x. R = constanta
universală a gazelor. T = temperatura absolută. F = constanta lui Faraday. Zx = valenţa ionului x. [x]i
= concentraţia intracelulară a ionului x. [x]o = concentraţţia extracelulară a ioniului x

Aceşti curenţi ionici sunt produşi prin mişcarea ionilor respectivi sub influenţa
gradientului electro-chimic membranar prin unele structuri specifice numite canale ionice.
Canalele ionice prezintă selectivitate pentru diferiţii ioni implicaţi în proces existând astfel
canale de sodiu, canale de calciu şi canale de potasiu. Toate aceste canale ionice sunt
voltaj-dependente, funcţia lor fiind dependentă de potenţialul electric transmembranar,
probabil datorită existenţei unui senzor de voltaj în componenţa acestor canale. Creşterea
potenţialului electric transmembranar deschide aceste canale activând curenţii ionici
corespunzători. După ce au fost deschise voltaj-dependent, cel puţin canalele de sodiu şi
calciu, se închid automat şi trec într-o stare inactivabilă (numită în unele lucrări inactivată)
în care canalul nu poate permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis. Perioada de
timp cât un canal ionic poate rămâne deschis este numită constantă de timp a canalului şi
ea este de aproximativ 0,5 msec. pentru canalul de sodiu, de cca. 50 msec. pentru canalul
de calciu si foarte lungă pentru unele canale de potasiu (responsabile de curenţii
rectificatori iK). Practic canalele ionice au 3 stări posibile, o stare activabilă (închisă), în
care canalul nu permite trecerea ionilor dar poate fi deschis, o stare deschisă sau activă în
care canalul permite trecerea ionilor, şi o stare inactivabilă (inactivată), în care canalul nu
permite trecerea ionilor dar nici nu poate fi deschis.
În termeni de canale ionice evoluţia potenţialului de acţiune se produce aproximativ
după cum urmează. Creşterea potenţialului transmembranar deschide canalele de sodiu şi
activează curentul de sodiu care depolarizează rapid fibra miocardică şi se produce astfel
faza 0 a potenţialului de acţiune. După aproximativ 0,5 msec., constanta de timp a
canalului de sodiu, canalele de sodiu se închid automat şi trec în stare inactivabilă, ceea ce
opreşte depolarizarea sistolică. Depolarizarea sistolică deschide canalele de potasiu şi
calciu. Canalele de calciu sunt însă aşa-numite canale lente, care se deschid de aproximativ
10 ori mai lent decât canalele de potasiu, astfel încât, puţină vreme după închiderea
canalelor de sodiu, singurele canale deschise sunt canalele de potasiu, curentul de potasiu
fiind responsabil de producerea fazei 1. La sfârşitul fazei 1, corespunzător latenţei
canalelor lente de calciu, se deschid şi aceste canale activând curentul de calciu, curentul
de potasiu repolarizant fiind astfel contracarat de curentul de calciu depolarizant şi
realizându-se astfel faza 2, de platou. După 50 msec., constanta de timp a canalului de
calciu, se închid automat canalele de calciu şi trec în stare inactivabilă. Aceasta inactivează
curentul de calciu depolarizant, singurul curent ionic rămas activ fiind curentul de potasiu
care repolarizează membrana celulară realizând în acest fel faza 3 a potenţialului de
acţiune. Repolarizarea din faza 3 trece canalele de sodiu şi calciu din starea inactivabilă în
stare activabilă şi aceeaşi repolarizare închide canalele de potasiu.

Fig.nr.44.2. Reprezentare schematică a evoluţiei în timp potenţialului de acţiune al unei fibre

miocardice cu răspuns rapid. Se remarcă cele 4 faze caracteristice ale potenţialului de acţiune, faza 0
sau depolarizarea sistolică, faza 1 de repolarizare iniţială, faza 2 sau de platou şi faza 3 de
repolarizare propriu-zisă. Între 2 depolarizări potenţialul fibrei miocardice de lucru se menţine
constant astfel încât la aceste fibre nu există o fază 4 sau de depolarizare lentă diastolică. Aceste
faze corespund unor curenţi ionici a căror evoluţie este prezentată imediat sub reprezentarea
potenţialului de acţiune. Curenţii de sodiu şi calciu depolarizanţi sunt reprezentaţi cu valori pozitive
iar curentul de potasiu repolarizant este reprezentat cu valori negative. Corespunzător acestor curenţi
ionici este reprezentată evoluţia în timp a stărilor funcţionale ale canalelor ionice, starea activă în
care este activ curentul ionic, starea activabilă sau de repaus şi starea inactivabilă sau inactivată în
care canalul nu permite trecerea ionilor (curentul ionic este inactiv) dar nici nu poate fi activat (a se
vedea textul). În figură nu nu se face distincţie între dideritele tipuri de curenţi de potasiu (iTO1, iTO2,
IKs, IKr, IKur)

Aceste proprietăţi electrofiziologice ale fibrei miocardice stau la baza proprietăţilor

electrofiziologice ale cordului în ansamblu.
Cordul poate fi considerat un sinciţiu funcţional. Depolarizarea unei fibre
miocardice deschide canalele de sodiu ale fibrelor miocardice vecine, fibrele vecine se
depolarizează şi, în acest fel, impulsul circulă în întreg miocardul. Impulsul circulă însă cu
viteză mult mai mare în direcţie longitudinală decât în direcţie transversală. Viteza cu care
impulsul circulă în miocard este cu atât mai mare cu cât viteza depolarizării sistolice este
mai mare. Medicamentele care scad viteza depolarizării sistolice scad, implicit,
conductibilitatea.
Perioada refractară efectivă este definită ca o perioadă de timp în care o fibră
miocardică nu poate fi depolarizată. În termeni de canale ionice, perioada refractară
efectivă este corelată cu existenţa stării inactivabile a canalelor ionice. Medicamentele care
îngreunează trecerea canalelor ionice din starea inactivabilă în starea activabilă cresc
durata perioadei refractare efective. Trecerea canalelor din starea inactivabilă în starea
activabilă este realizată însă de repolarizarea fibrei miocardice în faza 3. Cu cât această
repolarizare se produce mai tardiv, cu atât perioada refractară efectivă este mai lungă şi
invers. Medicamentele care alungesc durata potenţialului de acţiune determină astfel
inclusiv o creştere a perioadei refractare efective pe când medicamentele care scurtează
durata potenţialului de acţiune produc, implicit, o scurtare a perioadei refractare efective.
Excitabilitatea fibrei miocardice este, în principiu, cu atât mai mare cu cât canalele
de sodiu (sau de calciu în cazul fibrelor cu răspuns lent) se deschid mai uşor.
Medicamentele care îngreunează deschiderea canalelor de sodiu sau de calciu (îngreunează
trecerea lor din starea activabilă în stare activă) scad, în acest fel, excitabilitatea.
Echilibrul dinamic între parametrii electrofiziologici ai cordului, şi în special între
conductibilitate şi perioada refractară efectivă, asigură buna funcţionare a cordului. Când
aceşti parametri sunt în echilibru, impulsul care ia naştere în nodul sino-atrial circulă
exclusiv anterograd, deoarece retrograd fibrele miocardice sunt în perioadă refractară
efectivă, şi nu pot fi depolarizate. Pe parcursul evoluţiei sale, impulsul poate merge pe mai
multe căi paralele care, pe alocuri, sunt unite de zone de ţesut conductor, realizând
adevărate circuite funcţionale. Când pe parcursul unor astfel de circuite apar dezechilibre
între conductibilitate şi perioada refractară efectivă, pot lua naştere aritmii, aşa-numite prin
reintrare. Dacă, spre exemplu, pe una din ramurile unui astfel de circuit apare o zonă de
fibre miocardice la care perioada refractară efectivă a crescut mult, de pildă datorită unei
ischemii locale, stimulul care circulă anterograd poate găsi aceste fibre în perioadă
refractară efectivă şi va fi blocat. Stimulul care circulă pe celaltă ramură a circuitului, când
ajunge în zona de întâlnire a celor două ramuri, unde în condiţii normale era antagonizat de
stimulul care sosea pe calea alternă, poate evolua retrograd, deoarece fibrele miocardice
din această zonă nu au fost depolarizate şi nu sunt în perioadă refractară efectivă. Până
când stimulul ajunge în zona patologică, fibrele din această zonă pot ieşi din perioada
refractară efectivă astfel încât stimulul este condus retrograd şi evoluează în continuare
circular generând o aritmie prin reintrare cu frecvenţă mare. Astfel de aritmii prin reintrare
pot fi declanşate în zone cu modificări patologice minime de către depolarizări miocardice
precoce (extrasistole).
Din cele descrise mai sus, rezultă că pentru declanşarea unei aritmii prin reintrare
sunt necesare cel puţin patru condiţii: (1) stimulul să evolueze pe mai mult de o singură
cale, (2) între aceste căi să existe zone de legătură, (3) pe una din căi să fi apărut o zonă cu
perioadă refractară crescută (spre exemplu prin creşterea duratei potenţialululi de acţiune la
nivelul fibrelor miocardice din acea zocă) şi (4) să existe un stimul precoce (o extrasistolă,
o postdepolarizare precoce, o postdepolarizare tardivă ...) care să iniţieze un impuls
suficient de precoce ca să găsească fibrele miocardice din zona patologică în perioadă
refractară efectivă. Perioada refractară efectivă poate fi crescută prin creşterea duratei
potenţialului de acţiune care are ca expresie electrocardiografică alungirea intervalului QT.
Alungirea intervalului QT, sau sindromul de QT lung, este considerată astăzi una din
cauzele de aritmii cardiace grave şi, în special, de aritmia ventriculară cunoscută sub
numele de torsada vârfurilor. Unele din cazurile de QT lung sunt de natură genetică, altele
sunt produse de anumite medicamente iar altele sunt mixte. O cauză congenitală de QT
lung o reprezintă prezenţa unor mutaţii genetice care codifică existenţa unor anunite canale
de sodiu care nu se închid normal de repede, ci persistă deschise şi în faza de platou a
potenţialului de acţiune, ceea ce alungeşte durata potenţialului de acţiune, creşte intervalul
QT pe electrocardiogramă (EKG) şi se asociază cu o frecvenţă mare a torsadei vârfurilor.
Aceste canale de sodiu anormale par să fie foarte sensibile la mexiletină şi β blocante
adrenergice (a se vedea mai jos). O altă cauză de QT lung o constituie blocarea unor canale
de potasiu, în special canale de potasiu responstabile de curentul de potasiu iKr, de către
anumite medicamente antiaritmice care astfel alungesc durata potenţialului de acţiune,
cresc durata QT şi se asociază cu o frecvenţă crescută a torsadei vârfurilor. În fine, există
anumite variante genetice ale canalelor de potasiu responsabile pentru curentul de potasiu
iKr, numite canale HERG, care pot fi blocate de anumite medicamente precum chinidina,
cisaprida sau antibioticele macrolidice, ceea ce face ca aceste medicamente să alungească
durata intervalului QT pe EKG şi să se asocieze cu torsada vârfurilor. Totuşi, aceste
fenomene par să fie mai complexe decât apar în această descriere. Spre exemplu, chinidina
alungeşte moderat intervalul QT pe EKG dar se asociază cu o creştere a frecvenţei torsadei
vârfurilor care pare să nu depindă de doză, ca la medicamentele care alungesc mult
intervalul QT, pe când amiodarona alungeşte mult intervalul QT pe EKG dar se asociază
cu o foarte mică creştere a frecvenţei torsadei vârfurilor.

Fig.nr.44.3. Schemă de reprezentare a mecanismului de formare a aritmiilor prin reintrare. Se

remarcă în imaginea din stânga evoluţia fiziologică a stimulului care, după ce a parcurs două căi
divergente, la reunirea acestora stimulii proveniţi din cele 2 căi se anulează reciproc. În imaginea
din dreapta, pe una din căile laterale (cea din dreapta) este reprezentat un bloc funcţional
unidirecţional. Acest bloc nu permite stimulului anterograd să evolueze în mod fiziologic (este
blocat), dar stimulul retrograd poate fi condus astfel încât impulsul circulă în mod continuu pe
traiectul unui astfel de circuit (a se vedea textul).

Medicamentele antiaritmice pot opri o aritmie prin reintrare, dar este interesant de
semnalat că aceste medicamente nu refac practic dezechilibrul stricat ci produc
dezechilibre suplimentare incompatibile cu existenţa circuitului. Unele din aceste
medicamente cresc durata perioadei refractare efective fără să modifice semnificativ
conductibilitatea. În aceste condiţii stimulul care circulă retrograd găsește fibrele din zona
patologică a circuitului în perioadă refractară efectivă iar blocul care era unidirecţional se
transformă în bloc bidirecţional. Circuitul se întrerupe iar aritmia dispare. Alte
medicamente antiaritmice scad conductibilitatea fără să modifice semnificativ perioada
refractară efectivă. În aceste condiţii, stimulului care circulă anterograd îi trebuie un timp
mai lung până să ajungă în zona patologică, atât de lung încât fibrele din zona patologică
apucă să iasă din perioada refractară efectivă şi stimulul este condus la fel ca în condiţii
normale. Practic blocul unidirecţional este astfel anulat. Circuitul se întrerupe şi aritmia
dispare de asemenea.
Medicamentele antiaritmice sunt capabile, de asemenea, să oprească o aritmie prin
focar ectopic. De obicei, în această situaţie aceste medicamente scad frecvenţa de
descărcare a impulsurilor în focarul ectopic sub frecvenţa de descărcare a impulsurilor în
nodul sino-atrial astfel încât nodul sino-atrial îşi poate relua funcţia sa de pace-maker
fiziologic. Unele din medicamentele antiaritmice scad viteza depolarizării lente diastolice
(faza 4). În aceste condiţii va fi necesar un timp mai îndelungat pentru atingerea
potenţialului prag de declanşare a unui potenţial de acţiune şi, în acest fel, scade frecvenţa
de descărcare a impulsurilor în focarul ectopic. Alte medicamente îngreunează deschiderea
canalului de sodiu sau de calciu scăzând deci excitabilitatea. Aceasta presupune că acest
canal poate fi deschis numai la potenţiale membranare mai înalte ceea ce necesită un timp
mai îndelungat pentru atingerea acestui potenţial chiar în condiţiile unei viteze normale de
depolarizare lentă diastolică. De asemenea frecvenţa de descărcare a impulsurilor în
focarul ectopic scade.

Fig. nr. 44.4. Reprezentare schematică a mecanismului de acţiune al antiaritmicelor în aritmiile prin
focar ectopic. Este prezentat mecanismul prin care aceste medicamente scad frecvenţa descărcărilor
de impulsuri în focarul ectopic. În partea de sus (A) se arată evoluţia în timp a potenţialelor de
acţiune sub influenţa unui antiaritmic care scade viteza depolarizării lente diastolice. Această
scădere a pantei fazei 4 face să fie necesar un timp mai lung pentru a se atinge potenţialul prag de
declanşare a unui potenţial de acţiune astfel încât următorul stimul se produce mai tardiv decât s-ar
produce în lipsa antiaritmicului. În partea de jos (B) se arată evoluţia în timp a potenţialelor de
acţiune sub influenţa unui antiaritmic care scade excitabilitatea ceea ce, într-o astfel de reprezentare
grafică, este echivalent cu înălţarea potenţialului prag de declanşare a unui potenţial de acţiune. Sub
influenţa antiaritmicului următorul stimul se produce mai tardiv decât s-ar produce în lipsa
antiaritmicului. Este reprezentată punctat evoluţia în timp a potenţialului de acţiune în absenţa
antiaritmicului iar cu linie continuă evoluţia în timp a potenţialului de acţiune sub influenţa
antiaritmicului. p.p.d.p.a. = potenţialul prag de declanşare a unui potenţial de acţiune. p.p.d.p.a.i. =
potenţialul prag de declanşare a unui potenţial de acţiune înălţat de antiaritmic (scăderea
excitabilităţii) (a se vedea textul).
 Principalele mecanisme de acţiune ale medicamentelor antiaritmice constau în
blocarea canelelor de sodiu, blocarea canalelor de calciu, creşterea duratei potenţialului de
acţiune (prin blocarea unor canale de potasiu) sau blocarea receptorilor β1-adrenergici.
Foarte adesea ele se clasifică în patru mari clase de medicamente antiaritmice după o
clasificare iniţiată de Vaughan-Williams şi modificată ulterior. Clasa I cuprinde
medicamente care blochează canalele de sodiu, clasa II cuprinde medicamente care
blochează receptorii β-adrenergici, clasa III cuprinde medicamente care cresc durata
potenţialului de acţiune, iar clasa IV cuprinde medicamente care blochează canalele de
calciu. Există însă şi medicamente antiaritmice care nu pot fi clasificate în nici una din
aceste 4 clase, precum există şi medicamente antiaritmice care ar putea face parte din mai
mult de o singură clasă (spre exemplu sotalolul este un β blocant adrenergic care creşte
durata potenţialului de acţiune). Toate acestea îi fac pe unii autori să renunţe la orice fel de
clasificare a antiaritmicelor şi să le prezinte, pur şi simplu, în ordinea alfabetică a denumirii
lor.

44.1. Antiaritmicele blocante ale canalelor de sodiu (clasa I)

Această clasă cuprinde multe medicamente care blochează canalele de sodiu voltaj-
dependente şi au efect antiaritmic. Ele au multe proprietăţi în comun dar prezintă şi unele
particularităţi.
Canalul de sodiu voltaj-dependent prezintă două porţi, una situată intracanalicular,
numită poarta m, iar alta situată la capătul intracelular al canalului, numită poarta h. În
starea sa activabilă, canalul este cu poarta m închisă şi cu poarta h deschisă. Creşterea
potenţialului membranar comandă modificarea poziţiei celor două porţi, dar poarta h
răspunde la stimul cu o latenţă mai mare decât poarta m. În aceste condiţii, iniţial se
deschide poarta m, canalul trecând în stare activă (deschisă), cu ambele porţi deschise şi,
ulterior, în acord cu constanta sa de timp (0,5 msec.), se închide poarta h, canalul trecând
în stare inactivabilă (inactivată), cu poarta m deschisă şi poarta h închisă. În acest fel
stimulul care deschide canalul este unul şi acelaşi cu cel care trece canalul din starea activă
(deschisă) în starea inactivabilă (inactivată). Pentru trecerea canalului din starea
inactivabilă în starea activabilă este nevoie de un al doilea stimul şi acesta este
repolarizarea membranară. Repolarizarea membranară închide poarta m şi deschide poarta
h. Situsul de legare al blocantului canalului de sodiu de canalul de sodiu este situat
intracanalicular între cele două porţi.
Fixarea blocantului canalului de sodiu de situsul său receptor determină scăderea
intensităţii curentului de sodiu (scade viteza de circulaţie a ionilor de sodiu prin canalele de
sodiu) şi îngreunează trecerea canalelor de sodiu dintr-o stare în alta. Scăderea intensităţii
curentului de sodiu scade viteza depolarizării sistolice (panta 0), ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii. Toate blocantele canalelor de sodiu scad
conductibilitatea deşi nu cu aceeaşi intensitate. Îngreunarea trecerii canalului din starea
activabilă în starea activă (îngreunarea deschiderii canalului) scade excitabilitatea iar
îngreunarea trecerii canalului din starea inactivabilă în starea activabilă (prelungirea
duratei stării inactivabile) are drept consecinţă alungirea perioadei refractare efective.
După cum se arăta mai sus însă, perioada refractară efectivă depinde, de asemenea, de
durata potenţialului de acţiune, astfel încât unele dintre blocantele canalelor de sodiu, care
scad durata potenţialului de acţiune (printr-un alt mecanism decât blocarea canalelor de
sodiu), nu modifică perioada refractară efectivă în ciuda creşterii duratei stării inactivabile
a canalelor ionice sau, dacă scurtarea duratei potenţialului de acţiune este suficient de
mare, perioada refractară efectivă poate chiar să scadă, în ciuda creşterii duratei stării
inactivabile a canelelor ionice. Toate blocantele canalelor de sodiu cresc însă raportul între
durata perioadei refractare efective şi durata potenţialului de acţiune (perioada refractară
efectivă devine mai lungă decât ar fi de aşteptat să fie corespunzător duratei potenţialului
de acţiune). Scăderea excitabilităţii este responsabilă de eficacitatea acestor medicamente
în aritmiile prin focar ectopic iar modificarea raportului între conductibilitate şi perioada
refractară efectivă este responsabilă de eficacitatea acestor medicamente în aritmiile prin
reintrare.

Fig.nr.44.5. Reprezentare schematică a canalelor de sodiu voltaj-dependente de la nivelul fibrelor

miocardice. Se remarcă cele două porţi m şi h şi situsul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de
canalele de sodiu situat intracanalicular între cele două porţi. Se remarcă, de asemenea, modul de
legare a blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu în funcţie de starea acestor canale. În
stare activă legarea este maximă (reprezentată printr-o săgeată continuă) în starea inactivabilă
legarea este de mai mică importanţă (reprezentată printr-o săgeată discontinuă) iar în starea
activabilă legarea nu este posibilă (reprezentată printr-o săgeată blocată de poarta m).

Faptul că situsul de legare a blocantelor canalelor de sodiu de canalele de sodiu este

situat intracanalicular între cele 2 porţi face ca blocantul să nu se poată fixa oricând de
canal. El se fixează foarte bine de canalul ionic când acesta este în stare activă, cu ambele
porţi deschise, se fixează mai puţin bine când canalul este în stare inactivabilă, cu poarta m
deschisă şi poarta h închisă, şi practic nu se fixează deloc când canalul este în stare
activabilă, cu poarta m închisă şi poarta h deschisă. Aceasta face ca fixarea moleculelor de
blocant de canalele ionice să se producă practic numai în timpul când fibra miocardică este
depolarizată şi să fie cu atât mai intensă cu cât depolarizările sunt mai frecvente. Toate
acestea conferă blocantelor canalelor de sodiu oarecare selectivitate faţă de tahiaritmii.
Practic, de la o depolarizare la alta numărul de canale de sodiu de care s-a fixat
antiaritmicul creşte până când se ajunge la un echilibru în funcţie de constanta de disociere
medicament-canal ionic. Intensitatea efectului acestor medicamente depinde astfel nu
numai de frecvenţa cordului dar şi de viteza cu care disociază medicamentul de pe canalul
ionic. Medicamentele care disociază foarte uşor de pe canelele ionice, cum este spre
exemplu lidocaina, influenţează puţin proprietăţile electrofiziologice ale inimii, deoarece în
bună măsură moleculele de medicament care s-au fixat de canalele ionice la deschiderea
lor precedentă se desprind de aceste canale la deschiderea lor următoare. Medicamentele
care disociază greu de pe canalele ionice, cum este spre exemplu encainida, au, dimpotrivă,
efecte electrofiziologice foarte intense deoarece de la o depolarizare la alta numărul
canalelor ionice blocate creşte progresiv.
Pe de altă parte, se poate aprecia că, imediat după terminarea unui potenţial de
acţiune, există o inomogenitate a canalelor de sodiu din punct de vedere funcţional,
existând canale de sodiu de care nu s-a fixat antiaritmicul şi pe care repolarizarea le-a
trecut din starea inactivabilă în starea activabilă concomitent cu canale de sodiu de care s-a
fixat antiaritmicul şi pe care repolarizarea nu le-a trecut încă în stare activabilă, deoarece
antiaritmicul îngreunează acestă trecere. Pe măsură ce se înaintează în timp, tot mai multe
canale de sodiu trec din starea inactivabilă în starea activabilă. Aceasta face ca, dacă
următorul stimul cade în apropiere de stimulul precedent, să găsească foarte multe canale
de sodiu în stare inactivabilă şi să nu poată produce o depolarizare, pe când dacă el cade la
distanţă în timp de stimulul precedent să găsească toate canalele de sodiu în stare activabilă
şi să se valideze într-o depolarizare. Toate acestea fac ca blocantele canalelor de sodiu să
prezinte selectivitate faţă de bătăile precoce (extrasistole) pe care le inhibă preferenţial.
În funcţie de modul cum influenţează viteza depolarizării sistolice (faza 0) şi durata
potenţialului de acţiune, au fost descrise trei tipuri de antiaritmice blocante ale canalelor de
sodiu care corespund la trei subclase în clasificarea iniţiată de Vaughan-Williams, notate
IA, IB şi IC. Subclasa IA de antiaritmice cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care
deprimă moderat viteza depolarizării sistolice şi alungesc durata potenţialului de acţiune,
subclasa IB cuprinde blocante ale canalelor de sodiu care deprimă slab viteza depolarizării
sistolice şi scurtează durata potenţialului de acţiune, iar subclasa IC cuprinde blocante ale
canalelor de sodiu care deprimă mult viteza depolarizării sistolice şi nu modifică
semnificativ durata potenţialului de acţiune. După cum se arăta mai sus, blocantele
canalelor de sodiu deprimă cu atât mai mult viteza depolarizării sistolice cu cât disociază
mai greu de pe canalele de sodiu. Din acest motiv, unii autori definesc subclasele IA, IB şi
IC în funcţie de capacitatea de disociere a medicamentului de pe canalele de sodiu. Rezultă
exact aceleaşi trei subclase, fiecare cuprinzând exact aceleaşi medicamente, ca şi atunci
când se clasifică după modul în care medicamentele influenţează viteza depolarizării
sistolice.
Subclasa IA are ca reprezentant principal chinidina, un alcaloid din scoarţa
arborelui cinchona. Medicamentul deprimă moderat viteza depolarizării sistolice şi
alungeşte durata potenţialului de acţiune prin blocarea canalelor de sodiu. Prin aceste
mecanisme chinidina determină scăderea conductibilităţii (ca urmare a scăderii vitezei
depolarizării sistolice), scăderea excitabilităţii (ca urmare a îngreunării deschiderii
canalelor de sodiu), creşterea perioadei refractare efective (atât prin creşterea raportului
între perioada refractară efectivă şi durata potenţialului de acţiune cât şi prin alungirea
duratei potenţialului de acţiune). Scăderea excitabilităţii este responsabilă de eficacitatea
chinidinei în aritmiile prin focar ectopic, iar modificarea raportului între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă este responsabilă de eficacitatea chinidinei în aritmiile prin
reintrare. În afară de efectele directe asupra fibrei miocardice, chinidina are, de asemenea,
slabe efecte parasimpatolitice (de tip atropinic) care tind să antagonizeze unele din efectele
directe, mai ales pentru dozele mici (efectul parasimpatolitic are intensitate mică astfel
încât la doze mari este depăşit în intensitate de efectul direct). Astfel, spre exemplu, la doze
mici chinidina produce uşoară tahicardie prin efect parasimpatolitic pe când la doze mari
produce întotdeuna bradicardie. Asupra nodului atrio-ventricular, la doze mici tendinţa de
scădere a vitezei de conducere atrio-ventriculară prin efect direct este contracarată de
tendinţa de creştere a vitezei de conducere prin efect parasimpatolitic astfel încât
conductibilitatea, practic, nu este modificată, în timp ce pentru dozele mari se produce
întotdeauna o scădere a vitezei de conducere atrio-ventriculare (efectul parasimpatolitic
este slab).
Aceste efecte ale chinidinei pot fi evaluate şi electrocardiografic. Scăderea vitezei
de conducere atrio-ventriculară are drept expresie electrocardiografică alungirea
intervalului PQ sau PR pe electrocardiogramă iar alungirea duratei potenţialului de acţiune
are ca expresie electrocardiografică alungirea intervalului QT.
Chinidina este un antiartimic cu spectru larg fiind indicată în foarte multe tipuri de
aritmii atriale sau ventriculare. Eficacitatea este considerată convenabilă putând ajunge în
jur de 75% din bolnavii trataţi.
Chinidina prezintă însă frecvente reacţii adverse, frecvenţa acestora atingând cca.
25% din bolnavii trataţi, ceea ce face ca medicamentul să nu fie foarte uşor de mânuit.
Chinidina este relativ greu suportată digestiv putând produce disconfort abdominal, greţuri,
vărsături, crampe abdominale. Asupra sistemului nervos central chinidina poate produce
ameţeli, cefalee, tulburări de auz, tulburări de vedere. Asupra cordului poate produce bloc
atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular, deprimarea funcţiei de pompă a
inimii, scăderea tensiunii arteriale. Aceste fenomene toxice, întâlnite însă uneori chiar la
doze mici la persoanele sensibile, sunt în general cunoscute sub numele de cinconism.
Chinidina poate produce și reacţii adverse de tip alergic. Chinidina poate produce, de
asemenea, torsada vârfurilor, posibil prin alungirea intervalului QT pe EKG, deşi, pe de o
parte efectul nu pare să fie dependent de doză, iar pe de altă parte, chinidina alungeşte mai
puţin durata intervalului QT pe EKG decât antiaritmicele din clasa IC şi cele din clasa III
(a se vedea mai jos).
Chinidina este considerată absolut contraindicată la bolnavii cu bloc atrio-
ventricular complet. La aceşti bolnavi, ca urmare a efectului său antiaritmic, chinidina
poate opri activitatea focarului idioventricular astfel încât bolnavul să intre în asistolie.
Prezintă de asemenea risc de asistolie administrarea chinidinei la bolnavii cu bloc atrio-
ventricular de gradul II deoarece, sub efectul chinidinei, blocul de gradul II poate evolua
către bloc complet (de gradul III) şi datorită efectului antiaritmic al chinidinei nu este
posibilă intrarea în funcţie a unui focar idio-ventricular.
De asemenea, chinidina necesită prudenţă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică
veche. La aceşti bolnavi administrarea chinidinei poate opri fibrilaţia iar ritmul sinusal
astfel instalat poate mobiliza eventuale cheaguri de sânge prezente în atrii, cu producerea
de embolii.
Chinidina se administrează numai pe cale orală (administrarea intravenoasă este
considerată extrem de periculoasă). Obişnuit se administrează iniţial doze relativ mari ca
tratament de atac (de exemplu între 200-600 mg la 6 ore) iar ulterior se administrează un
tratament de întreţinere cu doze mai mici (de exemplu 200-400 mg la 8 ore).
Procainamida este un alt antiaritmic din subclasa IA foarte asemănător chinidinei.
Practic procainamida are aceleaşi efecte farmacodinamice cu chinidina cu excepţia faptului
că proprietăţile parasimpatolitice sunt mult mai slab exprimate. Aceasta face ca
procainamida să nu producă niciodată tahicardie şi să scadă întotdeauna viteza de
conducere atrio-ventriculară. Eficacitatea este similară cu cea a chinidinei dar reacţiile
adverse, în cazul administrării orale pe termen lung, sunt mult mai frecvente putând atinge
80% din bolnavii trataţi. În principiu sunt tot reacţii adverse digestive, cardiace şi
neurologice. În plus procainamida poate produce unele reacţii adverse imunologice
sistemice cum ar fi un sindrom lupoid. Prin acetilare procainamida se transformă in N-
acetilprocainamidă (NAPA). NAPA este o substanţă care aungeşte mult intervalul QT pe
EKG (asemănător cu antiaritmicele din clasa III) şi prezintă risc crecut de torsada
vârfurilor. La acetilatorii rapizi, care formeză cantităţi mari de NAPA, este mult mai
frecventă torsada vârfurilor decât la acetilatorii lenţi, în schimb la acetilatorii lenţi este
mult mai frecvent lupusul eritematos difuz. Spre deosebire de chinidină, procainamida se
poate administra pe cale parenterală. Obişnuit, procainamida se administrează pe cale
intravenoasă pentru tratamentul diverselor aritmii care reprezintă urgenţe cardiologice.
Administrarea este de obicei de scurtă durată, până la rezolvarea situaţiei de urgenţă, după
care, eventual, se continuă tratamentul cu un alt antiaritmic.
Disopiramida este un alt antiaritmic din această clasă asenănător chinidinei. Este
rezervat aritmiilor severe, atât atriale cât şi ventriculare. Se administrează oral şi poate
produce reacţiile adverse caracteristice clasei din care face parte (digestive, cardiace,
neurologice) precum şi reacţii adverse de tip atropinic care pot să apară cu o frecvenţă de
până la 25 % din bolnavii trataţi.
Subclasa IB de antiaritmice are ca medicament prototip lidocaina. Lidocaina este
un blocant al canalelor de sodiu care disociază foarte repede de situsul de legare. În
principiu se apreciază că moleculele care s-au fixat de canalele de sodiu la o primă
depolarizare membranară se desprind de canalele de sodiu la depolarizarea următoare.
Aceasta face ca lidocaina să deprime puţin viteza depolarizării sistolice şi, pe cale de
consecinţă, să scadă puţin conductibilitatea. Probabil că nici excitabilitatea nu este mult
scăzută şi nici raportul între perioada refractară efectivă şi durata potenţialului de acţiune
nu creşte mult. Durata potenţialului de acţiune este însă scurtată, probabil prin deschiderea
unor canale de potasiu. Perioada refractară efectivă este puţin influenţată în sensul
reducerii acesteia. Toate acestea fac ca lidocaina să fie practic lipsită de efecte asupra
miocardului normal. În condiţii patologice însă, când fibrele miocardice sunt parţial
depolarizate şi canalele de sodiu rămân deschise perioade mai lungi de timp, medicamentul
este un bun antiaritmic în special faţă de artimiile ventriculare.
Din punct de vedere farmacocinetic lidocaina este practic complet metabolizată la
prima trecere prin ficat astfel încât nu este eficace ca antiaritmic în administrare orală. În
administrare intravenoasă durata persistenţei lidocainei în organism este foarte scurtă (de
ordinul minutelor). În cazul administrării în perfuzie intravenoasă continuă durata efectului
lidocainei este aproximativ egală cu durata perfuziei.
Lidocaina se utilizează ca antiaritmic pentru tratamentul aritmiilor ventriculare. În
tratamentul profilactic al aritmiilor produse de infarctul miocardic acut recent instalat s-a
demonstrat că lidocaina scade frecvenţa aritmiilor ventriculare dar nu s-a demonstrat că
scade şi mortalitatea, motiv pentru care s-a renunţat la administrarea sistematică de
lidocaină în asemenea situaţii. De obicei se administrează o doză intravenos in bolus de 50-
100 mg/kg şi dacă aritmia răspunde la administrarea de lidocaină se instalează o perfuzie
intravenoasă continuă care să nu depăşească 2-4 g lidocaină pe 24 de ore. În aritmiile din
infarctul miocardic acut recent instalat durata perfuziei este de obicei în jur de 24-48 de ore
după care, prin stabilizarea şi cicatrizarea zonei infarctizate, de obicei aritmiile nu mai
apar.
Medicamentul este bine tolerat. Principalele reacţii adverse sunt reacţii de tip toxic
care interesează sistemul nervos central. Pot să apară parestezii, convulsii, deprimare
nervos centrală, comă. Medicamentul este contraindicat la bolnavii cu bloc atrio-
ventricular total (risc de asistolie ca şi în cazul chinidinei) şi necesită prudenţă la bolnavii
hepatici şi la bolnavii cu insuficienţă cardiacă la care metabolizarea hepatică este scăzută
(în insuficienţa cardiacă prin scăderea debitului sanguin hepatic), la care se administrează
doze mai mici.
Fenitoina este un alt medicament din subclasa IB ale cărui proprietăţi antiaritmice
sunt foarte asemănătoare lidocainei. Diferă însă de lidocaină din punct de vedere
farmacocinetic. Medicamentul se absoarbe complet dar lent din tubul digestiv. Este utilizat
de obicei pentru tratamentul aritmiilor digitalice (care sunt aritmii ventriculare). În
aritmiile digitalice, pe lângă eficacitatea sa faţă de artimiile ventriculare, fenitoina oferă
avantajul că nu influenţează practic conducerea atrio-ventriculară scăzută adesea de
digitalice. Lidocaina nu este avantajoasă în tratamentul aritmiilor digitalice în principal
datorită farmacocineticii (trebuie administrată în perfuzie). Reacţiile adverse constau în
afectarea tubului digestiv şi a sistemului nervos central.
Mexiletina este un antiaritmic oarecum intermediar între lidocaină şi chinidină.
Mexiletina deprimă moderat viteza depolarizării sistolice, la fel cu chinidina, dar scurtează
durata potenţialului de acţiune, la fel cu lidocaina. Din punct de vedere al efectului
antiaritmic mexiletina se comportă ca un antiaritmic din clasa IB fiind eficace faţă de
aritmiile ventriculare. Farmacocinetica medicamentului permite administrarea sa atât pe
cale orală cât şi în perfuzie intravenoasă. Mexiletina este utilizată pentru tratamentul
aritmiilor ventriculare. În aritmiile din infarctul miocardic acut recent instalat de obicei se
administrează în perfuzie intravenoasă. În aritmiile digitalice de obicei se administrează pe
cale orală.
Subclasa IC are ca prototip medicamentul encainidă care deprimă mult viteza
depolarizării sistolice, şi prin urmare scade mult conductibilitatea, fără să modifice
semnificativ durata potenţialului de acţiune şi prin urmare nici perioada refractară efectivă.
În aceste condiţii encainida produce un marcat dezechilibru între conductibilitate, care
scade mult, şi perioada refractară efectivă, care este puţin influenţată. Aceasta face ca
encainida să fie foarte eficace în aritmiile prin reintrare la care blocul funcţional
unidirecţional care a stat la baza aritmiei este anulat. Dar, întrucât asemenea dezechilibre
stau la baza apariţiei aritmiilor prin reintrare, encainida poate produce ea însăşi astfel de
aritmii. Frecvenţa mare a aritmiilor ventriculare produse de encainidă a făcut ca
medicamentul să fie retras de pe piaţa farmaceutică în multe ţări, în ciuda eficacităţii sale
foarte bune.
Flecainida este un alt medicament blocant al canalelor de sodiu care deprimă mult
viteza depolarizării sistolice. Spre deosebire de encainidă, flecainida alungeşte însă durata
potenţialului de acţiune, ceea ce o apropie, în oarecare măsură, de antiaritmicele din clasa
III. Din punct de vedere clinic, flecainida este un foarte eficace antiaritmic atât faţă de
aritmiile prin reintrare cât şi faţă de aritmiile prin focar ectopic, dar prezentând riscul de a
produce aritmii ventriculare severe ca reacţii adverse, inclusiv torsada vârfurilor.
Flecainida este considerată un antiaritmic de rezervă utilizabil numai pentru tratamentul
aritmiilor maligne, ameninţătoare de viaţă.
Propafenona este un antiaritmic care scade mult viteza depolarizării sistolice,
scade conductibilitatea şi creşte perioada refractară efectivă. Este eficace în tratamentul
aritmiilor severe atât atriale cât şi ventriculare. Poate produce reacţii adverse digestive,
neurologice şi cardiace, inclusiv bloc atrio-ventricular, bradiaritmii sau tahiaritmii.
Alte antiaritmice din această clasă, foarte eficace dar cu risc aritmogen şi rezervate
tratamentului aritmiilor maligne, includ tocainida, lorcainida, ş.a.

44.2. Antiaritmicele blocante β adrenergice (clasa II)

Toate blocantele β1 adrenergice deprimă activitatea miocardică în ansamblul său

producând scăderea excitabilităţii, scăderea conductibilităţii, scăderea frecvenţei sinusale şi
scăderea contractilităţii. Scăderea frecvenţei sinusale permite utilizarea acestor
medicamente pentru tratamentul tahicardiilor sinusale. Scăderea excitabilităţii face ca
aceste medicamente să fie utile în tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Eficacitatea
acestor medicamente este cu atât mai mare cu cât în producerea aritmiei intervine un
mecanism simpatoadrenergic. Astfel se consideră, spre exemplu, că β-blocantele sunt
medicamente de ales la bolnavii cu tahicardie sinusală, în extrasistolia adultului tânăr şi la
bolnavii cu aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism (hormonii tiroidieni potenţează
catecolaminele). Se apreciază că există, de asemenea, aritmii cardiace datorate unor
modificări foarte focalizate ale inervaţiei adrenergice, greu de identificat clinic, dar care
răspund foarte bine la tratament cu β-blocante. Scăderea vitezei de conducere atrio-
ventriculare permite utilizarea acestor medicamente pentru controlul frecvenţei
ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii supraventriculare.
Se apreciază, în general, că toate blocantele β-adrenergice au eficacitate
antiaritmică similară. Teoretic β-blocantele cu activitate simpatomimetică intrinsecă
(agonişti parţiali ai receptorilor β-adrenergici cum sunt pindololul şi acebutololul) ar putea
avea efect antiaritmic mai slab decât β-blocantele fără activitate simpatomimetică
intrinsecă. Unele β-blocante prezintă de asemenea un slab efect chinidinic de membrană
(propranololul, acebutololul) constând în scăderea uşoară a vitezei depolarizării sistolice
(probabil prin blocarea canalelor de sodiu sau prin deschiderea canalelor de potasiu).
Teoretic acest efect chinidinic de membrană ar putea aduce un plus de eficacitate
antiaritmică dar acest fenomen nu a fost demonstrat.
Se consideră că β-blocantele sunt foarte bine suportate ca antiaritmice. Reacţiile
adverse sunt cele datorate blocării receptorilor β2-adrenergici (agravarea astmului bronşic
sau a spasticităţii arteritelor periferice) sau blocării receptorilor β1-adrenergici (bradicardie
excesivă, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular preexistent,
scăderea funcţiei de pompă a miocardului şi decompensarea unei insuficienţe cardiace,
hipotensiune arterială). La bolnavii pulmonari sau la cei cu fenomene de ischemie
periferică sunt de preferat blocantele adrenergice β1 selective (β blocantele cardio-
selective) care necesită totuşi prudenţă.
Obişnuit, în tratamentul aritmiilor se preferă administrarea orală a β-blocantelor,
spre exemplu, propranolol în doze variind între 80 mg şi 320 mg pe 24 de ore, repartizat
în 2-4 prize, în funcţie de răspunsul clinic al bolnavului, sau un alt β-blocant în doze
echivalente. Pentru tratamentul urgenţelor cardiologice se preferă de obicei esmololul care
este un β blocant cu o durată foarte scurtă de acţiune, el fiind metabolizat foarte rapid
(timp de înjumătăţire de aproximativ 9 minute) prin intermediul unor esteraze la nivelul
hematiilor. Efectul esmololului fiind controlabil, medicamentul se poate administra
intravenos.

44.3. Antiaritmicele care prelungesc durata potenţialului de acţiune

(clasa III)

Această grupă cuprinde medicamente antiaritmice care cresc mult durata

potenţialului de acţiune, fără să modifice semnificativ viteza depolarizării sistolice.
Această prelungire a duratei potenţialului de acţiune este datorată blocării unor canale de
potasiu, deşi nu toate medicamentele din această grupă blochează aceleaşi canale de
potasiu. Prin creşterea duratei potenţialului de acţiune aceste medicamente prelungesc mult
perioada refractară efectivă. Datorită faptului că nu modifică substanţial viteza
depolarizării sistolice, conductibilitatea este însă puţin influenţată. Acest dezechilibru între
conductibilitate, care este puţin influenţată, şi perioada refractară efectivă, care este mult
crescută, explică eficacitatea foarte mare a acestor medicamente în tratamentul aritmiilor
prin reintrare, ele transformând blocul funcţional unidirecţional în bloc bidirecţional.
Eficacitatea lor în aritmiile prin reintrare este similară antiaritmicelor din clasa IC.
Creşterea perioadei refractate efective şi, implicit, a intervalului QT pe EKG face ca aceste
medicamente să prezinte risc aritmogen şi, în special, risc de a produce torsada vârfurilor.
Acest risc este însă variabil de la un medicament la altul în cadrul acestei grupe
terapeutice.
Amiodarona prelungeşte durata potenţialului de acţiune prin blocarea unor canale
de potasiu responsabile de curenţii rectificatori de potasiu de tip iK. Pare să blocheze şi
canale de sodiu dar preferenţial în faza inactivabilă (inactivată) a acestora, probabil prin
inserarea medicamentuilui în membrana celulară în vecinătatea acestor canale, ca urmare
liposolubilităţii foarte mari a amiodaronei. În ciuda faptului că alungeşte intervalul QT pe
EKG, amiodarona prezintă un risc mic de a produce torsada vârfurilor. Pe lângă
proprietăţile clasei din care face parte, prezintă efecte bradicardizante şi este, de asemenea,
un bun antianginos. Nu se utilizează ca antianginos datorită riscurilor pe care le prezintă şi
care sunt mai mari decât ale altor medicamente antianginoase, dar probabil că este de ales
la bolnavii cu aritmii ameninţătoare de viaţă care sunt în acelaşi timp anginoşi.
Farmacocinetica amiodaronei se caracterizează printr-o eliminare lentă cu acumularea sa în
organism (după oprirea tratamentului persistă în organism încă 1-3 luni). Uneori poate
realiza depozite în anumite zone ale organismului. Poate realiza astfel depozite pigmentare
la nivelul corneei cu producerea de tulburări de vedere. Depozitarea la nivelul
tegumentelor poate fi cauză de fenomene de fotosensibilizare. Structura sa chimică fiind
asemănătoare hormonilor tiroidieni, amiodarona poate afecta glanda tiroidă, uneori
producând fenomene de hipotiroidism, alteori fenomene de hipertiroidism. Foarte rar a fost
descrisă, de asemenea, o afectare a ficatului.
Dronedarona este un analog structural al amiodaronei care nu conţine atomi de
iod. Blochează curenţii de potasiu iKr şi iKs precum şi curentul de sodiu. Nu afectează
tiroida. Este mai bine suportată decât amiodarona dar şi mai puţin eficace.
Dofetilida este un blocant pur (foarte selectiv) al curentului de potasiu iKr. Creşte
astfel durata potenţialului de acţiune şi creşte durata intervalului QT pe EKG. Riscul de a
produce torsada vârfurilor este proporţional cu doza. Nu prezintă reacţii adverse
extracardiace. Se absoarbe complet din tubul digestiv. Este eficace cu precădere în
fibrilaţia atrială.
Ibutilida este tot un blocant al curentului de potasiu de tip iKr. Este foarte eficace în
aritmiile supraventriculare. Administrat intravenos opreşte flutter-ul atrial în 75 % din
cazuri iar fibrilaţia atrială în 25 % din cazuri, fiind cu atât mai eficace cu cât fibrilaţia este
mai recent instalată. Prezintă risc de torsada vârfurilor.
Sotalolul este un β blocant, dar pe lângă efectul β blocant prelungeşte mult durata
potenţialului de acţiune astfel încât proprietăţile lui antiaritmice corespund clasei III. În
cazul sotalolului însă riscul aritmiilor ventriculare creşte paralel cu intensitatea efectului β
blocant. Monitorizarea intensităţii blocării β adrenergice (de exemplu, prin monitorizarea
duratei intervalului PQ sau PR pe electrocardiogramă) ca expresie a riscului aritmogen,
poate creşte siguranţa utilizării clinice a acestui antiaritmic.
Bretiliul este un antiaritmic de administrare intravenoasă care creşte foarte mult
pragul fibrilaţiei ventriculare. Este util în tratamentul urgenţelor cardiologice. Pe lângă
efectele caracteristice grupei din care face parte, bretiliul determină, de asemenea,
eliberarea de catecolamine în fanta sinaptică astfel încât este tahicardizant. Este practic
abandonat astăzi ca antiaritmic.
 44.4. Antiaritmicele blocante ale canalelor de calciu (clasa IV)

În această grupă sunt incluse medicamente care blochează canalele de calciu de la

nivelul cordului cum ar fi blocantele de calciu cu structură fenilalchilaminică, de tipul
verapamilului, sau blocantele de calciu cu structură benzotiazepinică, de tipul
diltiazemului. Nu sunt incluse însă blocantele de calciu cu structură dihidropiridinică, de
tipul nifedipinei, care, în condiţii clinice, practic nu au efecte asupra cordului. Blocarea
canalelor de calciu face ca aceste medicamente să producă asupra fibrelor miocardice cu
răspuns lent, a căror depolarizare sistolică se produce prin intermediul unui curent de
calciu, efecte asemănătoare cu cele produse de blocantele canalelor de sodiu asupra
fibrelor miocardice cu răspuns rapid, a căror depolarizare sistolică se produce prin
intermediul unor canale de sodiu. Asupra fibrelor miocardice cu răspuns lent, situate
supraventricular, aceste medicamente scad viteza depolarizării sistolice şi deci scad
conductibilitatea, scad excitabilitatea, prin îngreunarea deschiderii canalelor de calciu, şi
alungesc perioada refractară efectivă, prin îngreunarea trecerii canalului de calciu din
starea inactivabilă în starea activabilă. Asupra fibrelor miocardice cu răspuns rapid
blocantele canalelor de calciu scad intensitatea curentului de calciu în faza de platou, ceea
ce are drept consecinţă scăderea contractilităţii. În concluzie, aceste medicamente deprimă
activitatea cardiacă în ansamblul său scăzând frecvenţa cardiacă, excitabilitatea,
conductibilitatea şi contractilitatea şi crescând perioada refractară efectivă. Asupra vaselor
de sânge produc vasodilataţie. Vasodilataţia şi deprimarea cordului determină scăderea
tensiunii arteriale. Ele sunt antiaritmice eficace în toate tipurile de aritmii supraventriculare
dar sunt considerate în general ineficace în aritmiile ventriculare.
Verapamilul este medicamentul cel mai utilizat din această grupă. Se poate utiliza
ca antiaritmic în toate tipurile de aritmii supraventriculare. În tratament de fond se
administrează pe cale orală iar în urgenţe se administrează pe cale intravenoasă.
Principalele reacţii adverse constau în cele care rezultă din deprimarea activităţii cardiace
(bradicardie excesivă, bloc atrio-ventricular sau agravarea unui bloc atrio-ventricular
preexistent, deprimarea contractilităţii şi eventual decompensarea unei insuficienţe
cardiace) şi hipotensiune arterială (se apreciază că este contraindicată administrarea de
verapamil dacă tensiunea arterială sistolică este mai mică de 100 mm Hg.). Având în
vedere că efectele verapamilului sunt foarte asemănătoare cu efectele β blocantelor,
asocierea celor două tipuri de medicamente necesită foarte multă prudenţă datorită creşterii
riscului de reacţii adverse.
Diltiazemul este un medicament în bună măsură asemănător cu verapamilul. Se
apreciază însă că deprimarea cardiacă produsă de verapamil este mai slabă dar
vasodilataţia sistemică este mai intensă decât în cazul verapamilului.

44.5. Alte medicamente antiaritmice

 Există unele substanţe ale căror efecte antiaritmice sunt recunoscute dar care nu pot
fi încadrate în nici una din cele 4 clase ale clasificării iniţiată de Vaughan-Williams. Din
punct de vedere istoric şi de exemplaritate se impune discutarea iniţial a acetilcolinei.
Acetilcolina deprimă cordul sub toate aspectele scăzând conductibilitatea,
excitabilitatea, contractilitatea şi frecvenţa cardiacă la nivel supraventricular (ventriculii
sunt puţin inervaţi vagal). Aceste efecte se manifestă prin intermediul unor receptori
muscarinici, probabil în special receptori de tip M2 (a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Prin intermediul acestor receptori acetilcolina deschide canale de potasiu crescând
intensitatea curentului transmembranar de potasiu. Aceasta determină hiperpolarizare
membranară în repaus, diminuarea vitezei depolarizării sistolice şi scurtarea duratei
potenţialului de acţiune. Hiperpolarizarea este probabil responsabilă de scăderea
excitabilităţii, scăderea vitezei depolarizării sistolice este responsabilă de scăderea
conductibilităţii, iar scurtarea duratei potenţialului de acţiune determină scurtarea duratei
perioadei refractare efective. Scăderea excitabilităţii poate fi la baza unui efect antiaritmic
în aritmiile prin focar ectopic. Dezechilibrul între conductibilitate şi perioada refractară
efectivă face ca acetilcolina să fie eficace în artimiile prin reintrare. Acetilcolina a fost
utilizată ca antiaritmic dar astăzi nu mai este interesantă ca medicament. Prin intermediul
acetilcolinei endogene acţionează însă aşa-numitele manevre vagale, manevre prin care se
stimulează reflex nervul vag, ceea ce determină eliberarea de acetilcolină în sinapsele
parasimpatice neuroefectorii de la nivelul cordului. Aceste manevre vagale sunt
considerate cert eficace în oprirea unor aritmii paroxistice supraventriculare.
Tot prin intermediul acetilcolinei acţionează edrofoniul, un anticolinesterazic
reversibil cu durată foarte scurtă de acţiune (a se vedea 10.6. Anticolinesterazicele).
Edrofoniul creşte disponibilul de acetilcolină în sinapsele parasimpatice neuroefectorii de
la nivelul cordului putând opri o aritmie paroxistică supraventriculară. Efectul edrofoniului
este considerat mai intens decât cel produs prin manevrele vagale, de aceea se
administrează de obicei dacă manevrele vagale s-au dovedit ineficace (de altfel manevrele
vagale sunt şi mai simplu de administrat şi sunt mai bine suportate decât edrofoniul).
Adenozina este, de asemenea, un medicament eficace ca antiaritmic, în special în
tahiaritmiile paroxistice supraventriculare prin reintrare. Medicamentul acţionează prin
intermediul unor receptori specifici, numiţi receptori adenozinici şi care sunt din categoria
receptorilor cuplaţi cu proteine G, şi deschide canalele de potasiu dependente de
acetilcolină. Prin deschiderea acestor canale produce hiperpolarizare membranară de
repaus, scade viteza depolarizării sistolice şi scurtează durata potenţialului de acţiune şi,
implicit, durata perioadei refractare efective. Durata scurtă a efectului face ca adenozina să
nu implice riscuri majore. Cel mai important risc este oprirea cordului. Se apreciază însă că
oprirea activităţii cardiace nu depăşeşte niciodată 6 secunde şi chiar este un element
important în oprirea aritmiei. Adenozina este eficace numai dacă se administrează
intravenos in bolus. Altfel este foarte repede captată în diverse celule, inclusiv endoteliale,
şi este dezaminată, înainte de a ajunge la nivelul cordului. Efectul său este crescut de
dipiridamol, care îi inhibă captarea celulară, şi este antagonizat de cafeină şi teofilină, care
blochează receptorii adenozinici.
În fine, trebuie amintit de digitalice. Glicozidele tonicardiace sunt medicamente
utilizate în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare pentru scăderea frecvenţei
ventriculare, în principiu cu menţinerea aritmiei. Digitalicele sunt, în primul rând,
medicamente aritmogene (a se vedea 42. Digitalicele şi alte iontrop pozitive). În anumite
situaţii însă digitalicele pot opri o aritmie. Aceasta se datorează probabil dezechilibrului
între conductibilitate, care scade, şi perioada refractară efectivă, care este scurtată prin
scurtarea duratei potenţialului de acţiune.
 45. Antianginoasele

Antianginoasele sunt medicamente utilizate în tratamentul anginei pectorale şi al altor forme

clinice de boală cardiacă ischemică, care înlătură sau previn durerea din crizele de angină pectorală,
împiedicând episoadele de ischemie miocardică.
Boala cardiacă ischemică, şi implicit durerea anginoasă, este consecinţa unui dezechilibru între
aportul de oxigen prin arterele coronare (disponibilul sau oferta de oxigen) şi necesarul de oxigen
la nivelul miocardului (cererea de oxigen). Aportul scăzut de oxigen se datorează obstrucţiei
coronariene de tip aterosclerotic sau spasmului coronarian din angina vasospastică, cunoscută şi sub
denumirea de angină variantă sau angină Prinzmetal. Necesarul de oxigen al miocardului creşte în
condiţii de efort, de solicitare psiho-emoţională sau în alte condiţii care implică stimularea simpato-
adrenergică. În patogenia bolii cardiace ischemice intervine de asemenea disfuncţia endotelială
coronariană caracterizată prin scăderea sintezei şi eliberării de factor relaxant endotelial (endothelium-
derived relaxing factor; EDRF), reprezentat de oxidul nitric. Oxidul nitric (NO) este o substanţă
endogenă sintetizată de endoteliul vascular sau de alte celule (plachete, neutrofile, macrofage, celule β
pancreatice, neuroni), care produce vasodialtaţie marcată. În formele severe de boală cardiacă
ischemică apar şi fenomene de tromboză la nivelul leziunilor ateromatoase coronariene, cu
obstrucţie vasculară marcată sau completă a acestora.
Medicaţia antianginoasă reface echilibrul “ofertă/cerere”, fie prin: creşterea ofertei (prin
vasodilataţia coronarelor mari), fie prin diminuarea cererii (prin scăderea consumului de oxigen al
inimii; ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii; ameliorarea metabolismului miocardic).
Vasodilataţia coronarelor mari (nitraţii organici) şi înlăturarea spasmului coronarian (blocantele
canalelor de calciu, nitraţii organici) determină creşterea aportului de oxigen către ţesutul miocardic. La
ameliorarea perfuziei coronariene şi creşterea aportului de oxigen contribuie de asemenea şi
medicamentele care scad frecvenţa cardiacă (β blocantele, blocantele canalelor de calciu) întrucât
alungesc diastola cu o mai bună irigare a miocardului (arterele coronare primesc sânge în diastolă).
Diminuarea necesarului miocardic de oxigen se poate obţine prin scăderea frecvenţei cardiace şi a
forţei de contracţie a miocardului (blocante β adrenergice şi unii antagonişti ai canalelor de calciu).
Ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii se realizează prin reducerea presarcinii (venodilataţie) sau/şi
post-sarcinii (arteriodilataţie) în cazul utilizării nitraţiilor organici şi a blocantelor canalelor de calciu.
Medicamentele antianginoase acţionează prin unul sau mai multe din mecanismele prezentate
anterior şi pot fi încadrate în 4 grupe farmacodinamice: nitraţi (nitriţi) organici, blocante beta-
adrenergice, blocante ale canalelor de calciu, alte antianginoase.

1
 45.1. Nitraţii organici

Nitraţii sau nitriţii sunt esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos (fig.nr.45.1). Eficacitatea
lor în angina pectorală se datorează în primul rând venodilataţiei sistemice cu scăderea consecutivă a
muncii inimii. Produc de asemenea dilataţia coronarelor mari (epicardice) cu îmbunătăţirea irigării
miocardului (efect favorabil pe termen lung), înlătură sau previn spasmul coronarian (efect util în
angina vasospastică). Arteriodilataţia apare la doze terapeutice mari şi scade postsarcina, contribuind la
ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii.

Fig.nr.45.1. Structura chimică a nitroglicerinei

Mecanismul producerii vasodilataţiei constă în transformarea tisulară a nitraţilor în oxid nitric.

Nitraţii se fixează pe grupări tiolice existente la nivel celular, formând nitrozo-tioli care eliberează oxid
nitric. Astfel se explică şi utilitatea acestora în ameliorarea disfuncţiei endoteliale. Oxidul nitric
eliberat stimulează guanilat-ciclaza, cu creşterea GMPc. Consecutiv, se produc procese de fosforilare
ce duc la micşorarea disponibilului de calciu intracelular şi la vasodialtaţie. Creşterea cantităţii de
GMPc produce şi scăderea agregării plachetare, cu consecinţe benefice în boala cardiacă ischemică. În
producerea vasodilataţiei intervine şi producera de prostaglandine şi prostacicline la care se asociază
hiperpolarizarea membranară. Cei mai importanţi donori de molecule de NO sunt substanţele din grupa
nitrovasodilatatoare - nitraţii organici, nitroprusiatul de sodiu, molsidomina.
Administrarea de cantităţi mari de nitraţi la intervale scurte de timp, pe o perioadă îndelungată,
duce la scăderea eliberării de NO, întrucât numărul de grupări tiol tisulare este finit. Consecutiv, apare
fenomenul de toleranţă la nitraţi. Acesta se caracterizează prin faptul că este produs numai de nitraţii
cu durată lungă de acţiune, are caracter încrucişat pentru toţi compuşii din această categorie, apare şi
dispare foarte repede. Nu este valabil pentru molsidomină, în cazul căreia eliberarea de NO nu depinde
de grupările tisulare tiolice. Pentru evitarea toleranţei la nitraţi se recomandă scheme de administrare
intermitentă a acestora (”schemă asimetrică”), constând în administrarea a două doze pe zi la intervale
inegale (preferabil la prânz şi seară), precum şi evitarea dozelor mari. Creşterea producerii de radicali
liberi pe parcursul tratamentului cu nitraţi poate fi un alt mecanism care să explice apariţia toleranţei la
nitraţi.
Din punct de vedere farmacocinetic, nitraţii se absorb foarte bine, indiferent de locul
administrării (sublingual, oral, transdermic), fiind compuşi foarte liposolubili. Biodisponibilitatea
nitraţilor depinde de compus şi de calea de administrare. Dozele mici de nitraţi sunt metabolizate la
primul pasaj hepatic, de aceea administrarea unor astfel de doze pe cale orală este ineficace.
Administrarea aceloraşi doze pe o cale care scurtcircuitează circulaţia hepatică (sublingual, intravenos,
transdermic) determină un efect de durată relativ scurtă, întrucât nitraţii vor persista un timp foarte
scurt în organism, fiind complet metabolizaţi după ce ajung în circulaţia hepatică. Prin urmare,

2
administrarea sublinguală (îndeosebi în cazul nitroglicerinei) produce efect de ordinul minutelor,
administrarea în perfuzie venoasă are efect cu durată egală cu cea a menţinerii perfuziei, iar în cazul
administrării transdermice, durata efectului este aproximativ egală cu cea a menţinerii dispozitivului
transdrermic. Administrarea nitraţilor în doze mari depăşeşte capacitatea de metabolizare a ficatului şi
este urmată de persistenţa acestora în orgasnism pe o durată mai lungă (4-6 ore), explicând utilizarea
lor ca tratament de fond în angina pectorală. Eliminarea nitraţilor se face prin metabolizare.
Reacţiile adverse sunt datorate îndeosebi vasodilataţiei, cea mai frecventă şi supărătoare fiind
cefaleea, de intensitate variabilă, cu caracter pulsatil sau cu aspect migrenoid, care în general nu mai
apare după 1-2 săptămâni de tratament. Există situaţii în care scăderea dozei de nitrat duce la dispariţia
cefaleei, menţinându-se însă efectul antianginos. Scăderea tensiunii arteriale poate fi importantă,
îndeosebi în cazul nitroglicerinei. Alte reacţii adverse ca înroşirea tegumentelor, în special la nivelul
extremităţii cefalice, tahicardie, palpitaţii sunt relativ rare şi tranzitorii. Toleranţa la nitraţi poate fi
considerată reacţie adversă.
Principalii compuşi din categoria nitraţi sunt: nitroglicerina, isosorbid dinitratul, isosorbid
mononitratul, pentaeritritil tetranitratul.
Nitroglicerina este o substanţă cu liposolubilitate mare, care se absoarbe rapid de la locul
administrării. După administrare sublinguală ajunge direct în circulaţia sistemică, evitând primul pasaj
hepatic şi asigurând efect rapid, de calmare a durerii anginoase. Durata efectului este însă scurtă.
Administrarea pe cale orală în doze mici (uzuale pentru administrarea sublinguală) este practic
ineficientă, întrucât nitroglicerina se metabolizează în totalitate la primul pasaj hepatic. Dacă se
administrează pe cale orală în doze mari (de 5-10 ori mai mari decât cele administrate sublingual) are
efect relativ lung (6-8 ore) şi este utilă în tratamentul de fond al anginei pectorale. Din aceste
considerente, administrarea sublinguală este utilă în tratamentul crizei anginoase, cu eficacitate în
angina stabilă de efort şi angina vasospastică. În angina pectorală de efort, nitroglicerina se poate
utiliza pentru profilaxia crizei anginoase, administrîndu-se sublingual înaintea efortului care
declanşează criza.
Administrarea sublinguală a nitroglicerinei se face sub formă de comprimate a 0,5 mg, sub
formă de spray sau de soluţie alcoolică 1%. Comprimatele sublinguale au termen de valabilitate limitat,
întrucât nitroglicerina este volatilă. Preparatele sub formă de spray sau soluţie sunt mai avantajoase din
acest punct de vedere. După administrarea sublinguală, durerea anginoasă cedează prompt, în
aproximativ 2-5 minute, nitroglicerina utilizându-se atât ca tratament cât şi ca test de diagnostic al
anginei pectorale. Administrarea sublinguală nu induce toleranţă întrucât efectul este de durată scurtă,
iar administrarea este discontinuă (la nevoie). Administrarea orală (internă) se face sub formă de
preparate retard (conţin cel puţin 2,5 mg/doză). Acestea au o durată a efectului de 4-6 ore şi sunt utile
în tratamentul de fond (cronic) al anginei pectorale, scăzând frecvenţa şi intensitatea crizelor de angină
pectorală. Astefel de preparate nu trebuie administrate însă sublingual. Aplicarea sub formă de plasturi
retard (sisteme de eliberare transdermică – exemplu preparatul nitroderm TTS 5) sau sub formă de
unguent asigură o concentraţie sanguină relativ constantă pe o perioadă lungă de timp şi este utilă în
tratamentul de fond. Aplicarea trebuie făcută pe zone cu tegument subţire, nepăroase (pe faţa internă a
braţelor, pe torace sau abdomen), pentru o durată de 12 ore, întrucât menţinerea lor până la 24 de ore
produce toleranţă. Deoarece în intervalul de 12 ore în care nu se menţine plasturele pot să apară dureri
anginoase sau să scadă toleranţa la efort, se recomandă asocierea cu β blocant sau blocant al canaleor
de calciu. Administrarea în perfuzie venoasă este indicată pentru forme severe de boală cardiacă
ischemică (angor instabil; angină vasospastică care nu răspunde la tratamentul obişnuit; unele cazuri de
infarct miocardic acut), în edemul pulmonar acut sau în insuficienţa cardiacă cronică care nu a răspuns
la alte tratamente. Dat fiind riscul de hipotensiune, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale.

3
 Vasodilataţia generalizată, mai intensă în teritoriul carotidian, explică reacţiile adverse: cefalee
cu caracter pulsatil şi ameţeli; înroşirea feţei, gâtului şi urechilor cu creşterea temperaturii locale;
hipotensiune ortostatică şi chiar sincopă sau colaps (este preferabil ca administrarea sublinguală a
nitroglicerinei să se facă cu pacientul în decubit dorsal).
Izosorbid dinitratul (isodinit retard, isoket, diniter) are acţiune prelungită şi se utilizează
îndeosebi pentru tratamentul de fond al anginei pectorale. La nivelul ficatului se transformă în
izosorbid mononitrat, considerat metabolitul activ. Se utilizează în tratamentul de fond al anginei
pectorale, administrat după schemă asimetrică. Eficacitatea sa în angina pectorală constă în scăderea
frecvenţei crizelor de angină, cu scăderea consumului de nitroglicerină administrată sublingual, şi în
reducerea duratei acestora.
Izosorbid mononitratul (olicard, mono mack, mononitron), este de fapt metabolitul izosorbid
dinitratului, având proprietăţi asemănătoare acestuia, biodisponibilitate mai mare şi efect mai stabil. Se
administrează în tratamentul de fond, după schemă asimetrică sau ca preparat retard, în doză unică
zilnică.
Pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector) se administrează oral în tratamentul de
fond al anginei pectorale. Are eficacitate moderată, ceea ce îi limitează utilizarea.
Molsidomina este un compus cu proprietăţi farmacodinamice asemănătoare nitraţilor, care însă
nu determină toleranţă încrucişată cu nitraţii. Produce dilatarea coronarelor mari şi înlătură spasmul
coronarian. Acţionează prin eliberare de NO, stimularea guanilat-cicalzei cu creşterea GMPc şi
vasodilataţie consecutivă. Mecanismul de acţiune nu depinde însă de grupările tiol. Molsidomina se
indică în angina pectorală de efort stabilă sau instabilă care se asociază insuficienţă cardiacă. Se poate
administra oral sau injectabil intravenos în urgenţe şi în infarctul miocardic acut.

45.2. Blocantele β adrenergice

Blocantele β adrenergice constituie actualmente medicaţia de primă alegere în tratamentul de

fond al anginei pectorale stabile de efort. În condiţii de efort sau emoţii, în organism se descarcă
catecolamine care stimulează cordul şi cresc necesarul de oxigen al inimii accentuând dezechilibrul
cerere/ofertă apărut în contextul aterosclerozei coronariene. În prezenţa β blocantelor, catecolaminele
eliberate la efort sau emoţii nu mai stimulează cordul atât de mult, astfel încât scade frecvenţa crizelor
anginoase şi creşte toleranţa la efort a bolnavilor anginoşi. Prin blocarea receptorilor β1 de la nivelul
cordului scade frecvenţa cardiacă şi debitul cardiac, consecutiv scade consumul de oxigen al
inimii, la care se adaugă ameliorarea perfuziei coronariene consecutivă alungirii duratei diastolei.
Beta-blocantele se indică în toate tipurile de angină pectorală, cu excepţia anginei vasospastice,
în care nu sunt de primă intenţie întrucât nu au efect coronarodialtator. Se administrează la bolnavii cu
infarct miocardic acut, cât mai precoce posibil, întrucât s-a dovedit prin studii clinice că reduc
mortalitatea post-infarct şi riscul reinfarctizării.
Reacţiile adverse constau în: bradicardie excesivă, bloc atrio-ventricular, agravarea
insuficienţei cardiace. Pentru propranolol, este posibilă alterararea profilului lipidic (creşterea
colesterolului total şi a trigliceridelor, scăderea HDL colesterolului), agravarea bronhospasmului la

4
astmatici şi a afecţiunilor ischemice periferice. În cazul β blocantelor liposolubile (propranolol, mai
puţin metoprolol) este posibilă apariţia senzaţiei de oboseală sau agravarea unei eventuale depresii.
Administrarea β blocantelor este contraindicată la pacienţii cu bradicardie sinusală, boală de
nod sinusal, bloc atrio-ventricular preexistent. Beta-blocantele neselective sunt contraindicate la
astmatici, la bolnavii care asociază boli vasculare periferice, inclusiv sindrom Raynaud. Administrarea
la diabeticii aflaţi sub medicaţie antidiabetică necesită prudenţă datorită riscului de hipoglicemie (β
blocantele maschează unele manifestări ale hipoglicemiei). Întreruperea bruscă a tratamentului β
blocant poate creşte frecvenţa şi intensitatea crizelor anginoase, agravând boala cardiacă ischemică,
probabil ca urmare a creşterii sensibilităţii cordului la catecolamine, consecutiv β blocării.
Blocantele β adrenergie se utilizează ca antianginoase, antiaritmice, antihipertensive şi în
tratamentul insuficienţei cardiace cronice. Ca antianginoase se folosesc îndeosebi beta blocantele
selective (β1 blocante), respectiv metoprolol, atenolol, bisoprolol (concor), betaxolol (lokren), mai rar
beta-blocante neselective, exemplu propranolol. Dozele se ajustează în funcţie de frecvenţa cardiacă;
se recomandă să se menţină o frecvenţă de aproximativ 60 bătăi pe minut.
Atenololul, β blocant selectiv hidrosolubil, cu efect durabil, se utilizează în doze de 25-100
mg/zi, administrat oral în priză unică.
Metoprololul este β1 blocant cu selectivitate medie, utilizat sub formă de săruri, respectiv tartrat
şi succinat. Doza obişnuită este de 25-100 mg de 2 ori pe zi. Preparatele care conţin metoprolol
succinat (betaloc zok) au acţiune prelungită şi permit administrarea unei singure doze zilnice.
Bisoprolol (concor) se utilizează în general în doze de 5-10 mg o dată pe zi; excepţional se poate
ajunge la doze de 20 mg pe zi administrate în doză unică.
Propranololul este betablocant neselectiv, utilizat actualmente ceva mai rar. Se administrează în
doze ce variază între 40 şi 320 mg pe zi, fracţionat în 2-4 prize.

45. 3. Blocantele canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu sunt medicamente al căror efect antianginos se datorează

vasodilataţiei coronariene, vasodilataţiei sistemice sau/şi scăderii consumului de oxigen al inimii.
Vasodialtaţia coronariană duce la creşterea aportului de oxigen. Este foarte importantă în angina
vasospastică, deoarece înlătură spasmul coronarian. Vasodilataţia sistemică ameliorează condiţiile de
lucru ale miocardului, în general prin scăderea postsarcinii. Scăderea consumului de oxigen al inimii,
mai importantă pentru anumite preparate, este rezultatul scăderii contractilităţii şi frecvenţei cardiace.
Blocantele canalelor de calciu au structură chimică şi specificitate de acţiune diferită. Se clasifică
în dihidropiridine, fenilalchilamine şi benzotiazepine.
Dihidropiridinele au acţiune îndeosebi la nivelul vaselor, producând vasodilataţie coronariană
şi arteriolară. Au ca prim reprezentant nifedipina, urmată de compuşi mai noi, respectiv amlodipină,
felodipină, nicardipină.
Fenilalchilaminele au ca principali reprezentanţi verapamilul (înrudit cu papaverina) şi
galopamilul. Acţionează preponderent asupra miocardului contractil, deprimă nodul sino-atrial şi atrio-
ventricular, asociază acţiune vasodialtatoare.

5
 Benzotiazepinele sunt reprezentate de diltiazem, cu acţiune similară verapamilului, dar mai
activ ca vasodialtator.
Blocantele canalelor de calciu acţionează asupra canalelor membranare de caciu, de la nivelul
celulelor miocardice sau celulelor musculare netede din peretele vascular. Aceste canale sunt voltaj
dependente şi sunt numite canale de tip L. Se caracterizează prin prag de activare scăzut (aproximativ
- 40 mV) şi stare de inactivare prelungită (”long lasting” - de unde notarea cu L). Alte 2 tipuri de
canale ale calciului, tot voltaj dependente, sunt canalele de tip T din celulele miocardice nodale, cu
inactivare transitorie (notate cu T de la ”transient”), puţin sensibile la blocantele canalelor de calciu şi
canalele N cu localizare neuronală.
Canalele de tip L sunt formate din 4 subunităţi – α1, α2/δ (cu 2 segmente legate disulfidic), β şi γ.
Subunitatea α1, inserată în membrană, are funcţie receptoare. Legarea blocantelor canalelor de calciu la
nivelul subunităţii α1 se face pe situsuri diferite pentru diversele grupe de blocante ale canalelor de
calciu. Consecutiv blocării acestora, scade disponibilul de calciu intracelular, cu consecinţe asupra
miocardului (scade contractilitatea, excitabilitatea şi conductibilitatea miocardică; scade frecvenţa
cardiacă şi implicit consumul de oxigen al inimii) sau tonusului vascular (produc vasodilataţie). La
nivelul musculaturii netede vasculare există şi canale de calciu dependente de receptor (comandate
chimic prin acţionarea unor receptori), dar neinfluenţate practic de blocantele canalelor de calciu. În
afara acţiunii principale de blocare a canalelor de calciu, unele medicamente din această categorie pot
asocia şi alte acţiuni. Astfel, verapamilul şi diltiazemul au şi acţiune modestă de blocare a canaleor de
Na+, iar diltiazemul inhibă schimbul Na+-Ca2+ la nivel mitocondrial, efect avantajos în ischemia
miocardică.
Blocantele canalelor de calciu sunt utile ca antianginoase în tratamentul tuturor formelor de
angină pectorală, inclusiv în cazurile severe de angină stabilă de efort şi în angina instabilă. Sunt de
primă alegere în tratamentul de fond al anginei vasospastice întrucât înlătură spasmul coronarian.
Dihidropiridinele au efect similar nitraţilor organici, producând vasodilataţie sistemică (cu reducerea
post-sarcinii şi ameliorarea condiţiilor de lucru ale inimii) şi vasodilataţie coronariană (cu amelioararea
fluxului coronarian). Fenilalachilaminele şi benzotiazepinele acţionează predominent pe cord, cu efect
asemănător β blocantelor, constând în scăderea consumului de oxigen al cordului.
Blocantele canalelor de calciu reprezintă o alternativă de tratament la bolnavii la care sunt
contraindicate β blocantele. În general se pot asocia cu alte antianginoase, însă asocierea
fenilalchilamine-β blocante implică risc de potenţare a efectului deprimant miocardic. Asociază efect
antihipertensiv şi antiaritmic (pentru fenilalchilamine şi benzotiazepine). Sunt utile şi în tratamentul
bolilor vasculospastice periferice de tipul sindromului Raynaud. Date din literatură (clinice şi
experimentale) menţionează că blocantele canalelor de calciu limitează procesele care intervin în
formarea plăcilor de aterom.
Reacţiile adverse sunt în general puţin periculoase, dar impun adesea prudenţă în utilizarea
blocantelor canalelor de claciu. Deprimarea marcată a cordului, îndosebi în cazul fenilalchilaminelor,
mai rar al benzotiazepinelor, poate provoca bradicardie severă, bloc atrio-ventricular sau agravarea
unor tulburări de conducere preexistente, scăderea contractilităţiii cu decompensarea unei eventuale
insuficienţe cardiace. Vasodilataţia sistemică, mai importantă în cazul dihidropiridinelor, poate fi cauză
de hipotensiune, tahicardie reflexă (în general uşoară), senzaţie de căldură, cefalee. Arteriodilataţia
sistemică produsă de dihidropiridine determină creşterea fluxului capilar cu depăşirea capacitatăţii de
preluare a acestuia de către sistemului venos şi transudare în interstiţiu. Consecutiv apar edeme
gambiere, mai frecvente în cazul nifedipinei.
Nifedipina poate produce tahicardie reflexă cu agravarea ischemiei la pacienţii cu infarct
miocardic acut şi angină instabilă (se contraindică în astfel de cazuri). Se utilizează rar ca antianginos,

6
sub formă de preparate retard (nifedipin retrad, adalat CR 30) în doze de 20 mg de 2 ori pe zi sau 30
mg în priză unică. Utilizarea preparatelor obişnuite este dezavantajoasă. Produce frecvent edeme
periferice, care nu sunt expresia unei decompensări cardiace ci a arteriodialtaţiei eficiente. După
administrare îndelungată poate produce hipertrofie gingivală.
Amlodipina (norvasc) este dihidropiridină de generaţie nouă, care se leagă lent de canalele de
calciu. Are timp de înjumătăţire lung, efect de lungă durată, nu modifică semnificativ frecvenţa
cardiacă, fiind în general bine suportată. Se administrează în doze de 5-10 mg o dată pe zi.
Verapamilul (isoptin) este principalul reprezentant al fenilalchilaminelor. Are acţiune deprimantă
miocardică marcată şi acţiune vasodilatatoare. Efectul deprimant miocardic constă în deprimarea
nodului sinusal, scăderea conducerii atrio-ventriculare şi reducerea contractilităţii miocardice îndeosebi
în condiţii de insuficienţă cardiacă. Ca antianginos se administrează oral, în doze zilnice de 180-480
mg, fracţionat în 3 prize. Este contraindicat în tulburări de conducere severe, insuficienţă cardiacă,
hipotensiune marcata, fibirilaţie atrială apărută în contextul sindromului de preexcitaţie Wolf-
Parkinson-Withe (favorizează aritmiile ventriculare). Pentru vârstnici şi pacienţi cu insuficienţă
hepatică sau cu insuficienţă renală se recomandă scăderea dozelor. Asocierea cu β-blocante necesită
prudenţă sau trebuie evitată.
Diltiazemul (dilzem, diacordin) are proprietăţi faramcodinamice intermediare între verapamil şi
nifedipină. Efectul deprimant miocardic este mai redus decât în cazul verapamilului. Ca antianginos se
utilizează în doze de 90-180 mg pe zi, fracţionat în 3 prize.
În angina vasospastică, sunt de primă alegere verapamilul, diltiazemul sau amlodipina. În
tratamentul de fond al anginei pectorale de efort sunt de preferat verapamilul sau diltiazemul , care
au efect similar cu β blocantele.

45. 4. Alte antianginoase

Nicorandilul (angedil), ester al azotatului nicotinamidei, este activator al canalelor de potasiu cu

acţiune vasodialtatoare de tip nitrat, cosecutiv căreia se produce scădera presarcinii şi postsarcinii, cu
ameliorarea muncii inimii. Se utilizează în tratamentul de fond al anginei pectorale.
Trimetazidina (preductal), un compus antianginos relativ nou, nu are efecte hemodinamice dar
se afirmă că ameliorează metabolismul celulei miocardice prin inhibarea oxidării acizilor graşi,
împiedicarea depleţiei rezervelor de ATP în celulele miocardice supuse ischemiei şi scăderea cantităţii
de acid lactic cu reducerea acidozei intracelulare. Scade de asemenea producerea de radicali liberi în
zonele cu ischemie. Se poate asocia cu alte categorii de antianginose, îndeosebi cu β blocante.
Ranolazina este un agent metabolic recent apărut, care ar acţiona prin scăderea contractilităţii
miocardice consecutiv blocării curentului lent de sodiu şi scăderii schimburilor ionice Na+/Ca2+ la
nivelul celulei miocardice.
Ivabradina (corlentor) scade frecvenţa cardiacă prin inhibarea directă a canalelor ionice de tip
”fuuny” (If) de la nivelul nodulului sinusal. Constituie o alternativă pentru bolnavii care nu pot
beneficia de tratament cu β blocante, eficacitatea fiind comparabilă cu a acestora.
Tratamentul actual al pacientului cu boală cardiacă ischemică este complex, implicând şi

7
utilizarea unor compuşi din alte clase medicamentoase (antiagregante plachetare, statine, inhibitori de
enzimă de conversie – prezentate în alte capitole), cu rol important în scăderea riscului cardio-vascular
şi în creşterea supravieţuirii.

8
 47. Medicaţia vasoactivă

Medicaţia vasoactivă cuprinde substanţe care pot modifica tonusul vascular (producând fie
vasodilataţie, fie vasoconstricţie) în teritoriul arterial sau în cel venos, cu consecinţe locale sau
sistemice.
Vasodilatatoarele au acţiune localizată la anumite teritorii (vasele membrelor inferioare, vasele
cerebrale), fiind utilizate pentru amelioarea circulaţiei din aceste teritorii.
Vasoconstrictoarele pot avea acţiune generalizată, producând creşterea rezistenţei periferice
şi a tensiunii arteriale, sau acţiune locală (în anumite teritorii vasculare).

47. 1. Vasodilatatoarele

Vasodilatatoarele produc vasodilataţie de intensitate medie, limitată la nivelul unor teritorii

vasculare (membre, creier), neînsoţită de hipotensiune arterială. Se utilizează îndeosebi în afecţiuni
vasculospastice pentru ameliorarea circulaţiei deficitare la nivelul membrelor sau creierului.
Vasodilataţia produsă de aceste medicamente se realizeazã prin modificarea controlului
vegetativ asupra vaselor sau prin acţiune directã pe muşchiul neted vascular.
Modificarea controlului vegetativ asupra vaselor se realizează în principal prin blocante α
adrenergice şi în mică măsură prin stimulante β2 adrenergice de tipul izoxuprină, bufenină şi
bametan (se utilizează limitat; asociază şi efecte musculotrope directe).

47.1.1. Blocantele α adrenergice

Tolazolina, indicată în sindromul Raynaud şi în alte afecţiuni vasculospastice ale membrelor,

are efect α blocant, efecte musculotrope directe şi efecte β adrenergice în special la nivelul cordului.
Datorită reacţiilor adverse, se utilizează limitat.
Fentolamina (regitin), cu proprietăţi α blocante mai selective decât tolazolina, este indicată în
feocromocitom (ca test de diagnostic sau pe parcursul intervenţiei chirurgicale), în combatera
creşterilor tensionale apărute la oprirea bruscă a administrării clonidinei şi pentru combaterea necrozei

1
produse de extravazarea şi/sau injectarea paravenoasă a noradrenalinei (se administrează în infiltraţii
locale).
Dihidroergotoxina (secatoxin) este un amestec de alcaloizi din secară cornută (ergocornină,
ergocristină, ergocriptină) dihidrogenaţi. Efectele dihidroergotoxinei se produc prin blocarea
receptorilor α adrenergici în periferie, la care se adaugă efecte centrale care diminuă controlul simpatic
periferic şi stimulare dopaminergică şi serotoninergicã cu consecinţe metabolice benefice la nivel
cerebral (creşterea consumului de oxigen, creşterea cantităţii de AMPc etc). Se indică în tulburări
circulatorii cerebrale de diverse etiologii (ateroscleroză cerebrală, accidente vasculare ischemice),
tulburări circulatorii retiniene şi cohleovestibulare.
Nicergolina (sermion, nicerium) acţionează prin blocarea receptorilor α adrenergici şi relaxarea
directă a musculaturii netede vasculare. Se utilizează în tratamentul afecţiunilor vasculare şi metabolice
cerebrale (accidente vasculare cerebrale; demenţă vasculară) şi al tulburărilor circulaţiei cohleo-
vestibulare.

47.1.2. Vasodilatatoarele musculotrope

Acidul nicotinic şi derivaţi ai acestuia (xantinol nicotinat, inozitol nicotinat) au efect

vasodilatator modest şi asociază acţiune hipolipemiantă. Datorită efectelor adverse se utilizează limitat
în tulburări vasculospastice periferice şi în tulburări de irigaţie cerebrală.
Pentoxifilina (trental, pentoxi-retard) are acţiune vasodilatatoare la nivelul vaselor membrelor şi
vaselor cerebrale, fără să modifice tensiunea arterială. În plus, ameliorează microcirculaţia prin
creşterea plasticităţii hematiilor. Se indică îndeosebi în tratamentul arteriopatiilor obliterante cronice
periferice.
Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte vasodilatatoare musculotrope
moderate şi efect antispastic. Ca vasodilatator este utilizată limitat în tulburări circulatorii periferice şi
cerebrale.
Buflomedilul sumează acţiune vasodilatatoare musculotropă şi α blocantă, fiind eficient în
tratamentul arteriopatiilor periferice.
Vincamina (oxybral), alcaloid natural din Vinca minor, are efect vasodilatator cerebral şi
îmbunătăţeşte metabolismul neuronal.
Vipocentina (cavinton), derivat de vincamină, este utilizată în tulburări circulatorii cerebrale,
retiniene şi cohleo-vestibulare.
Extractul de Ginkgo biloba (tanakan, bilobil) ameliorează circulaţia arterială la nivelul creierului
şi membrelor, măreşte tonusul venos şi activează metabolismul celular.
Alprostadilul (vasaprostan), este o prostaglandină (PGE1) cu efect vasodilatator. Administrat în
perfuzie venoasă, este util în tratamentul stadiilor avansate de arteriopatie obliterantă.
Betahistina (betaserc, microser), analog sintetic al histaminei, are un efect agonist slab pe
receptorii H1 şi efect antagonist puternic pe receptorii H3 de la nivelul SNC şi sistemului nervos
autonom. Consecutiv produce relaxarea sfincterelor precapilare de la nivelul microcirculaţiei urechii
interne şi are efect benefic la pacienţii cu vertij.

2
 47. 2. Vasoconstrictoarele

Vasoconstrictoarele pot avea acţiune generalizată (vasoconstricţie sistemică arterială sau

venoasă) sau localizată în anumite teritorii vasculare (vasoconstricţie locală după aplicare pe
mucoase; vasoconstricţie la nivelul tubului digestiv; vasoconstricţie carotidiană – utilă în tratamentul
migrenei). Pot acţiona atât la nivelul arterelor cât şi al venelor (simpatomimeticele), numai la nivelul
arterelor (angiotensina) sau numai în teritoriul venos (dihidroergotamina).

47.2.1. Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată

Vasoconstrictoarele cu acţiune generalizată sunt utile în insuficienţa circulatorie acută periferică

(în condiţii de şoc/colaps), dar şi în unele stări de hipotensiune arterială cronică sau hipotensiune
ortostatică. Sunt reprezentate de catecolamine simpatomimetice sau substanţe înrudite cu acestea.
Noradrenalina (norepinefrina) are acţiune agonistă α adrenergică, producând constricţia
arteriolelor şi venulelor şi consecutiv creşterea valorilor tensionale. Concomitent, creşte fluxul
coronarian (prin creşterea presiunii diastolice ventriculare), dar rămâne scăzut fluxul sanguin la nivel
hepatic, pancreatic şi renal. Cardiostimularea de tip β1, de intensitate slabă, este mascată prin
declanşarea reflexelor vagale cardioinhibitorii consecutive creşterii valorilor tensionale. Se utilizează
forma levogiră a noradrenalinei, levarterenol (noratrinal), 4 mg în 1000 ml glucoză 5%, admnistrată în
perfuzie venoasă montată la nivelul unei vene mari, pentru a evita fenomenele de ischemie/necroză
locală. Administrarea se va face sub controlul tensiunii arteriale, iar oprirea perfuziei trebuie făcută
lent, pentru a evita hipotensiunea de rebound.
Adrenalina (epinefrina) se indică îndeosebi în tratamentul şocului anafilactic, datorită
vasoconstricţiei arteriale şi venoase, stimulării cordului, efectului bronhodilatator şi combaterii
edemului laringo-traheo-bronşic.
Fenilefrina şi etilefrina acţionează ca agonişti α. Sunt compuşi sintetici cu moleculă mai
stabilă şi efect mai prelungit decât noradrenalina.
Metoxamina şi metaraminolul sunt de asemenea substanţe sintetice, dar cu acţiune atât directă
la nivelul receptorilor, cât şi indirectă prin eliberarea noradrenalinei din terminaţia presinaptică.
Etilefrina este un compus de sinteză cu acţiune stimulantă α şi β adrenergică. Se admnistrează
oral în tratamentul hipotensiunii cronice şi hipotensiunii ortostatice sau în perfuzie venoasă în cazul
formelor mai severe de hipotensiune arterială.
Efedrina, alcaloid natural, cu acţiune simpatomimetică predominent indirectă, creşte moderat
tensiunea arterială după administrare orală. Efectul are durată de aproximativ 2-4 ore. Se utilizeză şi ca
decongestiv al mucoasei nazale.
Angiotensina are efect vasoconstrictor arteriolar şi stimulant miocardic. Se administrează în
perfuzie venoasă. Se utilizează rar deoarece poate agrava condiţiile hemodinamice şi tulburările
metabolice din şoc.
Dihidroergotamina, derivat sintetic al ergotaminei (alcaloid din secara cornută) produce
vasoconstricţie venoasă, determinând creşterea întoarcerii venoase şi creşterea consecutivă a debitului
cardiac. Este utilă în hipotensiunea ortostatică şi hipotensiunea cronică. Poate fi indicată şi pentru

3
profilaxia trombozelor venoase postoperatorii, în asociere cu anticoagulante.

47.2.2.Vasoconstrictoarele cu acţiune locală

Vasoconstrictoarele cu acţiune locală acţionează fie la locul administrării (topic -

hemostatice locale; decongestive ale mucoasei nazale şi/sau conjunctivei), fie într-un teritoriu
vascular limitat, respectiv la nivelul tubului digestiv (cu indicaţie pentru tratamentul unor hemoragii
digestive) sau în teritoriul carotidian (cu efect antimigrenos).

47.2.2.1. Vasoconstrictoarele cu acţiune topică

Nafazolina, neurosimpatomimetic cu acţiune decongestivă, este utilă în rinite sau conjunctivite

alergice sau de altă etiologie, precum şi în răceala comună. Se administrează ca soluţie 0,25-1%, în
instilaţii nazale (preparatul rinofug) sau conjunctivale (preparatul proculin). Administrarea frecventă, la
intervale scurte produce diminuarea efectului (tahifilaxie). Folosirea îndelungată favorizează apariţia
rinitei cronice.
Oximetazolina (nasivin), xilometazolina (olinth), tetrizolina (visine) sunt substanţe cu acţiune
stimulantă α adrenergică (acţiune directă) care aplicate local produc decongestionarea mucoasei nazale
sau oculare. Au efect mai durabil decât nafazolina şi nu produc tahifilaxie.
Unele vasoconstictoare simpatomimetice (efedrină, pseudoefedrină) intră în componenţa unor
preparate orale (alături de analgezice-antipiretice, antihistaminice, etc.) folosite pentru combaterea
catarului nazal şi a altor simptome din răceala comună. Utilizarea unor astfel de asocieri poate
determina creşteri tensionale, fiind contraindicată la hipertensivi. Administrarea la vârstnici impune
prudenţă.
Adrenalina (soluţie 1/100 000–1/2000) şi noradrenalina (soluţie 1/5000) aplicate pe suprafeţe
sângerânde pot opri hemoragiile capilare de la nivelul mucoasei nazale şi pot fi utile în intervenţii din
sfera ORL sau în cazul extracţiilor dentare. Efectul vasoconstrictor local al adrenalinei este avanajos şi
în cazul asocierii acesteia la anestezice locale, întrucât creşte durata efectului anestezic şi reduce
sângerarea. Această asociere se utilizează îndeosebi în cazul manevrelor sângerânde din sfera
stomatologică.

47.2.2.2. Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul digestiv

Vasoconstrictoarele utilizate în tratamentul hemoragiilor digestive superioare produc scăderea

fluxul sanguin predominent la nivelul tubului digestiv, ca urmare a efectului vasoconstrictor de tip
musculotrop.
Vasopresina (hormonul antidiuretic) şi felipresina (analog sintetic al acesteia), produc
vasoconstricţie prin acţiune musculotropă îndeosebi la nivelul vaselor tubului digestiv, fiind utile
pentru combaterea sângerărilor digestive prin varice esofagiene sau de alte cauze.
Terlipresina (glypressin), compus care eliberează lent vasopresină, are aceleaşi indicaţii şi este

4
mai bine suportată.

47.2.2.3. Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian

Vasoconstrictoarele cu acţiune în teritoriul carotidian (ergotamină şi substanţe înrudite; triptani;

metisergidă şi alte antiserotoninergice) sunt utile, alături de alte categorii de medicamente, în
tratamentul migrenei.
Ergotamina, alcaloid din secara cornută (ergot) se comportă ca agonist α adrenergic şi ca
agonist parţial sau antagonist faţă de unii receptori serotoninergici şi dopaminergici. Eficacitatea sa în
migrenă s-ar datora blocării eliberării de neuropeptide, fapt ce ar determina inhibarea inflamaţiei
neurogene. Se utilizează ca tartrat de ergotamină, în tratamentul crizei de migrenă şi al altor forme de
cefalee vasculară. Se poate asocia cu cafeină, care favorizează absorbţia ergotaminei – exemplu
preparatul tipizat cofedol, care asociază 1 mg ergotamină cu 100 mg cofeină. Asocierea cu un
antivomitiv (metoclopramid) sau cu un antihistaminic, poate fi de asemenea utilă.
Dihidroergotamina are efect predominent venoconstrictor, efectul vasoconstrictor pe artere
fiind relativ slab. Are durată de acţiune mai mare decât ergotamina şi triptanii, ceea ce face să fie
indicată în tratamentul cronic. Se poate utiliza şi în tratamentul crizelor rebele de migrenă.
Metisergida, compus de sinteză înrudit cu alcaloizii din secara cornută, se comportă ca
antiserotoninic (agonist parţial), asociind efecte α adrenergice şi dopaminergice. Se indică în
tratamentul de fond al migrenei (profilaxia crizelor), în cure cu durată limitată la 3-6 luni. Produce
reacţii adverse importante – manifestări digestive; tulburări ischemice periferice şi miocardice; fibroză
retroperitoneală şi endocardică cu consecinţe severe.
Metilergonovina, metabolit al metisegidei, acţionează ca agonist pe receptorii 5HT1D din
aferenţele trigemino-vasculare, reducând activitatea fibrelor pentru durere. Este indicată în forme
rezistente de migrenă şi în alte forme de cefalee.
Sumatriptanul (imigran) are afinitate selectivă faţă de receptorii serotoninergici 5HT1B,
5HT1D, producând vasoconstricţie pe arterele cerebrale şi meningeale, precum şi scăderea eliberării
neuropeptidelor implicate în inflamaţia aseptică neurovasculară. Se foloseşte ca tratament al crizelor de
migrenă în doze de 25 mg – 50 mg o dată; se repetă dacă este cazul la interval de 2 ore până la o doză
de cel mult 100 mg. Principalul risc în utilizarea sumatriptanului este spasmul coronarian (atribuit
stimulării receptorilor 5HT1B), boala coronariană constituind contraindicaţie. Nu se poate asocia cu
derivaţii de ergot întrucât există risc de accidente ischemice coronariene. Se recomandă ca intervalul
dintre cele 2 tipuri de medicamente să fie de minim 24 de ore. Asocierea cu antidepresive care inhibă
recaptarea serotoninei impune prudenţă.

5
 43. Vasodilatatoarele în tratamentul insuficienţei cardiace

Insuficienţa cardiacă constă în incapacitatea cordului de a asigura necesarul de oxigen al

ţesuturilor. Frecvent se caracterizează prin debit cardiac scăzut sub nevoile organismului, datorat
disfuncţiei ventriculului stâng sau disfuncţiei biventriculare. Are diverse etiologii, mai frecvente fiind
boala cardiacă ischemică şi hipertensiunea arterială (HTA).
Există diverse clasificări şi diverşi termeni utilizaţi cu privire la insuficienţa cardică. Mai
frecvent se discută despre insuficienţa cardiacă de tip sistolic şi de tip diastolic sau despre insuficienţa
cardiacă cronică şi acută. Insuficienţa cardiacă de tip sistolic se caracterizează prin deficit de
contractilitate, fracţia de ejectie fiind scăzută, iar insuficienţa cardiacă de tip diastolic prin deficit de
relaxare a miocardului (în diastolă). Aceasta apare îndeosebi la hipertensivi sau la vârstnici, iar fracţia
de ejectie este normală. Insuficienţa cardiacă cronică este întâlnită frecvent în practica clinică, iar
insuficienţa cardiacă acută este fie o formă de insuficienţă cardiacă cu debut acut, fie o agravare a
insuficienţei cardiace cronice.
Clinic, insuficienţa cardiacă se caracterizează prin stază venoasă şi debit cardiac scăzut,
implicând, în afara suferinţei cardiace, şi o serie de mecanisme compensatorii. Acestea au iniţial rol
adaptativ, dar în evoluţie duc la modificări hemodinamice sau miocardice. Dintre aceste mecanisme, au
un rol important activarea sistemului nervos simpatic şi activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. În plus, se discută tot mai mult şi despre o perturbare a fluxului ionilor de claciu la nivelul
celulei miocardice.
Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron este consecinţa scăderii debitului
cardiac, fapt ce determină scăderea perfuziei renale şi implicit creşterea eliberării de renină. Consecutiv
creşte cantitatea de angiotensină II, ceea ce dermină vasoconstricţie şi creşterea eliberării de
aldosteron cu retenţie hidrosalină. Creşterea cantităţii de angiotensină duce în timp la modificări
celulare miocardice (hipertrofia miocitelor, fibroză, apoptoză şi necroza miocitelor) şi la modificări de
formă a ventriculului stâng. Dacă iniţial aceste procese au rol adaptativ intervenind în menţinerea
debitului cardiac, în timp vor fi implicate într-un cerc vicios cu consecinţe nefavorabile asupra evoluţiei
insuficienţei cardiace. Toate aceste modificări sunt cunoscute sub numele de remodelare miocardică.
Activarea sistemului nervos simpatic (hipersimpaticotonia) apre în contextul scăderii
debitului cardiac şi implicit al tensiunii arteriale, fapt ce determină stimularea baroreceptorilor de la
nivelul arterelor carotide şi arcului aortic. Consecutiv se produce stimularea cordului (stimulare β1) cu
tahicardie şi creşterea consumului miocardic de oxigen, plus vasoconstricţie periferică (stimulare α)
cu creşterea rezistenţei în faţa cordului, repectiv creşterea postsarcinii.
Mecanismele compensatorii prezentate duc de fapt la vasoconstricţie sistemică (arterială şi
venoasă) cu creşterea presarcinii, postsarcinii şi muncii inimii, la retenţie hidrosalină, tahicardie şi
modificări locale de tip ischemie, fibroză, remodelare miocardică. Vasodilatatoarele sunt utile în
corectarea parţială a acestor mecanisme, întrucât reducerea presarcinii sau postsarcinii are

1
consecinţe favorabile, determinând ameliorarea condiţiilor de lucru ale miocardului. Actualmente
vasodialtatoarele sunt folosite curent în tratamentul insuficienţei cardiace. Nu beneficiază de acest
tratament (este chiar contraindicat) formele de insuficienţă cardiacă datorată unor stenoze valvulare,
întrucât vasodialtaţia nu poate determina creşterea debitului cardiac, rămânând esenţială îndepărtarea
obstacolului mecanic.
Venodilatatoarele scad presarcina, reducând astfel munca inimii şi necesarul de oxigen al
miocardului cu menţinerea însă a debitului cardiac şi cu ameliorarea simptomatologiei determinată de
staza pulmonară (ameliorarea dispneei). Efectul este diferit faţă de cel produs la subiecţii normali, unde
venodilataţia şi scăderea presarcii pot determina scăderea debitului cardiac, posibil simptomatică
(exemplu – hipotensiunea arterială după administrare de nitraţi).
Arteriolodilatatoarele scad rezistenţa periferică (postsarcina) şi permit creşterea debitului
cardiac, fapt ce va compensa tendinţa la scădere a tensiunii arteriale şi va împiedica declanşarea
reflexelor simpatice. De menţionat că la subiecţii normali, vasodialtatoarele dermină tendinţă la
scăderea tensiunii arteriale, cu activarea reflexelor simpatice şi tahicardie consecutivă. Creşterea
debitului cardiac ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă, cu dispariţia asteniei şi
reluarea diurezei (ameliorează ”simptomatologia de debit mic”).
Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) reprezintă actualmente medicaţia de primă alegere în
insuficienţa cardiacă cu fracţie de ejecţie scăzută. Produc scăderea cantităţii de angiotensină II şi
vasodilataţie arteriolară cu scăderea rezistenţei periferice şi reducerea postsarcinii. Scad secreţia de
aldosteron, ceea ce determină reducerea retenţiei de apă şi sodiu cu săderea presarcinii. Reduc
remodelarea cardiacă şi ameliorează simptomatologia din insuficienţa cardiacă. Studii clinice au
dovedit creşterea duratei supravieţuirii, scăderea numărului de spitalizări pentru insuficienţă cardiacă şi
scăderea mortalităţii.
Dintre inhibitorii enzimei de conversie, în tratamentul insuficienţei cardiace se utilizează
îndeosebi captoprilul, enalaprilul, perindoprilul (prestarium), lisinoprilul (ranolip), ramiprilul
(tritace, zenra), trandolaprilul (gopten). Tratamentul se începe cu doze mici, care pot fi crescute
progresiv, astfel încât să se evite hipotensiunea. Pe parcursul tratamentului se vor monitoriza funcţia
renală (creatinina serică), potasemia, tensiunea arterială. Reacţiile adverse posibile sunt:
hiperpotasemie, apariţia sau agravarea insuficienţei renale; tuse iritativă (necesită înlocuirea cu un
blocant al receptorilor pentru angiotensină), angioedem (contraindică IEC sau sartanii).
Antagoniştii receptorilor pentru angiotensină (blocanţi ai receptorilor AT1) conoscuţi sub
denumirea de sartani, au efecte similare IEC în tratamentul insuficienţei cardiace. Se utilizează în
general ca alternativă la pacienţii care prezintă tuse la inhibitorii de enzimă de conversie. Se folosesc
mai frecvent: losartanul, candesartanul (atacand), valsartanul (diovan). La pacienţii care rămân
simptomatici sub tratament cu IEC se poate recurge la asocierea unui antagonist al receptorilor pentru
angiotensină (asociere IEC-sartan).
Nitraţii organici produc vasodilataţie venoasă, cu scădera presarcinii, iar la doze mari produc şi
arteriodiolataţie scăzând postsarcina. Nitroglicerina se utilizează în tratamentul insuficienţei cardiace
acute, administrată în perfuzie venoasă, în condiţii de spitalizare. Se poate administra şi sublingual în
urgenţe, ambulator pe perioadă limitată, la bolnavii cu edem pulmonar acut. Doza se va limita însă la
maximum 3 comprimate de Nitroglicerină, respectiv 1,5 mg, spaţiate la intervale de ordinul minutelor,
cu evitarea hipotensiunii arteriale. În tratamentul insuficienţei cardiace cronice se pot utiliza nitraţi cu
durată lungă de acţiune de tipul izosorbid dinitratului sau izosorbid mononitratului.
Hidralazina are acţiune vasodialtatoare directă şi produce îndeosebi vasodilataţie arteriolară.
Se poate indica bolnavilor care asociază insuficienţă cardiacă şi insuficienţă renală şi nu pot primi
inhibitor de enzimă de conversie.
Asocierea nitraţi-hidralazină poate fi folosită în insuficienţa cardiacă, producând atât dilataţie

2
venoasă cât şi arterială, cu ameliorarea perfuziei tisulare. Există date care sugerează că utilizarea pe
termen lung a acestei asocieri reduce remodelarea cordului. În ceea ce priveşte supravieţuirea, s-a
dovedit că efectul este superior faţă de placebo sau prazosin. Asocierea nitraţi-hidralazină poate
reprezenta o alternativă la bolnavii care nu tolerează inhibitorii enzimei de conversie.
Prazosinul, α1 blocant, produce vasodilataţie arterială cu scăderea rezistenţei periferice şi
venodialtaţie cu scăderea întoarcerii venoase, uşurând astfel munca inimii. Efectul favorabil iniţial este
limitat după 2-6 luni de tratament datorită hiperfuncţiei reactive a sistemului renină-angiotensină-
aldosteron. Nu influenţează mortalitatea prin insuficienţă cardiacă, datorită autolimitării efectului în
timp.
Nitroprusiatul de sodiu, vasodilatator direct, produce venodilataţie cu scăderea întoarcerii
venoase şi arteriodilataţie cu scăderea rezistenţei periferice. Consecutiv se produce creşterea debitului
cardiac. Este util în insuficienţa cardiacă acută. Se administrează în perfuzie venoasă sub monitorizarea
tensiunii arteriale.
Nesiritida (peptid natriuretic recombinant uman) este un compus nou, identic cu peptidul
endogen BNP (brain natriuretic peptide; BNP) care produce vasodilataţie venoasă şi arterială.
Mecanismul de acţiune constă în stimularea guanilat-ciclazei de la nivelul celulelor musculare netede
ale peretelui vascular şi celulelor endoteliale. Consecutiv creşte cantitatea de GMPc şi se produce
vasodilataţie. Se administrează intravenos (bolus, urmat de perfuzie venoasă). Este indicat în
insuficienţa cardiacă acută, dar ar putea avea beneficii şi în insuficienţa cardiacă cronică. Principala
reacţie adversă este hipotensiunea arterială.

3
 46. Antihipertensivele

Medicaţia antihipertensivă, utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale (HTA), cuprinde

medicamente care scad tensiunea arterială, acţionând prin mecanisme farmacodinamice diferite.
Hipertensiunea arterială este o afecţiune cronică, întâlnită frecvent, care în evoluţie poate
determina complicaţii cardiace, cerebrale şi renale, fiind considerată un factor de risc cardio-vascular
major. Constă în creşterea persistentă a valorilor tensionale peste 140mm Hg pentru valoarea sistolică
şi peste 90 mm Hg pentru cea diastolică. Se apreciază că riscul cardiovascular se dublează la o creştere
tensionala de 20 mm Hg pentru maximă şi 10mm Hg pentru minimă, iar afectarea de organ poate fi
determinată atât de hipertensiunea sistolică cât şi de cea diastolică. Clasificarea HTA se poate face după
criteriul etiologic şi după valorile tensionale, existând actualmente clasificări diverse care ţin cont de
severitatea HTA. După etiologie, HTA poate fi esenţială (fără cauză cunoscută; frecvent întâlnită în
populaţie) şi HTA secundară (de cauză cunoscută; mai puţin frecventă).
Tratamentul HTA are ca obiectiv atât scăderea valorilor tensionale cât şi prevenirea complicaţiilor
acesteia. Iniţierea lui are în vedere nivelul crescut al valorilor tensionale, dar şi riscul cardio-vascular
crescut constând în coexistenţa factorilor de risc cardio-vascular – vârstă, fumat, dislipidemie,
obezitate, diabet zaharat, antecedente familiale de boală cardio-vasculară. Tratamentul
antihipertensiv are caracter cronic, practic toată viaţa, şi urmăreşte scăderea şi menţinerea valorilor
tensionale cât mai aproape de normal. Include măsuri farmacologice (medicaţie antihipertensivă) şi
igieno-dietetice (reducera consumului de sare şi grăsimi animale, oprirea fumatului, reducerea
excesului ponderal, evitarea sedentarismului). Pentru pacienţii hipertensivi care asociază diabet zaharat
şi/sau cardiopatie ischemică se recomandă reducerea valorilor tensionale sub 130/80 mm Hg.
Valoarea tensiunii arteriale (TA) este direct proporţională cu debitul cardiac şi cu rezistenţa
vasculară periferică. Creşterea unuia sau altuia din cei doi factori determină creşterea valorii TA.
Debitul cardiac depinde la rândul său de frecvenţa cardiacă şi de forţa de contracţie a miocardului, de
presarcină şi de activitatea sistemului nervos vegetativ. Rezistenţa vasculară periferică depinde de
tonusul vascular, elasticitatea vaselor (care scade cu înaintarea în vârstă) şi vâscozitatea sanguină. În
mod fiziologic, în reglarea valorilor tensionale intervin preponderent: sistemul nervos vegetativ
simpatic, volemia şi sistemul renină-angiotensină aldosteron. Rol important mai au rinichiul (implicat
în reglarea volemiei) şi substanţe vasoactive ca endotelina şi oxidul nitric (NO), eliberate de endoteliul
vascular. Endotelina are efect vasoconstrictor intens, iar oxidul nitric efect vasodilatator.
La bolnavii hipertensivi, controlul tensiunii arteriale implică aceleaşi mecanisme, dar valoarea
tensională la care se face reglarea este superioară celei normale.
Antihipertensivele acţionează prin influenţarea unuia sau mai multor mecanisme ce intervin în
reglarea TA. După principalul mecanism de acţiune, antihipertensivele se clasifică în:

1

Medicamente care scad controlul simpatic, acţionând:
• la nivelul structurilor simpatice centrale – simpatolitice cu acţiune centrală (clonidină,
alfa-metildopa, etc.);
• la nivelul ganglionilor vegetativi - ganglioplegice (trimetafan);
• la nivelul sinapsei neuro-efectoare simpatice:
- neurosimpatolitice (guanetidină, rezerpină, etc.)
- blocante alfa adrenergice (prazosin);
- blocante beta adrenergice (propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol,
labetalol, etc);

Vasodilatatoare directe - scad rezistenţa periferică prin acţiune directă pe muşchiul neted vascular,
independent de controlul simpatic (hidralazine, diazoxid, minoxidil);

Blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, diltiazem, verapamil, etc.);

Medicamente care interferă sistemul renină-angiotensină- aldosteron
• inhibitorii enzimei de conversie (captopril, enalapril, perindopril, etc.);
• antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină (blocanţi ai receptorilr AT1) -
(losartan, valsartan, candesartan, etc.);
• Antagonişti ai reninei (aliskiren);
• Blocante β-adrenergice.

Medicamente care scad volumul sanguin – diuretice.

46.1. Medicamentele care scad controlul simpatic

Aceste medicamente scad controlul simpatic asupra aparatului cardio-vascular acţionând la

variate niveluri anatpmice.

46.1.1. Simpatoliticele cu acţiune centrală

Simpatoliticele cu acţiune centrală sunt medicamente care stimulează direct sau indirect
formaţiuni α adrenergice centrale, cu efect inhibitor asupra controlului simpatic periferic. Efectul
hipotensiv este moderat, iar reflexele simpatice de adaptare ortostatică şi la efort sunt în general
păstrate. Scad în general secreţia de renină.
Clonidina (clonidină, catapresan, haemiton), derivat imidazolinic, stimulează receptorii α2
adrenergici centrali de la nivelul unor structuri bulbare şi hipotalamice, cu scăderea tonusului simpatic
periferic şi a tensiunii arteriale. Acţionează şi pe receptori non-adrenergici, respectiv receptori

2
imidazolinici (receptori I1) - specifici pentru structura clonidinei, cu aceeaşi localizare.
După administrarea orală produce bradicardie şi scade moderat forţa de contracţie a
miocardului, cu scăderea tensiunii arteriale în aproximativ o oră. Efectul are o durată medie de 8-12
ore, dar se poate prelungi la hipertensivi până la 24 ore. Reduce fluxul sanguin în teritoriul cerebral şi
splahnic, fară să scadă însă fluxul sanguin renal şi filtrarea glomerulară, ceea ce recomandă utilizarea
clonidinei la hipertensivii care asociază insuficienţă renală. Scade moderat secreţia de renină şi scade
natriureza, crescând consecutiv volemia. Poate realiza scăderea tensiunii arteriale la bolnavii care nu au
răspuns la altă medicaţie antihipertensivă. Nu scade rezistenţa periferică şi nu produce hipotensiune cu
caracter ortostatic.
Este liposolubilă şi ca urmare se absoarbe bine digestiv şi trece repede în creier. Are însă timp
de înjumătăţire scurt, necesitând 2 – 4 administrări pe zi.
Tratamentul oral se începe cu doze mici, de obicei 1 comprimat de 0,1 mg sau 0,15 mg seara la
culcare sau 0,1 mg de 2 ori pe zi. Dacă este necesar se creşte treptat doza până la 0,4-0,6 mg pe zi,
fracţionat în 2 – 4 prize. Se indică în formele medii şi severe de hipertensiune arterială. Se utilizează rar
în monoterapie. Se poate asocia cu diuretice, evitând astfel retenţia hidro-salină, sau cu hidralazină.
Poate fi administrată şi transdermic, cu avantajul menţinerii scăderii tensionale pe o durată de 7 zile de
la aplicarea preparatului şi al unei sedări mai reduse. Administrarea intravenoasă se foloseşte rar, în
general în urgenţe hipertensive, dar efectul hipotensor poate fi precedat de creştere tranzitorie a TA, ce
s-ar putea explica prin faptul că la doze mai mari clonidina îşi pierde selectivitatea α2 şi acţionează
tranzitor pe receptorii α1 vasculari.
Ca reacţii adverse produce frecvent sedare, somnolenţă, constipaţie, uscăciunea gurii
(xerostomie) datorată inhibării secreţiei salivare prin mecanism central. Oprirea bruscă a medicaţiei nu
este recomandată întrucât apar ”fenomene de rebound” (tensiunea arterială poate creşte brusc la valori
mai mari decât cele preexistente tratamentului).
Este contraindicată la pacienţi care asociază psihoze depresive (poate reactiva psihoza). În
timpul tratamentului cu clonidină se recomandă evitarea băuturilor alcoolice (efect deprimant sinergic)
şi prudenţă în dozarea barbituricelor. Asocierea cu β blocante sau alte medicamente bradicardizante
necesită prudenţă. Antidepresivele triciclice administrate concomitent anulează efectul antihipertensiv.
Metildopa (aldomet, dopegyt) este analog al DOPA (dihidroxifenilalanină - precursor al
catecolaminelor fiziologice). Pătrunde în creier şi substituie DOPA în lanţul metabolic, determinând
sinteza de alfa-metilnoradrenalină (fals neurotrasmiţător) care stimulează receptori α2-adrenergici
centrali, cu inhibiţia simpaticului periferic şi, consecutiv, scăderea rezistenţei vasculare periferice,
reducerea variabilă a frecvenţei şi debitului cardiac. Este avantajoasă la hipertensivii cu insuficienţă
renală întrucât nu scade filtrarea renală. Se poate asocia cu furosemid şi vasodilatatoare. Este indicată
şi în hipertensiunea din sarcină. Se administrează oral, în doze de 250 mg până la 2 g pe zi, fracţionat
în 2-3 prize. După administrarea unei doze, efectul este maxim la 4-6 ore şi se menţine 24 de ore.
Ca reacţii adverse, produce: sedare, somnolenţă (se atenuează pe durata tratamentului), stare
depresivă, coşmaruri, vertij. Uscăciunea gurii, congestia nazală şi constipaţia apar mai rar decât în
cazul clonidinei. După tratament îndelungat, se poate produce pozitivarea tesului Coombs. La un
număr mic din pacienţii cu test Coombs pozitiv poate să apară anemie hemolitică, ceea ce impune
oprirea tratamentului. Produce rar manifestări extrapiramidale, ginecomastie şi galactoree (prin
creşterea secreţiei de prolactină datorată probabil inhibării mecanismelor dopaminergice din
hipotalamus), afectare hepatică reversibilă ce poate merge însă uneori până la necroză hepatică şi
impune oprirea tratamentului. Fenomenele de ”rebound” la oprirea medicaţiei sunt mult mai rare decât
în cazul clonidinei. Este contraindicată la hipertensivii care asociază afectare hepatică sau depresie.

3
 Moxonidina (physiotens, cynt) este derivat imidazolinic care scade tensiunea arterială, în
special ca urmare a acţionării receptorilor imidazolinici (I1) de la nivelul bulbului. Asociază efect α2
agonist central mai slab, care explică unele reacţii adverse (sedarea şi xerostomia). Tratamentul se
începe cu doze mici, respectiv 0,2 mg pe zi, care se cresc progresiv până la 0,4 mg pe zi sau chiar 0,3
mg de 2 ori pe zi. Este tolerată mai bine decât clonidina. Asocierea cu medicamente bradicardizante (β
blocante) impune prudenţă.
Rilmenidina (tenaxum) acţionează îndeosebi la nivelul receptorilor imidazolinici şi mai puţin
pe receptorii α2. Determină scăderea tensiunii arteriale fară hipotensiune ortostatică, iar efectul sedativ
este minor. Se administrează 1 mg pe zi, la nevoie 1 mg de 2 ori pe zi. Este contraindicată în depresia
severă şi insuficienţa renală severă. Poate produce uscăciunea gurii.
Guanabenzul şi guanfacina (estulic) sunt substanţe asemănătoare clonidinei, cu efect
antihipertensiv similar. Se administrează oral şi se utilizează foarte rar.

46.1.2. Ganglioplegicele

Ganglioplegicele acţionează prin blocarea receptorilor nicotinici din ganglionii vegetativi

simpatici şi parasimpatici. Îndepărtarea controlului simpatic vasomotor şi cardiostimulator conduce la
scăderea marcată a tensiunii arteriale cu pronunţat caracter ortostatic. Se produce sensibilizarea
cordului la acţiunea catecolaminelor, cu creşterea riscului de ischemie miocardică şi aritmii. Scăderea
fluxului plasmatic splanhnic, renal şi cerebral poate avea consecinţe dăunătoare la persoanele cu
ateroscleroză. Paralizia brutală a ganglionilor vegetativi simpatici şi parasimpatici explică reacţiile
adverse numeroase şi limitarea utilizării clinice a acestor medicamente.
Trimetafanul este un antihipertensiv de administrare intravenoasă al cărui efect se instalează foarte
repede (circa 1 minut) şi are durată scurtă, de aproximativ 5-10 minute. Se utilizează în perfuzie
venoasă continuă al cărei debit este reglat în funcţie de răspunsul terapeutic (valorile tensionale). Se
indică în: urgenţe hipertensive, îndeosebi în hipertensiunea cu disecţie acută de aortă; în edemul
pulmonar acut; pentru producerea hipotensiunii controlate pe durata unor intervenţii chirurgicale (se
reduce sângerarea în condiţiile scăderii valorilor tensionale). Utilizarea lui necesită multă prudenţă,
fiind greu de manevrat terapeutic. La bolnavii cu istoric de alergii necesită prudenţă întrucât poate
stimula eliberarea de histamină.

46.1.3. Neurosimpatoliticele

Neurosimpatoliticele (blocante ale terminaţiilor simpatice) acţionează la nivelul componentei

presinaptice a sinapselor simpatice periferice, scăzând disponibilul de catecolamine în fanta
sinaptică şi consecutiv tensiunea arterială.
Guanetidina pătrunde în terminaţiile presinaptice, prin acelaşi mecanism transportor care

4
asigură recaptarea noradrenalinei, stabilizează membrana presinaptică şi produce “bloc presinaptic” cu
împiedicarea eliberării noradrenalinei din teminaţiile simpatice. Acţiunea se produce exclusiv în
sinapsele periferice întrucât guanetidina nu străbate bariera hematoencefalică. Administrea orală a
guanetidinei produce scăderea marcată a tensiunii arteriale, cu pronunţat caracter ortostatic. Din acest
motiv, este contraindicată la persoanele vârstnice care asociază în general ateroscleroză. Sensibilizează
cordul la catecolamine, agravând boala cardiacă ischemică şi tulburările de ritm. Produce de asemenea
scăderea fluxului sanguin renal (este contraindicată la hipertensivii care asociază insuficienţă renală),
bronhospasm (contraindicată la astmatici) şi agravarea insuficienţei cardiace. La pacienţii cu
feocromocitom poate produce crize hipertensive. Reacţiile adverse şi variabilitatea mare a dozelor
teraputice de la un pacient la altul limitează utilizarea guanetidinei. Este rezervată cazurilor de
hipertensiune severă sau care nu răspund la alt tratament. Se administrează în asociere cu diuretice şi
alte antihipertensive (preferabil hidralazină). Tratamentul se începe sub control medical, urmărind
valorle tensionale şi în ortostatism, cu doze mici care se cresc progresiv. Doza utilă obişnuită este de
20-30mg/zi, în priză unică.
Rezerpina, alcaloid din Rauwolfia serpentina, acţionează în special la nivelul sinapselor
simpatice periferice şi în mai mică măsură la nivelul terminaţiilor noradrenergice din sistemul nervos
central (hipotalamusul posterior) printr-un mecanism comun, de împiedicare a recaptării noradrenalinei
în granulele de depozit ale terminaţiilor catecolaminergice. Rămasă în citoplasma terminaţiei
presinaptice, noradrenalina este în mare parte metabolizată de către MAO, scăzând astfel disponibilul
de neurotransmiţător, iar sinteza de noi cantităţi de noradrenalină în granulele de depozit este
împiedicată. La nivelul sistemului nervos central produce şi scăderea depozitelor sinaptice de
dopamină şi serotonină, ceea ce explică alte efecte ale rezerpinei (sedare-depresie, tulburări
extrapiramidale). Efectul hipotensor se instalează lent (este maxim după 2 săptămâni de tratament) şi
persistă un timp după întreruperea tratamentului (1 până la 6 săptămâni). Se administrează oral (0,25-
0,5mg/zi) în asociere cu un diuretic, în hipertensiunea uşoară sau medie. Datorită efectului de lungă
durată poate fi administrată şi intermitent, ceea ce conferă o mai bună aderenţă a pacienţilor la
tratament. Administrată intramuscular în doze mai mari (raunervil – fiole; doze de 0,5 – 5mg o dată)
poate fi utilă în urgenţe hipertensive, când scade valorile tensionale în 1,5-3 ore.
Ca reacţii adverse mentionăm: sedare, stări depresive, congestie nazală, fenomene digestive
(activarea ulcerului, pirozis, diaree), xerostomie, modificări ale gustului, durere şi/sau tumefacţia
glandelor salivare, rareori sângerări ale mucoasei bucale. Este contraindicată la hipertensivii care
asociază ulcer sau depresie, pe durata sarcinii şi alăptării. Tratamentul cu rezerpină trebuie întrerupt cu
2 săptămâni înaintea intervenţiilor chirurgicale.

46.1.4. Blocantele α adrenergice

Blocantele α adrenergice produc vasodilataţie prin blocarea receptorilor α1. Tensiunea arterială
în general nu scade deoarece vasodilataţia declanşează reflexe simpatice presoare (tahicardie şi
creşterea forţei de contracţie a miocardului, cu mărirea debitului cardiac) şi stimulează reflex secreţia
de renină crescând activitatea sistemului renină angiotensină-aldosteron. Din aceste considerente, ele

5
nu se utilizează în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale. Scad însă valorile tensionale mari la
bolnavii cu feocromocitom, tumoră care secretă necontroloat catecolamine. Efectul este atât de
caracteristic, încât poate fi folosit chiar ca test de diagnostic.
Blocantele α adrenergice neselective, respectiv fentolamina (regitin) şi fenoxibenzamina, sunt
utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale secundare din feocromocitom, administrându-se ca
tratament al crizelor hipertensive, pentru prevenirea creşterilor tensionale pe durata extirpării
chirurgicale a tumorii (manipularea tumorii provoacă descărcarea de catecolamine) sau ca tratament
cronic la pacienţii inoperabili. Asocierea cu β blocante adrenergice este necesară pentru a contracara
efectele catecolaminelor asupra cordului. Administrarea α blocantelor trebuie să preceadă însă
obligatoriu pe cea a β blocantelor. Dacă se administrează β blocante în lipsa asocierii cu α blocante sau
anterior acestora, poate să apară o creştere brutală şi periculoasă a TA, deoarece blocarea receptorilor
β2 adrenergici de la nivelul vaselor (a căror stimulare determină vasodialtaţie) agravează hipertensiunea
din feocromocitom. Fentolamina şi fenoxibenzamina se utilizează de asemenea pentru combaterea
creşterilor tensionale apărute după oprirea administrării clonidinei sau în cazul supradozării accidentale
a simpatomimeticelor.
În tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale se utilizează actualmente α1-blocante selective,
de tipul prazosin, doxazosin, terazosin. Efectul antihipertensiv al acestora se produce ca urmare a
blocării selective a receptorilor α1 de la nivelul arteriolelor şi venulelor. Tahicardia reflexă este mai
redusă decât în cazul blocanţilor α neselectivi. Produc însă retenţie de apă şi sodiu prin mecanism
compensator, de unde necesitatea asocierii cu un diuretic.
Prazosinul (minipress) blochează receptorii α1 adrenergici postsinaptici la nivelul musculaturii
netede vasculare, fără să influenţeze receptorii presinaptici alfa2. Consecutiv, receptorii α2 presinaptici
pot fi acţionaţi de noradrenalina eliberată în fanta sinaptică, cu scăderea ulterioară a eliberării acesteia,
explicând lipsa tahicardiei şi a hipersecreţiei de renină. Prin blocarea receptorilor α1 produce
vasodilataţie arterială (cu scăderea rezistenţei periferice) şi venodialtaţie (cu scăderea întoarcerii
venoase şi uşurarea muncii inimii), ceea ce explică utilitatea prazosinului şi în tratamentul
insuficienţei cardiace. Circulaţia renală nu este influenţată. Se utilizează în formele medii şi severe de
hipertensiune, asociindu-se în general cu un diuretic, eventual şi cu alte antihipertensive. Tratamentul
se începe cu doze mici (0,5–1 mg) care vor fi crescute progresiv. Prima doză trebuie administrată sub
supraveghere medicală, cu bolnavul în clinostatism, deoarece în primele zeci de minute de la
administrare poate să apară un sindrom caracterizat prin ameţeli, palpitaţii, lipotimie, rareori sincopă,
cunoscut sub denumire de ”fenomen de primă doză”. Mecanismul acestuia nu este pe deplin cunoscut,
dar este mai frecvent la pacienţii cu depleţie de sodiu şi apă şi este agravat de efort. După prima
administrare, dozele pot fi crescute progresiv, în funcţie de răspunsul terapeutic. Doza medie este de 5-
10 mg/zi. Se indică în toate formele de hipertensiune, inclusiv în feocromocitom. Blocarea receptorilor
α influenţează favorabil profilul lipidelor plasmatice.
Prazosinul acţionează ca antagonist şi la nivelul receptorilor α1 situaţi în capsula prostatei,
ameliorând simptomatologia secundară adenomului de prostată. Este avantajos la bărbaţii hipertensivi
care asociază hiperplazie benignă de prostată (a se vedea 11.2 Simpartoliticele)
Ca reacţii adverse poate produce hipotensiune ortostatică, cefalee, greaţă, xerostomie,
poliartralgii. Rar, poate agrava starea clinică a hipertensivilor care asociază angină pectorală de efort,
motiv pentru care la astfel de pacienţi se indică asocierea cu un β blocant.
Doxazosinul (cardura, kamiren) este α1 blocant selectiv, cu efect asemănător prazosinului şi
durată mai lungă de acţiune. Se administrează o singură doză pe zi. Se indică în tratamentul
hipertensiunii arteriale şi al simptomatologiei adenomului de prostată.

6
 Terazosinul are acţiune şi indicaţii similare doxazosinului.
Urapidilul (ebrantil, tachyben) este un α1 blocant care asociază şi alte acţiuni (agonist α2, slab
β1 blocant, agonist slab pe unii receptori serotoninergici). Se admnistrează injectabil intravenos în unele
urgenţe hipertensive. Administrarea orală (ca preparate retard) poate fi utilă în hipertensiunea
moderată.

46.1.5. Blocantele β-adrenergice

Blocantele beta-adrenergice sunt medicamente care scad tensiunea arterială îndeosebi prin
inhibarea secreţiei de renină (controlată β1-adrenergic). Asociază deprimare cardiacă (cu scăderea
debitului cardiac) şi în unele cazuri blocarea unor formaţiuni β adrenergice centrale, cu scăderea
tonusului simpatic periferic. Se pot administra în monoterapie sau asociate cu un diuretic sau cu alte
hipotensoare. În cazul asocierii cu vasodialtatoare au avantajul că previn tahicardia reflexă şi creşterea
secreţei de renină induse de acestea. Se indică în toate formele de hipertensiune. Sunt utile în
hipertensiunea arterială asociată cu cardiopatie ischemică sau/şi tulburări de ritm, întrucât asociază
efect antianginos şi antiaritmic. Se recomandă şi la tineri cu hipertensiune datorată hiperactivităţii
adrenergice.
Reacţiile adverse se datorează scăderii controlului simpatic beta-adrenergic şi constau în:
agravarea insuficienţei cardiace, bradicardie, tulburări de conducere, iar în cazul beta-blocantelor
neselective se adaugă bronhoconstricţie şi agravarea fenomenelor de ischemie periferică. Alte reacţii
adverse constau în xerostomie şi afectarea mucoasei bucale (leziuni veziculoerozive, reacţii lichenoide
sau de tip pemfigus). Administrarea β-blocantelor la diabeticii sub medicaţie hipoglicemiantă
(preparate de insulină sau antidiabetice orale) necesită prudenţă, datorită faptului că pot favoriza
reacţiile hipoglicemice şi maschează simptomatologia dată de hipoglicemie.
Tratamentul β-blocant trebuie întrerupt treptat. Înteruperea bruscă la pacienţii care asociază boală
cardiacă ischemică poate agrava angina, poate determina aritmii sau chiar infarct miocaridc.
Se pot utiliza β blocante neselective (blochează receptorii β1 si β2) sau selective (blochează
receptorii β1). Beta-blocantele neselective – propranolol, nadolol – sunt contraindicate la pacienţii
care asociază astm bronşic sau afecţiuni vasculo-spastice periferice. Beta-blocantele selective -
atenolol, metoprolol, bisoprolol (concor), betaxolol (lokren), nebivolol (nebilet) şi esmolol - sunt mai
avantajoase şi se utilizează mai frecvent.
Propranololul, β blocant neselectiv, fără activitate simpatomimetică intrinsecă şi cu efect
chinidinic de membrană, este cel mai vechi medicament din grupă şi se foloseşte de multă vreme ca
antihipertensiv. Doza zilnică este variabilă, funcţie de răspunsul terapeutic, de regulă 80-320 mg/zi
reapartizată în 2-3 prize.
Pindololul şi penbutololul sunt β blocante neselective care asociază şi activitate simpatomimetică
intrinsecă, utilizate în tratamentul HTA.
Atenololul este β1 blocant hidrosolubil. Se elimină renal, se administrează în doză zilnică unică, de
50-100 mg. La pacienţii care asociază insuficienţă renală este necesară scăderea dozei.
Metoprololul, β1 blocant cu selectivitate relativă (echipotent cu propranololul ca β1 blocant, dar de
50-100 de ori mai slab ca β2 blocant), este avantajos la hipertensivii care asociază astm, diabet zaharat,

7
boli vasculare periferice. Se metabolizează semnificativ la primul pasaj hepatic, se administerează în
doze zilnice de de 50-200 mg/zi, fracţionat în 2 prize.
Bisoprololul (concor) şi betaxololul (lokren) sunt compuşi β1 selectivi care se metabolizează
hepatic, au timp de înjumătăţite lung şi se administrează o dată pe zi.
Nebivololul (nebilet) este β1 blocant selectiv care asociază efect vasodialatator. Vasodilataţia este
rezultatul creşterii eliberării de NO la nivel endotelial, consecutivă stimulării nitric-oxid-sintetazei
endoteliale. Produce scăderea semnificativă a rezistenţei vasculare periferice. Are timp de înjumătăţire
lung, se administrează o dată pe zi, în doză de 2,5 - 5 mg care în situaţii de excepţie se poate creşte la
10 mg/zi. Asocierea cu diuretic de tipul hidroclorotiazidei este avantajoasă (preparatul tipizat co-nebilet
asociază 5 mg nebivolol cu 12,5 mg hidroclorotiazidă).
Esmololul, este β1 blocant selectiv, rapid metabolizat de către esteraza de la nivelul hematiilor, cu
timp de înjumătăţire foarte scurt (9-10 minute). Se administrează numai în perfuzie venoasă. Se indică
în creşteri acute ale TA, în special în cele însoţite de tahicardie sau în hipertensiunea intra şi post-
operatorie.
Carvedilolul şi labetalolul sunt antagonişti atât faţă de receptorii β cât şi faţă de cei α1
adrenergici.
Carvedilolul (dilatrend, coryol), blocant al receptorilor β1, β2 şi α1 adrenergici, se utilizează rar
ca antihipertensiv, rămânând un blocant adrenergic de primă alegere în tratamentul de fond al
insuficienţei cardiace compensate. Este avantajos la pacienţii care asociază hipertensiune arterială şi
insuficienţă cardiacă. Se administrează oral, în doze de 6,25-12,5 mg/zi în priză unică sau de 2 ori pe
zi, excepţional doza zilnică se poate creşte până la 50 mg/zi.
Labetalolul blochează receptorii β1, β2 şi α1. Scăderea tensiunii arteriale se produce prin
reducerea rezistenţei vasculare periferice, urmare a efectului α1 blocant, fără modificarea seminificativă
a frecvenţei şi debitului cardiac. Se poate administra atât oral cât şi injectabil. Se indică în tratamentul
feocromocitomului (asocierea blocării receptorilor α şi β fiind avantajoasă) şi al unor urgenţe
hipertensive.

46.2. Vasodilatatoarele directe

Vasodilatatoarele directe (musculotrope) produc relaxarea musculaturii netede arteriolare prin

mecanism direct, cu scăderea rezistenţei periferice şi a întoarcerii venoase. Unii compuşi (nitroprusiatul
de sodiu, nitraţii) produc şi venodilataţie. Scăderea rezistenţei vasculare periferice determină
mecanisme compensatorii mediate prin baroreceptori, sistemul vegetativ simpatic, sistemul renină-
angiotensină-aldosteron. Acestea produc o serie de modificări care fie limitează efectul hipotensor
(retenţie hidro-salină, tahicardie indusă reflex), fie explică unele reacţii adverse. Astfel, consecutiv
tahicardiei se agravează starea pacienţilor cu angină pectorală, iar creşterea fluxului sanguin în
extremitatea cefalică determină cefalee, eritem facial, congestie nazală, accentuarea unui eventual
edem cerebral (ca în cazul encefalopatiei hipertensive). Nu produc hipotensiune ortostatică sau

8
disfuncţii sexuale. Mecanismul vasodialtator nu este complet precizat, dar este atribuit cel puţin în
parte stimulării guanilat ciclazei, cu creşterea GMPc în celula musculară netedă vasculară.
Vasodilatatoarele directe sunt indicate în tratamentul HTA, în asocirere cu diuretice şi β blocante, şi al
unor forme de insuficienţă cardiacă.
Hidralazinele (hidralazina şi dihidralazina) produc îndeosebi scăderea tensiunii arteriale
diastolice prin vasodilataţie arteriolară. Datorită mecanismelor compensatorii, se asociază obligatoriu
cu un simpatolitic (obişnuit β blocant) şi cu un diuretic. Se indică în forme moderate sau severe de
hipertensiune arterială, inclusiv în cazurile care asociază insuficienţă renală (cresc fluxul sanguin renal,
deşi nu îmbunătăţesc funcţia renală). Metabolizarea hidralazinelor se face la primul pasaj hepatic, în
principal prin N-acetilare hepatică. Acetilarea prezintă variaţii individuale, după cum pacientul este
acetilator rapid sau lent şi prin urmare disponibilitatea individuală a medicamentului este diferită. La
acetilatorii lenţi, disponibilitatea şi concentraţiile plasmatice după administrarea orală a hidralazinei
sunt mai mari. Efectul apare în general la 1-2 ore după admnistrarea orală şi se menţine 6-8 ore. Se
administrează iniţial 10 mg de 2 ori/zi, crescând progresiv doza în funcţie de evoluţia clinică până la
maximum 200 mg/zi în 2 prize. Poate fi folosită în hipertensiunea arterială din sarcină. În unele urgenţe
hipertensive se poate folosi forma injectabilă. În asociere cu nitraţii, hidralazina poate fi utilă în
tratamentul insuficienţei cardiace. Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, congestie nazală, greaţă,
anorexie, xerostomie, palpitaţii. După administrări prelungite apar polinevrite (se tratează cu
piridoxină) şi sindrom lupoid. Sindromul lupoid constă în artralgii, mialgii, raş tegumentar, febră, fără
afectare renală; este mai frecvent la acetilatorii lenţi trataţi cu doze mari de hidralazină şi este reversibil
la întreruperea medicaţiei. Mai rar apar leucopenie, trombocitopenie, anemie.
Minoxidilul este un antihipertensiv de rezervă, cu admnistrare orală, deosebit de eficace.
Acţionează prin deschiderea canalelor de potasiu din membrana celulelor musculare netede vasculare
de către un metabolit activ, minoxidil-sulfatul. Cosecutiv, creşte permeabilitatea pentru potasiu şi se
reduce capacitatea de contracţie a muscualturii netede vasculare. Ca şi hidralazina, produce numai
arteriodilataţie, declanşează mecanisme compensatorii constând în creşterea activităţii reflexe
simpatice şi retenţie hidro-salină. Reprezintă o alternativă la hidralzină, pentru pacienţii care nu o
tolerează. Reacţiile adverse pot fi uneori severe – tahicardie supărătoare, retenţie hidrosalină marcată
cu edeme sau revarsat lichidian pericardic (la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau insuficienţă renală),
cefalee, sindrom Stevens Johnson. Favorizează creştera părului, producând hipertricoză la femei. La
bărbaţi acest efect poate fi util în tratamentul alopeciei, utilizîndu-se în acest sens aplicaţii locale cu
minoxidil.
Diazoxidul este o substanţă cu structură asemănătoare diureticelor tiazidice, care produce
vasodilataţie arteriolară dar nu are acţiune diuretică. Mecanismul de acţiune (parţial cunoscut) ar consta
în deschiderea canalelor de potasiu cu stabilizarea potenţialului membranar şi prevenirea contracţiei
muşchiului neted vascular. Efectul se instalează în 1-2 minute şi durează 4-24 de ore. În prima jumătate
de oră, bolnavii pot prezenta hipotensiune ortostatică, de aceea se recomandă menţinerea
clinostatismului în această perioadă. Se foloseşte numai în unele urgenţe hipertensive, injectat
intravenos rapid. Efectul hipotensor este mai important dacă pacientul a primit în prealabil un β
blocant. Reacţiile adverse se corelează cu producerea unei hipotensiuni marcate (ischemie cerebrală,
agravarea ischemiei miocardice până la infarct miocardic şi insuficienţă cardiacă). Are proprietăţi
hiperglicemiante (prin inhibarea eliberării de insulină din pancreas) şi favorizează creşterea uricemiei.
Întrucât se foloseşte ocazional, retenţia de sodiu şi apă este rară.
Nitroprusiatul de sodiu acţionează atât prin stimularea guanilat-ciclazei la nivelul celulei
musculare netede din peretele vascular, cât si prin eliberarea de oxid nitric. Scade rapid tensiunea

9
arterială (în 1-10 minute), dar efectul este de scurtă durată. Se administrează în perfuzie venoasă, în
urgenţe hipertensive, sub supraveghere medicală cu monitorizarea tensiunii arteriale. Soluţia de
nitroprusiat de sodiu se prepară extemporaneu, nu poate fi păstrată mai mult de 4 ore, iar pe durata
perfuziei venoase flaconul trebuie acoperit cu folie opacă. Modificarea culorii (virare în albastru-închis,
roşu sau verde) semnifică alterarea soluţiei. Este de elecţie în disecţia acută de aortă. Se indică şi în
insuficienţa cardiacă severă sau pentru realizarea ”hipotensiunii controlate”. Ca reacţii adverse poate
produce prăbuşirea tensiunii arteriale (ca urmare a acumulării de cianid), acidoză metabolică,
methemoglobinemie la doze mari.
Fenoldopamul acţionează ca agonist al receptorilor dopaminergici D1, producând vasodialtaţie
arteriolară periferică şi natriureză. Se administrează în perfuzie venoasă continuă, în doze care se cresc
progresiv. Este indicat în hipertensiunea post-operatorie, în urgenţe hipertensive şi în unele forme de
insuficienţă cardiacă.
Nitroglicerina admnistrată în perfuzie venoasă, sub monitorizarea tensiunii arteriale, poate fi
utilă pentru tratamentul hipertensiunii arteriale perioperatorii şi în realizarea ”hipotensiunii controlate”.

46.3. Blocantele canalelor de calciu

Blocantele canalelor de calciu, scad tensiunea arterială ca urmare a vasodilataţiei arteriale şi/sau
deprimării cordului. Vasodilataţia se datorează blocării canalelor de calciu voltaj-dependente de tip
L din membrana celulelor musculare netede din peretele vascular, cu scăderea influxului de Ca2+, şi
implicit a disponibilul de calciu intracelular. Deprimarea cordului se datorează blocării canalelor de
calciu din membrana celulelor miocardice (tot de tip L), cu scăderea disponibilului de calciu
intracelular, a contractilităţii miocardice, frecvenţei cardiace şi implicit a debitului cardiac şi tensiunii
arteriale. Prin acelaşi mecanism se produce scăderea excitabilităţii şi conductibilităţii miocardice, cu
consecinţe antiaritmice. Scăderea tensiunii arteriale nu are caracter ortostatic.
Principalele grupe chimice ale blocantelor canalelor de calciu sunt: dihidropiridinele,
benzotiazepinele, fenilalchilaminele (a se vedea 45. Antianginoasele).
Dihidropiridnele (nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina, lacidipina) acţionează
predominent la nivelul vaselor, cu scăderea consecutivă a rezistenţei periferice. În condiţii terapeutice
nu influenţează semnificativ cordul. În plus, ar avea şi efect antiaterogen, prin împiedicarea
supraîncărcării cu calciu a peretelui arterial. Activarea reflexelor simpatice şi tahicardia sunt slabe.
Fenilalchilaminele (verapamilul) acţionează îndeosebi la nivelul canalelor de calciu din
membrana celulelor miocardice.
Benzotiazepinele, cu acţiune intemediară între dihidropiridine şi fenilalchilamine, au ca
reprezentant diltiazemul.
Blocantele canalelor de calciu se pot utiliza la hipertensivi care asociază insuficienţă renală,
diabet zaharat, astm bronşic. Se pot asocia cu alte categorii de antihipertensive. Asocieri de tipul
fenilalchilamine-β blocante sau benzotiazepine-β blocante, necesită însă prudenţă.

10
 Reacţiile adverse sunt oarecum specifice fiecărei grupe de blocante ale canalelor de calciu.
Atfel, dihidropiridinele produc: edeme gambiere prin arteriodilataţie marcată care creşte fluxul sanguin
capilar (îndeosebi nifedipina); cefalee, flush, tahicardie reflexă, hipertrofie gingivală. Pentru
preparatele de nifedipină cu durată scurtă de acţiune s-a semnalat creşterea riscului de infarct miocardic
acut şi a mortalităţii post-infarct miocardic. Preparatele cu durată lungă de acţiune (de tip ”retard”) nu
implică astfel de riscuri. În cazul benzotiazepinelor şi fenilalchilaminelor apar îndeosebi bradicardie,
tulburări de conducere, deprimarea contractilităţii miocardice cu eventuală decompensare a unei
insuficienţe cardiace.
Nifedipina este primul compus din categoria dihidropiridine utilizat în terapie. Actualmente se
poate folosi sub formă de preparate retard (nifedipin retard, epilat retard, adalat CR 30) în tratamentul
HTA uşoare sau medii.
Amlodipina (norvasc) este o dihidropiridină care se foloseşte frecvent în terapie, ca
antihipertensiv sau antianginos, în doze de 5 sau 10 mg administrate o dată pe zi.
Felodipina (plendil), lacidipina (lacipil), lercanidipina (leridip) sunt dihidropiridine de
generaţie nouă, cu durată lungă de acţiune, mai bine tolerate. Se utilizează frecvent în tratamentul HTA,
administrându-se în doză zilnică unică. Pe durata utilizării acestor preparate trebuie evitat consumul
sucului de grapefruit, care conţine flavonoide cu acţiune de tip inhibitor enzimatic şi poate determina
creşterea efectului dihidropiridinelor menţionate.
Nicardipina se indică în tratamentul urgenţelor hipertensive, administrată intravenos, iniţial în
bolus lent, apoi în perfuzie venoasă.
Diltiazemul (diltiazem, diacordin, corzem, dilzem), cu acţiune vasodilatatoare şi deprimantă
cardiacă, se utilizează ca antihipertensiv în doze de 30-60 mg de 3 ori pe zi; excepţional doza se poate
creşte la 120 mg de 3 ori pe zi. Poate provoca, rar, bradicardie sau tulburări de conducere.
Verapamilul (isoptin) se indică îndeosebi la hipertensivi care asociază tulburări de ritm sau/şi
boală cardiacă ischemică. Este contraindicat în prezenţa insuficientei cardiace, bradicardiei, tulburărilor
de conducere. Asocierea cu β blocante impune prudenţă deoarece asociază acelaşi tip de reacţii
adverse. Asocierea cu digoxina poate determina antagonizarea efectului inotrop pozitiv al digoxinei şi
creşte riscul bradicardiei. Ca reacţii adverse produce frecvent constipaţie, cefalee.

46.4. Inhibitorii sistemul renină-angiotensină-aldosteron

Sistemul renină-angiotensină-aldosteron poate fi influenţat prin: beta-blocante (scad secreţia de

renină prin blocarea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul zonei juxta-glomerulare); inhibitori ai
enzimei de conversie (scad cantitatea de angiotensină II ca urmare a inhibării enzimei de conversie),
inhibitori ai receptorilor pentru angiotensină (blochează receptorii AT1 pentru angiotensină);
antagonişti ai reninei (antagonizează efectul reninei), diuretice antialdosteronice (antagonizează
efectul aldosteronului).
Blocantele β adrenergice au fost prezentate mai sus în acest capitol, iar diureticele

11
antialdosteronice vor fi prezentate separat (a se vedea 48. Diureticele).

46.4.1. Inhibitorii enzimei de conversie

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) împiedică formarea angiotensinei II ca urmare a

inhibării enzimei de conversie, o peptidil dipeptidază (a se vedea 30.3 Angiotensina). Scăderea
cantităţii de angiotensină II produce dilataţia arteriolelor, cu scăderea rezistenţei periferice totale şi a
tensiunii arteriale. Concomitent scade secreţia de aldosteron şi creşte cantitatea de bradikinină (enzima
de conversie metabolizează bradikinina, situaţie în care poartă numele de kininază II). Creşterea
cantităţii de bradikinină are consecinţe vasodilatatoare atât directe, cât şi prin formarea unor cantităţi
sporite de PGE2 şi prostaciclină.
Inhibitorii enzimei de conversie acţionează atât asupra sistemului renină-angiotensină de tip
endocrin (reprezentat de renina secretată la nivel juxtaglomerular şi de angiotensina plasmatică), cât şi
asupra sistemelor renină-angiotensină locale de la nivelul miocardului şi altor ţesuturi. Consecutiv, IEC
au şi alte efecte benefice, utile în tratamentul insuficienţei cardiace, al bolnavilor aflaţi în perioada
post-infarct miocardic acut şi al nefropatiei diabetice (ameliorează funcţia renală scăzută şi reduc
proteinuria).
Inhibitorii enzimei de conversie se absorb bine după administrare orală. Pentru captopril şi
perindopril, absorbţia scade în prezenţa alimentelor. Captoprilul şi lisinoprilul sunt activi ca atare,
iar restul compuşilor se comportă ca promedicamente care se hidrolizează la nivelul ficatului
transformându-se în compuşi activi. Se distribuie în majoritatea ţesuturilor. Compuşii activi ca atare şi
metaboliţii activi ai promedicamentelor se elimină în general prin excreţie urinară. Fac excepţie
fosinoprilul şi trandolaprilul ai căror metaboliţi se elimină atât renal cât şi biliar. În insuficienţa
renală şi la vârstnici riscul de acumulare este mare, impunând prudenţă şi eventual scăderea dozelor.
Administrarea IEC în HTA se poate face ca monoterapie sau în asociere cu alte antihipertensive
- hidroclorotiazidă în doze mici; blocante ale canalelor de calciu (preferabil dihidropiridine), beta-
blocante. În cazul asocierii cu diuretice se va evita administrarea acestora în primele zile de tratament
cu IEC, datorită riscului de hipotensiune şi hipotensiune ortostatică.
Reacţiile adverse produse de IEC sunt reprezentate de: hipotensiune arterială (mai importantă
la începutul tratamentului); tuse seacă (poate necesita oprirea administrării inhibitorilor de enzimă de
conversie); bronhospasm, obstrucţie nazală, erupţii cutanate, edem angioneurotic (risc crescut la
bolnavii cu antecedente de edem angioneurotic de altă etiologie şi la cei cei din rasa neagră); creşterea
creatininemiei şi ocazional insuficienţă renală (la bolnavi cu stenoză de arteră renală bilaterală sau
rinichi unic), hiperkaliemie (datorată scăderii secreţiei de aldosteron şi favorizată de asocierea
diureticelor care economisesc potasiul). Alterarea gustului (disgeuzie) este mai frecventă în cazul
captoprilului, constând fie în reducerea sau dispariţia gustului, fie în apariţia unui gust metalic.
Reacţiile adverse hematologice sunt rare - neutropenie, leucopenie, excepţional anemie aplastică. IEC
au efect nociv asupra embrionului şi fătului, admnistrarea fiind contraindicată la gravide.
Captoprilul, primul IEC utilizat în terapie (din 1977), are efect rapid dar de scurtă durată, ceea
ce implică admnistrarea a 2-3 doze pe zi. Eliminarea se face pe cale renală parţial sub formă activă,
restul sub formă de metaboliţi. Dozele uzuale sunt de 25 mg de 2-3 ori pe zi, admnistrate înainte de

12
mese. La nevoie dozele se pot creşte pînă la 100 mg pe zi şi excepţional chiar până la 150 mg pe zi. La
vârstnici şi la bolnavii cu insuficienţă renală se vor scădea dozele.
Enalaprilul (renitec, enap) se transformă în formă activă (enalaprilat) la nivelul ficatului,
comportându-se ca promedicament. Absorbţia nu este influenţată de prezenţa alimentelor, iar durata de
acţiune este mai lungă decât în cazul captoprilului. Doza obişnuită este de 5-10 mg de 2 ori pe zi,
putându-se ajunge la 40 mg pe zi. Enalaprilatul nu se absoarbe ca atare în admnistrarea orală, dar se
foloseşte sub formă de preparat injectabil intravenos (enap - fiole a 1,25 mg).
Actualmente se folosesc numeroşi alţi inhibitori ai enzimei de conversie – lisinopril (ranolip),
perindopril (prestarium), quinapril (accupro), fosinopril (monopril), ramipril (tritace), trandolapril
(gopten), zofenopril (zomen).
Captoprilul si zofenoprilul au în moleculă grupare tiol (SH), care leagă radicalii liberi, având
prin urmare potenţial antioxidant, cu un posibil rol benefic în limitarea aterogenezei şi a modificărilor
ce apar în context de ischemie acută miocardică sau post-infarct miocardic acut.

46.4.2. Antagoniştii receptorilor angiotensinei

Antagoniştii receptorilor angiotensinei folosiţi în practica medicală blochează receptorii AT1,

împiedicând astfel efectele angiotensinei II şi determinând scăderea valorilor tensionale. Efectele
angiotensinei II se realizează prin acţionarea specifică a receptorilor angiotensinici membranari, notaţi
cu AT1 şi AT2. Acţionarea receptorilor AT1 este responsabilă de: vasoconstricţie, eliberarea de
aldosteron, inhibarea eliberării de renină, intensificarea eliberării de noradrenalină; implicarea în
angiogeneză, influenţarea permeabilităţii vasculare, producerea hipertrofiei cardiovasculare. Funcţia
receptorului AT2 este mai puţin cunoscută, existând date care sugerează efecte benefice cardiovasculare
(efect antiproliferativ).
Primul antagonist al receptorilor angiotensinei a fost saralazina, o peptidă asemănătoare
angiotensinei. Întrucât este ineficace pe cale orală şi are proprietăţi agoniste parţiale semnificative, nu
a fost utilizată ca antihipertensiv. Primul compus folosit în practica medicală ca antihipertensiv a
fost losartanul, cu efect antihipertensiv datorat blocării receptorilor AT1.
Actualmente, se folosesc frecvent în taratamentul HTA alţi antagonişti (blocanţi) ai receptorilor
AT1- valsartan (diovan), telmisartan (micardis, pritor), candersartan (atacand), irbesartan (aprovel),
olmersartan (santini), azilsartan (edarbi). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub numele de
„sartani”.
Antagoniştii receptorilor angiotensinei au toate efectele IEC. Întrucât nu inhibă enzima de
conversie (repsectiv kininaza II), nu produc tuse şi pot constitui o alternativă de tratament în cazul
bolnavilor care prezintă tuse la IEC. În doze adecvate, au şi alte indicaţii: tratamentul insuficienţei
cardiace; realizarea ”protecţiei renale” la pacienţii cu diabet zaharat (scad albuminuria); post-infarct
miocardic acut, pentru efectul cardioprotector.
În tratamentul hipertensiunii arteriale se poate recurge la asocierea sartanilor cu alte
antihipertensive, inclusiv cu un inhibitor de enzimă de conversie. Actualmente există şi preparate
tipizate care asociază un compus din categoria sartani cu un alt antihipertensiv – exemplu: co-diovan
(valsartan + hidroclorotiazidă); pritor plus (telmisartan + hidroclorotiazidă); exforge (valsartan +

13
amlodipină).

46.4.3. Antagoniştii reninei

Aliskirenul (rasilez), este primul compus din categoria antagonişti ai reninei utilizat ca
antihipertensiv. Are structură non-peptidică şi specificitate mare pentru renina umană. Se leagă de
situsul activ al reninei (S3bp), producând inhibarea directă a activităţii reninei plasmatice şi
blocarea sistemul renină-angiotensină-aldosteron. Consecutiv, scade cantitatea de angiotensină I şi
angiotensină II, scade eliberarea de aldosteron, se produce vasodilataţie şi scăderea valorilor tensionale
sistolice şi diastolice. Blocarea sistemului renină-angiotensină prin aliskiren nu determină creşterea
compensatorie a secreţiei de renină, ca în cazul IEC sau inhibitorilor receptorilor de angiotensină, şi
nici interferenţe cu bradikinina.
Se administrează oral, doza obişniută fiind de 150 mg/zi, iar la nevoie se poate creşte la 300 mg
pe zi. Se poate utiliza ca monoterapie sau în asociere cu hidroclorotiazida. Asocierea cu un inhibitor al
receptorilor pentru angiotensină sau cu un IEC necesită prudenţă, îndeosebi la bolnavii care asociază
HTA, diabet zaharat şi/sau afectare renală.
Ca reacţii adverse poate determina hiperpotasemie, mai frecventă la hipertensivii diabetici cu
afectare renală. Mai rar produce hipotensiune simptomatică (în condiţii de hipovolemie), rinofaringită
medie/uşoară, greaţă, diaree. Este contraindicat la bolnavii cu antecedente de angioedem, în sarcină şi
pe durata alăptării, în insuficienţa renală severă. Nu trebuie administrat concomitent cu chinidină,
verapamil, ciclosporină.

46.5. Diureticele ca antihipertensive

Diureticele acţionează ca antihipertensive prin scăderea volemiei şi implicit a debitului cardiac,

prin depleţie salină şi eventual prin acţiune vasodilatatoare directă. Se administrează ca monoterapie în
formele uşoare de hipertensiune arterială, iar în formele moderate şi severe se asociază altor
antihipertensive. Se utilizează ca antihipertensive îndeosebi hidroclorotiazida, indapamida, iar în
formele mai severe furosemidul. Diureticele antialdosteronice (spironolactona, triamterenul) se pot
asocia acestor diuretice pentru potenţarea efectului diuretic sau pentru prevenirea hipopotasemiei.
Hidroclorotiazida (nefrix), comprimate a 25 mg, se administrează de obicei 1 cp pe zi,
dimineaţa, cu pauze de 1-2 zile pe săptămână, pentru a preveni hiperaldosteronismul secundar şi
hipopotasemia. Este contraindicată la hipertensivii care asociază diabet zaharat, gută sau insuficienţă
renală.

14
 Indapamida (tertensif) este un diuretic de tip tiazidic non-sulfonamidic. Are acţiune
vasodialtatoare la doze mici şi asociază acţiune diuretică slabă care creşte cu doza. Se utilizează
frecvent în tratamentul hipertensiunii arteriale, fie în monoterapie, fie în asociaţii antihipertensive (în
funcţie de severitatea HTA). Nu este contraindicată la diabetici.
Furosemidul, este un diuretic de ansă. Se poate administra oral în formele mai severe de HTA
sau dacă există contraindicaţii la tiazide. Forma injectabilă se utilizează în urgenţe hipertensive.
Diureticele menţionate pot produce ca reacţii adverse: hipokaliemie, oboseală, slăbiciune
musculară, xerostomie. Furosemidul poate determina modificări sanguine şi reacţii de tip lichenoid (a
se vedea 48. Diureticele).
Diureticele antialdosteronice, reprezentate de spironolactonă, au efect antihipertensiv
modest, antagonizează efectul aldosteronului, interferând schimbul K+/Na+, cu reabsorbţia potasiului
(”diuretice care economisesc de potasiu”) şi eliminarea de sodiu şi apă. Se pot asocia cu diuretice
tiazidice sau diuretice de ansă. Asocierea cu IEC sau blocanţi ai receptorilor pentru angiotensină
necesită prudenţă, datorită riscului de hiperpotasemie. Spironolactona reprezintă tratamentul de elecţie
în hiperstensiunea secundară din hiperaldosteronismul primar (sindromul Conn).
Eplerenona (inspra) este un compus relativ nou, antagonist selectiv al receptorilor
aldosteronici, cu mai puţine reacţii adverse decât spironolactona. Se administrează mai frecvent în
tratamentul insuficienţei cardiace.
Alegerea medicaţiei antihipertensive trebuie să se facă individualizat. Terapia individualizată
presupune stabilirea medicaţiei antihipertensive optime care să menţină valorile tensionale în limite
normale la fiecare din pacienţii hipertensivi. Pentru controlul valorilor tensionale se poate recurge la
monoterapie sau la aşa-numita ”terapie combinată”. Monoterapia presupune iniţierea tratamentului
antihipertensiv cu un singur medicament în doză mică, care va fi crescută progresiv dacă este cazul.
Dacă astfel nu se ajunge la normalizarea valorilor tensionale, se poate recurge la schimbarea
preparatului sau la ”terapia combinată”. Aceasta presupune administrarea a 2 sau chiar 3 preparate în
doze mici. Alegerea ”terapiei combinate” este posibilă şi de la începutul tratamentului, fără să fie
obligatorie monoterapia prealabilă. Antihipertensivele care vor constitui schema de tratament se vor
alege astfel încât să aibă mecanisme de acţiune diferite, să permită antagonizarea reciprocă a
mecanismelor de tip compensator, să nu aibă reacţii adverse de acelaşi tip. Nu în ultimul rând, se are în
vedere patologia asociată, precauţiile sau contraindicaţiile ce apar în acest context. Astfel: la
hipertensivii care asociază diabet zaharat se evită diureticele tiazidice, eventual beta-blocantele şi se
admnistrează IEC (pentru protecţia renală); la cei care asociază boală cardiacă ischemică se evită
hipotensoarele care cresc consumul miocardic de oxigen. Terapia ”în trepte” a HTA este actualmente
mai rar adoptată.

15
 48. Diureticele

Medicamentele diuretice sunt substanţe capabile să crească formarea urinii mărind

în acest fel diureza.

48.1. Principalele procese implicate în formarea urinei

Unitatea morfofuncţională a rinichiului responsabilă pentru procesul de formare a

urinii este nefronul situat în cea mai mare parte a sa în corticala rinichiului cu excepţia
ansei Henle şi tubului colector care trec din corticală în medulara renală, ceea ce are
implicaţii asupra funcţionalităţii acestei structuri. Formarea urinii debutează prin procesul
de filtrare glomerulară în urma căruia ia naştere urina primară în capsula Bowman. Se
apreciază că urina primară are aproximativ compoziţia plasmei deproteinizate şi că
filtrează glomerular circa 180 l de urină primară în 24 de ore. În continuare urina primară
este supusă unui foarte intens proces de reabsorbţie tubulară, în special a sodiului şi apei,
astfel încât, în final, diureza este în jur de 1,5 l pe 24 de ore. Deci se reabsoarbe tubular
aproximativ 99% din urina primară filtrată glomerular. La definitivarea urinii participă de
asemenea procese de secreţie tubulară.
Reabsorbţia tubulară constă în principiu în trecerea ionilor de Na+ şi a apei din
lumenul tubular în lichidul interstiţial peritubular. Această reabsorbţie se face de-a lungul
nefronului prin mai multe mecanisme diferite din punct de vedere al localizării, al modului
de funcţionare şi al sensibilităţii la medicamente. Există mecanisme pasive şi mecanisme
active. Unele din aceste mecanisme sunt de tip simport, presupunând trecerea unor perechi
de ioni. Altele sunt de tip antiport, presupunând schimburi ionice. În principiu, reabsorbţia
ionilor de Na+ se face în 2 etape. Într-o primă etapă ionii de Na+ traversează membrana
luminală a celulei tubulare trecând din lumenul tubular în citoplasma celulei tubulare. În
cea de-a doua etapă ionii de Na+ traversează membrana bazală a celulei tubulare trecând
din citoplasma acesteia în lichidul interstiţial peritubular. Există şi posibilitatea reabsorbţiei
prin spaţiul intercelular (paracelular).
Cea de-a doua etapă, de traversare a membranei bazale a celulei tubulare de către
ionii de Na+, este realizată de Na+/K+ATP-aza membranară sau pompa de Na+/K+ care în
mod normal scoate ionii de Na+ din celulă. Această pompă ionică este foarte activă pe toată
lungimea tubului renal şi poate fi inhibată prin digitalice. În anumite condiţii experimentale
digitalicele cresc diureza prin acest mecanism. De asemenea, activitatea Na+/K+ATP-azei
membranare crează un gradient electrochimic transmembranar pentru sodiu care constituie
sursa de energie pentru multe mecanisme de transport activ secundar, fie mecanisme
simport, în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular împreună cu alte componente,
fie mecanisme antiport, în cadrul cărora sodiul este transportat intracelular prin schimb cu
alte componente.
Prima etapă, de traversare a membranei luminale a celulei tubulare de către ionii de
Na+, se face prin mai multe mecanisme.
Procesul de reabsorbţie a ionilor de Na+ debutează la nivelul tubului contort
proximal unde se reabsorb aproximativ 66% din totalitatea ionilor de Na+ reabsorbiţi
tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb în principal pasiv sub influenţa gradientului
electrochimic transmembranar. Ionii de Na+ astfel reabsorbiţi atrag echivalentul
electrochimic de Cl-, iar NaCl atrage echivalentul osmotic de apă. Aceasta face ca la
nivelul tubului contort proximal să existe o reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei. Urina
care ajunge la debutul ansei Henle descendente este mult mai puţină din punct de vedere
cantitativ, dar are aceeaşi osmolaritate cu urina din capsula Bowman. Alte procese prin
care se reabsorb ionii de Na+ la nivelul tubului contort proximal sunt prin schimb cu ionii
de H+ şi prin mecanisme simport cuplaţi cu anioni organici, cu glucoză, sau cu anioni
fosfat. Ionii de hidrogen eliberaţi în lumenul tubular prin schimb cu ioni de sodiu
reacţionează cu ionii bicarbonat (HCO3-) şi formează acid carbonic (H2CO3). Acidul
carbonic, sub influenţa anhidrazei carbonice, disociază în bioxid de carbon (CO2) şi apă
(H2O). CO2 difuzează cu uşurinţă prin membrana luminală a celulei tubulare, iar în
citoplasma celulei, sub influenţa anhidrazei carbonice, se combină cu H2O şi formează
H2CO3 care disociază în H+ şi HCO3-. H+ este eliminat în lumenul tubular prin schimb cu
ioni de Na+ iar HCO3- este eliminat prin membrana bazală în lichidul interstiţial printr-un
mecanism simport înpreună cu ionii de sodiu. În acest fel la nivelul tubului contort
proximal se reabsorb peste 85% din ionii de bicarbonat reabsorbiţi tubular. Nu în ultimul
rând, în porţiunea medie a tubului contort proximal au loc importante procese de secreţie
tubulară care implică mai multe sisteme de transport (transportori) pentru acizi organici şi
pentru baze organice şi care interesează printre altele acidul uric şi majoritatea
medicamentelor diuretice.
Un al doilea proces intens de reabsorbţie a ionilor de Na+ are loc la nivelul
porţiunii îngroşate a ansei Henlse ascendente unde se reabsorb aproximativ 25% din
totalitatea ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular. La acest nivel ionii de Na+ se reabsorb
printr-un mecanism simport care presupune reabsorbţia a grupe de câte patru ioni, un ion
de Na+, un ion de K+ şi 2 ioni de Cl-. Epiteliul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente
este însă impermeabil pentru apă, astfel încât, la acest nivel, are loc o reabsorbţie a sării
fără apă. Sarea trece din lumenul ansei Henle ascendente în medulara renală unde
realizează un mediu hiperosmolar. Epiteliul ansei Henle descendente este permeabil pentru
apă, fără să fie permeabil pentru sare, ceea ce face ca apa să migreze din ansa Henle
descendentă în medulara renală. Aceasta face ca pe parcursul ansei Henle descendente
concentraţia urinii să crească spre vârful ansei, iar pe parcusrul ansei Henle ascendente
concentraţia urinii să scadă spre baza ansei. La vârful ansei Henle concentraţia urinii este
mai mare decât în capsula Bowman, motiv pentru care acest segment se mai numeşte şi
segment de concentrare a urinii, iar la baza ansei Henle ascedente concentraţia urinii este
mai mică decât în capsula Bowman, motiv pentru care această porţiune se mai numeşte şi
segment de diluare sau de diluţie a urinii. Pe de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a
membranei luminale a celulei tubulare din porţiunea îngroşată a ansei Henle ascendente
este mai mare decât a membranei bazale a acestei celule. Aceasta crează o diferenţă de
potenţial electric de cca. 10 mV între polul luminal şi polul bazal al celulei tubulare cu
polul bazal al celulei negativ. Această diferenţă de potenţial generează o migrare prin
spaţiile intercelulare (paracelulare) a ionoilor de Ca2+ şi Mg2+ dinspre lumenul tubular către
lichidul interstiţial peritubular. În acest fel, la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle
ascendente are loc şi o reabsorbţie a ionilor de calciu şi magneziu.
 În porţiunea sa terminală ansa Henle ajunge să străbată spaţiul dintre arteriola
aferentă şi arterioala eferentă de la nivelul glomerulului renal şi face joncţiune cu arteriola
aferentă. La nivelul acestei joncţiuni există o zonă îngroşată, numită macula densa,
capabilă să sesizeze concentraţia sodiului în lumenul ansei Henle. Când concentraţia
sodiului în lumenul ansei Henle este prea mare, se eliberează adenozină care, prin
intermediul receptorilor adenozinici de tip A1, determină vasoconstricţia arteriolei aferente
şi scăderea filtrării glomerulare în cadrul unui mecanism de feedback care evită pierderile
excesive de sodiu.
La nivelul tubului contort distal are loc de asemenea o reabsorbţie a sării fără
apă, epiteliul tubului contort distal fiind impermeabil pentru apă. Reabsorbţia la acest nivel
este însă produsă printr-un mecanism simport care transportă un ion de Na+ împreună cu
un ion de Cl-, diferit de mecanismul responsabil de reabsorbţia sării fără apă de la nivelul
ansei Henle. Pe de altă parte, permeabilitatea pentru K+ a membranei luminale a celulei
tubulare de la nivelul tubului contort diatal nu este aşa de mare ca la nivelul ansei Henle,
nu mai este generată o diferenţă de potenţial electric între polul luminal şi polul bazal al
celulei tubulare şi nu mai are loc o reabsorbţie a ionilor de Ca2+ şi Mg2+.
Ultima porţiune a tubului contort distal şi tubul colector conţin celule
principlale care, la polul apical, au o categorie aparte de canale de sodiu, numite canale de
sodiu amilorid sensibile. Influxul ionilor de sodiu prin aceste canale ionice generează un
potenţial electric transmembranar de asemenea natură încât are loc atât un eflux de K+ cât
şi un eflux de H+. În acest fel are loc atât un schimb de ioni Na+/K+ cât şi un schimb de ioni
Na+/H+. Schimburile Na+/K+ şi Na+/H+ sunt cu atât mai intense cu cât concentraţia ionilor
de sodiu este mai mare în lumenul tubular. De asemenea, aceste schimburi ionice sunt
accelerate de aldosteron care, prin intermediul receptorilor pentru mineralocorticoizi, care
sunt receptori de tip nuclear, generează sinteza unor proteine speciale, numite proteine
induse de aldosteron (aldosteron induced proteins, AIP) responsabile de accelerarea
acestor schimburi. Ionii de hidrogen pot fi excretaţi însă la nivelul tubului contort distal şi
prin intermediul unei H+ATP-aze (pompe de hidrogen sau de protoni) care există la
membrana apicală a celulelor intercalare de la acest nivel. Pompa aceasta de protoni este
diferită de pompa de protoni de la nivelul celulelor parietale gastrice. Ionii de H+ expulzaţi
prin acest mecanism provin din disocierea acidului carbonic care se formează intracelular
din bioxid de carbon şi apă sub influenţa anhidrazei carbonice.
În fine, ultima etapă de absorbţie a ionilor de sodiu are loc în porţiunea
intramedulară a tubului colector prin intermediul unor canale de sodiu situate în
membrana luminală a celulelor tubulare şi care pot fi inhibate de peptidele natriuretice. Au
fost descrise patru peptide natriuretice, peptida natriuretică atrială (atrial natriuretic
peptide, ANP), peptida natriuretică cerebrală (brain natriuretic peptide, BNP), peptida
natriuretică de tip C (C natriuretic peptide, CNP) şi urodilatina care funcţionează ca
autacoid la nivelul rinichiului. ANP şi BNP sunt produse de cord (ANP de atrii iar BNP de
ventriculi) şi acţionează prin intermediul receptorilor tip A ai peptidelor natriuretice
(natriuretic peptide receptors A, NPRA) producând blocarea canalelor de sodiu din
porţiunea intramedulară a tubului colector (dar posibil şi în alte segmnente ale nefronului)
iar CNP este produs de sistemul nervos central şi acţionează prin intermediul receptorilor
de tip B ai peptidelor natriuretice (natriuretic peptide receptors B, NPRB) producând
vasodilataţie.
În porţiunea medulară a tubului colector există o importantă diferenţă de
osmolaritate între lumenul tubului colector şi medulara renală hiperosmolară ca urmare a
activităţii ansei Henle. Aceasta determină o reabsorbţie a apei fără sare care are drept
consecinţă definitivarea compoziţiei urinii finale. Permeabilitatea epiteliului tubului
colector pentru apă este controlată de hormonul antidiuretic (ADH) numit şi vasopresină.
Lipsa acestui hormon determină eliminarea unor cantităţi foarte mari de urină apoasă,
hipoosmolară, în cadrul bolii numită diabet insipid. În principiu, epiteliul tubului colector
este impermeabil pentru apă în lipsa vasopresinei. Acest hormon, prin intermediul unor
receptori pentru vasopresină de tip 2, notaţi V2, favorizează transportul unor vezicule care
conţin canale pentru apă (water channel-containing vesicles, WCV) către membrana
celulelor tubulare şi înglobarea acestor canale pentru apă (aquaporine de tip 2) în
membranele celulare. În plus de aceasta, vasopresina creşte activitatea unui transportor de
uree reglat de vasopresină (vasopresin regulated ureea transporter, VRUT) ceea ce poate
avea drept consecintă o creştere cu până la 400 % a concentraţiei ureei în medulara renală,
accentuând în acest fel diferenţa de osmolaritate dintre medulara renală şi lumenul tubului
colector. Prin intermediul receptorilor V1a vasopresina produce vasoconstricţie, iar prin
intermediul receptorilor V1b alte efecte.

48.2. Principalele mecanisme implicate în producerea efectului

diuretic

În principiu este posibilă creşterea procesului de formare a urinii prin 2 mecanisme

– fie prin creşterea filtrării glomerulare, fie prin scăderea reabsorbţiei tubulare. Având în
vedere că se reabsoarbe tubular aproximativ 99% din urina primară, rezultă că
medicamentele care cresc filtrarea glomerulară au un efect diuretic mult mai slab decât
medicamentele care inhibă reabsorbţia tubulară. Pe de altă parte, creşterea filtrării
glomerulare determină, în principal, o diureză apoasă, pe câtă vreme inhibarea reabsorbţiei
tubulare a sării determină creşterea eliminării urinare atât a apei cât şi a sării.
Medicamentele diuretice care cresc eliminarea de apă şi sare sunt uneori numite diuretice
saluretice, iar medicamentele care cresc eliminarea apei fără să crească eliminarea sării
sunt numite uneori diuretice aquaretice.
Creşterea filtrării glomerulare este posibilă în principal prin ingestia unor
cantităţi mari de apă sau prin administrarea de medicamente vasodilatatoare. Ingestia de
apă determină o creştere modestă a diurezei cu eliminarea unei urini apoase. Aceasta este
uneori utilă terapeutic, spre exemplu în anumite infecţii urinare, în calculoze renale, sau
pentru a preveni precipitarea la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai puţin
hidrosolubile (de exemplu sulfamide). Se poate administra apă ca atare sau sub forma
diferitelor aşa-zise ceaiuri diuretice (spre exemplu ceai din mătase de porumb, ceai din cozi
de cireşe, etc.). În ceea ce priveşte creşterea filtrării glomerulare cu medicamente
vasodilatatoare aceasta are drept rezultat o creştere modestă a diurezei. Cel mai adesea
medicamentele vasodilatatoare se administrează pentru alte indicaţii, dar se obţine şi un
efect diuretic asociat efectului vasodilatator. Aceste medicamente nu sunt folosite în scop
pur diuretic şi nici nu sunt incluse în mod obişnuit în grupa medicamentelor diuretice.
Astfel, pot creşte diureza unele antihipertensive vasodilatatoare, unele medicamente
utilizate în tratamentul unor boli vasculo-spastice, teofilina, cafeina, etc. Teofilina şi
cafeina ocupă însă un loc aparte deoarece sunt slabe blocante ale receptorilor adenozinici şi
prin aceasta importanţa lor diuretică este diferită (a se vedea mai jos).
Medicamentele diuretice care influenţează reabsorbţia tubulară a sodiului
acţionează prin inhibarea diferitelor procese de reabsorbţie a ionilor de Na+ din lumenul
tubular în citoplasma celulei tubulare. În principiu efectul acestor diuretice este cu atât mai
intens cu cât acţionează mai precoce pe traiectul tubului renal, având în vedere că procesul
de reabsorbţie tubulară este mult mai intens la debutul tubului renal şi mult mai puţin
intens spre sfârşitul acestuia (sodiul se reabsoarbe 66% în tubul contort proximal, 25% în
segmentul ascendent al ansei Henle).
O primă grupă din aceste medicamente inhibă procesul simport de reabsorbţie a
grupelor de 4 ioni formate din un ion de Na+, un ion de K+ şi doi ioni de Cl-, care
funcţionează pe parcursul porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente. La acest nivel se
reabsorb aproximativ 25% din totalul ionilor de sodiu reabsorbiţi tubular astfel încât aceste
medicamente au un efect diuretic foarte intens. Ele cresc foarte mult eliminarea urinară de
sare şi apă, precum şi eliminarea de calciu şi magneziu. De asemenea, aceste diuretice scad
osmolaritatea medularei renale inhibând în acest fel procesul de concentrare a urinii ceea
ce generează o urină hipoosmolară. Deoarece acţionează la nivelul ansei Henle ascendente
ele mai sunt numite şi diuretice de ansă.
O a doua grupă de medicamente diuretice, numite diuretice tiazidice, inhibă
mecanismul simport de transport al unui ion de Na+ cuplat cu un ion de Cl- de la nivelul
tubului contort distal. Împiedicând reabsorbţia sării, tiazidele determină de asemenea o
creştere a eliminării urinare de sare şi apă, dar efectul tiazidelor este mai mic decât efectul
diureticelor de ansă deoarece ele acţionează mai tardiv de-a lungul nefronului. Până să
apuce să acţioneze tiazidele s-au reabsorbit deja aproximativ 90% din ionii de sodiu. În
fine diureticele tiazidice inhibă procesul de diluare a urinii astfel încât, spre deosebire de
diureticele de ansă, ele determină o diureză cu urină hiperosmolară.
Ambele tipuri de diuretice, şi diureticele de ansă şi diureticele tiazidice, cresc
concentraţia ionilor de sodiu în lumenul tubului contort distal şi tubului colector ceea ce
accelerează schimburile Na+/K+ şi Na+/H+. Aceasta determină o creştere a eliminării
urinare a ionilor de K+ şi a ionilor de H+, creşterea eliminării urinare a ionilor de H+ având
drept consecinţă acidifierea urinii.
Există şi unele diuretice care inhibă schimburile Na+/K+. Acestea sunt numite de
obicei diuretice antialdosteronice. Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru
aldosteron, cum este spironolactona, altele acţionează invers aldosteronului, cum sunt
triamterenul şi amiloridul. În ambele cazuri este inhibată reabsorbţia tubulară a sodiului şi
este scăzută eliminarea urinară a potasiului. Scăderea reabsorbţiei tubulare a sodiului are
drept consecinţă creşterea diurezei. Efectul diuretic al acestor medicamente este însă slab
deoarece la nivelul tubului contort distal, unde acţionează ele, se reabsorb numai
aproximativ 5% din ionii de sodiu. Împiedicarea eliminării urinare a potasiului poate
determina însă creşterea cantităţii totale de potasiu din organism.
În afara aldosteronului şi alte substanţe cu rol reglator la nivelul rinichiului pot fi
interferate medicamentos cu consecinţe diuretice. După cum se arăta mai sus, la nivelul
zonei numită macula densa există un sistem de feedback în cadrul căruia rinichiul, prin
intermediul adenozinei, produce vasoconstricţia arteriolei aferente şi scăderea filtrării
glomerulare atunci când creşte excesiv concentraţia ionilor de sodiu în porţiunea terminală
a ansei Henle ascendente. Blocarea receptorilor adenozinici de tip A1 de la acest nivel
are astfel consecinţe diuretice. O altă substanţă cu rol reglator la nivelul rinichiului care
poate fi interferată medicamentos este desigur vasopresina. Blocarea receptorilor
vasopresinergici de tip V2 împiedică reabsorbţia apei fără sare la nivelul porţiunii
medulare a tubului colector şi produce o diureză apoasă săracă în săruri minerale şi există
astăzi substanţe autorizate ca medicamente în acest sens. Există şi reproduceri la scară
industrială ale unor peptide natriuretice autorizate ca medicamente diuretice.
Cele mai vechi medicamente care interferă cu substanţe chimice endogene
implicate în procesul de formare a urinii sunt însă medicamentele care inhibă anhidraza
carbonică. Inhibitoarele anhidrazei carbonice inhibă, în primul rând, reabsorbţia ionilor
bicarbonat (HCO3-) la nivelul tubului contort proximal şi, în mai mică măsură şi excreţia
ionilor de H+ la nivelul tubului contort distal şi, prin aceasta, reabsorbţia ionilor de sodiu.
Deşi inhibă reabsorbţia ionilor de sodiu la nivelul tubului proximal, unde are loc cel mai
intens proces de reabsorbţie a ionilor de sodiu, efectul diuretic al inhibitorilor anhidrazei
carbonice este slab. Aceasta probabil datorită faptului că alte mecanisme de reabsorbţie a
sodiului sunt mult intense decât cel cuplat cu ionii bicarbonat iar, pe de altă parte, deoarece
ansa Henle ascendentă reuşeşte să compenseze eventualele pierderi de reabsorbţie a
sodiului la nivelul tubului contort proximal. Scăderea reabsorbţiei ionilor bicarbonat şi a
excreţiei ionilor de hidrogen are drept consecinţă, însă, alcalinizarea urinii.
În fine, o ultimă modalitate prin care pot acţiona diureticele este prin mecanism
osmotic. Unele substanţe hiperosmolare, cum ar fi spre exemplu manitolul, filtrează
glomerular, nu se reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu
echivalentul lor osmotic de apă. Probabil că efectul lor osmotic se exercită pe tot traiectul
nefronului dar este de aşteptat să devină foarte intens la sfârşitul tubului contort proximal
unde s-a încheiat procesul de reabsorbţie izoosmotică a sării şi apei, proces care nu a
implicat însă şi manitolul. Practic concentraţia manitolului creşte progresiv pe parcursul
tubului contort proximal şi, odată cu creşterea concentraţiei, creşte şi presiunea sa
osmotică, ceea ce reţine apa în lumenul tubular. La nivelul porţiunii intramedulare a
tubului colector, manitolul poate să atenueze diferenţele de osmolaritate între lumenul
tubului colector şi medulara renală diminuând în acest fel reabsorbţia apei fără sare.

48.3. Influenţarea homeostaziei hidroelectroliticie şi acidobazice

prin diuretice

Prin mecanismul lor de acţiune diureticele intervin în mod activ asupra echilibrului
hidroelectrolitic şi, în oarecare măsură, şi acidobazic al organismului, consecinţele fiind
variabile în funcţie de condiţiile patologice în care se administrează şi de alte variabile.
În ceea ce priveşte echilibrul hidric medicamentele diuretice determină
întotdeauna creşterea, mai mare sau mai mică, a cantităţii de apă eliminată din organism.
Aceasta are drept consecinţă creşterea osmolarităţii sângelui, iar creşterea presiunii
osmotice a sângelui determină o migrare a apei dinspre ţesuturi către patul vascular,
fenomen extrem de favorabil în rezorbţia edemelor. Tratamentul edemelor reprezintă una
din cele mai importante indicaţii ale medicaţiei diuretice. Practic, diureticele sunt indicate
în tratamentul tuturor formelor de edem - edeme cardiace, hepatice sau renale - cu excepţia
edemului inflamator. De asemenea, creşterea eliminării urinare a apei poate determina
scăderea volemiei şi eventual a tensiunii arteriale. Scăderea tensiunii arteriale prin scăderea
volemiei este evidentă în cazul diureticelor cu efect rapid şi intens şi este utilă pentru
tratamentul urgenţelor hipertensive. Această scădere bruscă a tensiunii arteriale produsă de
diureticele cu efect rapid şi intens poate fi însă, uneori, neplăcut resimţită de bolnav sub
forma unor stări de leşin sau neputere. Scăderea bruscă a volemiei şi, implicit, a presiunii
hidrostatice a sângelui, asociată creşterii presiunii coloidosmotice a sângelui, face din
diureticele cu efect rapid şi intens medicamente foarte eficace în tratamentul edemului
pulmonar acut. De asemenea, scăderea volemiei produsă de medicamentele diuretice scade
întoarcerea venoasă a sângelui la inimă ceea ce uşurează munca inimii, fenomen foarte util
la bolnavii cu insuficienţă cardiacă, mai ales în diminuarea dispneei caracteristice acestor
bolnavi. Insuficienţa cardiacă reprezintă, alături de edeme şi hipertensiunea arterială, o altă
indicaţie majoră a medicamentelor diuretice. Pe de altă parte însă, hemoconcentraţia,
produsă de diuretice administrate în doze mari şi, eventual, pe perioade lungi de timp,
poate favoriza trombozele vasculare. În situaţii extreme, administrarea unor doze excesive
de diuretice poate produce stări de deshidratare care pot merge până la fenomene de
letargie cu dispariţia turgorului tegumentar.
Referitor la echilibrul electrolitic, cel mai frecvent implicaţi sunt ionii de sodiu şi,
mai ales, de potasiu. Practic, toate diureticele cresc eliminarea urinară a sodiului. Acesta
este un fenomen util la bolnavii cu edeme, la bolnavii cu insuficienţă cardiacă şi la bolnavii
cu hipertensiune arterială. Sodiul este indiscutabil important în patogenia hipertensiunii
arteriale, având în vedere că, practic întotdeuna, scăderea cantităţii de sodiu din organism
determină scăderea valorilor tensiunii arteriale. Probabil că efectul antihipertensiv pe
termen lung al diureticelor se datorează, în primul rând, scăderii cantităţii totale de sodiu
din organism. În cazuri extreme însă, se poate ajunge la fenomene de pierderi acute sau
cronice de sodiu. Pierderea acută de sodiu poate apărea în urma unei salureze abundente,
provocată de diuretice cu acţiune intensă la bolnavii cu regim hiposodat. Ea se
caracterizează prin somnolenţă, chiar letargie, hipotensiune arterială, turgor scăzut,
natremie normală, uneori valori crescute ale ureei şi creatininei serice. Pierderea cronică de
sodiu apare prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dietă restrictivă. Ea se manifestă
prin somnolenţă şi hipotensiune arterială iar natremia este scăzută. Pentru corectare în
ambele cazuri este necesară liberalizarea dietei, la nevoie suplimentarea clorurii de sodiu.
În ceea ce priveşte potasiul, unele diuretice, cum sunt diureticele de ansă şi
tiazidele, cresc eliminarea urinară a potasiului ceea ce poate avea drept conscinţă
producerea de hipopotasemie (hipokaliemie). Ea se manifestă prin slăbiciune musculară,
parestezii, hiporeflexie, somnolenţă, anorexie, greaţă, constipaţie, modificări
electrocardiografice relativ caracteristice (subdenivelare de segment ST, unde T aplatizate
sau inversate, eventual apariţia de unde U) şi chiar aritmii ectopice. Hipokaliemia este mai
frecventă şi mai gravă în cazul diureticelor de ansă, care au un efect mai intens, decât în
cazul tiazidelor, care au un efect moderat, şi este mai frecventă la debutul tratamentului
când efectul diuretic este în general mai intens. De asemenea, poate fi agravată de diverse
patologii asociate cum ar fi, de pildă, diareea care determină şi ea pierderi de potasiu din
organism. Tratamentul constă în suplimentarea aportului în potasiu. Se poate recomanda
iniţial creşterea aportului alimentar prin consumul de alimente vegetale care sunt, în
general, bogate în potasiu, administrarea de clorură de potasiu sub formă de aliment ca aşa-
numita „sare fără sodiu”, sau clorură de potasiu ca medicament, spre exemplu sub formă de
comprimate (este preferabil să fie dizolvate în apă înainte de administrare pentru a nu irita
mucoasa gastrică). În cazul unui tratament discontinuu cu diuretice este probabil de dorit să
se administreze clorura de potasiu în zilele în care nu se administrează diureticul pentru a
favoriza reţinerea ei în organism. Există însă şi unele diuretice care împiedică eliminarea
potasiului din organism aşa cum sunt diureticele antialdosteronice. Aceste diuretice pot
determina fenomene de hiperpotasemie. Riscul este mare la bolnavii care asociază mai
multe diuretice antialdosteronice, dacă diureticele antialdosteronice se asociază cu clorură
de potasiu şi la bolnavii cu insuficienţă renală. Hiperpotasemia se poate manifesta prin
stare de slăbiciune musculară, parestezii, hiporeflexie, hipotensiune arterială, modificări
electrocardiografice caracteristice (unde P joase, complexe QRS lărgite, unde T înalte),
bradicardie, în cazuri severe chiar fibrilaţie ventriculară şi oprirea cordului. Tratamentul
constă în administrarea de perfuzii cu bicarbonat de sodiu, glucoză (asociată cu insulină
pentru a nu creşte glicemia) şi gluconat de calciu, substanţe care probabil favorizează
pătrunderea potasiului în interiorul celulelor. La nevoie se poate recurge la hemodializă.
Alţi electroliţi sunt influenţaţi variabil de diuretice. Excreţia urinară a calciului este
crescută de către diureticele de ansă, putând fi cauză de fenomene de hipocalcemie, dar
este scăzută de diureticele tiazidice. Clorul este, de regulă, scăzut în organism de diuretice.
Excreţia clorului este, în general, crescută de diuretice, apreciindu-se că, de regulă,
cantitatea de clor eliminată urinar este egală suma cantităţilor de sodiu şi potasiu eliminate,
dacă aceste cantităţi se exprimă în miliechivalenţi.
Diureticele sunt, de asemenea, în măsură să influenţeze echilibrul acido-bazic prin
influenţarea excreţiei ionilor de hidrogen şi de bicarbonat. Diureticele de ansă, prin
accelerarea schimburilor Na+/H+ la nivelul tubului contort distal şi tubului colector, cresc
eliminarea urinară a ionilor de hidrogen acidifiind urina, ceea ce, în cazuri extreme, poate
conduce la stări de alcaloză sistemică. De obicei, este o alcaloză hipocloremică asociată cu
hipopotasemie deoarece apare la doze care determină şi creşterea eliminărilor urinare de
potasiu şi clor. Inhibitoarele anhidrazei carbonice, invers, cresc excreţia ionilor de HCO3-
şi scad excreţia urinară a ionilor de H+ producând alcalinizarea urinii, ceea ce, în situaţii
extreme, poate fi cauză de acidoză sistemică.
Dacă se administrează în mod regulat pe intervale relativ lungi de timp efectul
diureticelor de ansă şi al tiazidelor poate diminua sau chiar să dispară. Această autolimitare
în timp a efectului diuretic este datorată creşterii compensatorii a reabsorbţiei tubulare a
sodiului, în bună măsură prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar. În aceste
condiţii, efectul diureticelor de ansă şi al tiazidelor creşte considerabil dacă se asociază
diuretice antialdosteronice pentru a combate hiperaldosteronismul secundar. Asocierea
diureticelor de ansă, sau tiazidelor, cu diuretice antialdosteronice, oferă, de asemenea,
avantajul diminuării considerabile a riscurilor legate de dezechilibrele potasiului în
organism. Diureticele de ansă şi tiazidele tind să scadă potasemia pe când diureticele
antialdosteronice tind să o crească compensator. O altă modalitate de evitare a
hiperaldosteronismului secundar este considerată administrarea discontinuă a diureticelor,
deşi această măsură este criticată de unii autori. Se apreciază, în general, că o pauză de 1-2
zile este în măsură să readucă secreţia de aldosteron la valori normale. În acest sens există
numeroase scheme terapeutice de administrare discontinuă a diureticelor aplicate în funcţie
de situaţia clinică. Se pot administra diureticele, spre exemplu, de 2 ori pe săptămână, o zi
da una nu, sau 5 zile pe săptămână cu 2 zile de pauză. Această administrare discontinuă, în
special de 2 ori pe săptămână, oferă, în plus, şi o creştere a aderenţei bolnavului la
tratament prin comoditatea administrării, ceea ce poate fi extrem de util în unele boli care
necesită tratamente de foarte lungă durată, cum este, spre exemplu, hipertensiunea
arterială.

48.4. Elemente de farmacocinetică generală a diureticelor

Din punct de vedere farmacocinetic medicamentele diuretice de obicei se absorb

bine din tubul digestiv, cu excepţia diureticelor osmotice. Se elimină din organism pe cale
urinară astfel încât pot realiza concentraţii active în lumenul tubului renal şi astfel să
acţioneze asupra polului luminal al celulei tubulare. Eliminarea urinară a diureticelor se
face în mai mare măsură prin secreţie tubulară, la nivelul porţiunii mijlocii a tubului
contort proximal, decât prin filtrare glomerulară. În procesul lor de secreţie tubulară
diureticele pot intra în competiţie cu acidul uric, ceea ce face ca unele din aceste
medicamente să crească uricemia. Pe de altă parte, probenecidul, medicament care inhibă
activitatea transportorilor de acizi organici, poate scădea eficacitatea diureticelor prin
scăderea concentrării lor la locul de acţiune în lumenul tubular (cu excepţia diureticelor
antialdosteronice care ajung la nivelul receptorilor situaţi în citoplasma celulelor prin
membrana bazală a acestor celule). Timpul de înjumătăţire este variabil de la un
medicament la altul dar, de obicei, insuficienţa renală îngreunează eliminarea acestor
medicamente din organism.

48.5. Diureticele de ansă

Diureticele de ansă sunt medicamente care inhibă reabsorbţia sării fără apă la
nivelul porţiuni îngroşate a ansei Henle ascendente inhibând mecanismul de transport al
grupelor de 4 ioni Na+K+/2Cl-. Medicamentul prototip al acestei grupe este furosemidul.
Furosemidul este un diuretic al cărui efect este foarte intens, se produce cu o
latenţă scurtă şi este de durată scurtă. Urina eliminată sub efectul acestui medicament este
hipotonă, bogată în sodiu, potasiu, clor şi calciu, iar pH-ul urinar este acid. O doză
obişnuită de furosemid de 40 mg administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal,
poate creşte de 5 ori volumul urinar şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină
în decurs de 4 ore. În prezenţa edemelor diureza poate creşte până la 10 l pe 24 de ore,
uneori chiar mai mult. Efectul creşte cu doza după o relaţie doză/efect al cărei grafic are o
pantă abruptă, şi pe un interval foarte larg de doze. Practic furosemidul se poate administra
în doze cuprinse între 20 mg şi 2 g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate, desigur, numai
în cazurile care răspund foarte greu la medicament, altfel putând produce grave
dezechilibre hidroelectrolitice şi chiar colaps. Efectul medicamentului începe la 20-60 de
minute după administrarea orală şi la 3-15 minute după administrarea intravenoasă, este
maxim după 2-3 ore în cazul administrării orale şi după 15-30 de minute în cazul
administrării intravenoase şi durează aproximativ 4-6 ore după administrarea orală şi 2-5
ore după administrarea intravenoasă. Efectul diuretic al furosemidului se menţine şi în
stadii avansate de insuficienţă renală, apreciindu-se că acesta este încă prezent la bolnavii
al căror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Este posibil ca această
eficacitate mare pe care o are furosemidul la bolnavii cu insuficienţă renală avansată să fie
corelată cu faptul că medicamentul creşte fluxul plasmatic renal. Nu se cunoaşte exact
mecanismul prin care se produce acest fenomen dar el pare să implice unele prostaglandine
şi are o oarecare importanţă în producerea efectului diuretic în ansamblul său. Astfel
medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhibă sinteza de prostaglandine, scad
uşor efectul diuretic al furosemidului.
Efectul diuretic foarte intens şi foarte rapid al furosemidului administrat intravenos
face ca medicamentul să scadă brusc volemia şi tensiunea arterială ceea ce permite
utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgenţelor hipertensive. Furosemidul
administrat intravenos este unul din medicamentele de primă alegere pentru tratamentul
crizei hipertensive. De asemenea, efectul său rapid şi intens permite utilizarea
furosemidului administrat intravenos pentru tratamentul edemului pulmonar acut. În
această condiţie patologică, medicamentul determină brusc scăderea presiunii hidrostatice
în capilarele pulmonare şi creşterea presiunii coloid osmotice a sângelui prin
hemoconcentraţie, ceea ce are drept consecinţă rezorbţia revărsatului alveolar caracteristic
edemului pulmonar acut. Este posibil ca la eficacitatea furosemidului în edemul pulmonar
acut să intervină şi un proces de venodilataţie sistemică. Se apreciază uneori că
furosemidul este mai eficace decât digoxina administrată intravenos în tratamentul
edemului pulmonar acut. Cele două medicamente se pot asocia însă în tratamentul
edemului pulmonar acut (dar nu în aceeaşi seringă), dacă nu există contraargumente pentru
digoxină (spre exemplu, edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală nu răspunde,
practic, la digoxină, ci numai la furosemid).
Administrat pe cale orală, efectul furosemidului este mai puţin brutal. Totuşi,
uneori poate produce scăderi uşoare ale tensiunii arteriale resimţite de bolnav sub forma
unor stări de leşin sau de neputere care uneori apar după fiecare doză în cursul unui
tratament cronic. Şi în cazul administrării orale furosemidul determină însă o scădere a
tensiunii arteriale dar aceasta se instalează lent, după 2-4 săptămâni de tratament, şi este
probabil datorată, în principal, scăderii cantităţii de sodiu din organism. Aceasta face ca
furosemidul administrat pe cale orală să fie unul din medicamentele antihipertensive de
primă alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra
singur, ca tratament de primă intenţie, în formele uşoare de hipertensiune arterială, sau în
diverse asociaţii antihipertensive, în formele moderate şi severe de boală. De asemenea,
furosemidul este indicat în tratamentul tuturor formelor de edem, cu excepţia edemului
inflamator. Este util în tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii
renali se poate utiliza chiar în stadii avansate de insuficienţă renală. Bolnavii cu
insuficienţă renală necesită uneori doze mari de furosemid însă, iar în situaţii de
insuficienţă renală acută se poate administra chiar în perfuzie intravenoasă în tentativa de a
forţa reluarea diurezei. O altă indicaţie majoră a furosemidului o reprezintă tratamentul
insuficienţei cardiace cronice. În această situaţie acţionează probabil prin depleţia
organismului în sodiu şi scăderea volemiei cu micşorarea întoarcerii venoase astfel încât
scade munca inimii, ameliorând astfel manifestările insuficienţei cardiace, în special
edemele periferice şi dispneea. În fine, furosemidul poate fi util uneori în tratamentul unor
intoxicaţii medicamentoase când, prin creşterea diurezei, poate grăbi eliminarea toxicului
din organism (cu condiţia ca toxicul să se elimine din organism prin excreţie urinară).
Efectul foarte intens face ca furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansă, să
prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este, de obicei,
frecventă, iar uneori poate fi gravă. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă, hipopotasemia
poate agrava o intoxicaţie digitalică (furosemidul nu se administrează în intoxicaţia
digitalică). Frecvent, furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar în potasiu,
uneori fiind necesară chiar administrarea de clorură de potasiu ca medicament. La bolnavii
în tratament discontinuu cu furosemid, dacă se impune administrarea de clorură de potasiu,
este de preferat ca aceasta să se administreze în zilele în care nu se administrează
furosemid. Este de preferat măsurarea periodică a potasemiei la bolnavii în tratament
cronic cu furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este
posibilă, spre exemplu, scăderea calcemiei şi agravarea unei eventuale tetanii latente.
Foarte rar, furosemidul poate determina, de asemenea, creşterea uricemiei (dar extrem de
rar determină gută), sau a glicemiei. O reacţie adversă caracteristică furosemidului o
reprezintă producerea unei surdităţi trecătoare sau definitive. Aceasta apare însă foarte rar
şi numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienţă renală care, pe de o parte
necesită doze mari de furosemid, pe de altă parte elimină mai greu furosemidul din
organism. Totuşi, se impune prudenţă în asocierea furosemidului cu alte medicamente care
pot afecta auzul, cum sunt, spre exemplu, antibioticele aminoglicozidice.
Furosemidul se utilizează cel mai adesea ca tratament de urgenţă pentru criza
hipertensivă şi pentru edemul pulmonar acut când se administrează pe cale intravenoasă,
sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiune arterială sau insuficienţă cardiacă. În
tratamentul cronic al edemelor, insuficienţei cardiace sau hipertensiunii arteriale se preferă
de obicei diureticele cu eficacitate moderată, de tipul tiazidelor, care sunt în general mai
bine suportate. Se apelează la furosemid, cel mai adesea, atunci cînd eficacitatea
diureticelor cu activitate moderată nu este suficientă sau când bolnavii prezintă
contraindicaţii pentru diureticele cu eficacitate moderată. Dozele obişnuite de furosemid
sunt de 20 mg pentru o dată pe cale intravenoasă sau 40 mg pentru o dată pe cale orală. La
nevoie aceste doze se cresc însă până la obţinerea răspunsului terapeutic scontat. În cazuri
extreme de insuficienţă renală severă se poate ajunge până la 1-2 g furosemid pe zi
administrate în perfuzie intravenoasă. În principiu, disfuncţiile electrolitice sunt produse de
intensitatea diurezei, nu de mărimea dozei. La doze mari creşte însă semnificativ riscul de
surditate. Administrarea regulată, fără pauze, poate determina diminuarea intensităţii
efectului diuretic, în principal prin dezvoltarea unui hiperaldosteronism secundar.
Asocierea de diuretice antialdosteronice creşte semnificativ efectul diuretic al
furosemidului şi micşorează riscul dezechilibrelor potasiului. Efectul diuretic al
furosemidului poate fi crescut şi prin asocierea sa cu diuretice tiazidice.
Alte diuretice de ansă au efecte foarte asemănătoare furosemidului şi sunt mai puţin
utilizate. Ele diferă de furosemid în special prin potenţă, care poate să varieze foarte mult,
cum este cazul bumetanidului care are o potenţă de 40 de ori mai mare decât a
furosemidului, dar nu prin intensitatea de acţiune. Timpul de înjumătăţire este aproximativ
acelaşi pentru toate diureticele de ansă, de regulă între 0,3 şi 1,5 ore, şi implicit durata
efectului este comparabilă, cu excepţia torsemidului care are un timp de înjumătăţire lung,
de până la 6 ore, şi implicit o durată de acţiune lungă. Unul din cele mai folosite diuretice
de ansă, după furosemid, este acidul etacrinic care are o potenţă de aproximativ 0,7 din
potenţa furosemidului (aproximativ asemănătoare furosemidului) şi un timp de
înjumătăţire, şi implicit o durată a efectului, de asemenea asemănătoare furosemidului.
Acidul etacrinic este singurul diuretic de ansă care nu are structură chimică sulfonamidică
(celelalte diuretice de ansă, începând cu furosemidul, sunt, din punct de vedere chimic,
sulfamide).

48.6. Diureticele tiazidice

Diureticele tiazidice cuprind un grup de medicamente cu structură de sulfonamide

benzotiadiazinice, care inhibă reabsorbţia sării fără apă la nivelul tubului contort distal
inhibând mecanismul simport de transport al grupelor de 2 ioni, Na+/Cl-. Ele au un efect
diuretic moderat, care se instalează cu o latenţă relativ mare şi persistă pe o perioadă relativ
lungă de timp. Urina eliminată sub efectul acestor medicamente este hiperosmolară sau cu
osmolaritate normală, bogată în sodiu, potasiu, clor, dar săracă în calciu, iar pH-ul urinar
este acid pentru dozele mici şi alcalin pentru dozele mari. Hiperosmolaritatea urinii
eliminate sub efectul tiazidelor se explică prin inhibarea procesului de diluţie la nivelul
tubului contort distal. La doze mici urina are pH acid prin stimularea schimburilor Na+/H+
în tubul contort distal şi în tubul colector, ca urmare a creşterii concentraţiei ionilor de
sodiu în lumenul tubular (la fel ca în cazul diureticelor de ansă), dar la doze mari tiazidele
inhibă anhidraza carbonică, ceea ce explică alcalinizarea urinii produsă de aceste doze
(tiazidele au apărut ca urmare a eforturilor de a dezvolta inhibitoare ale anhidrazei
carbonice cu mare potenţă diuretică). Tiazidele diferă între ele din punct de vedere al
potenţei şi al duratei efectului, dar nu diferă din punct de vedere al intensităţii de acţiune. O
doză obişnuită de tiazide administrată pe cale orală, la un bolnav hidratat normal, poate
creşte de 3 ori volumul urinar şi cantitatea ionilor de sodiu şi clor eliminaţi prin urină.
Efectul medicamentului începe la 1-2 ore de la administrare şi se menţine 8-12 ore în
funcţie de preparat, uneori chiar 24 de ore. Efectul diuretic al tiazidelor scade foarte mult
în condiţii de insuficienţă renală apreciindu-se că dispare la un clearance al creatininei
endogene mai mic de 30 ml/min., posibil prin scăderea filtrării glomerulare, iar insuficienţa
renală se poate chiar agrava.
Efectul moderat şi instalat relativ lent face ca tiazidele să nu poată fi utilizate ca
tratament de urgenţă. În administrare cronică însă, ele sunt medicamente utile în
tratamentul edemelor cardiace, renale, sau hepatice, al insuficienţei cardiace sau al
hipertensiunii arteriale cronice, situaţii în care intervin practic asemănător diureticelor de
ansă. În insuficienţa cardiacă şi, mai ales în hipertensiunea arterială, are probabil
importanţă şi faptul că tiazidele prezintă un efect vasodilatator musculotrop. Acest efect
vasodilatator pare să fie un efect de clasă al tiazidelor dar este foarte variabil de la o tiazidă
la alta în raport cu efectul diuretic. Pentru hidroclorotiazidă este considerat slab la dozele
diuretice, pe când pentru diazoxid este extrem de intens la doze la care efectul diuretic
practic nu se manifestă. În afara acestor indicaţii tipice pentru un diuretic, tiazidele pot fi
utile şi pentru alte indicaţii particulare. Scăderea eliminării urinare a calciului permite
utilizarea tiazidelor pentru profilaxia calculozei renale calcice recurente. Faptul că inhibă
procesul de diluare a urinii şi determină eliminarea unei urini hiperosmolare, permite
utilizarea acestor diuretice ca adjuvanţi în tratamentul diabetului insipid.
La fel cu diureticele de ansă şi tiazidele pot produce fenomene de hipopotasemie,
însă, de obicei, acestea apar mai rar şi sunt de intensitate mai slabă. În ceea ce priveşte
homeostazia calciului, aceasta este influenţată de tiazide invers decât în cazul diureticelor
de ansă. Tiazidele pot creşte calcemia. Scăderea tensiunii anteriale produsă de tiazide se
instalează întotdeauna lent, în general în 2-4 săptămâni de tratament, probabil, în primul
rând, ca urmare a spolierii organismului în sodiu, astfel încât, spre deosebire de diureticele
de ansă, tiazidele nu produc fenomene de hipovolemie cu hipotensiune arterială acută şi
stări de leşin sau de neputere. În schimb, tiazidele pot creşte uricemia, agravând starea
bolnavilor cu gută, pot creşte glicemia, agravând starea bolnavilor diabetici, şi, după cum
s-a arătat mai sus, nu sunt eficace la bolnavii cu insuficienţă renală şi pot chiar să agraveze
insuficienţa renală.
În general, tiazidele sunt considerate mai bine suportate decât diureticele de ansă,
astfel încât sunt considerate diureticele de primă alegere pentru tratamentul edemelor,
insuficienţei cardiace şi hipertensiunii arteriale comparativ cu diureticele de ansă (în
tratamentul diabetului insipid şi calculozei renale calcice recurente, comparaţia tiazidelor
cu diureticele de ansă nu îşi are rostul). De regulă, se apelează la diuretice de ansă numai în
urgenţe (criză hipertensivă, edem pulmonar acut), dacă tiazidele s-au dovedit
nesatisfăcătoare prin severitatea bolii, sau dacă bolnavul prezintă contraindicaţii pentru
tiazide (gută, diabet zaharat, insuficienţă renală). În caz de eficacitate necorespunzătoare
există şi posibilitatea asocierii diureticelor tiazidice cu diuretice de ansă. Efectul asocierii
lor este probabil cel puţin aditiv, cele două grupe de medicamente inhibând cele două
mecanisme simport de reabsorbţie a sării fără apă, mecanismul de reabsorbţie a grupelor de
4 ioni – Na+K+/2Cl- la nivelul ansei Henle ascendente – în cazul diureticelor de ansă şi
mecanismul de reabsorbţie a grupelor de 2 ioni – Na+/Cl- la nivelul tubului contort distal –
în cazul tiazidelor. La fel ca în cazul diureticelor de ansă, efectul diureticelor tiazidice
poate să scadă în timp prin apariţia fenomenelor de hiperaldosteronism secundar. În aceste
condiţii, asocierea tiazidelor cu diuretice antialdosteronice poate creşte semnificativ efectul
diuretic. Apare, de asemenea, logică şi tripla asociere de medicamente diuretice – tiazide,
diuretice de ansă, diuretice antialdosteronice.
Una din cele mai utilizate tiazide este hidroclorotiazida (nefrix) care are ca unitate
de doză 25 mg, efectul începe după o oră de la administrare, este maxim după 2-4 ore şi se
menţine 8-12 ore. O altă tiazidă relativ frecvent folosită este butizida care are ca unitate de
doză 5 mg, având deci potenţă mai mare, restul parametrilor fiind aceiaşi ca în cazul
hidroclorotiazidei. Ciclotiazida şi politiazida au un efect prelungit în jur de 24 de ore.
 Există şi o serie de medicamente diuretice a căror structură chimică nu este
tiazidică, dar care au toate proprietăţile diuretice ale tiazidelor, inclusiv mecanismul de
acţiune. Aceste medicamente sunt numite uneori false tiazide, alteori sunt considerate
diuretice de tip tiazidic, iar alteori sunt numite pur şi simplu tiazide, deşi au altă structură
chimică. Principala lor diferenţă farmacologică faţă de tiazidele adevărate este durata lungă
a efectului diuretic la care se adaugă, uneori, un efect vasodilatator mai intens decât al
tiazidelor utilizate ca diuretice. Astfel sunt clortalidona, clopamida, indapamida ş.a., a
căror durată de acţiune este mai lungă de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate
de preferat în tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atât prin durata lungă a
efectului cât şi prin intensitatea efectului vasodilatator. Pentru indapamidă se consideră,
spre exemplu, că la dozele obişnuite (2,5 mg) acţionează în hipertensiunea arterială, în
principal, prin vasodilataţie şi numai la doze mai mari, impuse de evoluţia bolii, se adaugă
un efect diuretic tipic tiazidic, la efectul vasodilatator.

48.7. Diureticele antialdosteronice

Diureticele antialdosteronice cuprind un grup de medicamente care inhibă

reabsorbţia ionilor de sodiu prin schimb cu ionii de potasiu sau hidrogen, la nivelul tubului
contort distal şi tubului colector. Ele au un efect diuretic slab, care se instalează cu o
latenţă foarte mare şi persistă pe o perioadă foarte lungă de timp. Urina eliminată sub
efectul acestor medicamente este bogată în sodiu şi clor, dar săracă în potasiu, iar pH-ul
urinar este alcalin. Efectul diuretic este slab, se instalează cu o latenţă de 3-4 zile şi persistă
2-3 zile. Intensitatea efectului diuretic al acestor medicamente creşte însă semnificativ în
cazul creşterii cantităţii de aldosteron din organism.
Unele din aceste diuretice blochează receptorii pentru aldosteron, acţionând ca
antagonişti competitivi ai aldosteronului căruia îi inhibă în acest fel activitatea. Ele nu au
efect în lipsa aldosteronului, dar efectul lor creşte foarte mult cu creşterea cantităţii de
aldosteron din organism. Astfel este spironolactona. Alte diuretice din acest grup, cum sunt
triamterenul şi amiloridul, au efect invers aldosteronului. Triamterenul şi amiloridul
blochează canalele de sodiu amilorid sensibile de la nivelul tubului contort distal şi tubului
colector ceea ce scade atât reabsorbţia tubulară a sodiului, cât şi eliminarea potenţial-
dependentă a ionilor de potasiu şi hidrogen. Efectul lor este slab în mod obişnuit, este
prezent şi în lipsa aldosteronului, dar creşte mult cu creşterea cantităţii de aldosteron din
organism. Există autori care consideră că numai diureticele care blochează receptorii
pentru aldosteron sunt diuretice antialdosteronice, triamterenul şi amiloridul fiind
considerate ca făcând parte dintr-o altă grupă de diuretice numite blocante ale canalelor de
sodiu amilorid sensibile, precum există alţi autori care consideră că toate aceste diuretice
trebuie considerate ca făcând parte din aceeaşi grupă de diuretice numită însă diuretice care
economisesc potasiul, nu diuretice antialdosteronice. Noi am preferat denumirea clasică a
acestei grupe de diuretice.
Diureticele antialdosteronice se utilizează în cazul stărilor de hiperaldosteronism. În
hiperaldosteronismul primar (boala Conn) se utilizează în monoterapie şi se preferă
spironolactona. Hiperaldosteronismul secundar poate fi datorat unor anumite boli, cum ar
fi ciroza hepatică sau sindromul nefrotic, sau poate fi dezvoltat de administrarea de
diuretice de ansă sau de diuretice tiazidice. În această situaţie, de obicei diureticele
antialdosteronice se asociază diureticelor tiazidice, dar mai ales diureticelor de ansă, în
special furosemidului.
Principala reacţie adversă produsă de diureticele antialdosteronice este
hiperpotasemia. Este mai frecventă dacă aceste diuretice se asociază între ele sau se
asociază cu administrarea de clorură de potasiu.
Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona care se administrează
pe cale orală în doze de 10-50 mg pe zi de obicei repartizate în 1-4 prize. În afară de riscul
de hiperpotasemie medicamentul poate produce rar ginecomastie şi impotenţă sexuală la
bărbaţi, sau tulburări menstruale la femei. Eplerenona etse un alt blocant al receptorilor
pentru aldosteron care pare să fie mult mai selectiv pentru receptorii aldosteronici decât
spironolactona astfel încât nu produce tulburările sexuale descrise. Canrenoatul de
potasiu poate fi considerat o formă injectabilă de spironolactonă având exact aceleaşi
proprietăţi cu aceasta. Triamterenul şi amiloridul se comportă similar spironolactonei
având aceleaşi indicaţii cu aceasta.

48.8. Diureticele inhibitoare ale anhidrazei carbonice

Principalul diuretic inhibitor al anhidrazei carbonice este acetazolamida. Inhibând

anhidraza carbonică, acetazolamida scade reabsorbţia ionilor bicarbonat în tubul contort
proximal şi excreţia ionilor de hidrogen în tubul contort distal. Efectul diuretic este slab,
deoarece importanţa acestor schimburi este redusă din punct de vedere cantitativ iar efectul
medicamentului la nivelul tubului contort proximal este contracarat prin activitatea foarte
intensă de la nivelul porţiunii îngroşate a ansei Henle ascendente, dar creşte pH-ul urinar,
urina devenind alcalină.
Acetazolamida se utilizează puţin ca diuretic. Este utilă în situaţii selecţionate în
care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi utilă în criza acută de glaucom şi uneori ca
antiepileptic.

48.9. Diureticele osmotice

Diureticele osmotice sunt substanţe coloid-osmotice care nu traversează pereţii

capilarelor sanguine în general (sunt reţinute în patul vascular) dar filtrează glomerular, nu
se reabsorb tubular şi se elimină ca atare prin urină împreună cu echivalentul osmotic de
apă. Efectul începe să devină foarte intens pe parcursul tubului contort proximal, segment
al nefronului pe parcursul căruia are loc o reabsorbţie intensă izoosmotică a sării şi apei
fără să aibă loc şi o reabsorbţie a manitolului filtrat glomerular, dar probabil se exercită şi
la nivelul porţiunii intramedulare a tubului colector unde micşorează diferenţa de presiune
coloid-osmotică între lumenul tubului colector şi medulara renală.
 Cel mai important medicament din această grupă este manitolul. Administrat în
perfuzie intravenoasă el este reţinut în patul vascular unde, prin creşterea presiunii coloid-
osmotice a sângelui, extrage apa din ţesuturi fiind deosebit de util în reducerea unor edeme
de mare importanţă, cum ar fi edemul cerebral, sau în reducerea presiunii intraoculare în
criza de glaucom acut. Medicamentul filtrează glomerular şi reţine echivalentul osmotic de
apă în intreg tubul renal. Aceasta permite menţinerea funcţionalităţii nefronilor în stadii
avansate de insuficienţă renală acută. Prin acest mecanism manitolul împiedică evoluţia
nefavorabilă a bolnavilor cu insuficienţă renală acută. Totuşi, în caz de insuficienţă renală,
medicamentul se elimină puţin prin rinichi, rămânând în patul vascular împreună cu
echivalentul osmotic de apă ceea ce creşte semnificativ volemia, putând fi cauză de
hipertensiune arterială, decompensarea unei insuficienţe cardiace, chiar edem pulmonar
acut. Se administrează de obicei la bolnavii cu edem cerebral, criză acută de glaucom, şi
necesită foarte multă prudenţă la bolnavii hipertensivi şi la cei cu insuficienţă cardiacă pe
care o poate decompensa, inclusiv până la declanşarea unui edem pulmonar acut. La
bolnavii cu insuficienţă renală acută previne agravarea bolii, dar necesită multă prudenţă
prin riscul crescut de hipertensiune arterială, decompensarea unei insuficienţe cardiace,
chiar declanşarea unui edem pulmonar acut.
În afară de manitol se mai pot utiliza şi alte diuretice osmotice cum ar fi ureea sau
izosorbidul care au avantajul că se pot administra pe cale orală, dar efectul lor este mai
lent şi de intensitate mai mică.

48.10. Alte diuretice

Progresele ştiinţifice din ultima vreme au permis apariţa şi a altor diuretice al căror
rol în terapie începe a se contura. Ele sunt substanţe care interferă unele mecanisme de
reglare funcţională a rinichiului.
Blocantele receptorilor adenozinici de tip A1 sunt substanţe care împiedică
scăderea filtrării glomerulare declanşată de creşterea concentraţiei sodiului în lumenul
porţiunii terminale a ansei Henle ascendente. Cafeina şi teofilina sunt medicamente vechi,
care blochează slab receptorii adenozinici şi despre care se ştie, de multă vreme, că au un
slab efect diuretic. Un puternic blocant al receptorilor adenozinici de tip A1, rolofilina, nu
a putut fi autorizat ca medicament diuretic din cauza unor importante reacţii adverse
nervos centrale. Alte substanţe din această categorie sunt însă în studiu.
Reproducerea prin tehnica ADN-ului recombinant a peptidelor natriuretice
reprezintă o a doua cale importantă de producere a noi medicamente diuretice. Au fost deja
autorizate ca medicamente în diverse ţări ale lumii reproducerea ANP numită carperitidă,
reproducerea BNP numită nesiritidă, reproducerea urodilatinei numită ularitidă. Studiile
clinice arată că sunt medicamente interesante în anumite forme de insuficienţă cardiacă
acută.
În fine, blocantele receptorilor pentru vasopresină reprezintă o altă direcţie de
dezvoltare a medicamentelor diuretice care a generat deja medicamente autorizate. Aceste
medicamente determină o diureză apoasă (sunt aquaretice) şi, în acord cu studiile clinice
efectuate, par să fie eficace în fenomene de hiponatremie, mai ales dacă sunt asociate şi cu
fenomene de hiperhidratare (fenomene care până acum nu puteau fi tratate decât printr-un
regim sever de restricţie a ingestiei de apă). Tolvaptanul este un medicament de
administrare orală care blochează cu selectivitate receptorii vasopresinergici de tip V2 ceea
ce face să fie foarte bine suportat, neacţionând practic decât la nivelul porţiunii
intramedulare a tubului colector. Fiind un medicament de administrare orală poate fi
utilizat pe termen lung în tratament ambulator. Conivaptanul este un medicament care
blochează atât receptorii vasopresinergici de tip V2 cât şi receptorii vasopresinergici de tip
V1a. Blocarea receptorilor V1a, cu producerea de vasodilataţie, pare să facă din conivaptan
un medicament foarte interesant la bolnavii cu hiperhidratare, hiponatremie şi insuficienţă
cardiacă. Din păcate este un medicament de administrare intravenoasă care, din acest
motiv, nu poate fi utilizat în tratament ambulator. Alte medicamente de acelaşi tip, numite
vaptani sunt în studiu.
 60. Antianemicele

Hematopoieza reprezintă procesul de formare a celulelor sanguine (eritrocite,

leucocite şi trombocite) la nivelul măduvei osoase, proces ce necesită constant 3
nutrienţi esenţiali: fier, vitamina B12 şi acid folic, precum şi factori de creştere
hematopoietică (proteine ce reglează proliferarea şi diferenţierea celulelor
hematopoietice).
Anemia este definită prin scăderea concentraţiei hemoglobinei (Hb) sub valorile
normale acceptate pentru o persoană de o anumită vârstă şi gen. Există numeroase cauze
de anemie dar o cauză frecvent întâlnită este deficitul de fier care determină o anemie
hipocromă (hemoglobină scăzută) şi microcitară (hematii palide, cu dimensiuni mici),
aşa-numita anemie feriprivă.
In ceea ce priveşte deficitul de vitamină B12 sau acid folic, în această situaţie
apare o eritropoieză megaloblastică caracterizată prin apariţia unor precursori anormali
ai eritrocitelor, numiţi megaloblaşti. Aceşti megaloblaşti sunt celule mari cu un nucleu
disproporţionat de tânăr în comparaţie cu citoplasma eritroblastului, ceea ce denotă un
asincronism evident de maturaţie între nucleu şi citoplasmă. Datorită acestor
megaloblaşti, anemiile determinate de deficitul de vitamină B12 sau acid folic se mai
numesc anemii megaloblastice.

60.1. Fierul

Fierul este răspândit în întreg organismul, atât extracelular cât şi intracelular.

Deoarece forma ionizată este toxică, fierul se găseşte fie înglobat în gruparea hem a unor
hemoproteine (hemoglobină, mioglobină, citocromi), fie legat de proteine (transferină,
feritină sau hemosiderină).
Cantitatea totală de fier din organism este de aproximativ 4 grame din care cea
mai mare parte (70%) este conţinută de hemoglobina din hematii. Cantităţi mai mici de
fier (10%) se găsesc în mioglobina din fibrele musculare şi la nivelul enzimelor
respiratorii ale tuturor celulelor. Depozitele (feritina şi hemosiderina) conţin o cantitate
redusă de fier (10-20%), în timp ce la nivelul plasmei se găseşte o cantitate infimă de fier
sub formă de transferină.
Cea mai mare parte a fierului circulant provine din distrucţia zilnică a hematiilor
senescente care eliberează astfel aproximativ 20 mg de fier. Restul fierului circulant
provine din formele de depozit şi din cantitatea absorbită intestinal.
 Fierul este absorbit la nivelul duodenului şi jejunului proximal. În mod normal,
zilnic se absoarbe 5-10% din fierul ingerat adică 0.5-1 mg/zi dar în funcţie de necesităţile
organismului şi de nivelul depozitelor, proporţia de fier absorbit poate creşte până la
30%.
Fierul se găseşte în foarte multe alimente dar în special în produsele de origine
animală. Fierul din produsele de origine animală se absoarbe foarte uşor deoarece este
preluat sub forma hem (Fe-hem) de către un transportor special numit HCP1 (heme
carrier protein 1) situat pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. La nivel enterocitar,
Fe2+ va fi eliberat din molecula hem.
Absorbţia fierului din produse vegetale (Fe non-hem) este mai dificilă deoarece
în aceste produse fierul se găseşte sub formă ferică (Fe3+). Pentru a se putea absorbi
fierul non-hem (Fe3+) din alimente şi din sărurile anorganice este transformat de către o
feroreductaza în ion feros (Fe2+). Fe2+ traversează suprafaţa luminală a celulelor
intestinale cu ajutorul unui transportor special (DMT1 – divalent metal transporter).
La nivel enterocitar, fierul absorbit (Fe2+) poate urma diferite căi în funcţie de
necesităţile organismului. Dacă necesarul de fier este scăzut, fierul este stocat sub formă
de feritină la nivel intestinal cu limitarea transferului acestuia la nivel plasmatic. Dacă
depozitele de fier sunt reduse şi necesarul de fier este crescut, fierul va fi transferat în
plasmă şi transportat către măduva hematoformatoare sub formă de transferină (o β-
globulină specifică ce leagă 2 molecule de fier).
Depozitele de fier se găsesc în special la nivelul ficatului, splinei şi măduvei
hematoformatoare sub formă de feritină şi hemosiderină de unde fierul este eliberat în
funcţie de necesităţile organismului.
În ceea ce priveşte eliminarea, nu există mecanisme specifice de eliminare a
fierului. Cantităţi mici de fier (sub 1 mg) se pierd prin exfolierea celulelor intestinale şi
la nivel biliar sau urinar. Deoarece capacitatea organismului de a elimina fierul este
extrem de limitată, reglarea nivelului fierului din organism se realizează prin ajustarea
corespunzătoare a absorbţiei intestinale în funcţie de necesităţile organismului.
În cazul unei anemii feriprive, necesarul de fier se va calcula în funcţie de
valoarea hemoglobinei. Pentru creşterea cu 1 gram a nivelului hemoglobinei sunt
necesare 150 mg de fier. Astfel, pentru fiecare gram de hemoglobină lipsă se vor
administra 150 mg fier la care se vor adăuga 400 – 1000 mg fier pentru refacerea
depozitelor.
Pentru tratamentul unei anemii feriprive se pot utiliza preparate orale sau
injectabile de fier. Este foarte important ca în paralel cu terapia cu fier să se aplice
tratamentul etiologic adecvat al anemiei feriprive prin tratarea ţintită a cauzei anemiei
(sângerări cronice, deficit de aport, sindrom de malabsorbţie, etc.). Există situaţii când se
recomandă administrarea profilactică a fierului, cum este cazul gravidelor în trimestrele
II şi III de sarcină sau în cazul copiilor aflaţi în perioada de creştere, când necesarul de
fier este crescut.
După începerea tratamentului cu fier este important ca tratamentul să fie
monitorizat. După 5-10 zile de la începerea tratamentului cu fier apare criza
reticulocitară care demonstrează o intensificare a hematopoiezei. Absenţa crizei
reticulocitare orientează spre un alt diagnostic (sindrom de malabsorbţie, deficit de
eritropoietină, etc.) şi poate impune modificarea terapiei cu fier. În paralel cu criza
reticulocitară se observă o creştere a hemoglobinei şi a sideremiei iar continuarea corectă
a tratamentului va duce şi la o refacere adecvată a depozitelor de fier din organism.
Preparatele orale de fier sunt utilizate cel mai des în tratamentul anemiei
feriprive cu condiţia ca pacientul să nu prezintă contraindicaţii la terapia orală (sindrom
de malabsorbţie, ulcer gastro-duodenal, etc.). Se utilizează sărurile feroase (Fe2+) pentru
a facilita absorbţia fierului: sulfatul feros (ferrogradumet, tardyferon) sau gluconatul
feros ce se găsesc sub formă de drajeuri sau comprimate. Pentru copii se preferă
utilizarea siropurilor sau a soluţiilor administrate sub formă de picături (complex
polimaltozat feros – Ferrum Haussman). Doza optimă pentru un adult variază între 80 şi
200 mg Fe2+ administrată în 1-2 prize/zi pe stomacul gol, pentru o absorbţie cât mai
bună.
Terapia orală cu fier poate determina reacţii adverse digestive datorită
fenomenelor de iritaţie gastrointestinală pe care le poate induce fierul: greaţă, dureri
epigastrice, crampe abdominale a căror intensitate şi frecvenţă se corelează cu doza
administrată. De asemenea, fierul administrat oral poate provoca tulburări de tranzit
intestinal: constipaţie prin fixarea hidrogenului sulfurat (stimulant fiziologic al
peristaltismului) sau diaree prin fenomene de iritaţie gastro-intestinală. O altă
modificare importantă indusă de administrarea orală a fierului este colorarea scaunului
în negru, ceea ce impune diagnosticul diferenţial cu melena.
Preparatele injectabile de fier se utilizează doar când nu este posibilă
administrarea orală a fierului (deficit de absorbţie, boli inflamatorii intestinale,
intoleranţă la fierul oral, etc.). Fierul poate fi administrat intravenos sau intramuscular.
Preparatele injectabile conţin fier sub formă de complexe coloidale ce conţin un nucleu
de oxihidroxid de fier înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale
eliberează lent fierul bioactiv. În prezent se utilizează următoarele preparate parenterale
de fier ce pot fi administrate doar intravenos: fier sucrozat (venofer), fier
carboximaltozat (ferinject) sau fier dextran.
Fierul administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice,
splenice şi de către măduva hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor
celule determină disocierea fierului din complexele coloidale şi preluarea acestuia de
către structurile proteice destinate transportului şi depozitării fierului cu formarea de
feritină, hemosiderină şi transferină. Componenta carbohidrată este metabolizată sau
eliminată urinar.
Totodată, componenta carbohidrat din preparatele injectabile este responsabilă de
reacţiile alergice care pot apare la administrarea injectabilă. Aceste reacţii apar rar şi
sunt reprezentate de urticarie, prurit, bronhospasm, artralgii până la şoc anafilactic.
Administrarea preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce se observă primele
semne ale unei reacţii anafilactoide. Uneori pot apare reacţii anafilactoide întârziate la
câteva ore sau câteva zile de la administrarea preparatului injectabil cu fier şi se pot
manifesta prin artralgii, mialgii sau febră. Pentru pacienţii cărora li se administrează
parenteral fier pentru perioade mai lungi de timp este obligatorie monitorizarea
depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de preparatele
orale de fier a căror absorbţie intestinală este limitată, preparatele injectabile pot
determina o creştere a fierului peste posibilităţile fiziologice de stocare ale organismului.
Depozitele de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice şi a saturaţiei transferinei
(raportul dintre sideremie şi CTLF – capacitatea totală de legare a fierului).
Intoxicaţia acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingeră accidental un
număr mare de comprimate sau un volum mare de sirop ce conţine fier. În timp ce adulţii
pot tolera o doză de până la 10 comprimate o dată, aceeaşi doză poate fi fatală în cazul
unui copil. Din acest motiv, pacienţii adulţi trataţi cu preparate orale de fier trebuie
instruiţi în mod particular în ceea ce priveşte accesul copiilor la aceste preparate.
Intoxicaţia acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri
abdominale, diaree sanguinolentă (manifestări de gastroenterită necrotizantă) urmate de
letargie, dispnee şi şoc cu acidoză metabolică severă, comă.
 Tratamentul intoxicaţiei acute trebuie instituit de urgenţă şi constă mai întâi în
administrarea unui emetic (sirop de ipeca) şi lavaj gastric cu soluţie de deferoxamină
(chelator de fier). Comprimatele nedizolvate sunt radio-opace. De aceea, se recomandă
efectuarea unei radiografii abdominale pentru a determina numărul de comprimate
rămase în stomac după provocarea de vărsături şi după lavaj gastric. La adulţi se
recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce golirea rapidă a
intestinului subţire. La copii inducerea diareei este periculoasă deoarece poate determina
dezechilibre hidro-electrolitice severe. În continuare, se determină concentraţia
plasmatică de fier şi se administrează deferoxamină (desferal) intravenos sau
intramuscular. Trebuie avut în vedere că viteza prea mare a perfuziei cu deferoxamină
poate determina hipotensiune arterială ceea ce impune un control strict al dozei de
deferoxamina administrată pe unitatea de timp. Cărbunele activat nu leagă fierul şi din
acest motiv este ineficace în intoxicaţia acută cu fier.
Intoxicaţia cronică cu fier se numeşte hemocromatoză şi este rezultatul
depozitării în exces a fierului la nivelul miocardului, ficatului şi pancreasului
determinând insuficienţa acestor organe. De obicei, hemocromatoza este primară
(determinată genetic) dar poate apare şi la pacienţii cu anemie sideroblastică sau
talasemie care primesc frecvent transfuzii de sânge. Tratamentul cel mai eficient al
hemocromatozei constă în flebotomie ce poate fi practicată cu condiţia ca pacientul să nu
prezinte anemie, extragerea unei unităţi de sânge pe săptămână putând fi aplicată în
cazul pacienţilor cu hemocromatoză. Deferoxamina este mai puţin eficace în
hemocromatoză, răspunsul la tratament fiind variabil de la un pacient la altul.

60.2. Vitamina B12 şi acidul folic

Vitamina B12 (cobalamina) este co-factor în 2 reacţii biologice importante.

O primă reacţie în care este implicată vitamina B12 o reprezintă sinteza
metioninei din homocisteină – reacţie ce necesită şi o co-enzimă N-metil-
tetrahidrofolat, cobalamina transferând gruparea metil de la N-metiltetrahidrofolat la
homocisteină care devine metionină. Prin această reacţie N-metil-tetrahidrofolatul se
transformă în tetrahidrofolat (forma activă a acidului folic).
Absenţa vitaminei B12 împiedică transformarea N-metil-tetradhidrofolatului în
tetrahidrofolat, precursorul unor co-factori foarte importanţi în sinteza ADN. Deficitul de
tetrahidrofolat împiedică transformarea uridilatului în timidilat necesar pentru sinteza de
ADN.
Astfel, în deficitul de vitamina B12 are loc o acumulare de N-metil-
tetrahidrofolat cu depleţie de tetrahidrofolat, situaţie numită ”capcana folaţilor” şi care
are drept consecinţă apariţia unei desincronizări de maturare nucleo-citoplasmatic ce
caracterizează anemia megaloblastică. Acest este nivelul biologic unde metabolismul
vitaminei B12 şi cel al acidului folic se întrepătrund ceea ce explică de ce într-o anemie
megaloblastică, ingestia unor cantităţi masive de acid folic poate corecta parţial anemia
deoarece acidul folic ingerat este transformat în dihidrofolat servind ca sursă de
tetrahidrofolat.
O a doua reacţie biologică în care vitamina B12 are un rol esenţial este
transformarea metilmalonil-CoA în succinil-CoA. Această reacţie este importantă
pentru metabolismul mielinei şi menţinerea integrităţii funcţionale a nervilor. În cazul
deficitului de vitamină B12, această reacţie nu poate avea loc ducând la o acumulare de
metilmalonil-CoA şi acid metilmalonic. Punerea în evidenţă a excesului plasmatic şi
urinar de acid metilmalonic susţine diagnosticul de anemie megaloblastică prin deficit de
vitamina B12. Este important de menţionat că dacă administrarea de acid folic
corectează parţial anemia megaloblastică, în cazul afectării neurologice determinată de
deficitul de cobalamină administrarea de acid folic fără vitamina B12 nu are niciun efect.
Vitamina B12 provine strict din produse animale, zilnic absorbindu-se 1-5 mcg.
Absorbţia vitaminei B12 este condiţionată de combinarea obligatorie cu factorul
intrinsec (Castle) produs de celulele parietale gastrice. Complexul vitamină B12 – factor
intrinsec se absoarbe predominant la nivelul ileonului distal unde se găseşte un
mecanism transportor specific pentru acest complex. Vitamina B12 este depozitată la
nivel hepatic unde se găsesc aproximativ 3000 – 5000 mcg. Deoarece necesarul zilnic de
vitamina B12 este de 2 mcg, sunt necesari aproximativ 5 ani până la epuizarea
depozitelor de vitamina B12 cu apariţia anemiei megaloblastice.
Cauzele principale ale anemiei megaloblastice prin deficit de vitamină B12 sunt:
secreţia inadecvată de factor intrinsec (anemia pernicioasă Biermer, gastrectomie parţială
sau totală, deficienţa congenitală de factor intrinsec), consumul crescut de vitamina B12
(floră intestinală anormală, infestarea cu botriocefal, etc), sindrom de malabsorbţie
(boala Crohn, rezecţii ileale, etc.) şi deficitul de aport (vegetarianismul).
Manifestările deficitului de vitamina B12 sunt reprezentate de: anemia
megaloblastică (hematii cu volum eritrocitar mediu crescut) asociată cu leucopenie,
trombocitopenie şi măduvă osoasă hipercelulară cu acumulare de celule eritroide
megaloblastice. Leziunile neurologice ce însoţesc tulburările hematologice sunt de tip
nevrită periferică şi de obicei debutează prin parestezii, slăbiciune musculară care
progresează până la ataxie şi alte tulburări neurologice severe.
Administrarea de vitamină B12 provoacă foarte repede (2-3 zile) o ameliorare
spectaculoasă a simptomatologiei. Transformarea normoblastică a măduvei începe la 12
ore de la prima administrare iar criza reticulocitară se înregistrează între 5-10 zile de la
începutul tratamentului. Leziunile neurologice se corectează în câteva săptămâni, dar
cele vechi pot uneori să nu fie influenţate.
Vitamina B12 se administrează injectabil intramuscular sau subcutanat, 100
mcg zilnic timp de 1-2 săptămâni, apoi intervalul dintre administrări se poate creşte, dar
este necesar ca pacientul să primească 2000 mcg în primele 6 săptămâni. Nu există risc
de intoxicaţie cu vitamină B12 deoarece surplusul se elimină urinar. Tratamentul se
continuă toată viaţa, administrându-se câte 100 mcg lunar. Există şi preparate orale de
vitamina B12 sub formă de complexe cu factor intrinsec, dar s-a observat că bolnavii
trataţi astfel dezvoltă rapid anticorpi anti factor intrinsec şi tratamentul devine ineficient.
Acidul folic se găseşte în legume (este distrus însă prin fierbere), carne şi ouă
care asigură la om un aport zilnic de 0,05-2 mg, cantitate ce acoperă necesarul zilnic
(0,05-0,2 mg) şi contribuie la formarea depozitelor (5-20 mg în ficat şi alte ţesuturi).
Acidul folic se absoarbe complet la nivelul jejunului proximal, folaţii din
alimente găsindu-se sub formă de poliglutamati ai N-metiltetrahidrofolatului. Înainte de
absorbţie, toate reziduurile glutamice trebuie sa fie hidrolizate de către α1-glutamil-
transferază situată pe suprafaţa luminală a celulelor intestinale. N-metil-tetrahidrofolatul
este absorbit şi apoi distribuit tuturor celulelor din organism. La nivelul celulelor N-
metil-tetrahidrofolatul este convertit in tetrahidrofolat prin demetilare, tetrahidrofolatul
fiind implicat în sinteza de timidilat (dTMP) utilizat pentru sinteza de ADN.
Enzimele implicate în sinteza timidilatului sunt ţinta unor medicamente:
metotrexatul sau trimetoprimul care inhibă dihidrofolat reductaza şi 5-fluorouracil care
inhibă timidilat sintetaza. Din acest motiv, în timpul tratamentului cu aceste
medicamente se recomandă administrarea de suplimente de acid folic pentru a evita
apariţia anemiei megaloblastice.
Carenţa de folaţi poate apare prin deficit de aport sau malabsorbţie (boală celiacă,
rezecţii jejunale) şi se manifestă prin anemie megaloblastică dar fără manifestările
neurologice observate în cazul deficitului de vitamina B12. Corectarea ei după
administrarea de acid folic este promptă (începe după 2 zile), criza reticulocitară fiind
obiectivată după 5-7 zile de tratament. Acidul folic se administrează oral în doze de 1-5
mg/zi. Nu există risc de intoxicaţie cu acid folic deoarece surplusul se elimină urinar.
 63. Hemostaticele

Hemostaticele sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.

Efectul lor este datorat fie: influenţării vasculare prin vasoconstricţie sau prin
creşterea rezistenţei capilare, fie favorizării procesului de coagulare.
Unele hemostatice se aplică local, pe suprafaţa sângerândă, altele se
administrează pe cale generală pentru obţinerea unui efect sistemic.

63.1. Hemostaticele locale

Această grupă cuprinde substanţe care se folosesc în aplicare locală, pentru oprirea
hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase. În prezent există numeroase clase de
hemostatice locale utilizate predominant în chirurgie şi stomatologie.
O prima substanţă utilizată ca hemostatic local este reprezentată de adrenalină
care aplicată la nivelul suprafeţei sângerânde determină vasoconstricţie cu limitarea
sângerării. Este utilă în epistaxis, extracţii dentare sau intervenţii O.R.L. când adrenalina
se asociază de obicei cu un anestezic local (articaina) căruia adrenalina îi va creşte durata
efectului prin limitarea absorbţiei de la locul administrării.
Trombina este un hemostatic local utilizat de obicei în asociere cu hemostatice
pe bază de colagen sau gelatină. Trombina transformă fibrinogenul în fibrină, favorizând
formarea trombusului la locul leziunii.
Compuşii pe bază de fibrină au atât proprietăţi hemostatice, cât şi adezive şi pot
fi utilizaţi inclusiv pentru aplicarea topică de antibiotice. Se utilizează în asociere cu
trombina, factorul XIII (factorul stabilizant al fibrinei) şi aprotinină, fiind frecvent
folosite în intervenţii chirurgicale laparoscopice, urologice sau pediatrice.
O altă categorie de hemostatice locale este reprezentată de cele pe bază de
colagen care în contact cu suprafaţa sângerândă iniţiază procesul de aderare şi agregare
plachetară cu formarea cheagului. Aceste hemostatice se folosesc de obicei în asociere
cu trombina şi se aplică sub formă de pulbere, aerosoli (spray) sau bureţi. De exemplu,
Tachosil este un burete hemostatic din colagen învelit cu fibrinogen şi trombină, fiind
utilizat în intervenţii chirurgicale pentru oprirea hemoragiilor la nivelul organelor
interne. Reacţiile adverse ale hemostaticelor pe bază de colagen sunt rare şi constau în:
reacţii alergice, favorizarea formării aderenţelor post-intervenţii chirurgicale. Foarte rar,
s-au raportat leziuni cerebrale prin contaminarea sângelui circulant cu microfibrile de
colagen.
Hemostaticele locale pe bază de gelatină au un mecanism de acţiune încă
neelucidat pe deplin combinând acţiuni mecanice şi farmacologice. Se pot utiliza în
asociere cu substanţe procoagulante (trombină) şi sunt preferate celor pe bază de colagen
deoarece induc formarea unui cheag mai rezistent. Se prezintă sub formă de bureţi sau
pulbere ce se aplică la locul sângerării. Frecvent, aceste hemostatice sunt utilizate în
epistaxis sau intervenţii chirurgicale laparascopice. Gelfoam este un burete hemostatic
alcătuit din gelatină porcină purificată care are o mare capacitate de absorbţie a sîngelui
şi determină formarea rapidă a cheagului la nivelul suprafeţei sângerânde. Nu s-au
raportat reacţii adverse semnificative pentru hemostaticele pe bază de gelatină, foarte rar
putând determina formarea de granuloame la locul aplicării.
Hemostaticele locale pe bază de celuloză sunt alcătuite din celuloză oxidată care
absoarbe sângele determinând activarea trombocitelor şi a cascadei coagulării (surgicel).
pH-ul redus al acestor compuşi contribuie la acţiunea lor hemostatică, fiind responsabil
şi de acţiunea bacteriostatică descrisă pentru aceşti compuşi. Se găsesc sub formă de
comprese hemostatice utilizate în intervenţiile chirurgicale pentru oprirea hemoragiilor
venoase sau capilare.
Hemostaticele locale derivate din albumină (bioglue) au fost introduse pe piaţa
europeană în 1998 şi sunt frecvent utilizate în chirurgia cardiovasculară (repararea
disecţiei de aortă, închiderea anastomozelor şi sutura leziunilor vasculare), în
neurochirurgie şi chirurgie toracică. Aceste hemostatice sunt constituite din albumină şi
glutaraldehidă care va forma legături încrucişate între albumină şi proteinele expuse la
nivelul leziunii, având atât efect hemostatic, cât şi adeziv. Foarte important este faptul că
acest proces are loc independent de procesul de coagulare. Persistă până la 2 ani la locul
aplicării iar reacţiile adverse raportate până în prezent au fost inducerea unui proces
inflamator la locul aplicării şi foarte rar, embolii prin preluarea materialului hemostatic
de către sângele circulant.
Recent, hemostaticele locale de tip polizaharidic au fost introduse în practica
medicală. Acestea sunt reprezentate de N-acetilglucozamino-glicozaminoglicani
purificaţi din alge marine sau crustacee (chitina şi chitosan) şi de hemisfere
polizahardice microporoase obţinute din amidon. Ca mecanism de acţiune, aceşti
compuşi determină vasoconstricţie şi o mobilizare rapidă a trombocitelor la locul leziunii
cu iniţierea cascadei coagulării.
Hemostaticele locale anorganice sunt alcătuite din zeolit (aluminosilicaţi
naturali) sub formă de granule ce absorb apa şi determină o creştere a trombocitelor şi a
factorilor coagulării la locul leziunii. Absorbind apa, aceşti compuşi determină o reacţie
exotermă care determină cauterizarea vaselor sanguine lezate. Aceşti compuşi sunt
deocamdată rezervaţi utilizării strict militare şi din acest motiv datele privind siguranţa
acestor compuşi sunt limitate.
Alegerea hemostaticului local depinde locul şi severitatea hemoragiei, precum şi
de statusul coagulant al pacientului. Hemostaticele pe bază de colagen, celuloză sau
gelatină nu sunt eficace daca pacientul prezintă diferite coagulopatii. În hemoragiile
traumatice, cea mai mare eficacitate o au hemostaticele de tip polizaharidic, în timp ce
hemostaticele pe bază de fibrină necesită uscarea câmpului de aplicaţie. Cea mai mare
provocare în hemostaza locală rămân în continuare sângerările arteriale care sunt dificil
de oprit datorită presiunii mari de circulaţie a sângelui în teritoriul arterial.
 63.2. Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic îşi datorează efectul corectării unor deficienţe ale
procesului coagulării, împiedicării fibrinolizei sau acţiunii de consolidare a peretelui
capilar.
Vitamina K este esenţială pentru activarea factorilor coagulării II, VII, IX şi X la nivel
hepatic, intervenind în calitate de co-enzimă a reacţiei de carboxilare a radicalilor glutamici
responsabilă de activarea acestor factori ai coagulării. Vitamina K este o substanţă liposolubilă ce
se găseşte în produsele vegetale sub formă de fitomenadionă (vitamina K1). Necesarul zilnic de
vitamina K este mic deoarece menachinona (vitamina K2) este sintetizată la nivel colonic de către
bacteriile intestinale. Vitaminele K1 şi K2 (formele naturale ale vitaminei K) se absorb la nivel
intestinal în prezenţa sărurilor biliare. Menadiona este un analog de sinteză hidrosolubil al
vitaminei K numita vitamina K3 care nu este utilizată uzual în terapie.
Vitamina K (fitomenadiona) este folosită în tratamentul hemoragiilor determinate de
supradozajul cumarinic când se poate administra injectabil intramuscular sau intravenos lent (în
administrare rapidă există risc dispnee, durere retrosternală, hipotensiune arterială). În cazurile
puţin grave, vitamina K poate fi administrată oral. Alte indicaţii ale vitaminei K1 sunt reprezentate
de boala hemoragică a nou-născutului, icterul mecanic, fistulele biliară sau sindroamele de
malabsorbţie. Hipotrombinemia din bolile hepatocelulare răspunde puţin la tratamentul cu
vitamina K deoarece hepatocitele nu pot sintetiza factorii coagulării.
Protamin-sulfatul este un peptid cation ce neutralizează specific moleculele de
heparină prin formarea unui complex protamin-heparină care nu mai permite heparinei să-şi
exercite efectul anticoagulant. Protamin-sulfatul se utilizează în supradozajul cu heparină, efectul
instalându-se în 30-60 secunde de la injectarea intravenoasă a protaminei. Protamina trebuie
dozată corect deoarece depăşirea cantităţilor necesare implică un risc de coagulare
intravasculară şi tromboză, datorită inhibării funcţiei heparinice endogene. Injectarea
intravenoasă poate provoca congestia pielii, bradicardie, hipotensiune arterială, dispnee.
Extractele din veninul unor şerpi au proprietăţi hemostatice datorită unei
activităţi enzimatice de tip trombinic. Aceste preparate pot fi utilizate pentru tratamentul
menoragiilor şi pentru profilaxia sângerărilor în chirurgia plastică, O.R.L., sau după
prostatectomie. Un astfel de preparat este batroxobul (venostat) care conţine o
hemocoagulază izolată din veninul unei vipere şi factor X activat. Batroxobiul are efect
hemostatic printr-o acţiune de tip tromboplastinic şi trombinic cu scurtarea timpului de
sângerare şi a timpului de coagulare.
Acidul aminocaproic este un inhibitor sintetic al fibrinolizei, inhibând
competitiv activarea plasminogenului. Efectul este datorat în principal inhibării activatorilor
plasminogenului, respectiv împiedicării formării plasminei şi, în măsură mai mică,
inhibării directe a plasminei. Acidul aminocaproic poate fi utilizat în hemoragii prin
hiperfibrinoliză sistemică în cadrul complicaţiilor chirurgiei cardiace şi anastomozei
portocave, anemiei aplastice, în cazul detaşării premature a placentei, în ciroză şi unele
forme de cancer. De asemenea, acidul aminocaproic este util ca antidot în caz de
supradozare a tromboliticelor (streptokinaza) sau în profilaxia hemoragiilor după
extracţii dentare la pacienţii cu hemofilie. Contraindicaţiile acestui medicament sunt
insuficienţa renală severă, stările de coagulare intravasculară activă şi hemoragiile
intracavitare. Preparatul trebuie evitat în primul trimestru de sarcină.
Acidul tranexamic (exacyl) este un inhibitor al fibrinolizei cu potenţă mai mare
şi mai bine suportat decât acidul aminocaproic. Are indicaţii asemănătoare cu cele ale
acidului aminocaproic fiind util în chirurgia cardiacă cu sau fără by-pass
cardiopulmonar, în intervenţii chirurgicale ortopedice, intervenţii stomatologice sau în
tratamentul menoragiilor.
Aprotinina (trasylol) este o polipeptidă de origine bovină care inhibă diferite
enzime proteolitice cum sunt tripsina, chimotripsina şi plasmina, la doze mari inhibând şi
kalicreina. Este recomandată în tratamentul sindroamelor hemoragice fibrinolitice şi
pentru profilaxia hemoragiilor în chirurgia cardiacă cu circulaţie extracorporeală. Fiind
de origine animală, poate provoca reacţii alergice, aproximativ 5% din pacienţii trataţi
anterior cu aprotinină dezvoltând reacţii alergice severe (şoc anafilactic) la următoarele
administrări.
Carbazocroma (adrenostazin) un scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa şi
micşorează permeabilitatea capilară, dar aceste efecte sunt slabe. Este utilizată pentru
combaterea sângerărilor din vase mici, în profilaxia şi tratamentul stărilor hemoragice prin
fragilitate capilară (purpură idiopatică, hemoragii retiniene, telangiectazie familială,
epistaxis, hemoptizii). Carbazocroma mai este folosită pre- şi postoperator în chirurgia
otorinolaringologică, în intervenţiile chirurgicale pe prostată şi în alte interventii
chirurgicale.
Etamsilatul, un derivat de acid benzensulfonic, ameliorează adezivitatea
plachetară, creşte rezistenţa capilarelor şi le micşorează permeabilitatea, scurtând timpul
de sângerare şi reducând pierderile sanguine. Etamsilatul nu are efect vasoconstrictor, nu
influenţează fibrinoliza şi nu modifică factorii plasmatici ai coagulării. Este recomandat
pentru prevenirea şi tratamentul hemoragiilor capilare apărute în cursul intervenţiilor
chirurgicale din ginecologie, obstetrică, ORL, urologie, gastroenterologie, pentru
profilaxia şi tratamentul hemoragiilor capilare cu diverse etiologii şi localizări –
hematurie, hematemeză, melenă, epistaxis, gingivoragie, hemoragii de natură
medicamentoasă (prin anticoagulante sau antiinflamatoare nesteroidiene). De asemenea,
poate fi util în tratamentul metroragiilor, menoragiei primare sau în hemoragiile datorate
dispozitivelor intrauterine.
Romiplostim (nplate), un analog al trombopoietinei este indicat în tratamentul
cronic al purpurei trombocitopenice idiopatice atunci când pacientul nu a răspuns la alte
terapii: glucocorticoizi, imunoglobuline sau splenectomie. Romiplostimul stimulează
megacariocitele cu creşterea producţiei de trombocite într-un ritm mult mai rapid cu
depăşirea capacităţii sistemului imun de a distruge trombocitele. Ca reacţii adverse poate
determina trombocitoză cu formare de cheaguri sau fibroza măduvei hematogene.
Eltrombopag (revolade) este un agonist al receptorilor trombopoietinei de la
nivelul megacariocitelor. Este indicat în purpura trombocitopenică idiopatică şi la
pacienţii cu ciroză hepatică datorată hepatitei C (în care trombocitopenia este
contraindicaţie la tratamentul cu interferon).
O categorie aparte de hemostatice sistemice este reprezentată de plasma
proaspătă şi factorii coagulării utilizaţi în tulburările de coagulare determinate de
deficitul unor factori ai coagulării cum se întâmplă în hemofilia A (deficit de factor VIII)
sau hemofilia B (deficit de factor IX). Pentru aceşti pacienţi se utilizează factori ai
coagulării (factorul VIII sau factorul IX al coagulării) obţinuţi prin concentrarea plasmei
sau prin recombinare. Factorii coagulării liofilizaţi ce rezultă prin concentrarea unor
cantităţi foarte mari de plasmă prezintă un risc de transmitere a unor infecţii virale
(hepatita B, HIV) sau a unor boli determinate de prioni. Din aceste motive, de câte ori
este posibil, se recomandă utilizarea factorilor coagulării obţinuţi prin tehnici de
recombinare. Dar factorii coagulării liofilizaţi au avantajul de a asocia şi alte fracţii
plasmatice foarte utile în anumite boli cum este factorul von Willebrand pentru
sângerările determinate de boala von Willebrand.
 Uneori, factorul VIII al coagulării se asociază cu desmopresina acetat deoarece
aceasta creşte eliberarea de factor von Willebrand ceea ce este util în tratamentul
hemofiliei A sau în boala von Willebrand.
Pe lângă factorii coagulării VIII şi IX, în practica medicală se mai utilizează şi
factorul VII al coagulării (novoseven) pentru tratamentul coagulopatiilor din bolile
hepatice sau în caz de pierderi mari de sânge în intervenţii chirurgicale.
Unele preparate asociază mai mulţi factori ai coagulării: II, VII, IX, X cu
proteinele C şi S (pronativ) si sunt utilizate pentu tratamentul sângerării şi profilaxia
perioperativă a sângerării în deficitul dobândit de factori ai coagulării cum se întâmplă în
cazul tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K sau în cazul supradozajului cu
antagonişti ai vitaminei K, atunci când este necesară corectarea rapidă a deficitului. O
altă utilizare a acestor preparate este tratamentul profilaxia hemoragiilor în deficitul
congenital de factori de coagulare II şi X, dependenţi de vitamina K, atunci când nu este
disponibil un medicament care conţine factorul de coagulare respectiv.
 64. Hipolipidemiantele

Hipolipidemiantele sunt medicamente ce reduc valorile crescute ale lipidelor

plasmatice transportate sub formă de lipoproteine: chilomicroni, VLDL (very low density
lipoproteins), LDL (low density lipoproteins) şi HDL (high density lipoproteins).
Chilomicronii sunt lipoproteine ce conţin 98-99% lipide (85-90% trigliceride, 1-3%
colesterol exogen) şi sunt sintetizaţi în celulele mucoasei intestinale încorporând lipidele
alimentare absorbite. Sunt secretaţi în vasele limfatice şi prin canalul toracic ajung în
plasmă, fiind apoi transportaţi către diferite ţesuturi (miocard, ţesut adipos, ficat, etc.) unde
sub acţiunea lipoproteinlipazelor are loc hidroliza trigliceridelor. Colesterolul, fosfolipidele
şi apolipoproteinele C sunt transferate pe HDL iar chilomicronii remanenţi sunt captaţi de
către hepatocite.
Lipoproteinele VLDL au un conţinut ridicat de lipide (55-65% trigliceride, 12-18%
fosfolipide, 18-25% colesterol) şi sunt sintetizate în ficat. Funcţia principală a VLDL este
transportul trigliceridelor sintetizate în ficat către ţesuturile extrahepatice. Trigliceridele sunt
hidrolizate de către lipoproteinlipază, acizii graşi eliberaţi fiind captaţi de către adipocite,
cardiomiocite şi celulele musculare scheletice.
LDL sunt particule lipoproteice ce conţin în principal colesterol (75-80%) şi numai
8-12% trigliceride. LDL se formează în plasmă din VLDL după îndepărtarea trigliceridelor
din VLDL sub acţiunea lipoproteinlipazei şi prin îmbogăţire cu colesterol. Lipoproteinele
LDL au rolul de furniza colesterol ţesuturilor. Numărul de receptori pentru LDL variază în
funcţie de cantitatea de particule lipoproteice la care sunt expuse celulele pentru a preveni o
acumulare a colesterolului în celule dar permiţând în acelaşi timp acoperirea nevoilor
celulare de colesterol. În mod normal, 70% din LDL este captat de către hepatocite. Excesul
de LDL este încorporat de macrofage şi de către celulele endoteliale fiind implicat în
procesul de ateroscleroză şi în boala cardiacă ischemică.
Fracţiunea lipoproteică HDL prezintă un conţinut crescut de fosfolipide (20-30%),
colesterol (17-23%) dar redus de trigliceride (3-6%). HDL-colesterolul este sintetizat la
nivel hepatic şi secretat sub forma unor particule născânde care se maturează în plasmă prin
schimburi cu celelalte lipoproteine plasmatice prin preluare de colesterol. Astfel, particulele
HDL transportă colesterolul de la nivelul ţesuturilor către ficat unde sunt catabolizate.
Lipoproteinele HDL sunt considerate ca fiind factor de protecţie în ateroscleroză, pacienţii
cu un nivel mai ridicat de HDL-colesterol fiind protejaţi deoarece au un risc mai redus de a
dezvolta ateroscleroză.
Acizii graşi liberi reprezintă fracţiunea lipidică ce se găseşte ca atare în plasmă,
nefiind constituenţi ai altor lipide. Provin în majoritate din ţesutul adipos, cantitatea de acizi
graşi eliberată de ţesutul adipos depinzând de balanţa dintre lipoliză şi lipogeneză. Creşterea
nivelului plasmatic de acizi graşi liberi determină o creştere a sintezei hepatice de
trigliceride care sunt eliberate sub formă de particule VLDL şi de corpi cetonici.
Modificarea concentraţiei lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fracţiunile
lipoproteice sau alterarea raportului dintre diversele componente este denumită dislipidemie
sau dislipoproteinemie. Mai frecvent, dislipoproteinemiile se prezintă ca
hiperlipoproteinemii prin creşterea fracţiunilor normale (LDL şi HDL) sau apariţia şi
persistenţa în ser a chilomicronilor sau VLDL.
Hiperlipoproteinemiile pot fi primare (familiale) sau secundare.
Hiperlipoproteinemiile primare se datorează unor defecte genetice care determină alterarea
funcţiei unor enzime sau receptori implicaţi în metabolismul lipidic. Hiperlipoproteinemiile
secundare apar în asociere cu alte boli cum sunt diabetul zaharat, obezitatea,
hipotiroidismul, etc. Indiferent de tipul de hipolipoproteinemie, aceasta trebuie tratată
datorită riscului crescut de a determina ateroscleroză, boli coronariene şi cerebrovasculare,
pancreatită sau hepato-splenomegalie.
Tratamentul constă în regim dietetic şi administrarea de medicamente cu efect
hipolipidemiante.

64.1. Fibraţii

Fibraţii (derivaţii de acid fibric) scad trigliceridele prin reducerea VLDL şi LDL
fiind utili în tratamentul hipertrigliceridemiilor şi în hiperlipidemiile mixte. Un efect
avantajos al acestei clase este reprezentat de creşterea HDL.
Mecanismul de acţiune al fibraţilor constă în up-reglarea transcripţiei
lipoproteinlipazei, apolipoproteinelor A-I şi A-II şi down-reglarea apoC III, un inhibitor al
lipolizei prin acţionarea asupra unui receptor nuclear implicat în transcripţie – PPAR-alfa
(peroxisome proliferator activated receptor - tip alfa).
Efectele fibraţilor sunt creşterea oxidării acizilor graşi în ficat şi muşchi striat cu
scăderea lipolizei în ţesutul adipos. Asupra lipoproteinelor, fibraţii determină scăderea
fracţiilor lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL) care conţin apoproteina B
şi o creştere a fracţiunii lipoproteice cu densitate mare (HDL) care conţine apoproteinele A-I
şi A-II. Prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipoproteice VLDL, fenofibratul
determină creşterea clearance-ului LDL cu scăderea particulelor LDL mici şi dense.
Reacţiile adverse ale fibraţilor sunt rare şi includ tulburări gastrointestinale,
miopatie, hipopotasemie, creşterea nivelului plasmatic al transaminazelor şi fosfatazei
alcaline. Fibraţii potenţează efectul anticoagulantelor orale (cumarinice) ceea ce impune
ajustarea adecvată a dozei de anticoagulant oral. De asemenea, cresc riscul formării
calculilor biliari colesterolici datorită creşterii conţinutului în colesterol al bilei şi din acest
motiv se administrează cu prudenţă la pacienţii cu boli ale tractului biliar. Fibraţii trebuie
evitaţi la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.
Primul fibrat utilizat în practica medicală a fost clofibratul (1967) după care au
intrat pe piaţă fenofibratul, gemfibrozilul şi bezafibratul. În prezent, cei mai utilizaţi
fibraţi sunt fenofibratul (lipanthyl) şi bezafibratul (bezalip).
 Fenofibratul se administrează în doze de 160 – 300 mg/zi şi se recomandă ca
administrarea să se facă în timpul meselor principale deoarece alimentele favorizează
absorbţia acestui medicament. Reduce trigliceridemia cu 40-55%, colesterolul total cu 20-
25% şi creşte HDL-colesterolul cu 10-30%. Se poate folosi în asociere cu o statină la
pacienţii cu hiperlipidemie mixtă sau la pacienţii cu risc cardiovascular crescut atunci când
trigliceridele şi HDL-colesterolul nu sunt controlate adecvat.
Bezafibratul este indicat în tratamentul hipertrigliceridemiei severe cu sau fără
valori scăzute ale HDL şi în tratamentul hiperlipemiei mixte atunci când statinele sunt
contraindicate sau nu sunt tolerate. Se administrează în doze de 200 – 600 mg/zi.

64.2. Statinele

Statinele sunt medicamente care inhibă biosinteza colesterolului prin inhibarea

hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMG-CoA reductază). HMG-CoA reductaza
este o enzimă implicată în primul pas al sintezei de colesterol prin transformarea
hidroximetilglutaril coenzimei A în mevalonat care reprezintă un compus intermediar al căii
de sinteză a colesterolului. Inhibarea HMG-CoA reductazei determină scăderea nivelului
intracelular de colesterol cu up-reglarea numărului de receptori celulari pentru LDL ceea ce
va duce la reducerea LDL-colesterolului circulant. În paralel, cu scăderea LDL-
colesterolului, statinele cresc moderat nivelul HDL-colesterolului şi reduc uşor nivelul
plasmatic al trigliceridelor. Deoarece sinteza de colesterol se desfăşoară în principal la
nivel ficatului, locul principal de acţiune al statinelor va fi celula hepatică.
Statinele sunt grupate în 2 categorii: statinele de tip 1 reprezentate de compuşii
naturali derivaţi fungici (lovastatina, simvastatina, pravastatina) şi statinele de tip 2 sau
statinele de sinteză (rosuvastatina, atorvastatina).
Indicaţiile terapeutice ale statinelor sunt reprezentate de hiperlipidemiile cu
hipercolesterolemie, hipercolesterolemia primară, displipidemiile mixte şi pentru
prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare
aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat, cu valori normale sau crescute ale
colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea factorilor de risc şi al altor terapii
cardioprotectoare.
În afară de efectele hipocolesterolemiante, statinele prezintă şi alte efecte numite
efecte pleiotrope (efecte non-lipidice) reprezentate de: efectul antioxidant cu îmbunătăţirea
funcţiei endoteliale, efecte angiogenice cu ameliorarea capacităţii funcţionale la pacienţii cu
boală coronariană stabilă, inhibarea agregării plachetare la nivelul vaselor lezate cu scăderea
formării trombusului plachetar, stabilizarea plăcilor de aterom şi inhibarea răspunsului
inflamator asociat procesului aterogenic. Studiile clinice realizate până în prezent au arătat
un beneficiu terapeutic al utilizării statinelor la pacienţii cu boală coronariană ischemică,
beneficiu care este independent de proprietăţile hipocolesterolemiante ale statinelor.
Statinele se administrează oral, în doză zilnică unică, de preferinţă seara.
În general, statinele sunt medicamente bine suportate de către pacienţi. Statinele pot
determina creşterea transaminazelor serice (până la de 3 ori valoarea normală), în general
fără semnificaţie clinică. La pacienţii cu boli hepatice sau alcoolici, statinele pot creşte mult
mai mult transaminazele impunând oprirea tratamentului cu statine. De asemenea,
administrarea statinelor trebuie oprită la pacienţii fără boli hepatice la care administrarea
statinelor determină constant valori ale transaminazelor serice mai mari de 3 ori faţă de
limita superioară normală.
Frecvent, în timpul tratamentului cu statine se observă o creştere minoră a
creatinkinazei (CK) ca semn al miopatiei induse de statine. Rar, creatin-kinaza poate creşte
mult şi dacă administrarea statinelor nu este oprită la timp, rabdomioliza poate determina
mioglobinurie cu insuficienţă renală. Riscul de miopatie creşte când statinele sunt asociate
cu anumite medicamente cum sunt: amiodarona, verapamil, macrolide, ciclosporină,
ketoconazole, fibrate care interferă metabolizarea statinelor cu creşterea concentraţiei
plasmatice a acestora. Creatinkinaza trebuie măsurată la iniţierea tratamentului cu statine şi
apoi ori de câte ori pacientul acuză simptome de miopatie: slăbiciune musculară sau dureri
musculare.
Alte reacţii adverse ale statinelor sunt reprezentate de hiperglicemie, creştere
ponderală, trombocitopenie, reacţii alergice.

64.3. Alte hipolipidemiante

Inhibitorii absorbţiei intestinale a colesterolului şi fitosterolilor sunt reprezentaţi

de ezetimib (ezetrol), un medicament care inhibă transportorul sterol Niemann-Pick C1-like
(NPC1L1) care este responsabil de absorbţia intestinală a colesterolului şi fitosterolilor.
Ezetimibul se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi inhibă absorbţia
colesterolului ducând la o scădere a aportului de colesterol intestinal către ficat. Într-un
studiu clinic desfăşurat pe o perioadă de 2 săptămâni la pacienţi cu hipercolesterolemie,
ezetimibul a inhibat absorbţia intestinală a colesterolului cu 54% comparativ cu placebo.
Important de reţinut este faptul că ezetimibul inhibă absorbţia de colesterol dar fără a avea
niciun efect asupra absorbţiei trigliceridelor, a acizilor graşi, a acizilor biliari, a
progesteronului, a etinilestradiolului sau a vitaminelor liposolubile A şi D.
Ezetimibul este indicat în tratamentul hipercolesterolemiei primare sau homozygote
familiale şi în sitosterolemia homozigotă. Studiile privind eficacitatea ezetimibului în
profilaxia complicaţiilor procesului de ateroscleroză nu au fost finalizate. Reacţiile adverse
ale ezetimibului sunt reprezentate de: tulburări gastro-intestinale, creşterea transaminazelor
sau miopatie.
Acidul nicotinic (niacina) scade VLDL, LDL-colesterolul, lipoproteina A şi creşte
HDL-colesterolul. Aceste efecte ale niacinei se datorează inhibării secreţiei de VLDL şi
scăderii producţiei de LDL. Creşterea clearance-ului VLDL pe calea lipoproteinazei
contribuie la reducerea trigliceridelor. De obicei, niacina se foloseşte în asociere cu statine
sau răşini fixatoare ale acizilor biliari pentru normalizarea LDL-colesterolului la pacienţii cu
hipercolesterolemie. Dozele de niacină variază foarte mult fiind cuprinse între 200 şi 6000
mg/zi. Utilizarea niacinei este limitată de reacţiile adverse reprezentate de flush, tulburări
gastrointestinale, creşterea transaminazelor serice, hiperglicemie, hiperuricemie, aritmii
atriale.
Răşinile fixatoare de acizi biliari (colestipolul, colestiramina, colesevelamul)
sunt compuşi cationici polimerici insolubili în apă, care fixează acizii biliari din lumenul
intestinal, împiedicându-le reabsorbţia. Scăderea reabsorbţiei acizilor biliari determină o
creştere a conversiei colesterolului în acizi biliari cu creşterea consecutive a captării
hepatice de LDL. Aceste medicamente produc o reducere a LDL-colesterolului de până la
20% şi sunt indicate în hipercolesterolemia primară, în hiperlipidemia mixtă în asociere cu
niacin sau la pacienţii cu prurit datorat colestazei şi acumulării de săruri biliare. Ca reacţii
adverse, răşinile fixatoare de acizi biliari determină frecvent tulburări digestive (flatulenţă,
constipaţie, diaree, crampe abdominale) şi mai rar, miopatie, creşterea transaminazelor
serice sau pancreatită.
 61. Stimulantele hematopoiezei

Factorii de creştere hematopoietici sunt substanţe naturale cu rol în creşterea şi

dezvoltarea celulelor hematopoietice. Unii din aceştia au fost reproduşi prin inginerie
genetică la scară industrială şi sunt utilizaţi ca medicamente. În ultimii ani au apărut însă şi
unele substanţe diferite de factorii de creştere hematopoietici, dar care au efecte cel puţin
asemănătoare cu ale factorilor de creştere hematopoietici, astfel încât, am considerat că ar
fi mai bine să vorbim de stimulante ale hematopoiezei decât de factori de creştere
hematopoietici.
Elementele figurate ale sângelui se produc în mod continuu în organism. La baza
formării tuturor celulelor hematopoietice stau celulele stem pluripotente din măduva
oaselor care reprezintă aproximativ 0,01% din totalul celulelor hematopoietice. Acestea se
divid în continuu în două scopuri: menţinerea constantă a numărului lor şi menţinerea
constantă a numărului tuturor celorlalte celule hematopoietice. Având în vedere că
formarea celulelor hematopoietice se realizează cu viteze foarte diferite, în funcţie de tipul
de celulă hematopoietică, există un sistem de specializare a celulelor hematopoietice pe
parcursul maturării lor. Această specializare presupune evoluţia ireversibilă a acestor
celule către o anume direcţie cu bifurcări şi trifurcări ulterioare de direcţii până la punctul
final, care este reprezentat de celula sanguină periferică matură. Evoluţia de la celula stem
pluripotentă către celula sanguină periferică adultă este de asemenea natură încât
presupune atât elemente de direcţionare ţintită, ca un fel de decizie (în limba engleză
committed), cât şi elemente de accelerare şi frânare a vitezei de diviziune, în funcţie de
calea pe care a evoluat fiecare celulă în parte. Odată decisă (committed) direcţia evoluţiei
unei linii celulare, acest tip de celulă exprimă pe suprafaţa sa receptori specifici pentru
anumite substanţe glicoproteice, în general din categoria citokinelor. Aceste citokine
modulează dezvoltarea coloniilor specifice şi, pe cale de consecinţă, este modulată evoluţia
tuturor tipurilor de celule care derivă din aceste colonii.
Intervenţia acestor citokine în dezvoltarea celulelor hematopoietice se produce
oarecum secvenţial. Astfel, celulele stem pluripotente se dezvoltă sub influenţa factorului
de stimulare a celulelor stem pluripotente (stem cell factor – SCF) şi sub influenţa
interleukinei 3 (IL-3), putând evolua fie către progenitorul de limfocite, fie către coloniile
formatoare de granulocite, eritrocite, monocite şi megacariocite (colony forming units –
granumocyte, erythrocyte, monocyte and megakariocyte, CFU-GEMM). Progenitorul de
limfocite se dezvoltă sub acţiunea multor interleukine, printre care interleukinele 1, 2, 3, 4
şi 6 (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4 şi IL-6). Coloniile CFU-GEMM suferă în continuare influenţa
interleukinei 3 (IL-3) dar, în plus, aceste colonii sunt stimulate de un factor de creştere
specific numit factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage
(granulocyte, macrofage – colony stimulating factor, GM-CSF), putând evolua în trei
direcţii: către coloniile formatoare de megacariocite, către coloniile formatoare de
granulocite şi macrofage, sau către coloniile formatoare de eritrocite. La rândul lor fiecare
din aceste ultime colonii suferă acţiunea unor factori specifici de creştere. Coloniile
formatoare de eritrocite suferă acţiunea eritropoietinei. Coloniile formatoare de
megacariocite suferă acţiunea interleukinelor 6 şi 11 (IL-6 şi IL-11) şi trombopoietinei.
Coloniile formatoare de granulocite şi macrofage, sub acţiunea GM-CSF şi IL-3, pot
evolua fie către coloniile formatoare de granulocite, fie către coloniile formatoare de
monocite/macrofage. Aceste ultime două colonii suferă în continuare acţiunea factorului de
creştere GM-CSF, dar, în funcţie de evoluţia decisă (committed), suferă şi acţiunea unor
factori de creştere specifici, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite
(granulocyte – colony stimulating factor, G-CSF) şi, respectiv, factorul de stimulare a
coloniilor formatoare de monocite/macrofage (monocyte/macrofage - colony stimulating
factor, M-CSF) notat uneori şi CSF-1.
În acest fel, se remarcă faptul că unii factori de creştere au efecte asupra mai multor
tipuri de colonii, pe când alţi factori de creştere au acţiune specifică asupra anumitor tipuri
de colonii, numai după ce a fost decisă evoluţia lor finală. Din prima categorie este factorul
GM-CSF care stimulează coloniile CFU-GEMM, dar şi coloniile decise (committed) către
granulocite şi macrofage, până la apariţia celulelor mature periferice din seriile respective.
Din a doua categorie sunt factori de creştere, precum eritropoietina care stimulează
coloniile formatoare de eritrocite, G-CSF care stimulează coloniile formatoare de
granulocite, M-CSF care stimulează coloniile formatoare de monocite/macrofage,
trombopoietina, IL-6 şi IL-11 care stimulează coloniile formatoare de megacariocite şi
trombocite. Factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, SCF, acţionează numai
asupra acestor celule stem pluripotente, fără să acţioneze după ce evoluţia lor a fost decisă
în ceea ce priveşte direcţia de urmat. În momentul în care celulele stem pluripotente s-au
transformat, fie în progenitori pentru limfocite, fie în CFU-GEMM, receptorii pentru SCF
dispar.

Fig. nr. 61.1. Prezentare schematică a hematopoiezei cu factorii de creştere hematopoietici implicaţi în
proces. SCF = factorul de stimulare a celulelor stem pluripotente, IL=interleukină, GM-CSF = factorul de
stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage, G-CSF = factorul de stimulare a coloniilor
formatoare de granulocite, CFU-GEMM = colonii formatoare de granulocite, eritrocite, macrofage şi
monocite, CFU-GM = colonii formatoare de granulocite şi macrofage, CFU-E = colonii formatoare de
eritrocite, M-CSF = factorul de stimulare a coloniilor formatoare de monocite/macrofage, CFU-M = colonii
formatoare de monocite/macrofage. Sunt subliniaţi factorii de creştere utilizaţi ca medicamente.
 Totuşi se acceptă ideea că aceşti factori de creştere, şi citokinele în general,
acţionează în interdependenţă unii cu alţii, unii factori de creştere determinând eliberarea
altor factori de creştere, astfel încât, în fapt, acţiunea lor nu se limitează la o singură linie
celulară. Pe de altă parte, se consideră că există chiar o “colaborare” şi o “cooperare” între
aceşti factori de creştere. Unii autori vorbesc chiar de adevărate reţele ale citokinelor
(cytokine networks). Sub acest aspect se presupune că maximul de efect ar putea fi obţinut
prin asocierea mai multor factori de creştere. Într-o astfel de asociaţie ar trebui probabil să
fie prezenţi SCF, care stimulează coloniile de celule stem pluripotente, interleukina 3 (IL-
3) care acţionează asupra mai multor tipuri de colonii şi un factor specific pentru tipul de
celulă periferică a cărei creştere se doreşte efectiv a fi stimulată.
Receptorii factorilor de creştere hematopoietici sunt receptori de tip enzimatic. Ei
sunt molecule proteice transmembranare cu o porţiune transmembranară de mici
dimensiuni care uneşte o porţiune extracelulară şi o porţiune intracelulară de dimensiuni
mari. Situsul receptor este situat pe porţiunea extracelulară a receptorului. Fixarea
factorului de creştere de situsul receptor determină o modificare a conformaţiei sterice a
macromoleculei receptoare de asemnea natură încât capătul intracelular recrutează o kinază
specială numită Janus kinaza (JAK). Această JAK modifică activitatea ADN-ului nuclear
prin intermediul unor structuri moleculare traducătoare de semnal şi activatoare ale
transcripţiei (signal transducer and activator of transcription, STAT).
Până la ora actuală au fost reproduşi la scară industrială şi se utilizează ca
medicamente eritropoietina, factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite
(G-CSF), factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage (GM-
CSF) şi interleukina 11 (IL-11) dar au fost produse şi o serie de alte substanţe care
acţionează asemănător acestora.

61.1. Stimulantele eritropoiezei

Eritropoietina este, după cum se arată mai sus, factorul de creştere specific pentru
celulele hematopoietice, a căror evoluţie a fost decisă spre formarea de eritrocite (colony
forming units – erythrocyte, CFU-E). Deşi eritropoietina nu este singurul factor de creştere
a eritrocitelor, ea este esenţială în producerea hematiilor, deoarece scăderea producţiei de
eritropoietină se însoţeşte întotdeauna de anemie.
Eritropoietina este produsă în principal de celulele peritubulare ale rinichiului şi, în
mai mică măsură, de către ficat. La nivelul rinichiului funcţionează un sistem foarte
sensibil la capacitatea sângelui de a furniza oxigen, când această capacitate scade, fiind
declanşată o creştere a sintezei de eritropoietină. Gena care codifică eritropoietina comandă
sinteza unei proteine conţinând 193 de aminoacizi, dintre care primii 27 sunt eliminaţi,
neregăsindu-se în forma finală a proteinei. Forma finală a eritropoietinei are o greutate
moleculară de 30 400, fiind puternic glicozilată. Gradul de glicozilare al proteinei se pare
că influenţează farmacocinetica moleculei, dar nu proprietăţile sale farmacodinamice.
Eritropoietina a fost pentru prima dată purificată din urina umană în 1977. În 1980
s-a pus la punct posibilitatea sintezei de eritropoietină umană prin inginerie genetică pe
celule ovariene de hamster chinezesc. Eritropoietina umană obţinută prin inginerie genetică
este denumită în general epoetină. Prima epoetină sintetizată a fost denumită epoetina
alfa. Ulterior, celelalte epoetine au fost denumite în continuare cu alte litere greceşti: beta,
gama … . Diversele epoetine nu diferă între ele prin numărul şi succesiunea aminoacizilor
care compun molecula, acestea fiind identice cu cele din eritropoietina izolată din urina
umană, ci prin procesul de fabricaţie şi, eventual, prin gradul de glicozilare. Diversele
epoetine nu diferă între ele din punct de vedere farmacodinamic iar eventualele diferenţe
farmacocinetice sunt probabil neglijabile.
Efectul epoetinei este acela de a creşte numărul de hematii, este maxim la bolnavii
cu deficit în eritropoietină şi este strict condiţionat de existenţa coloniilor CFU-E. Epoetina
acţionează numai asupra celulelor a căror evoluţie a fost decisă (committed) către
producerea de eritrocite, CFU-E, ceea ce face ca anemiile aplastice şi mielodisplaziile, în
care există un deficit de formare a CFU-E, să fie de regulă insensibile la epoetină. Pe de
altă parte, eritropoietina se integrează în sistemul general de funcţionare al citokinelor
(cytokine networks), efectul epoetinei putând fi inhibat de unele citokine, cum ar fi
citokinele inflamatorii – de tipul factorului de necroză tumorală (tumor necrosis factor –
TNF) sau interleukinei 1 (IL-1) – şi interferonii alfa şi gama.
Principala indicaţie a epoetinei, indiferent de provenienţa sa, o reprezintă anemiile
prin deficit de eritropoietină şi, cel mai adesea, aceste anemii se întâlnesc la bolnavii cu
insuficienţă renală cronică. Administrarea de epoetină corectează anemia bolnavilor renali
cronici şi a celor anefrici în cca. 3-4 luni de tratament, după care este de obicei nevoie de
un tratament de întreţinere, în doze aproximativ la jumătatea celor care au corectat anemia.
Epoetina poate fi utilizată, de asemenea, în tratamentul anemiilor produse de unele
medicamente, cum ar fi unele medicamente anti SIDA, ca de pildă zidovudina, sau unele
medicamente anticanceroase. Răspunsul este cu atât mai bun cu cât cantitatea de
eritropoietină circulantă determinată înaintea începerii administrării de epoetină este mai
mică. Pe de altă parte, răspunsul depinde de cantitatea de celule hematopoietice a căror
evoluţie a fost decisă (committed) către eritrocite (CFU-E). Dacă medicamentele citostatice
au determinat o aplazie medulară, în sensul scăderii numărului de CFU-E, răspunsul
anemiei la epoetină este slab, dacă, invers, există suficiente CFU-E, epoetina poate
recupera foarte bine anemia produsă de citostatice. Pentru medicamentele anticanceroase
care produc anemie prin scăderea numărului de CFU-E, probabil că optim ar fi ca epoetina
să se asocieze şi cu alţi factori de creştere hematopoietici, cum ar fi spre exemplu, GM-
CSF, cu atât mai mult cu cât, de obicei în astfel de situaţii, nu scade numai numărul de
hematii. De asemenea, epoetina s-a dovedit eficace şi în tratamentul anemiei copiilor
prematuri. Există însă studii care sugerează posibilitatea agravării unor cancere prin
administrarea de epoetină.
Epoetina poate fi utilizată şi pentru creşterea numărului de hematii peste normal
dacă acest lucru este necesar din punct de vedere terapeutic. În acest sens, s-a utilizat
epoetina preoperator în scopul evitării apariţiei anemiilor datorate unor pierderi de sânge
intraoperatorii. În unele tipuri de intervenţii chirurgicale creşterea numărului de hematii
produsă de administrarea preoperatorie a epoetinei este suficientă pentru a compensa
pierderile intraoperatorii de sânge, astfel încât postoperator bolnavul nu dezvoltă anemie.
Alteori, când se preconizează intervenţii chirurgicale foarte sângerânde, se poate recolta
preoperator sânge de la bolnavul tratat cu epoetină şi, ulterior, postoperator, acel sânge se
poate administra ca autotransfuzie pentru corectarea pierderilor intraoperatorii de sânge.
În toate situaţiile, eficacitatea epoetinei depinde de contextul general în care
acţionează, diverşi factori cum ar fi o afectare patologică a măduvei osoase
hematopoietice, sau eventuale deficienţe în fier, vitamine, diverse minerale, putând
împiedica răspunsul organismului la epoetină. Uneori poate fi necesară suplimentarea
acestor factori în cursul tratamentului cu epoetină. Un aport inadecvat de fier poate face ca
măduva hematopoietică să nu răspundă nici la doze mari de epoetină. De asemenea, după
cum se arăta mai sus, în boli inflamatorii, anumite citokine inflamatorii, cum sunt IL-1,
intreferonii sau TNF, pot diminua răspunsul măduvei hematopoietice, fiind nevoie de
tratament antiinflamator şi, după caz, antiinfecţios pentru a se obţine un răspuns adecvat al
organismului la epoetină.
Se apreciază că epoetina este un medicament bine suportat. Singurele reacţii
adverse sunt cele datorate efectului farmacologic al medicamentului. Creşterea numărului
de hematii şi a hematocritului pot fi uneori atât de rapide încât nu apucă să intre în funcţie
mecanismele adaptative specifice. În acest fel, prin creşterea volemiei, a vâscozităţii
sângelui şi a rezistenţei vasculare periferice, se poate produce o agravare a hipertensiunii
arteriale, care poate merge până la encefalopatie hipertensivă cu convulsii şi chiar accident
vascular cerebral, iar creşterea vâscozităţii sângelui şi hematocritului pot favoriza
trombozele. Asemenea fenomene au fost raportate practic numai la bolnavii cu insuficienţă
renală şi pot pune serioase probleme, având în vedere, pe de o parte, că bolnavii cu
insuficienţă renală cronică prezintă de obicei afecţiuni cardiovasculare, iar pe de altă parte,
că predispoziţia la tromboze ridică problema unei bune adaptări a heparinoterapiei
indispensabilă pentru dializa extrarenală. Din aceste considerente, se impune o
monitorizare foarte atentă a hematocritului în cursul tratamentului cu epoetină. Se
recomandă de obicei ca hematocritul să se determine săptămânal, iar dacă hematocritul
creşte cu peste 4% în decurs de 2 săptămâni, este recomandabil să se ajusteze doza de
epoetină. Excepţional de rar a fost raportată apariţia de anticorpi anti-epoetină cu
specificitate încrucişată faţă de eritropoietina produsă de organism în mod fiziologic, aceşti
anticorpi fiind capabili să declanşeze o aşa-numită anemie aplastică pură.
Darbepoietina este o moleculă de sinteză de dimensiuni mai mari decât
eritropoietina şi care diferă de eritropoietină şi prin gradul şi tipul de glicozilare. Aceasta
face ca darbepoietina să aibă un timp de înjumătăţire mai lung decât eritropioetina ceea ce
permite o administrare cu o frecvenţă mai mică. În rest are toate proprietăţile
eritropoietinei şi are aceleaşi indicaţii terapeutice şi aceleaşi reacţii adverse ca şi epoetina.

61.2. Stimulantele mielopoiezei

Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) a fost pentru prima

dată identificat şi purificat la şoarece în Australia în 1983 şi, ulterior a fost clonat factorul
omolog la om în SUA şi Japonia în 1986. El are structură glicoproteică şi, la om, există în
două izoforme, una formată din 174 de aminoacizi şi alta formată din 177 de aminoacizi.
Forma conţinând 174 de aminoacizi este cea mai abundentă şi cea mai activă şi, de
asemenea, este cea care, prin clonare, a stat la baza producerii formelor farmaceutice de G-
CSF. G-CSF uman sintetizat pe culturi de E. coli este numit filgrastim, iar G-CSF uman
sintetizat pe culturi de celule ovariene de hamster chinezesc este numit lenograstim.
Lenograstimul nu diferă în nici un fel de G-CSF uman cu 174 de aminoacizi, pe când
filgrastimul diferă uşor de această formă. Filgrastimul nu este glicozilat pe când
lenograstimul este glicozilat (în general produsele fabricate prin inginerie genetică pe E.
coli nu sunt glicozilate). Se afirmă însă că, din punct de vedere clinic şi terapeutic, nu
există diferenţe între cele două forme.
G-CSF este în general utilizat terapeutic pentru a creşte numărul de granulocite,
când este nevoie de un astfel de efect: când numărul granulocitelor este scăzut, aşa cum se
întâmplă în unele cancere, în transplantul de măduvă osoasă, pentru colectarea de sânge
înaintea începerii unei chimioterapii, în neutropenii severe de diverse cauze.
 Una din situaţiile clinice în care s-a demonstrat utilitatea G-CSF o constituie
neutropenia febrilă provocată de chimioterapicele anticanceroase utilizate în tratamentul
diverselor forme de cancer nemielocitar. În astfel de situaţii G-CSF creşte numărul de
neutrofile circulante, scade febra şi scade, de asemenea, necesarul de antibiotice. Totuşi,
din considerente teoretice, nu se recomandă utilizarea G-CSF pentru prevenirea sau
remiterea neutropeniei apărute la bolnavii cu leucemie mieloidă, având în vedere
posibilitatea ca G-CSF să favorizeze dezvoltarea acestei boli.
O altă indicaţie o reprezintă transplantul de maduvă osoasă. G-CSF este indicat
pentru a reduce durata neutropeniei şi sechelele clinice la bolnavii care au urmat doze
supraletale de chimioterapice anticanceroase, ulterior cărora li s-au administrat transplante
de măduvă autologă (reinfuzie de măduvă autologă).
O utilizare interesantă porneşte de la proprietatea G-CSF de a creşte numărul
celulelor stem pluripotente circulante în sângele periferic. În aceste condiţii, administrarea
de G-CSF înaintea unui tratament citotoxic supraletal, permite recoltarea de sânge periferic
bogat în astfel de celule, care, reintroduse ulterior bolnavului, permite refacerea
elementelor figurate ale sângelui prin autotransfuzie. De fapt mobilizarea celulelor stem
pluripotente prin administrarea de G-CSF permite evitarea puncţiei osoase în caz de
necesitate de transplant medular. Celulele stem pluripotente posedă pe suprafaţa lor un
antigen de diferenţiere, notat CD34, care poate fi detectat şi, în acest fel, este posibilă
cunoaşterea numărului de celule stem pluripotente care au fost mobilizate de G-CSF în
sângele periferic şi, pe cale de consecinţă, eficienţa repopulării măduvei osoase a
primitorului cu celule stem pluripotente mobilizate de G-CSF din măduva osoasă a
donatorului.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice au fost durerile
osoase, care apar cu o frecvenţă de cca. 20-30% şi care sunt datorate, foarte probabil,
stimulării creşterii măduvei oaselor. Intensitatea acestor dureri este, în general uşoară până
la moderată şi, de regulă, aceste dureri răspund bine la analgezice obişnuite de tipul
paracetamolului, la care se poate, eventual, asocia codeina. Au fost semnalate, de
asemenea, creşteri uşoare până la moderate ale concentraţiilor serice ale acidului uric,
fosfatazei alcaline şi lactic dehidrogenazei, datorate, foarte probabil, turn-over-ului crescut
al celulelor sanguine. A mai fost observată frecvent durere la locul injecţiei şi greţuri.
Creşterea numărului de neutrofile se asociază adesea cu splenomegalie, de obicei
asimptomatică. Totuşi, o ruptură de splină trebuie avută în vedere în cursul unui astfel de
tratament.
Creşterea numărului de neutrofile sub efectul G-CSF nu este însoţită şi de o
creştere a numărului de trombocite şi hematii. De aceea, în cursul tratamentului citostatic,
bolnavul trebuie supravegheat hematologic complet. Medicamentele citostatice pot să nu
afecteze numărul de neutrofile, ca urmare a asocierii G-CSF, dar pot produce anemii sau
trombocitopenii severe.
Este de aşteptat ca G-CSF să crească sensibilitatea neutrofilelor la efectul citotoxic
al medicamentelor anticanceroase, atât prin creşterea vitezei de multiplicare a neutrofilelor
cât şi prin creşterea gradului de sincronizare a multiplicării acestor celule. Din astfel de
considerente se recomandă ca factorul de creştere să se administreze la cca. 24 de ore de la
terminarea unei cure citotoxice.
Pegfilgrastimul este o moleculă de sinteză constituită din molecula de filgrastim la
care a fost asociată o moleculă de polietilenglicol (PEG), procedeu cunoscut în general sub
numele de PEG-ilare (se citeşte peghilare). Această PEG-ilare a crescut mult masa
moleculară a filgrastimului împiedicâd filtrarea sa glomerulară. Singura modalitate prin
care pegfilgrasimul poate fi eliminat din organism este distrugerea sa la nivelul
granulocitelor. În aceste condiţii, pegfilgrastimul apare ca un medicament extrem de
interesant din punct de vedere farmacocinetic. Practic, el se administrează în caz de
granulocitopenii, în doză unică, persistă în organism până când, sub efectul său, creşte
numărul de granulocite, după care este eliminat din organism de către granulocitele
formate sub efectul său farmacodinamic. Se administrează în organism în doză unică,
persistă în organism până când îşi face efectul (atât cât este nevoie), după care dispare din
organism. Are practic aceleaşi indicaţii cu G-CSF (filgrastim sau lenograstim), numai că se
administrează în doză unică.
Factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite şi macrofage
(GM-CSF) uman este o glicoproteină cu 127 de aminoacizi. GM-CSF uman reprodus prin
inginerie genetică diferă uşor de GM-CSF natural prin substituirea unui aminoacid, şi se
numeşte sargramostim, atunci când este produs pe Saccharomyces cerevisiae şi
molgramostim, atunci când este produs pe Escerichia coli. Bineînţeles, sargramostim este
glicozilat iar molgramostim este neglicozilat. Cel puţin în culturi de celule însă,
sargramostim şi molgramostim au aceleaşi proprietăţi cu GM-CSF de origine umană,
stimulând mielogeneza. GM-CSF este util pentru creşterea producţiei de celule derivate din
coloniile formatoare de granulocite, eritrocite, monocite şi macrofage (CFU-GEMM) când
acest lucru este necesar. S-au obţinut rezultate bune la bolnavii cu autotransplant de
măduvă osoasă la care a produs o ameliorare remarcabilă a evoluţiei bolii. Mai puţin
categorice sunt rezultatele în transplantul heterolog de măduvă osoasă. Este discutabilă
utilizarea acestui medicament la bolnavii care prezintă reacţie grefon contra gazdă. De
asemenea, sargramostimul poate fi util în tratamentul discraziilor sanguine produse de
unele medicamente cum ar fi medicamentele anticanceroase sau unele medicamente anti
SIDA, mai ales dacă discraziile sanguine presupun scăderea numărului unor colonii
formatoare de elemente figurate ale sângelui (spre exemplu, anemii prin scăderea
numărului de E-CFU).

61.3. Stimulantele trombopoiezei

Cel mai important reglator al trombopoiezei pare să fie trombopoietina, o

polipeptidă cu masa moleculară de 95 000, sintetizată la nivelul ficatului. Ca şi ceilalţi
factori de creştere hematopoietici, ea acţionează prin intermediul unor receptori specifici
din categoria receptorilor enzimatici care recrutează kinaza numnită JAK şi modifică
activitatea nucleară prin intermediul proteinelor STAT. Există receptori pentru
trombopoietină la nivelul celulelor precursoare de megacariocite, la nivelul
megacariocitelor şi la niuvelul trombocitelor. Trombopoietina a fost reprodusă prin
inginerie genetică şi administrarea sa a determinat creşterea numărului de trombocite la
bolnavii cu trombocitopenie idiopatică dar, la unii bolnavi, a generat producerea de
anticorpi care recunosc ca antigen şi trombopoietina produsă în mod fiziologic de
organism. Aceasta a determinat renunţarea la reproducerea la scară industrială a
trombopoietinei în scopul utilizării ei ca medicament. Se studiază, în continuare,
posibilitatea utilizării trombopoietinei PEG-ilate ca viitor medicament. Între timp au apărut
însă alte substanţe capabile să stimuleze receptorii pentru trombopoietină şi să crească
numărul de trombocite, substanţe a căror structură chimică este diferită de structura
chimică a trombopoietinei.
Romiplostim este o proteină de fuziune constituită dintr-o fracţiune Fc de
imunoglobulină de tip IgG1 de care sunt fixate două lanţuri peptidice de mici dimensiuni
care se fixează de receptorul pentru trombopoietină pe care îl activează la fel ca şi
trombopoietina fiziologică şi creşte numărul de trombocite. Structura polipeptidică a
romiplostim este însă complet diferită de structura polipeptidică a trombopoietinei. În
studiile preclinice şi clinice, anticorpii anti romiplostim nu au reacţionat cu
trombopoietina. Medicamentul se administrează în injecţii subcutanate o dată pe
săptămână. Se absoarbe lent de la locul administrării, distribuţia în organism este limitată,
iar eliminarea din organism se face în medie în câteva zile, cu atât mai repede cu cât
numărul de trombocite este mai mare. Frecvenţa reacţiilor adverse raportată în rezumatul
caracteristicilor produsului autorizat de EMA este de 91%. Au fost raportate reacţii adverse
trombotice, trombocitemie, splenomegalie, etc. Se utilizează cu precădere în tratamentul
bolnavilor cu purpură trombocitopenică idiopatică severă.
Eltrombopag este o substanţă cu structură chimică nepeptidică (o moleculă de
dimensiuni relativ mici) care are afimitate pentru receptorul pentru trombopoietină. Spre
deosebire de romiplostim însă, eltrombopag nu se fixează de situsul de legare extracelulară
a trombopoietinei de receptorul pentru trombopoietină, ci undeva de segmentul
trasmembranar al receptorului, dar reuşeşte să activeze receptorul pentru trombopoietină,
probabil nu exact la fel ca şi trombopoietina, dar, în orice caz, creşte numărul de
trombocite. Medicamentul se absoarbe în 2-6 ore din tubul digestiv având o
biodisponibilitate puţin pente 50 % din cantitatea administrată, se leagă mult de proteinele
plasmatice (99,9 %) şi se elimină din organism prin metabolizare, cu participarea unor
izoenzime ale citocromului P450 (CYP1A2 şi CYP2C8) având un timp de înjumătăţire de
aproximativ 21-32 de ore. În rezumatul caracteristicilor produsului autorizat de EMA se
semnalează o frecventă a reacţiilor adverse de 82 %, printre cele mai frecvente figurând
cefalee, tulburări digestive, parestezii, cataractă şi alte tulburări oculare, diverse infecţii,
tumori benigne şi maligne. Este autorizat pentru tratamentul purpurei trombocitopenice
idiopatice severe.
După cum se arăta mai sus, trombopoietina este cel mai puternic stimulant natural
al trombopoiezei. Totuşi, studiile efectuate pe şoareci lipsiţi de trombopoietină sau de
receptorul pentru trombopoietină demonstrează o reducere de 85 % a numărului de
trombocite circulante, dar nu o dispariţie a trombocitelor din circulaţie. Aceasta arată că
există şi alţi factori capabili să stimuleze formarea de trombocite, printre care
interleukinele 6 şi 11 (IL-6 şi IL-11, a se vedea fig. nr. 56.1.). Interleukina 11 (IL-11) nu
există constitutiv şi nu poate fi detectată în serul normal. Ea se sintetizează sub influenţa
IL-1 şi a altor factori şi poate fi detectată în serul pacienţilor cu trombocitopenie. Este o
proteină constituită din 178 de aminoacizi cu o greutate moleculară de aproximativ 19 000
şi care acţionează prin intermediul unor receptori specifici, dar tot receptori enzimatici
având ca sistem efector sistemul JAK/STAT. Reproducerea sa prin inginerie genetică la
Escherichia coli poartă numele de oprelvekin.
Oprelvekin are aceeaşi secvenţă de aminoacizi ca şi IL-11 cu excepţia
aminoacidului amino-terminal, prolina, care lipseşte. În acest fel oprelvekin este o proteină
care are numai 177 de aminoacizi şi, fiind produsă la E. coli, nu este glicozilată. Aceste
diferenţe nu au generat însă diferenţe de activitate între oprelvekin şi IL-11 nici in vitro,
nici in vivo. Oprelvekin creşte numărul de trombocite după aproximativ 7 zile de tratament,
această creştere se menţine încă 7 zile de la oprirea tratamentului, după care revine la
valorile iniţiale în aproximativ 14 zile de la oprirea administrării. După administrarea
subcutanată are o biodisponibilitate în jur de 80 %, atinge concentraţia plasmatică maximă
după 2-5 ore, se elimină în principal prin excreţie urinară, având un timp de înjumătăţire de
6-8 ore. Ca recţii adverse poate produce tahicardie şi chiar aritmii cardiace severe, edeme,
revărsate pleurale, febră, dar experienţa clinică cu acest medicament este foarte limitată. La
copii a fost raportată cardiomegalie. Este indicat în tratamentul trombocitopeniilor severe
produse de tratamentul anticanceros.
 62. Antitromboticele

Antitromboticele reprezintă o grupă de medicamente utilizate în tratamentul curativ şi

profilactic al afecţiunilor tromboembolice.
Tromboza vasculară are mecanism diferit în funcţie de teritoriul în care se produce. În
tromboza arterială este implicată agregarea plachetară declanşată de o leziune a endoteliului
vascular şi are ca rezultat formarea trombusului alb. În cazul trombozei venoase, rolul
determinant îl are procesul de coagulare favorizat şi activat de staza sanguină, iar rezultatul constă
în formarea trobusului roşu. O situaţie particulară o reprezintă tromboza produsă la nivelul
materialelor protetice cardiace (proteze valvulare) sau vasculare, când intervine atât agregarea
palchetară cât şi procesul de coagulare. Consecutiv trombozei vasculare se produce fie obliterarea
lumenului vasului (parţială sau completă) cu reducerea sau suprimarea circulaţiei locale, fie
fragmentarea trombului cu embolie şi fenomene de ischemie la distanţă. Procesului de
trombogeneză i se opune fibrinoliza, constând în activarea plasminogenului în plasmină.
Plasmina hidrolizează fibrina şi unii factori ai coagulării (inclusiv fibrinogenul) cu liza cheagului.
Echilibrul între trombogeneză şi sistemul fibrinolitic asigură o fluiditate normală a sângelui.
Afectarea acestui echilibru în sensul creşterii activităţii plachetare, creşterii activităţii factorilor
plasmatici procoagulanţi sau scăderii activităţii sistemului fibrinolitic, determină apariţia
proceselor trombotice.
Medicamentele antitrombotice intervin în limitarea procesului trombotic prin: inhibarea
funcţiilor plachetare (antiagregante plachetare), inhibarea coagulării (anticoagulante), liza
cheagului de fibrină (fibrinolitice).

62.1. Antiagregantele plachetare

Antiagregantele plachetare, cunoscute şi sub denumirea de antiplachetare, sunt medicamente

care inhibă diverese funcţii plachetare, cu consecinţe inhibitorii asupra formării trombusului alb sau
chiar asupra procesului de coagulare. Alungesc timpul de sângerare şi pot prelungii durata de viaţă a
trombocitelor, mai redusă în afecţiuni tromboembolice şi la purtătorii de proteze valvulare sau
vasculare.
Tromboza arterială are ca substrat iniţial leziunea endoteliului vascular produsă ca urmare

1
a fisurării sau ulcerării unei plăci de aterom. Consecutiv, se produce aderarea plachetelor la
colagenul din peretele vascular (rămas descoperit) şi la diverse glicoproteine. Intervine în acest
proces şi factorul VIII al coagulării (Willebrand) cu rol în formarea punţilor între plachete şi
colagenul expus. Consecutiv aderării, se eliberează o serie de mediatori, dintre care au rol esenţial
tromboxanul A2 (TXA2), adenozin difosfatul (ADP), factorul de agregare plachetară (Platelet
Activating Factor; PAF), serotonina. Prin acţiunea tromboxanului şi a altor mediatori chimici se
produce expunerea unor receptori specifici, cunoscuţi ca receptori glicoproteici IIb/IIIa (GP
IIb/IIIa), de care se fixează fibrinogenul, legând plachetele între ele şi determinând astfel formarea
trombusului alb. TXA2 are rol în eliberarea de mediatori (ADP, serotonină, etc.) care favorizează
aderarea plachetelor la colagen şi asociază acţiune vasoconstrictoare. Prostaciclina (prostaglandină
I2; PgI2), formată la nivelul endoteliului vascular intact, are rol inhibitor asupra formării
trombusului plachetar şi acţiune vasodilatatoare.
În acest proces complex, funcţia plachetelor sanguine este reglată de fapt prin 3 categorii de
substanţe. O primă categorie este reprezentată de substanţele care au interacţionat iniţial cu
receptorii membranari plachetari, respectiv colagenul, trombina, prostaciclina, catecolamnele.
Consecutiv rezultă a doua categorie de substanţre, reprezentată de ADP, prostaglandine (Pg D2, Pg
E2), serotonină, iar substanţele din a treia categorie se produc şi acţionează în interiorul
trombocitului, fiind reprezentate de TXA2, prostaglandin-endoperoxidază, AMPc, GMPc, ionii de
calciu.
Atiagregantele plachetare acţionează de fapt asupra unora dintre substanţele menţionate
anterior şi se pot grupa în următoarele categorii: inhibitori ai cicloxigenazei (acidul acetilsalicilic);
inhibitori ai agregării induse de ADP ( ticlopidină, clopidogrel), blocanţi ai receptorilor
glicoproteici membranari–GP IIb/IIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatide), antiagregante
”adiţionale” (dipiridamol, cilostazol). Există şi categorii mai noi de antiagregante plachetare de
tipul antagonişti ai receptorilor pentru tromboxan A2 (terutroban).
Antiagregantele plachetare se folosesc îndeosebi pentru profilaxia trombozelor arteriale la
bolnavi cu afecţiuni cardio-vasculare sau cerebro-vasculare sau la cei cu proteze vasculare –
exemplu: diferite forme clinice de boală cardiacă ischemică, post-infarct miocardic acut, bolnavi cu
by-pass aorto-coronarian sau angioplastie coronariană percutană, bolnavi cu risc sau antecedente de
accident vascular cerebral.
Acidul acetilsalicilic (aspirină, aspenter, aspirin cardio) este o substanţă din grupa
salicilaţilor cu efect antiagregant plachetar de lungă durată. Doza la care apare efectul antiagregant
palchetar este mică (75-150 mg/zi) în comparaţie cu dozele la care are efect anlagezic, antipiretic,
antiinflamator (a se vedea 69.1. Salicilaţii). Mecanismul de acţiune constă în inhibarea ireversibilă,
prin acetilare, a ciclooxigenazei 1 (COX 1) de la nivel plachetar. Consecutiv scade sinteza de
TXA2, cu inhibarea agregării plachetare şi prelungirea timpului de sângerare pe o durată de 5-6 zile.
Nu influenţează aderarea plachetară. Inhibarea COX 1 se produce şi la nivelul celulelor endoteliale,
ceea ce ar putea limita efectul antiagregant. Întrucât celula endotelială este nucleată, în condiţiile
administrării de doze mici de acid acetilsalicilic, este posibilă resinteza ciclooxigenazei endoteliale
şi consecutiv sinteza de prostaciclină. La doze mari de acid acetilsalicilic (peste 2-3 g/zi) scade
semnificativ sinteza de prostaciclină, cu consecinţe proagregante. De menţionat că alţi salicilaţi sau
alte antiinflamatoare nesteroidiene inhibă reversibil COX 1 pentru un interval scurt, întrucât nu
produc acetilarea acesteia.
Ca antiagregant plachetar, acidul acetilsalicilic se administrează oral, în doze zilnice de 75-
325 mg/zi sau discontinuu în doze de 250-500 mg de 2 ori pe săptămână. Este indicat în tratamentul
infarctului miocardic acut sau al anginei instabile, studii clinice demonstrând că scade semnificativ

2
mortalitatea în aceste afecţiuni. Se utilizează curent şi în profilaxia primară a infarctului miocardic
acut şi a accidentului vascular cerebral, îndeosebi la bolnavii cu factori de risc cardio-vascular
(hipertensiune arterială, fumat, dislipidemie, etc.). Se indică de asemenea la bolnavii cu areteriopatie
periferică. Se poate asocia, dacă este cazul, cu alte antitrombotice şi are avantajul unui preţ de cost
redus. La dozele menţionate este în general bine tolerat, cu reacţii adverese relativ puţine. Sunt
posibile însă sângerări digestive la persoane cu ulcer, gastrită. Riscul de sângerare creşte dacă se
asociază anticoagulante sau fibrinolitice. Alergia la salicilaţi, sângerările recente, ulcerul în evoluţie,
reprezintă contraindicaţii.
Sulfinpirazona (anturan) este un metabolit al fenilbutazonei, care asociază efect uricozuric
şi se utilzează ca antigutos. Efectul antiagregant plachetar se produce tot prin inhibarea COX
plachetare, cu scăderea sintezei de TXA2, fiind însă reversibil şi de durată relativ scurtă. Reacţiile
adverse, mai frecvente decât în cazul acidului acetilsalicilic, şi necesitatea administrării a 4 prize pe
zi îi limitează utilizarea ca antiagregant plachetar.
Triflusalul (aflen), compus din clasa salicilaţi, acţionează atât prin inhibarea COX şi
scăderea producerii de TXA2, cât şi prin inhibarea fosfo-diesterazei, cu creşterea AMPc, inhibarea
mobilizării calciului. Este indicat în profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc, în
tratamentul infarctului miocardic acut şi al infarctului cerebral. Doza uzuală este de 300-600 mg pe
zi (1-2 capsule). Necesită prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală deoarece triflusalul şi
metabolitul său activ se elimină renal. Asocierea cu anticoagulante orale creşte riscul de sângerare,
iar în cazul asocierii cu antidiabetice orale se produce potenţarea efectului hipoglicemiant. Este
contraindicat la bolnavii cu alergie la salicilaţi, în afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer
activ, gastrită erozivă), în accidente vasculare cerebrale hemoragice acute, afecţiuni hepatice severe
sau diateze hemoragice.
Indobufenul, un antiagregant plachetar care inhibă formarea TXA2, este indicat în afecţiuni
ischemice cardiace, cerebrale şi periferice, precum şi în preveniea trombozei în circualţia
extaracorporeală. Obişnuit se administrează oral, mai rar se recurge la administrare parenterală.
Ticlopidina, compus cu structură tienopiridinică, inhibă ireversibil receptorii plachetari
pentru ADP şi consecutiv inhibă funcţiile plachetare, împiedicând atât adeziunea cât şi agregarea
palchetară. Nu influenţează sinteza de prostaglandine. Efectul apare în condiţii clinice după 2-3 zile
de tratament, iar în cazul întreruperii tratamentului mai persistă câteva zile.
Este indicată în profilaxia trombozelor arteriale (bolnavi cu risc de accident vascular cerebral
sau infarct miocardic acut sau care au avut astfel de afecţiuni în antecedente), la bolnavii cu
arteriopatie periferică şi claudicaţie intermitentă, hemodializaţi cronic sau la cei cu angioplastie cu
stent coronarian. Constituie o alternativă pentu cazurile care nu răspund la tratamentul cu aspirină
sau la bolnavii alergici la aceasta. Se administrează oral, în doze de 250 mg de 2 ori pe zi la mese.
Dozele mici sau mari se folosesc excepţional.
Poate produce reacţii adverse hematologice de tipul purpură trombotică trombocitopenică,
neutropenie sau agranulocitoză, sângerări. Din aceste considerente, în primele 2-3 luni de tratament
este necesar controlul hemoleucogramei la interval de 2 săptămâni. Neutropenia poate fi severă,
dar este reversibilă la întreruperea administrării. Produce frecvent diaree (20%), mai rar greaţă,
dureri abdomninale, ulcer. Este contraindicată în prezenţa afecţiunilor cu risc hemoragic, a
diatezelor hemoragice, ulcerului în evoluţie, insuficienţei hepatice. Tratamentul cu ticlopidină se va
întrerupe cu cel puţin o săptămână înaintea intervenţiilor chirurgicale, iar în cazul urgenţelor
chirurgicale se va avea în vedere reducerea riscului de sângerare prin administrare de metil-
prednisolon intravenos, desmopresin în perfuzie venoasă sau/şi concentrat trombocitar.
Clopidogrelul (plavix, trombex) are structură asemănătoare ticlopidinei (tienopiridină),
acţionează tot prin inhiarea ireversibilă a unor receptori pentru ADP (subtipul P2Y12) de la nivelul

3
plachetelor, cu rol în activarea acestora şi posibil în legarea încrucişată a filamentelor de fibrină.
Consecutiv, funcţiile plachetare sunt afectate pe toată durata de viaţă a trombocitelor (7-10 zile).
Reacţiile adverse ale copidogrelului sunt mai reduse faţă de ticlopidină. Neutropenia şi
trombocitopenia sunt rare, dar nu se exclude riscul de purpură trombotică trombocitopenică. Este
indicat în prevenirea infarctului miocardic acut sau a accidentului vascular cerbral ischemic la
bolnavii cu ateroscleroză documentată, în tratamentul infarctului miocardic acut şi la bolnavii cu
angioplastie coronariană cu stent (când se asociază de regulă cu acid acetilsalicilic). Clopidogrelul
se comportă ca promedicament, fiind activat la nivelul ficatului pe calea citocromului P 450. Efectul
antitrombotic este dependent de doză şi se menţine timp de 7-10 zile după întreruperea administrării.
Doza uzuală de clopidogrel este de 75 mg/zi. În infarctul miocardic acut şi în alte sindroamele
coronariene acute iniţierea tratamentului trebuie făcută cu o doza de încărcare de 300 mg, după care
se va continua cu doza uzuală. Administrarea este contraindicată în cazul unor leziuni hemoragice
active (ulcer gastric sau duodenal, hemoragie cerebrală) şi la bolnavii cu insuficienţă hepatică.
Datorită metabolizării la nivelul citocromului P450 sunt posibile interacţiuni medicamentoase.
Date din literatură precizează că există persoane cu rezistenţă la clopidogrel. Aceasta s-ar explica
printr-un polimorfism al genelor care codifică receptorul plachetar P2Y12 sau prin polimofismul
genelor care codifică enzima CYP 2C19 de la nivelul citocromului P450. În cazul rezistenţei la
clopidogrel, se poate recurge la creşterea dozei sau la înlocuirea acestuia cu alte antiagregante.
Prasugrel (efient) este un alt compus tienopiridinic, care acţionează tot prin legarea
ireversibilă de receptorii plachetari P2Y12, cu consecinţe inhibitorii asupra agregării plachetare. Se
comportă ca promedicament, fiind activat prin metabolizare la nivelul citocromului P450. Prezenţa
unei alele mai puţin active sau inactive care codifică enzima CYP 2C19, cunoscută pentru reducerea
efectului clopidogrelului, nu pare a avea efect semnificativ în cazul prasugrelului. Este indicat în
asociere cu acidul acetilsalicilic la pacienţii cu sindrom coronarian acut cărora li se efectuează
angioplastie coronariană percutanată (percutaneous transluminal coronary angioplasty; PTCA).
Poate constitui o alternativă pentru bolnavii cu rezistenţă naturală la clopidogrel. Riscul de
sângerare este mai mare decât în cazul clopidogrelului la pacienţii vârstnici, la cei cu greutate redusă
şi la pacienţii cu antecedente de accident vascular cerebral. Este contraindicat peste vârsta de 75 de
ani, iar la bolnavii cu greutate sub 60 Kg se înjumătăţeşte doza de întreţinere.
Ticagrelor (brilique) antiagregant cu structură ciclopentil-triazolo-pirimidinică,
acţionează printr-un mecanism similar cu cel al tienopiridinelor, dar fixarea pe receptorul P2Y12
este reversibilă. Molecula este activă direct (nu se comportă ca promedicament). Întrucât legarea de
receptorii P2Y12 este reversibilă, activitatea plachetară revine rapid după oprirea tratamentului.
Doza obişnuită este de 2 cp pe zi. Se indică, în asociere cu acid acetilsalicilic, în sindroame
coronariene acute tratate medical sau intervenţional. Reprezintă o alternativă pentru cazurile de
rezistenţă la clopidogrel. Riscul de sângerare este similar cu cel al acidului acetilsalicilic, dar ca
reacţii adverse poate produce dispnee, creşterea creatininemiei şi acidului uric (prin mecanism
necunoscut) şi pauze ventriculare (asocierea cu medicamente care determină bradicardie necesită
prudenţă).
Antagoniştii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa sunt substanţe care inhibă funcţiile
plachetare prin blocarea receptorilor membranari glicoproteici IIb/IIIa. Complexul glicoproteic
IIb/IIIa (cunoscut sub numele de integrina αIIbβ3) are un rol important in adezivitatea şi agregarea
trombocitara, legând fibrinogenul, vitronectina, fibronectina şi factorul von Willebrand. Activarea
acestui receptor complex reprezintă ”calea finală comună” pentru agregarea palchetară, iar inhibarea
sa are consecinţe antiagregante plachetare. Antagoniştii acestor receptori se utilizează în sindroame
coronariene acute.
Abciximab (reopro), primul compus din această categorie, este un anticorp monoclonal

4
himeric îndreptat împotriva receptorilor IIb/IIIa şi a receptorilor pentru vitronectină (αVβ3) situaţi la
nivelul plachetelor şi celulelor endoteliale (a se vedea 41. Anticorpii monoclonali utilizaţi ca
medicamente). Receptorii pentru vitronectină mediază proprietăţile procoagulante ale plachetelor şi
proprietăţile proliferative ale celulelor endoteliale şi musculare netede din peretele vaselor. Datorită
acţiunii pe ambele tipuri de receptori, abciximab blochează mai eficace cascada de generare a
trombinei (consecutivă activării plachetelor) în comparaţie cu agenţii care nu inhibă decât GP
IIb/IIIa. Are acţiune de lungă durată. Se foloseşte în sindroame coronariene acute şi în cazul
intervenţiilor coronariene percutanate, asociat cu acid acetilsalicilic şi heparină nefracţionată.
Intrucât are risc de sângerare şi de trombocitopenie severă, necesită monitorizare. Afecţiunile cu risc
de sângerare şi hipersensibilitatea la abiciximab sau anticorpi monoclonali murini reprezintă
contraindicaţii.
Eptifibatide (integrilin) este un analog al abciximabului, iar tirofibanul (aggrastat) este o
moleculă mică cu proprietăţi similare eptifibatidului. Ambii compuşi inhibă legarea fibrinogenului
de receptorii glicoproteici IIb/IIIa, dar nu blochează legarea vitronectinei. Indicaţiile sunt similare
cu cele ale abciximabului.
Dipiridamolul, cunoscut iniţial ca antianginos şi antiagregant plachetar, s-a dovedit a avea
efect coronarodilatator nefavorabil întrucât dilată coronarele mici şi produce ”furt coronarian”.
Acţiunea antiagregantă este puţin eficace, chiar la doze mari. Singurul efect evident in vivo constă în
prelungirea duratei de viaţă a trombocitelor. Mecanismul de acţiune constă în inhibara fosfo-
diesterazei plachetare, cu creşterea consecutivă a concentraţiei de AMPc la nivel plachetar, şi în
inhibarea recaptării şi metabolizării adenozinei. Administrat singur, are efect slab, necesitând
folosirea dozelor mari (400 mg/zi). Nu s-a dovedit eficace în profilaxia infarctului miocardic acut la
bolnavii cu angină pectorală. Se poate utiliza însă în asociere cu acidul acetilsalicilic, pentru
prevenirea ischemiei cerebrale, sau în asociere cu warfarina pentru profilaxia trombemboliilor la
pacienţii cu proteze valvulare. Asocierea dipiridamolului cu 25 mg acid acetilsalicilic se poate
utiliza ca profilaxie secundară la pacienţii cu boli cerebro-vasculare. Pentru alergici la acid
acetilsalicilic, dipiridamolul poate reprezenta o alternativă.
Cilostazolul este un compus nou care acţionează prin inhibarea fosfodiesterazei
palchetare şi asociază acţiune vasodilatatoare. Este folosit în principal în tratamentul claudicaţiei
intermitente. În asociere cu acidul acetilsalicilic scade riscul de restenoză la bolnavii cu angioplastie
arterială periferică.

62.2. Anticoagulantele

Anticoagulantele sunt medicamente care împiedică procesul de coagulare a sângelui,

acţionând la nivelul sistemului palsmatic al coagulării. Acesta este format din 13 proteine şi
glicoproteine, numite factori ai coagulării, care sunt activate în cadrul unor reacţii în cascadă. În
aceste reacţii de tip proteolitic, fiecare factor activat are rol de a activa un alt factor care devine
protează activă. Factorii cu rol proteazic, cunoscuţi şi sub denumirea de zimogeni, sunt reprezentaţi
de factorul II (protrombina), VII, IX, X, XI şi XII. Factorii II, VII, IX, X (cunoscuţi sub denumirea

5
de complex protrombinic) sunt activaţi în ficat printr-un proces de carboxilare, dependent de
vitamina K.
În prima etapă a coagulării rezultă factorul X activat (Xa) cu rol protrombinazic.
Reacţiile implicate în această etapă sunt realizate prin factori existenţi exclusiv în plasmă (calea
intrinsecă) sau prin participarea concomitentă a unor factori tisulari (calea extrinsecă). În a 2-a
etapă, factorul Xa, împreună cu factorul V activat (Va), fosfolipide şi ioni de calciu transformă prin
proteoliză protrombina în trombină. În cea de a 3-a etapă (ultima) trombina transformă, tot prin
proteoliză, fibrinogenul în monomeri de fibrină. Aceştia formează o reţea de fibrină în ochiurile
căreia sunt cuprinse hematii şi trombocite, rezultând astfel trombul roşu. Urmează consolidarea
acestuia prin sinereză şi retracţie. În procesul complex al coagulării intevin şi mecanisme de tip
feed-back cu rol reglator. Acestea pot determina fie amplificarea coagulării (activarea factorilor V şi
VIII de către trombină), fie inhibarea acesteia, prin antitrombina III (cuplată cu heparina), prin
sistemul proteină C/proteină S/trombomodulină endotelială, prin fosfolipaze şi glicozaminoglicani
de tip heparinic. Sistemul plasminogen/palsmină poate determina liza chegului, având rol
fibrinolitic.
Antitrombina III (AT III), α2 globulină plasmatică considerată anticoagulant endogen, are
un rol important în limitarea procesului coagulării. Intervine în inactivarea factorilor IIa, IXa, Xa,
XIa, XIIa. Proteina C şi proteina S atenuează cascada de coagulare sanguină prin proteoliza
cofactorilor Va şi VIIIa. Defectele sistemului endogen de anticoagulare determină risc de tromboză
venoasă. Defectul cel mai comun este reprezentat de o mutaţie a factorului V (factor V Leiden), care
determină rezistenţă în inactivarea produsă de către proteina C sau S.
Aticoagulantele utilizate actualmente sunt reprezentate de: inhibitori indirecţi ai
trombinei (clasa heparine, heparinoizi, inhibitori direcţi ai factorului Xa), inhibitori direcţi ai
trombinei şi anticoagulante cumarinice.

62.2.1. Inhibitorii indirecţi ai trombinei

Inhibitorii indirecţi ai trombinei sunt reprezentaţi de heparină (heparină nefracţionată sau

clasică), heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) şi pentazaharide sintetice
(fondaparina, idraparina). Aceşti compuşi se leagă de antitrombina III (alfa2 globulină plasmatică)
crescând efectul inhibitor al acesteia asupra factorului Xa. Heparina clasică şi în mai mică măsură
HGMM cresc şi capacitatea antitrombinei III de a inactiva trombina (factorul IIa). Efect inhibitor
indirect asupra trombinei au şi compuşi mai noi, reprezentaţi de heparinoizi (exemplu - sulodexid)
şi inhibitori direcţi ai factorului Xa.
Heparina, este o substanţă naturală existentă în granulele din mastocite sub formă de
polizaharid acid complex, cu greutate moleculară de 60 000-100 000, legat de o proteină. Din
această moleculă se desprind fragmente polizaharidice acide, active biologic.
Heparina nefracţionată, cunoscută ca heparină standard (clasică) sau heparină
convenţională are o greutate moleculară cuprinsă între 2000 şi 40 000, este de provenienţă animală
(se obţine din mucoasa intestinului de porcine sau din plămânul de bovine) şi se utilizează ca
medicament. Moleculele sunt de tip glicozaminoglican, iar porţiunea care determină efectul
anticoagulant este o secvenţă pentazaharidică specifică. Se leagă de suprafaţa celulelor
endoteliale şi de o serie de proteine plasmatice. Activitatea anticoagulantă implică legarea de

6
antitrombina III, care inhibă în mod fiziologic factorii proteazici ai coagulării IIa, IXa şi Xa,
ca urmare a formării unor complexe echimoleculare stabile cu aceştia. În absenţa cuplării cu
heparina, reacţiile de tip inhibitor menţionate sunt lente. În condiţiile formării complexului
heparină-antitrombină III aceste reacţii sunt de 1000 de ori mai accelerate, producându-se modificări
conformaţionale care expun situsurile active ale antitrombinei III pentru o reacţie mai rapidă cu
factorii coagulării IIa, IXa, Xa. Heparina funcţionează de fapt ca un cofactor al antitrombin-
proteazei (nu se consumă, eliberându-se intactă). Efectul este rapid, intens, de scurtă durată, prezent
in vivo şi in vitro. Efectul in vitro este util pentru anticoagularea probelor de sânge.
Efectul anticoagulant poate fi scăzut în prezenţa unor factori endogeni sau în anumite situaţii
patologice. Fibrina din componenţa trombusului leagă trombina şi o protejează de inactivarea
produsă de complexul heparină-antitrombină III. În astfel de situaţii, pentru ianctivarea trombinei
legate, sunt necesare doze de heparină de 20 de ori mai mari, explicându-se faptul că dozele
necesare curativ (când trombusul este format) sunt mai mari decât cele utilizate profilactic.
Plachetele leagă factorul Xa protejându-l de inactivarea prin complexul heparină-antitrombină III. În
cazul bolilor inflamatorii şi în boala canceroasă, prin creşterea cantităţii unor proteine care leagă şi
inactivează heparina (factorul IV plachetar, vitronectina, glicoproteină bogată în histidină) scade
efectul heparinei. Alte cauze care determină rezistenţă relativă la heparină sunt determinate de
concentraţia crescută de factor VIII şi deficitul de antitrombină (în sindromul nefrotic sau în
coagularea vasculară diseminată) sau de epurarea crescută a heparinei (în cazul emboliei pulmonare
masive).
Heparina poate influenţa agregarea plachetară in vitro, stimulând-o sau inhibând-o, în
funcţie de condiţiile experimentale. În condiţii clinice, inhibă agregarea plachetară la doze mari,
ceea ce favorizează hemoragiile. Heparina standard clarifică plasma lipemică, datorită eliberării
lipoproteinlipazei din ţesuturi cu liza consecutivă a trigliceridelor din chilomicroni şi VLDL.
Heparina nefracţionată este o moleculă polară, care este inactivată la nivelul intestinului şi
nu străbate membranele biologice, de aceea este ineficace după administrare orală. Se administrează
injectabil, intravenos sau subcutanat. Nu se poate administra intramuscular, întrucât produce
hematoame, iar pe durata tratamentelor anticoagulante este contraindicată orice injecţie
intramusculară. Are timp de înjumătăţire scurt (30-60 minute). Este captată de celulele endoteliale
care o depolimerizează şi în mică măsură de fagocite care o desulfatează. O parte se elimină urinar,
în formă parţial inactivată. În prezenţa insuficienţei renale, clerance-ul heparinei scade. Nu
traversează bariera feto-placentară, ceea ce permite utilizarea pe parcursul sarcinii, fiind singurul
anticoagulant care se poate administra în sarcină.
Ca reacţii adverse, heparina poate determina sângerări cu localizări diverse, riscul fiind
mai mare la vârstnici, la bolnavii care asociază insuficienţă renală sau în cazurile în care este
necesară administrarea concomitentă de acid acetilsalicilic. Poate produce trombocitopenie
(frecvenţă de 1-4%), care apare dacă tratamentul are o durată mai mare de 7zile şi este mai frecventă
pentru preparatele de origine bovină. Mecanismul de producere ar putea fi alergic. Trombocitopenia
este reversibilă la oprirea tratamentului, iar la gravide şi copii este rară. În administrare prelungită,
heparina poate determina deficienţă de mineralocorticoizi sau osteoporoză cu fracturi spontane.
Alte reacţii adverse posibile sunt căderea părului cu alopecie reversibilă, manifestări alergice.
În hemoragiile severe produse prin supradozarea heparinei se administrează antidiotul
specific, reprezentat de sulfatul de protamină, care inactivează chimic heparina.
Heparina este contraindicată în situaţii care favorizează sângerările (trombocitopenie,
hemofilie, purpură trombocitopenică), în prezenţa sângerărilor acute, a leziunilor digestive cu risc de
sângerare (ulcer gastric sau duodenal activ), hemoragiilor intracraniene, avortului sau sângerărilor
genitale, în caz de endocardită infecţioasă, TBC pulmonar activ sau în cazul hipersensibilităţii la

7
heparină. Trebuie evitată la bolnavii cu intervenţii chirurgicale recente la nivel cerebral, medular,
ocular, la cei cu puncţii lombare sau blocaj anestezic regional recent. Este necesară prudenţă în
cazul administrării la bolnavii hipertensivi (contraindicată dacă nu sunt controlate valorile
tensionale), la cei cu antecedente de ulcer, în caz de insuficienţă renală sau hepatică, la vârstnici. În
cazul administrării în perfuzie, este recomandabil să se evite amestecul cu alte medicamente întrucât
există incompatibilităţi multiple.
Dozarea heparinei se face în unităţi internaţionale, întrucât compoziţia diferitelor preparate
de heparină este diferită. În mod obişniut 100 unităţi internaţionale (UI) corespund la 1 mg de
heparină. Heparina nefracţionată se utilizează ca medicament sub formă de sare sodică
(heparină sodică) sau sare calcică (calciparină). Heparina sub formă de sare de litiu se foloseşte
doar in vitro, ca anticoagulant al probelor de sânge.
Heparina sodică se poate administra fie intravenos, in bolus sau preferabil în perfuzie, fie
subcutant. Pentru administrarea subcutanată sunt preferabile soluţiile mai concentrate (25 000
UI/ml), fiind posibilă astfel injectarea unui volum mic de soluţie cu evitarea producerii
hematoamelor la locul injectării. Pe durata administrării este necesară verificarea eficacităţii şi
siguranţei tratamentului prin controlul timpului de tromboplastină parţial activată (acivated
partial tromboplastin tim; APTT). Pe parcursul tratamentului cu heparină, APTT trebuie menţinut la
valori de 1,5-2,5 ori mai mari faţă de normal.
Heparina sodică se utilizează în profilaxia trombozei venoase profunde şi a emboliei
pulmonare (în intervenţii chirurgicale pelvine sau abdominale, chirurgia prostatei, intervenţii
ortopedice pe şold sau genunchi, intervenţii pentru diverse cancere), administrată subcutanat la 8-12
ore. Ca tratament curativ este indicată în tromboze venoase profunde şi în trombembolia
pulmonară, administrată intravenos, preferabil în perfuzie venoasă continuă, mai rar în prize
repartizate la 4 ore. Ajustarea dozelor se face în funcţie de valoarea APTT. Heparina se poate utiliza
în sindroame coronariene acute şi în unele cazuri de ischemie acută periferică. Este utilă de
asemenea pentru evitarea ocluziei canulelor intravasculare (branule) şi a aparatelor de dializă.
Heparina sare calcică (calciparina) are durată de acţiune de 12 ore. Se utilizează sub formă
de soluţie cu concentraţie mai mare (25 000 UI/ml) şi se administrează numai subcutant (0,2 ml o
dată corespunzător la 5000 UI). Se indică în tratamentul profilactic al afecţiunilor trombo-
embolice, mai rar în cel curativ. Doza obişnuită este de 5000 UI la 12 ore.
Heparinele cu greutate moleculară mică sunt fragmente de heparină cu masă moleculară
cuprinsă între 3000 şi 10000, obţinute prin depolimerizarea chimică sau enzimatică a heparinei.
Acţionează prin inhibarea factorului Xa, consecutiv fixării de antitrombina III. Nu influenţează
semnificativ trombina. Actualmente sunt utilizate diverese preparate din categoria HGMM,
respectiv enoxaparina (clexane), dalteparina (fragmin), nadroparina (fraxiparin), reviparina
(clivarin), tinzaparina (innohep).
Datorită eficacităţii similare cu heparina nefracţionată, administrării uşoare (injectabil
subcutanat), riscului redus de reacţii adverse şi faptului că nu necesită monitorizarea coagulării,
HGMM sunt frecvent utilizate. Au biodisponibilitate superioară faţă de heparina nefracţionată, timp
de înjumătăţire mai lung (16-18 ore) şi efect prelungit. Activitatea anticoagulantă a heparinelor cu
greutate moleculară mică se exprimă în unităţi de greutate sau unităţi antifactor Xa. Reacţiile
adverse, îndeosebi riscul de sângerare, sunt mai reduse. Monitorizarea tratamentului prin APTT
nu este utlilă (APTT depinde de trombină). La bolnavii cu insuficienţă renală, obezitate sau pe
parcursul sarcinii este însă uneori necesară supravegherea biologică a tratamentului prin
determinarea nivelului plasmatic al HGMM, exprimat în unităţi antifactor Xa.
Se indică în tratamentul trombozei venoase profunde, al trombembolismului pulmonar acut
(dalteparina este preferabilă în trombemboliile survenite în context neoplazic), în infarctul

8
miocardic acut (preferabil enoxaparina) şi în alte sindroame coronariene acute. Se utilizează de
asemenea pentru profilaxia trombozelor venoase profunde şi a emboliilor administrându-se
bolnavilor supuşi unor intervenţii chirurgicale emboligene (intervenţii ginecologice, chirurgia
prostatei, intervenţii pe şold sau membrul inferior), în cazul fracturilor de membru inferior, al
bolnavilor imobilizaţi la pat timp îndelungat sau al vârstnicilor. HGMM au biodisponibilitate
superioară faţă de heparina nefracţionată, timp de înjumătăţire mai lung (16-18 ore) şi efect
prelungit. Se administrează injectabil subcutanat, în 1-2 prize pe zi. O altă utilizareconstă în
prevenirea coagulării în circuitul de circulaţie extracorporeală pe parcursul hemodializei
Fondaparina (arixtra), este un pentazaharid sintetic care inhibă selectiv factorul Xa. Este
prima heparină sintetică şi are cea mai mică greutate moleculară, ceea ce îi conferă efect selectiv
şi comportament farmacocinetic constant. Nu inhibă activitatea trombinei, nu influenţează
activitatea trombocitelor şi nu modifică testele de coagulare uzuale.
După administrare subcutanată, fondaparina se absoarbe rapid şi complet. Se leagă mai puţin
de proteinele palsmatice decât heparina nefracţionată, dar se leagă mult şi specific de antitrombina
III. Eliminarea se face predominent urinar. Timpul de înjumătăţire este mai lung (17-21 ore), ceea ce
permite administrarea în doză fixă o dată pe zi. Nu produce interacţiuni de ordin farmacocinetic (nu
se leagă de proteinele plasmatice) şi nici nu interacţionează cu medicamente metabolizate la nivelul
citocromului P450 (in vitro fondaparina nu modifică activitatea citocromului P450). La bolnavii cu
insuficienţă renală şi la vârstnici, eliminarea fondaparinei şi repectiv clerance-ul acesteia scad.
Se indică în scop curativ în infarctul miocardic acut şi alte sindroame coronariene acute, în
trombembolismul pulmonar acut şi tromboza venoasă profundă. Profilactic se utilizează la pacienţii
supuşi unor intervenţii chirurgicale abdominale sau ortopedice (chirurgia şoldului sau genunchiului),
la cei imobilizaţi sau cu risc crescut de trombembolii (insuficientă cardiacă, suferinţe respiratorii,
etc). Eficacitatea este superioară enoxaparinei, iar riscul de sângerare şi de trombocitopenie este
redus.
Idraparina este un preparat similar cu fondaparina, cu timp de înjumătăţire mai lung.
Sulodexid (vessel due F), amestec format din heparină cu greutate moleculară mică şi
dermatan sulfat, are acţiune antitrombotică moderată atât la nivel arterial cât şi venos. Acţionează
prin inhibarea factorului Xa (dependentă de doză), acţiunea asupra factorului II fiind
nesemnificativă. Inhibă de asemenea aderarea plachetară şi activarea sistemului fibrinolitic,
normalizează vâscozitatea sângelui, activează lipoproteinlipaza, putând normaliza concentraţiile
crescute ale lipdelor plasmatice. Are timp de înjumătăţire lung, iar riscul de sângerare este redus. Se
indică profilactic în tromboza venoasă profundă, în profilaxia şi oprirea progresiei nefropatiei şi
retinopatiei diabetice, în tratamentul arteriopatiei periferice şi al insuficienţei venoase cronice. Se
poate administra injectabil intramuscular sau intravenos pe o durată limtată la începutul
tratamentului, după care se continuă cu administrare pe cale orală.
Inhibitorii direcţi ai factorului Xa, cunoscuţi sub numele de ”xabani”, au ca principal
reprezentant rivaroxabanul (xarleto). Acesta inhibă direct şi selectiv factorului Xa, fără a inhiba
trombina (factorul IIa) şi fără a avea efect asupra trombocitelor. Se absoarbe rapid şi bine după
administrare orală. Se indică în prevenirea trombemboliilor venoase secundare chirurgiei şoldului
şi genunchiului, precum şi în prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienţii cu fibrilaţie
atrială cronică. Apixabanul (eliquis) este un alt inhibitor al factorului Xa cu indicaţii şi utilizare
similare rivaroxabanului.

62.2.2. Inhibitorii direcţi ai trombinei

9
 Inhibitorii direcţi ai trombinei au efect anticoagulant prin legarea directă de situs-ul activ
al trombinei cu inhibarea consecutivă a efectelor acesteia. Se pot administra parenteral (lepirudina,
bivalirudina, agatorbanul) sau oral (ximelgatran, dabigatran). În funcţie de interacţiunea acestor
compuşi cu molecula de trombină, se pot grupa în inhibitori bivalenţi şi univalenţi. Inhibitorii
bivalenţi, reprezentaţi de hirudină şi analogi (lepirudină, bivalirudină), se leagă atât de situsul activ
al trombinei cât şi de un exositus, în timp ce inhibitorii univalenţi (xilmegatran, argatroban,
dabigatran) se leagă exclusiv de situsul activ al trombinei.
Hirudina substanţă naturală din saliva de lipitoare (Ihirudo medicinalis), este o polipeptidă
care inhibă specific, intens şi ireversibil trombina, inclusiv pe cea din trombus, realizând cu aceasta
un complex stabil. Are potenţial toxic, neputându-se utiliza clinic decât sub forma unor preparate
locale, în tratamentul hematoamelor sau al modificărilor locale din boala varicoasă.
Lepirudina, derivat recombinant al hirudinei este indicată şi la bolnavii cu tromboză apărută
în contextul trombocitopeniei indusă de heparină. Se administrează parenteral, iar tratamentul
trebuie monitorizat prin determinarea APTT (ca în cazul heparinei). Se elimină renal. Administrarea
la bolnavii cu insuficienţă renală impune multă prudenţă pentru că nu există antidot. Utilizarea
îndelungată determină apariţia de anticorpi împotriva complexului lepirudină-trombină la 40% din
bolnavi, dar paradoxal, în astfel de situaţii creşte efectul anticoagulant. Repetarea administrării poate
determina reacţii anafialctice.
Bivalirudina este un derivat sintetic de hirudină, care inhibă şi activarea plachetelor. Se
administrează intravenos, are efect rapid şi de scurtă durată, timp de înjumătăţire scurt şi se elimină
renal în proporţie de 20%. Este indicat la bolnavii cu sindrom coronarian acut supuşi terapiei
invazive.
Xilmegatranul, inhibitor univalent, este primul compus din categoria inhibitorilor direcţi ai
trombinei cu administrare orală, utilizat clinic. Actualmente este abandonat datorită
hepatotoxicităţii.
Argatrobanul este un inhibitor univalent de trombină cu moleculă mică, util la bolnavii cu
trombocitopenie indusă de heparină (cu sau fără tromboză), sau în cazul angioplastiei percutanate la
aceşti bolnavi. Are timp de înjumătăţire scurt, ceea ce implică administrarea în perfuzie venoasă
continuă, sub monitorizarea APTT. Eliminarea este influenţată în contextul afectării hepatice. Prin
urmare în afecţiunile hepatice trebuie scăzută doza sau se utilizează lepirudina. Afectarea renală nu
influenţează eliminarea.
Dabigatranul (pradaxa) este un alt inhibitor univalent de trombină, cu moleculă mică, cu
eficacitate similară HGMM, care are avantajul administrării orale. Spre deosebire de
anticoagulantele cumarinice, nu necesită monitorizarea INR, sângerările sunt mai puţin frecvente,
iar efectul nu este influenţat de dietă sau de administrarea concomitentă a unor medicamente. Este
indicat pentru profilaxia trombemboliei în intervenţii chirurgicale pe şold sau genunchi şi a
accidentelor vasculare cerebrale la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică. Nu are însă indicaţie pentru
pentru bolnavii cu fibrilaţie atrială asociată valvuloptiilor, întrucât în astfel de cazuri
anticoagulantele cumarinice s-au dovedit a avea eficacitate superioară. Stabilirea dozelor trebuie să
ţină seamă de contextul clinic, de funcţia renală şi de vârsta paicentului (pentru vârstnici se
administrează doze mici). Ca reacţii adverse poate determina tulburări gastro-intestinale
(manifestări dispeptice, respectiv greaţă, vărsături). Riscul de sângerare digestivă creşte la bolnavii
vârstnici sau în cazul unei eventuale asocieri cu antiagregante plachetare. Dabigatranul este
contraindicat la bolnavii cu insuficienţa renală severă, în cazul sângerărillor active sau al unor

10
afecţiuni cu risc de sângerare, în insuficienţa hepatică severă, pe durata sarcinii şi alăptării.

62.2.3. Anticoagulantele cumarinice

Anticoagulantele cumarinice, cunoscute şi sub denumirea de antivitamine K, sunt

reprezentate de derivaţi de 4-hidroxicumarină şi derivaţi de indan-1,3 dionă. Ele se caracterizează
prin acţiune de lungă durată, care se produce numai in vivo, se instalează lent şi persistă aproximativ
2-7 zile după întreruperea administrării.
Anticoagulantele cumarinice acţionează prin inhibarea activării factorilor II, VII, IX, X
la nivelul ficatului. În condiţii fiziologice, activarea factorilor de coagulare menţionaţi implică
introducerea unei a doua grupări carboxil la nivelul unor resturi de acid glutamic din structura lor
(gama-carboxilare), ceea ce le conferă proprietatea de a lega ionul bivalent de calciu. Procesele de
gama-carboxilare au loc şi la nivelul proteinelor C şi S, care au rol anticoagulant fiziologic. Gama-
carboxilarea este dependentă de forma activă (redusă sau hidroxichinonică) a vitaminei K. În cursul
carboxilării, forma redusă a vitaminei K se oxidează, transformându-se în formă epoxid, inactivă.
Revenirea formei epoxid la forma hidroxichinonică (activă) se realizează sub acţiunea
epoxireductazei, reluându-se astfel procesul de activare a factorilor coagulării. Anticoagulantele
cumarinice, ca urmare a analogiei structurale cu vitamina K, blochează competitiv
epoxireductaza, inhibând astfel refacera formei active a vitaminei K şi consecutiv activarea
factorilor de coagulare. Ca urmare, apar în plasmă precursori inactivi ai factorilor coagulării
cunoscuţi sub denumirea de proteine induse prin absenţa vitaminei K (PIVKA - protein induced by
vitamina K absence). Mecanismul de acţiune explică faptul că aceste anticoagulante sunt active
numai in vivo. Influenţarea exclusivă a activării hepatice a factorilor coagulării, fără influenţarea
factorilor activi din plasmă, explică instalarea lentă a efectului anticoagulant, după 24-72 ore,
interval în care se produce consumarea factorilor dependenţi de vitamina K existenţi în plasmă,
(timpul de înjumătăţire al acestora este de 6 ore pentru factorul VII, 24 ore pentru factorul IX, 40 ore
pentru factorul X, 60 ore pentru factorul II). Se explică totodată persistenţa efectului anticoagulant
timp de 2-10 zile după întreruperea tratamentului, interval necesar pentru refacerea factorilor de
coagulare. Datorită acestor particularităţi, anticoagulantele cumarinice nu sunt eficiente ca tratament
de urgenţă, iar dacă apare necesitatea întreruperii administrării trebuie avut în vedere că efectul nu
dispare rapid. Reducerea concomitentă a activităţii anticoagulante pentru proteinele C şi S poate
produce o hipercoagulabilitate tranzitorie la începutul tratamentului, care dispare pe măsură ce se
consumă factorii plasmatici activi din complexul protrombinic.
Din punct de vedere farmacocinetic, anticoagulantele cumarinice se absorb bine la nivelul
tubului digestiv, se leagă în proporţie mare de albumină (90-99%) şi se metabolizează hepatic,
existând variaţii individuale mari în ceea ce priveşte viteza de biotransformare. Traversează bariera
feto-placentară şi trec în laptele matern.
Anticoagulantele cumarinice sunt indicate în tratamentul curativ al tromboflebitei
profunde şi profilaxia trombemboliilor consecutive acesteia. Durata tratamentului depinde de
riscul trombo-embolic asociat (4-6 săptămâni la bolnavii cu risc scăzut, 6 luni la cei cu risc moderat,
anticoagulare permanentă la cei cu risc mare). Se utilizează de asemenea pentru profilaxia
emboliilor la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică sau la cei cu proteze valvulare mecanice.
Administrarea la bolnavii cu infarct miocardic acut este justificată în cazurile cu risc crescut de

11
embolie, respectiv în infarctul anterior transmural sau în infarctul întins asociat cu insuficienţă
cardiacă, cu anevrism ventricular sau fibrilaţie atrială. Rezultate bune se pot obţine şi la pacienţii cu
arteriopatii periferice.
Administrarea anticoagulantelor cumarinice se face pe cale orală, folosindu-se iniţial doze de
încărcare, timp de 2-3 zile, după care se continuă cu doze mai mici, de întreţinere, ajustate periodic
în funcţie de valorile obţinute pentru INR. Nu pot fi utilzate ca medicaţie de urgenţă datorită
instălării lente a efectului. În astfel de situaţii, tratamentul se începe cu heparină şi se continuă cu
anticoagulant cumarinic, introdus în tratament cu 2-3 zile înaintea opririi administrării heparinei.
Controlul efectului anticoagulantelor cumarinice se poate face prin determinarea timpului
Quick (timpul de protrombină), a indicelui sau concentraţiei de protrombină, dar mai ales a INR
(international normalised ratio). INR la o persoană cu activitate normală a factorilor de coagulare
este aproximativ 1. Pe durata tratamentului anticoagulant, valoarea INR trebuie să fie între 2 şi 3,
exceptând bolnavii cu proteze valvulare mecanice, unde se recomandă un INR de 2,5 - 4 (optim 3-
3,5). Evaluarea sa se face zilnic la începutul tratamentului (până la atingerea valorii terapeutice a
INR), apoi la intervale progresiv mai mari (de 3 -10 zile) până la obţinerea unui INR terapeutic
stabil. Pe termen lung, INR se determină lunar.
Principalele reacţii adverse sunt reprezentate de accidente hemoragice, favorizate de
supradozare, de asocierea unor stări patologice (a se vedea contraindicaţiile) sau a apariţiei
diferitelor interacţiuni cu medicamente sau alimente. Riscul de sângerare crescut se datorează şi
efectului prelungit al anticoagulantelor orale. Datorita acestor considerente, este nexesară
monitorizarea INR şi reevaluarea corespunzătoare a dozelor. În cazul hemoragiilor prin
supradozare de anticoagulante orale, se administrează fitomenadionă în perfuzie venoasă, i.v
lent sau pe cale orală, în doze de 5-25 mg, în funcţie de gravitatea hemoragiei. În cazurile grave este
necesară administrarea de plasmă proaspătă (care aduce factorii coagulării deficitari) sau concentrat
de complex protrombinic. La bolnavii trataţi cu anticoagulante cumarinice care urmează a fi supuşi
unor intervenţii chirurgicale, anticoagulantul se întrerupe cu 3-4 zile anterior intervenţiei, interval în
care se administrează heparină cu masă moleculară mică. Reluarea anticogulantului cumarinic se
face postoperator, cât mai devreme posibil. O serie de stări patologice pot determina creşterea sau
scăderea efectului anticoagulantelor orale. Afecţiunile hepatice (prin sinteza insuficientă a factorilor
coagulării), insuficienţa cardiacă (prin staza hepatică), deficitul de vitamină K, hipertiroidismul
determină ceşterea efectului anticoagulantelor. Diabetul zaharat, hipotiroidismul, hiperlipidemiile
scad efectul acestora. Alte reacţii adverse, relativ rare sunt reprezentate de febră, erupţii cutanate,
leucopenie, probabil de natură alergică. Necroza cutanată, în special la nivelul sânului, este posibilă
în cazul tratamentului cu warfarină şi se presupune că este mai frecventă la bolnavii cu deficit de
proteină S sau C, la care persistă hipercoagulabilitatea indusă la începutul tratamentului, cu
producera consecutivă a trombozelor arteriale şi necrozei. Asociera cu heparină la începutul
tratamentului înlătură acest risc.
Administrate pe durata sarcinii, anticoagulantele cumarinice pot provoca hemoragii letale
fătului sau malformaţii. Sunt posibile malformaţii ale sistemului nervos central (indiferent în ce
moment al sarcinii s-ar administra) sau malformaţii datorate formării anormale a oaselor dacă se
administrează anticoagulante cumarinice în primul trimestru de sarcină.
Anticoagulantele orale sunt contraindicate în prezenţa afecţiunilor care implică risc de
sângerare: sindroame hemoragipare, afecţiuni digestive cu risc de sângerare (ulcer gastric sau
duodenal în evoluţie), hipertensiune arterială malignă cu accident vascular cerebral. Se impune
prudenţă la bolnavii cu afectare hepatică sau renală şi nu se administrează în insuficienţa hepatică
sau în insuficienţa renală severă. Este contraindicată administrarea pe durata sarcinii şi a alăptării
(trec în laptele matern). Administrarea la persoane vârstnice necesită prudenţă şi verificarea mai

12
frecventă a INR. Lipsa posibilităţii de control periodic al INR şi lipsa unei cooperări
corespunzătoare din partea bolnavului sau aparţinătorilor constituie o contraindicaţie absolută. Pe
durata unui astfel de tratament, sunt interzise injecţiile intramusculare, puncţia seroaselor sau
infiltraţiile. Dacă se impun intervenţii chirurgicale sau manevre stomatologice sângerânde, este
necesară oprirea tratamentului anticoagulant cu 2-4 zile anterior intervenţiei, scăzând astfel INR sub
1,5, valoare la care riscul hemoragic este redus. Pentru situaţii în care întreruperea anticoagulării nu
este posibilă (risc tromboembolic mare – ex. bolnavii cu proteze valvulare mecanice) se recomandă
înlocuirea anticoagulantului cumarinic cu o heparină cu greutate moleculară mică sau chiar heparină
nefracţionată, urmând ca după intervenţie să se reia administrarea anticoagulantului cumarinic.
Interacţiunile medicamentoase pot amplifica efectul anticoagulantelor cumarinice, cu
consecinţe hemoragice sau îl pot scădea cerscând riscul tromboembolic. Creşterea efectului
anticoagulantelor cumarinice se produce în cazul asocierii cu heparină sau cu un antiagregant
plachetar (uneori necesară terapeutic), cu antiinflamatoare nesteroidiene, amiodaronă, cimetidină,
omeprazol, unele antibiotice sau chimioterapice antimicrobiene (peniciline în doze mari,
cefalosporine din generaţia a-2a şi a-3a, eritromicină, ciprofloxacină, co-trimoxazol, metronidazol).
Scăderea efectului anticoagulant se produce în cazul asocierii medicamentelor inductoare
enzimatice (barbiturice, rifampicină, griseofulvină, carbamazepină), prin creşterea metabolizării
hepatice a anticoagulantului. În astfel de situaţii, se impune creşterea dozei de anticoagulant şi
prudenţă la oprirea administrării substanţei cu efect inductor enzimatic, când scade metabolizarea
anticoagulantului oral şi sunt posibile accidente hemoragice. Toate aceste interacţiuni impun
monitorizarea riguroasă a tratamentului anticoagulant (prin determinarea INR) în cazul în care una
din asocierile menţionate nu poate fi evitată. Anticoagulantele cumarinice pot, la rândul lor, să
influenţeze efectul altor medicamente. Astfel, cresc efectul sulfamidelor antidiabetice cu favorizarea
reacţiilor hipoglicemice şi cresc toxicitatea fenitoinei, probabil datorită competiţiei pentru aceleaşi
mecanisme de inactivare.
Consecinţe semnificative asupra efectului anticoagualntelor orale au şi interacţiunile cu
unele alimente. Alimentele bogate în vitamina K (brocoli, conopidă, soia, spanac, varză, salată
verde, ficat, ceai negru, ulei de peşte) scad efectul anticoagulant, iar consumul de alcool sau de
anumite vegetale şi condimente (usturoi, ghimbir, extract de ginseng sau Ginkgo biloba) creşte
efectul anticoagulant.
Actualmente se folosesc ca anticoagulante câteva preaprate cu structură cumarinică, care
diferă prin dozele active, prin timpul de instalare a efectului şi durata acestuia.
Acenocumarolul este un derivat cu potenţă mare, al cărui efect se instalează la 24-36 ore de
la prima doză şi se menţine 36-72 ore duăpă oprirea tratamentului. Este disponibil sub forma a două
preparate comerciale - sintrom, comprimate a 4 mg, şi trombostop, comprimate a 2 mg. Doza de
încărcare este de 4 mg/zi în primele 2 zile, apoi se ajustează în funcţie de INR (variază în general
între 1 şi 3 mg/zi). Administrarea se face în priză unică zilnică.
Warfarina (coumadin) a fost introdusă ca anticogulant la om din 1954, anterior acestei date
fiind folosită doar ca raticid (otravă pentru şoareci şi şobolani). În varianta medicamentoasă se
utilizează ca mixtură racemică compusă în proporţii egale din forma levogiră şi cea dextrogiră.
Efectul se instalează mai lent (aproximativ 37-60 ore) şi se menţine până la 5-7 zile. Se utilizează
îndeosebi în ţările Americii de Nord.
Fenprocumona (marcumar) este tot un derivat de cumarină utilizat în unele ţări. Are efect
lent şi prelungit (se instalează în 48-72 ore şi durează 8-10 zile).
Fenindiona, un derivat de 1-3 indan-dionă cu acţiune similară warfarinei, este rar utilizată
datorită reacţiilor adverse frecvente.

13
 62.3. Fibrinoliticele

Fibrinoliticele, cunoscute şi sub denumirea de trombolitice, sunt medicamente care lizează

cheagul de fibrină, ca urmare a activării plasminogenului în plasmină (enzimă care are rol
fibrinolitic fiziologic).
Plasminogenul este o glicoproteină sintetizată în ficat care poate fi activată în plasmină pe
cale intrinsecă, dependentă de factorul XII al coagulării, pe cale extrinsecă prin activatorul
tisular al plasminogenului (format la nivelul endoteliului vascular), prin urokinază (formată de
celulele renale) sau prin activatori exogeni reprezentaţi de compuşi folosiţi ca medicamente.
Medicamentele fibrinolitice, introduse în circulaţia sistemică, se leagă de plasminogenul
fixat pe cheagul de fibrină, lizează fibrina şi desfac trombusul. Consecutiv, se produce cel mai
adesea recanalizarea vasului obstruat de trombus cu restabilirea circulaţiei locale. Cea mai mare
parte a fibrinoliticelor acţionează în principal asupra fibrinei, respectiv a trombusului (ceea ce
constituie un avantaj terapeutic), fiind cunoscute ca fibrinolitice ”fibrinoselective”. Efectul
proteolitic asupra fibrinogenului din palsmă (fibrinogenoliza) poate determina un beneficiu
terapeutic prin micşorarea vâscozităţii sângelui. Tromboliza este mai eficientă în primele ore-zile de
la producerea trombozei, când trombusul este friabil. Trombusul vechi devine ireversibil insolubil,
fiind greu de desfăcut.
Fibrinoliticele se utilizează în infarctul miocardic acut, embolia pulmonară, tromboza
venoasă profundă şi ocluzia arterială periferică. Se pot utiliza de asemenea în afecţiuni trombotice
de mare gravitate, cum sunt tromboze ale venelor mari (vena cavă superioară) sau tromboflebita
ascendentă iliofemurală. Posibilitatea recanalizării vasului obstruat şi prin urmare a recuperării
zonei ischemice este cu atât mai mare cu cât administrarea fibrinoliticului se face mai precoce.
Pentru infarctul acut de miocard rezultatele sunt optime dacă administrarea se face în primele 4 ore
de la debutul infarctului, întrucât după acest interval se instalează practic modificările ireversibile
consecutive obstrucţiei coronariene. Deoarece există riscul retrombozării, terapia va fi practic
complexă, cu asociera de antiagregant plachetar, vasodialtatoare coronariene sau angioplastie.
Pentru embolia pulmonară şi tromboza venoasă profundă se recomandă ca administrarea să se facă
în primele 2-7 zile de la debut.
Complicaţia comună a administrării fibrinoliticelor este hemoragia, datorată faptului că
astfel de medicamente nu au o selectivitate faţă de trombusul ocluziv, putând afecta concomitent
trombusul hemostatic. În plus, intervine posibila hipofibrinogenemie, scăderea unor factori ai
coagulării (V, VIII), afectarea funcţiilor plachetare. Sângerările grave impun întreruperea
tratamentului fibrinolitic, administrarea de perfuzii cu plasmă, iar la nevoie administrarea de
medicamente antifibrinolitice de tipul acid aminocaproic sau aprotinină. Pe durata tratamentului
fibrinolitic trebuie evitate manevrele invazive. Situaţiile care implică risc crescut de sângerare –
antecedente de accidente vasculare cerebrale, traumatisme craniene recente, tumori cerebrale,
hipertensiune arterială netratată, ulcer gastric sau duodenal activ, coagulopatii cunoscute, biopsie
hepatică recentă sau puncţii lombare recente – constituie contranidicaţii absolute.
Fibrinoliticele se administrează obişnuit intravenos. Pentru cele cu timp de înjumătăţire scurt

14
este necesară administrarea în perfuzie venoasă, iar cele cu timp de înjumătăţire mai lung pot fi
administrate in bolus, fiind avantajoase în infarctul acut de miocard. În situaţii de excepţie se poate
recurge la injectarea intracoronariană sau intraarterială. Tratamentul cu fibrinolitice trebuie făcut sub
supraveghere medicală, preferabil în spital.
Fibrinoliticele clasice sunt reprezentate de streptokinază şi urokinază, iar compuşii mai noi
de anistreplază (APSAC), alteplază (rt-PA), reteplază, tenecteplază.
Streptokinaza (streptase) este o proteină obţinută din filtratul culturilor de streptococ beta-
hemolitic. Se combină cu plasminogenul, formând un complex activator streptokinază-plasminogen,
care transformă plasminogenul liber în plasmină, cu consecinţe trombolitice. Are selectivitate mică
pentru fibrină şi trombus, afectând concomitent fibrinogenul, ceea ce determină scăderea
vâscozităţii sângelui. Se administrează în perfuzie venoasă. Ca reacţii adverse, în afară de
hemoragii, poate produce hipotensiune arterială consecutivă vasodilataţiei. Apariţia hipotensiunii
necesită reducerea vitezei perfuziei sau întreruperea administrării. Sunt posibile reacţii alergice (în
general minore, mai rar severe de tip anafilactic), datorate proprietăţilor antigenice. Este posibilă
rezistenţă la streptokinază explicată prin prezenţa de anticorpi specifici datoraţi infecţiilor
streptococice din antecedente. Repetarea administrării streptokinazei este contraindicată datorită
riscului de reacţii alergice sau lipsei de eficienţă consecutivă producerii de anticorpi
antistreptokinază la prima administrare.
Anistreplaza sau APSAC (acylated plasminogen-streptokinase-activator complex; APSAC)
este un complex cu rol activator care include streptokinază cuplată cu plasminogen uman acilat.
Compusul este inactiv ca atare, dar după injectare intravenoasă se fixează pe lanţurile de fibrină şi
desface gruparea acil, făcând posibilă iniţierea treptată a proteolizei. Ca şi streptokinaza,
anistreplaza are selectivitate mică pentru fibrina din trombus. Afectează concomitent fibrinogenul,
scăzând vâscozitatea sângelui. Se utilizează în tratamentul infarctului miocardic acut în primele ore
de la debut, având avantajul unui efect mai durabil comparativ cu alte fibrinolitice, ceea ce face
posibilă administrarea in bolus. În plus, reocluzia are frecvenţă relativ mică. La fel ca şi
streptokinaza, este antigenică, prezentând risc de reacţii alergice sau rezistenţă la tratament, iar
costul tratamentului este mai mare decât în cazul streptokinazei.
Urokinaza este proteină obţinută din culturile de celule renale, care activează direct
plasminogenul, transformându-l în plasmină. Prezenţa fibrinei îi poate creşte activitatea. Proteoliza
plasmatică este ceva mai redusă decât în cazul streptokinazei. Nu este antigenică. Având timp de
înjumătăţire scurt necesită administrare în perfuzie venoasă. Este o alterantivă la streptokinază în
situaţiile când aceasta nu poate fi admnistrată, dar costul tratamentului este mai mare. Ca reacţii
adverse poate produce sângerări şi episoade febrile.
Alteplaza (actylise) sau activatorul tisular al palsminogenului (t-PA; tissue plasminogen
activator) este o serinprotează secretată de endoteliu, izolată din culturi de celule de mamifer.
Preparatul farmaceutic (rt-PA) se obţine prin tehnica ADN recombinant. Alteplaza are selectivitate
mare pentru fibrină, proteoliza plasmatică fiind slabă. Are timp de înjumătăţire scurt, necesitând
admninistrare în perfuzie venoasă. Se utilizează în tratamentul infarctului miocardic acut în primele
ore de la debut. Nu provoacă modificări hemodinamice, nu este antigenică, iar riscul hemoragic este
similar cu al celorlalte fibrinolitice. Costul tratamentului cu alteplază este mare.
Reteplaza (rapilysin) sau r-PA (recombinant plasminogen activator) este un activator
recombinant al plasminogenului care transformă palsminogenul în plasmină, cu liza consecutivă a
fibrinei din componenţa trombusului şi desfacerea acestuia. În funcţie de doză, poate avea acţiune
proteolitică plasmatică, reducând nivelul palsmatic al fibrinogenului. Se utilizează în tratamentul
infarctului miocardic acut în primele ore de la debut, administrată intravenos în 2 prize spaţiate la 30
minute. Costul tratamentului este ridicat.

15
 Tenecteplaza (metalyse), este un activator recombinant al plasminogenului cu specificitate
crescută pentru fibrină. Are acţiune selectivă pentru fibrina din trombus, transformând
plasminogenul din trombus în plasmină, cu desfacera trombusului. Are timp de înjumătăţire lung,
ceea ce permite administrare intravenoasă in bolus. Se utilizează în tratamentul infarctului miocardic
acut în primele ore de la debut.

16
 50. Antiastmaticele

În această grupă terapeutică sunt cuprinse substanţe utile în tratamentul profilactic sau
curativ al crizelor de astm bronşic fiind utile, în măsură diferită, pentru controlul variatelor forme
clinice de astm bronşic.
Indiferent de tipul clinic astmul bronşic se caracterizează printr-o scădere parmanentă a
diametrului bronşic cu exacerbări în perioadele de criză ca urmare a unui proces inflamator la
nivelul căilor aeriene pulmonare. Fenomenul patogenic primar este reprezentat de o
hiperreactivitate a musculaturii netede bronşice manifestată printr-o reacţie acută (apare în primele
1-2 ore şi se caracterizează prin bronhoconstricţie) şi una tardivă (survine după 2-3 ore, se menţine
timp îndelungat, se caracterizează prin exacerbarea inflamaţiei) şi care detrmină un răspuns
bronhospastic important la stimuli toleraţi de persoanele normale (alergeni, aer rece, efort, etc.).
În producerea şi menţinerea la nivel respirator a inflamaţiei, bronhospasmului precum şi a
hipersecreţiei bronşice vâscoase (componente incriminate în astmul bronşic) intervin factori
patogeni multipli: aglomerare de celule inflamatorii diverse şi chimicale produse de acestea, leziuni
epiteliale, permeabilitate crescută a capilarelor, dezechilibre neurovegetative.
Printre autacoizii formaţi sau eliberaţi din diferite celule inflamatorii la nivel bronşic care au
un rol important în menţinerea inflamaţiei şi producerea branhospasmului se pot enumera:
histamina, prostanoizii (prostaciclina, prostaglandinele E, tromboxanul), leucotrienele (LTB4, LTC4,
LTD4, LTE4), factorul de agregare plachetar (PAF), ş.a.
În ceea ce priveşte dezechilibrele vegetative incriminate în fiziopatologia astmului,
musculatura netedă bronşică este influenţată atât colinergic cât şi adrenergic. Influenţele
adrenergice sunt datorate predominant adrenalinei circulante (musculatura bronşică este slab
inervată simpatic) care prin intermediul receptorilor β2 produce bronhodilataţie. Influenţele
colinergice care sunt predominant vagale prin intermediul receptorilor colinergici de tip M,
determină bronhoconstricţie şi hipersecreţie bronşică şi presupun în principal reflexe locale cu punct
de plecare traheobronşic. Reflexele parasimpatice sunt importante mai ales la astmaticii cu
hipertonie vagală. Pe lângă mecanismele adrenergice şi colinergice, mecanisme nervoase
peptidergice care folosesc ca neurotransmiţători peptida intestinală vasoactivă, substanţa P, şi poate
şi alte neuropeptide, intervin în controlul activităţii musculaturii netede şi al activităţii secretorii la
nivel bronşic. Importanţa unor astefel de circuite de control este însă incertă în etiopatogenia
astmului bronşic.
La bolnavii cu astm bronşic au fost descrise un deficit al receptorilor adrenergici β2 la
nivelul bronhiilor, o hipertonie vagală precum şi o modificare a raporturilor între diferiţi mesageri
secunzi, mai ales în ceea ce priveşte nucleotizii ciclici (raportul AMPc/GMPc este deviat în favoarea
GMPc).
Actual în tratamentul astmului bronşic se folosesc mai ales substanţe cu acţiune
bronhodilatatoare şi substanţe cu acţiune antiinflamatoare la nivel bronşic. Pe lângă astfel de
substanţe în astmul bronşic, în funcţie de situaţia clinică, mai pot fi utile diferite măsuri terapeutice:
evitarea expunerii la stimuli declanşatori, desensibilizarea specifică, administrarea de antibiotice,
administrarea de expectorante, oxigenoterapia, combaterea dezechilibrelor acidobazice (acidozei).
 Substanţele cu acţiune bronhodilatatoare folosite actual pot fi împărţite, după mecanismul de
acţiune, în: bronhodilatatoare simpatomimetice, bronhodilatatoare parasimpatolitice şi
bronhodilatatoare musculotrope. Cu acţiune antiinflamatoare în tratamentul astmului bronşic se
folosesc în principal glucocorticoizii. În profilaxia crizelor de astm bronşic se folosesc inhibitori ai
degranulării mastocitelor. La aceste grupe terapeutice se mai adaugă antagoniştii receptorilor pentru
leucotriene şi inhibitorii de lipooxigenază.
Blocantele canalelor calciului, compuşi care eliberează oxid nitric sau compuşi care deshid
canalele de potasiu sunt actual în studiu privind posibile efecte bronhodilatatoare.
De asemenea, în ultimul timp, ca urmare a acumulării de cunoştinte privind procesele
imunopatologice în astmul bronşic, se incercă dezvoltarea de noi medicamente care vizează
influenţarea proceselor imunologice din astm. Astfel, se încearcă dezvoltarea de anticorpi
monoclonali anti citokine (IL-4, IL-5 şi IL-13), inhibitori ai adeziunii celulare, inhibitori de
protează, şi imunomodulatoare care inhibă trecerea limfocitelor CD4 de la fenotipul TH2 la TH1 sau
care inhibă selectiv limfocitele TH2 îndreptate împotriva antigenelor specifice. În plus, există dovezi
că astmul poate fi agravat sau chiar cauzat de infecţii cronice cu Chlamydia pneumoniae sau cu
Mycoplasma pneumoniae ale căilor respiratorii. Acest lucru putând explica unele beneficii raportate
la pacienţii cu astm în urma tratamentului cu macrolide şi care ar putea stimula dezvoltarea de noi
metode de diagnostic şi tratament antimicrobian.

50.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Simpatomimeticele sunt printre cele mai active substanţe în tratamentul şi pentru profilaxia
crizelor de astm bronşic. Asemenea compuşi sunt incluşi în majoritatea schemelor de tratament
antiastmatic.
Beneficiul terapeutic în astmul bronşic este datorat în principal stimulării receptorilor β2
adrenergici care provoacă bronhodilataţie. Tot la nivel pulmonar stimularea β2 adrenergică mai
produce: creşterea clearance-ului mucociliar, inhibarea neurotransmisiei colinergice, menţinerea
integrităţii vaselor mici precum şi inhibarea degranulării mastocitelor. Este împiedicată formarea
şi/sau eliberarea de histamină, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile şi posibil din alte
celule pulmonare. Aceste acţiuni nu influenţează însă semnificativ inflamaţia cronică de fond.
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulării adenilat ciclazei şi creşterii
consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze creşte
activitatea Na+, K+ – ATP-azei membranare şi scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micşorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scăderea Ca2+
intracelular ducând la relaxarea musculaturii netede bronşice şi la inhibarea degranulării
mastocitelor.
Stimularea α adrenergică, produsă de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricţie şi
descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi utilă în astm, contribuind la dezobstruarea
bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor α adrenergic al simpatomimeticelor neselective este
nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii β2 sunt predominanţi).
În condiţii clinice β2 stimularea poate înlătura criza astmatică, poate împiedica producerea
crizelor previzibile şi realizează profilaxia de durată a crizelor de astm bronşic, micşorând
intensitatea şi frecvenţa acestora. Probele spirometrice şi ventilaţia sunt ameliorate, presiunea CO2
în sângele arterial scade.
Simpatomimeticele folosite ca antiastmatice prezintă afinităţi diferite pentru receptorii
adrenergici. Sunt folosite simpatomimetice cu acţiuni α şi β adrenergice - de felul adrenalinei -, cu
acţiuni beta (atât β1 cât şi β2), dar lipsite de acţiuni alfa – de exemplu izoprenalina – sau agonişti β2
selectivi – de exemplu salbutamol, fenoterol, etc. – acestea din urmă au avantajul unui risc redus de
reacţii adverse.
Un alt aspect cu repercusiuni importante în utilizarea terapeutică a bronhodilatatoarelor
simpatomimetice este durata de acţiune a compusului. Adrenalina şi izoprenalina, cu durata scurtă
de acţiune, sunt folosite numai pentru tratamentul curativ al crizei astmatice, în timp ce
salbutamolul, terbutalina şi fenoterolul, cu durată medie de acţiune, sunt avantajoase atât pentru
tratamentul crizelor cât şi pentru profilaxia acestora. Salmeterolul, care are durată lungă de acţiune,
este folosit exclusiv profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiţionate în forme pentru administrare
inhalatorie, internă sau injectabilă.
Administrarea inhalatorie poate fi utilă atât curativ cât şi profilactic, contribuie la
bronhoselectivitate şi micşorează importanţa reacţiilor adverse sistemice. Acesta reprezintă modul
cel mai frecvent de administrare a β2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizaţi dozaţi,
dispozitive cu pulbere uscată sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare). Cele mai larg utilizate
sunt flacoanele presutizate dozate conţinând substanţa activă micronizată în particule de 1 – 5 µm
(particulele mai mari se depun la nivelul orofaringelui şi sunt înghiţite iar cele mai mici nu se depun
la nivel bronşic şi sunt expirate). Pentru un beneficiu terapeutic maxim, pentru evitarea supradozării
acute şi dezvoltarea toleranţei în condiţii cronice folosirea flacoanelor presurizate dozate trebuie
făcută corect (se agită energic flaconul înainte de întrebuinţare; se scoate capacul de protecţie a
piesei bucale; se ţine piesa bucală a inhalatorului la 4 cm în faţa gurii deschise; se expiră lent şi
complet, apoi se inspiră lent şi, la mijlocul inspirului, se descarcă inhalatorul, continuând inspirul; la
sfârşitul inspiraţiei se opreşte respiraţia timp de 8-10 secunde, după care se expiră lent pe nas; se
pune capacul de protecţie a piesei bucale).
Principalul dezavantaj al utilizării flacoanelor presurizate dozate este reprezentat de
importanţa sincronizării respiraţiei cu momentul administrării. Acest inconvenient este înlăturat prin
utilizarea unui dispozitiv de expansiune ("spacer"), un cilindru sau un rezervor (de circa 750 ml)
interpus între flacon şi gură, care creşte disponibilitatea substanţei active pentru bronşiile mici şi
micşorează cantitatea depusă în gură şi faringe.
Administrarea internă poate fi utilă în cazul unui tratament profilactic de durată al crizelor
de astm, mai ales la copii mici sau când aesrosolii nu pot fi utilizaţi. În acest caz efectul se
instalează mai lent dar este de durată mai lungă. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacţii adverse comparativ cu aerosolii (concentraţiile plasmatice realizate sunt mult
mai mari ceea ce poate duce la pierderea β2 selectivităţii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosită preponderent pentru oprirea crizei
astmatice. De asemenea, poate fi utilă în astmul sever, în scopul realizării bronhodilataţiei maxime
posibile. Reacţiile adverse sunt frecvente şi pot fi severe.
Folosirea simpatomimeticelor în tratamentul astmului poate duce la apariţia unor reacţii
adverse. Numărul, frecvenţa şi intensitatea acestora este cu atât mai mare cu cât substanţa folosită
are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii β2 adrenergici. După cum s-a mai arătat, calea
de administrare a compusului are şi ea importanţă în ceea ce priveşte producerea reacţiilor adverse.
Simpatomimeticele pot produce: vasoconstricţie şi hipertensiune arterială (efecte α
adrenergice), stimulare cardiacă cu tahiaritmii, palpitaţii şi crize anginoase (efecte β1 adrenergice),
vasodilataţie, relaxarea uterului, stimularea muşchilor striaţi, creşterea glicemiei (efecte β2
adrenergice). De asemenea, simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate şi
nervozitate de natură β adrenergică. Cefaleea, ameţelile sau tremorul fin al degetelor mâinii sunt
alte reacţii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi supărătoare.
Simpatomimeticele β2 selective sunt mult mai bine suportate prin lipsa reacţiilor adverse
caracteristice simpatomimeticelor neselective şi mediate prin receptori α şi β1 adrenergici. Totuşi şi
simpatomimeticele β2 selective pot produce un grad de stimulare cardiacă, probabil datorită creşterii
reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataţiei sistemice β2 adrenergice. Aceste
reacţii adverse sistemice sunt mult mai slabe în cazul administrării pe cale inhalatorie, situaţie în
care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente reacţii
adverse ale simpatomimeticelor β2 selective administrate sitemic sau administrate inhalator în doze
mari sunt tremorul extremităţilor şi creşterea excitabilităţii sistemului nervos central.
O problemă a tratamentului cronic cu β2 stimulante este reprezentată de diminuarea duratei
efecteului bronhodilatator în timp, mai puţin micşorarea intensităţii acestuia. Toleranţa se datoreşte,
în principal, micşorării cantităţii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora (fenomen
de "down regulation"). Cortizonii refac cu repeziciune (în 6-8 ore) această reactivitate.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice β2 selective, poate determina
iniţial micşorarea saturării în oxigen a sângelui arterial. Acest efect nedorit este consecinţa
dezechilibrului între ventilaţie şi perfuzie – arteriolele, dilatate prin acţiunea beta2-adrenergică,
furnizează o cantitate sporită de sânge alveolelor, încă insuficient ventilate, dacă bronhodilataţia nu
este suficient de operantă (crize severe). Adrenalina care produce vasoconstricţie nu determină
dezechilibru între ventilaţie şi perfuzie.
Prezenţa tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a
hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesită prudenţă în administrare sau
contraindică administrarea simpatomimeticelor. Vârstnicii reprezintă, de asemenea, o categorie
socială la care aceste substanţe trebuiesc administrate cu precauţie.
Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte în principal din trei grupe
structurale: catecolamine, rezorcinoli şi saligenine.
Diferenţele între cele trei categorii structurale sunt datorate substituenţilor la nucleul fenolic.
De asemenea, mărimea substituenţilor de la gruparea amino este importantă pentru acţiunea
asupra diferiţilor receptori adrenergici. Creşterea dimensiunii substituentului determină creşterea
selectivităţii pentru receptorii β sau β2 adrenergici.
Catecolaminele – adrenalina, izoprenalina, izoetarina – datorită caracterului polar al
substituenţilor, trec greu prin membrane (absorbţia intestinală este slabă, trec puţin bariera
hematoencefalică). Administrate intern catecolaminele sunt în mare parte inactivate prin sulfatare în
intestin, iar cantitatea mică absorbită este practic în totalitate degradată prin metilare la gruparea
oxidril din poziţia 3. Aceasta explică ineficacitatea căii orale. Durata de acţiune este scurtă atât
pentru adrenalina injectată cât şi pentru preparatele introduse prin inhalaţie, datorită inactivării în
organism prin captare tisulară şi metabolizare de către COMT şi MAO.
Rezorcinolii - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezintă 2 grupări oxidril substituite în
poziţia 3 şi 5 a nucleului benzenic – au selectivitate mai mare pentru receptorii β2,. Molecula este
mai stabilă ceea ce face ca disponibilitatea după administrare orală să fie mai bună şi prelungeşte
durata efectului.
Saligeninele – salbutamol, prezintă un substituent -CH2OH în poziţia 3 şi o grupare -OH în
poziţia 4. Au acţiuni β2 adrenergice intense. Molecula este stabilă, ceea ce conferă posibilitatea
administrării orale şi prelungeşte efectul.
 Fig. nr. 50.1. Structura chimică comparativă a unor catecolamine (adrenalina şi izoprenalina), a unor rezorcinoli (orciprenalina
şi terbutalina) şi a unor saligenine (salbutamol şi salmeterol).

Compuşii catecolaminici sunt actual puţin folosiţi în astmul bronşic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurtă durată şi riscul reacţiilor adverse este mare.
Stimulantele β2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales în administrare prin inhalaţie.
Compuşii cu efect de durată medie sunt avantajoşi în astmul uşor sau moderat ca tratament curativ
al crizelor şi profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lungă durată (salmeterol) sunt
recomandaţi la bolnavii cu astm moderat sau sever, în administrare zilnică, completând la nevoie
(pentru oprirea crizei) cu un β2 stimulant cu efect de durată medie.
Adrenalina (epinefrina) se foloseşte pentru tratamentul de urgenţă al crizei astmatice
injectabil subcutanat, 0,2-0,3 ml din soluţia 1‰. Se poate administra şi în aerosoli (soluţie 1%). În
ambele situaţii efectul se instalează rapid şi este de durată scurtă.
Izoprenalina - catecolamină de sinteză cu acţiuni predominant beta-adrenergice –
administrată inhalator (0,1 mg/doză – 3 – 4 doze/zi) poate fi folosită ca tratament simptomatic al
crizei astmatice sau al altor situaţii de bronhospasm (în bronşite, bronşiectazie cu emfizem). Efectul
survine rapid şi durează 1/2-2 ore.
Orciprenalina (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este folosită
pentru profilaxia crizelor administrată inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul terapeutic
survine rapid şi se menţine 3-4 ore. Se poate administra şi intern (efectul apare după 15-30 minute şi
durează circa 4 ore).
Terbutalina (analog terţiar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare şi efect ceva
mai durabil. Se poate administra inhalator (1 – 2 pufuri de 3 – 4 ori/zi), efectul se instalează după 5-
30 minute şi durează 3-6 ore. În cazul administrării orale (2,5 mg de 3-4 ori/zi) efectul apare după
1/2 oră şi durează 4-8 ore. Administrată injectabil subcutanat (0,24 mg/doză) efectul se evidenţiază
după 6-15 minute şi se menţine 1,5-4 ore. Administrată inhalator este indicată pentru tratamentul şi
profilaxia crizelor în astmul de intensitate medie. Administrarea orală este adecvată atunci când
crizele sunt frecvente sau dispneea este continuă. Administrarea injectabilă este recomandă pentru
tratamentul de urgenţă al crizei astmatice.
Clenbuterolul (analog al terbutalinei care are doi substituenţi Cl- în locul oxidrililor
fenolici) are efect agonist parţial pentru receptorii β2 adrenergici. Clenbuterolul are potenţă mare şi
efect de durată medie. Se administrează oral (0,02 mg de 2 ori/zi) sau inhalator.
Fenoterolul (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se
administrează inhalator (un puf a 0,2 mg în criză sau 1-2 pufuri de 2-3 ori/zi, pentru profilaxia
crizelor) sau intern (2,5-5 mg de 3 ori/zi).
Salbutamolul (derivat de saligenină) are acţiune β2 selectivă şi efect relativ durabil. Se
poate administra inhalator sau intern. În cazul administrării inhalatorii bronhodilataţia este evidentă
după 15 minute şi se menţine 3-4 ore; după administrarea internă efectul începe în 30 minute şi
durează 3-4 ore. Aerosolii sunt utili în astmul de intensitate medie (un puf a 0,1 mg în criză,
repetând, la nevoie, după 1-2 minute sau, pentru profilaxia crizelor, câte un puf la fiecare 4-6 ore).
În astmul cu dispnee continuă se recomandă administrarea internă (1 comprimat a 2 mg de 3 ori/zi).
Salmeterolul (compus asemănător salbutamolului) are efect relativ lent şi de lungă durată.
Efectul apare după 10-20 minute de la inhalare şi durează circa 12 ore. Este avantajos pentru
profilaxia de durată a crizelor de astm, dar nu pentru înlăturarea crizelor odată produse. Durata
lungă a efectului se explică prin fixarea stabilă a catenei laterale la nivelul unui situs de pe
receptorul β2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.
Se administrează inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

50.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare

Parasimpatoliticele inhibă bronhoconstricţia directă şi cea reflexă mediată vagal, având

predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibă degranularea mastocitelor atunci
când este produsă de acetilcolină. Efectele sunt datorate antagonizării receptorilor colinergici
muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari în favoarea GMPc (a se
vedea 10. Sistemul colinergic).
Atropina este puţin avantajoasă ca antiastmatic deoarece, în condiţii clinice, efectul
bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.
Ipratropiul (un anticolinergic de sinteză asemănător metilatropinei) administrat în aerosoli
are efect bronhodilatator de intensitate moderată, care se instalează ceva mai lent decât pentru
simpatomimetice şi este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul şi vâscozitatea secreţiilor
traheobronşice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocării receptorilor
muscarinici la nivel respirator.
Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o componentă
vagală reflexă importantă, compusul fiind indicat în principal în astmul reflex. Bolnavii cu răspuns
slab la stimulantele β2 adrenergice şi cei cu contraindicaţii la acestea precum şi bronşiticii cronici
(datorită componentei reflexe vagale importante) reprezintă alte indicaţii ale compusului.
Ipratropiul are o moleculă polară şi se absoarbe puţin prin mucoasa traheobronşică. Este
preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este înghiţit. Nu se absoarbe din tubul
digestiv şi se elimină prin scaun. Absorbţia redusă explică limitarea efectului la bronhii şi lipsa
efectelor adverse sistemice de tip atropinic.
Se administrează inhalator sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi (1-2 pufuri de 3 ori/zi
maxim 12 pufuri/zi). Se poate folosi şi în soluţie aerosolizată.
Ipratropiul este în general bine suportat. Uscăciunea gurii şi senzaţie de gust amar sunt
printre reacţiile adverse mai frecvente. La acestea se adaugă constipaţia produsă prin acţiune directă
la nivel digestiv, acest lucru putând duce la scăderea aderenţei pacientului la tratament. La bolnavii
cu glaucom cu unghi îngust sau cu adenom de prostată este, totuşi, necesară prudenţă, datorită
riscului teoretic de absorbţie necontrolată la nivel digestiv ca urmare a unor eventuale leziuni ale
mucoasei.
Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasă datorită acţiunii bronhodilatatoare sinergice
a celor două componente. În această situaţie efectul bronhodilatator interesează atât bronhiile mici
(prin agonistul β2 adrenergic) cât şi bronhiile mari (prin ipratropiu). Există preparate comerciale
(berodural, ipratropiu/salbutamol) conţinând semenea asociere care se administrează în aerosoli şi
sunt indicate mai ales pentru înlăturarea crizelor de dispnee în perioadele de exacerbare a astmului.
Oxitropiul are proprietăţi asemănătoare celor ale ipratropiului. Se administrează inhalator
(2 pufuri de 2-3 ori/zi).

50.3. Bronhodilatatoarele musculotrope

Teofilina (alcaloid xantinic asemănător cafeinei), relaxează musculatura bronhiilor şi alţi

muşchi netezi, stimulează miocardul, stimulează secreţia gastrică acidă, creşte diureza şi excită
sistemul nervos central.
Poate fi folosită în tratamentul astmului bronşic administrată ca atare sau sub formă de
aminofilină (un complex de teofilină cu etilendiamină) care este mai solubilă şi are o disponibilitate
mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mică decât pentru simpatomimetice)
putând fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive. Relaxarea bronhiilor se
datoreşte unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. În afara bronhodilataţiei intervine
favorabil stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lângă aceste efecte teofilina intervine favorabil în astmul bronşic şi printr-un efect
antiinflamator şi imunomodulator (atribuit micşorării acţiunii LTD4 asupra receptorilor specifici şi
blocării eliberării de substanţe proinflamatorii din mastocite de către adenozină) şi printr-un efect
stimulant central care poate avea consecinţe favorabile în astmul bronşic nocturn (creşte minut
volumul respirator şi reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). Înlăturarea oboselii şi
creşterea contractilităţii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase. Efecte hemodinamice ale
compusului (măreşte forţa contractilă a miocardului, scade presarcina şi micşorează presiunea
venoasă de umplere, dilată arterele pulmonare) pot fi de asemenea favorabile la bolnavii astmatici.
Mecanismul de acţiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea
inhibarea nespecifică a fosfodiesterazelor şi acţiunea antagonistă faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia. Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul
antiinflamator şi imunomodulator, stimularea centrală a respiraţiei sunt atribuite inhibării unor
diferite tipuri de fosfodiesteraze. Antagonismul faţă de adenozină este, probabil, responsabil de
creşterea ventilaţiei în timpul hipoxiei, înlăturarea oboselii musculaturii diafragmului şi
împiedicarea eliberării autacoizilor proinflamatori din mastocite.
Proprietăţile farmacocinetice ale teofilinei, în contextul unui indice terapeutic mic şi a unei
variabilităţi individuale mari, sunt cu atât mai importante.
După administrare orală, teofilina şi aminofilina, se absorb repede şi complet din tubul
digestiv. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 2 ore. Efectul terapeutic este
evident la concentraţii plasmatice de teofilină de 10-15 µg/ml. La concentraţii mai mari de 20 µg/ml
reacţiile adverse devin frecvente şi pot fi severe. Teofilina se leagă moderat de proteinele
plasmatice. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia izoenzimelor
citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitată, ceea ce face ca cinetica
epurării să fie dependentă de doză. Timpul de înjumătăţire mediu este de 8-9 ore. Unii din
metaboliţii rezultaţi păstrează parte din activitatea farmacodinamică. Metaboliţii se elimină urinar.
Ciroza avansată, insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul cresc timpul de înjumătăţire. Antibioticele
macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei. Fumatul, băuturile
alcoolice, fenobarbitalul şi fenilbutazona cresc metabolizarea compusului.
Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversată. În principiu, se consideră că
eficacitatea teofilinei este similară simpatomimeticelor dar teofilina prezintă mai multe şi mai
frecvente reacţii adverse, cel puţin prin comparaţie cu simpatomimeticele administrate pe cale
inhalatorie. Teofilina poate fi însă utilă la bolnavii care nu răspund la stimulantele β adrenergice. De
asemenea, poate fi avantajoasă asociată glucocorticoizilor inhalatori, în cazurile de astm care nu
răspund la aceştia sau la persoanele care nu îi pot folosi. În general, teofilina reprezintă o alternativă
valabilă în toate situaţiile în care medicaţia orală este de preferat celei inhalatorii. Administrată
injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace în oprirea crizei de astm bronşic precum
şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Teofilina este folosită predominant administrată intern sau injectabil. În cazul administrării
interne se începe cu doze de 10 mg/kg şi zi care pot fi crescute treptat până la maxim 1 g/zi, în
funcţie de nivelul concentraţiei plasmatice. Administrarea injectabilă intravenoasă poate fi utilă în
crizele astmatice care nu cedează la simpatomimetice şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Administrarea intravenoasă trebuie făcută lent (în 10 – 20 minute), se folosesc uzual doze de 5
mg/kg.
Dozarea teofilinei, respectiv a aminofilinei, trebuie individualizată şi făcută cu atenţie,
pentru a evita accidentele grave; injectarea intravenoasă se face lent şi impune multă grijă.
Toxicitatea este favorizată de anoxie şi acidoză.
Reacţiile adverse sunt frecvente: anorexie, greaţă, palpitaţii, cefalee, nervozitate, insomnii.
La dozele excesive pot apărea tahicardie, aritmii, convulsii. Injectarea intravenoasă rapidă poate fi
cauză de congestie a pielii, hipotensiune, aritmii severe, dureri precordiale, greaţă şi vărsături,
nelinişte marcată, convulsii. Au fost semnalate cazuri de moarte subită în cursul injectării i.v..
Teofilina este considerată contraindicată la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic acut şi la
cei cu alergie la teofilină. Ulcerul gastroduodenal reprezintă o contraindicaţie relativă. Folosirea la
cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la bătrâni şi la nou-născuţi impune prudenţă.
Nu se administrează concomitent cu alte preparate xantinice. Asocierea efedrinei sau altor
simpatomimetice creşte riscul reacţiilor toxice. Administrarea de halotan sub tratament cu
aminofilină poate fi cauză de aritmii ventriculare, iar ketamina creşte riscul convulsiilor. Teofilina
scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale şi se comportă antagonist faţă de
curarizantele antidepolarizante. Dozele de teofilină sau aminofilină trebuie micşorate sub
tratamentul cu eritromicină, troleandomicină, clindamicină, cimetidină, etc. La fumători sunt
necesare, de obicei, doze mai mari. Teofilina măreşte eliminarea preparatelor de litiu şi
antagonizează efectele propranololului sau altor β blocante.
Diprofilina este un derivat de teofilină cu solubilitate mare în apă, ceva mai puţin iritant
decât aminofilina. Se administrează oral şi parenteral.

50.4. Inhibitorii degranulării mastocitare

Această grupă terapeutică include substanţe capabile să împiedice eliberarea şi/sau

producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de către mastocite şi alte celule implicate
în inflamaţia mucoasei bronşice şi care sunt eficace profilactic în astmul bronşic, îndeosebi în cel
alergic, situaţie în care determină scăderea frecvenţei crizelor. Inhibitorii degranulării mastocitelor
nu sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronşic odată declanşată şi au un efect
bronhodilatator.
Acidul cromoglicic este folosit ca medicament sub formă de cromoglicat sodic (sare
disodică), un derivat biscromonic înrudit cu kelina (compus vegetal cu proprietăţi antispastice
slabe). Acţionează ca antiastmatic datorită proprietăţilor antialergice şi antiinflamatorii.
Administrat înaintea contactului antigenic, împiedică declanşarea crizei de astm alergic.
Împiedică, de asemenea, crizele produse de efort, frig şi substanţe iritante. Administrarea cronică la
bolnavii cu astm uşor sau moderat ameliorează funcţia pulmonară şi evită crizele de dispnee
provocate de expunerea la antigen şi crizele la efort. Frecvenţa şi intensitatea crizelor scade,
necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile
terapeutice se obţin la majoritatea bolnavilor cu astm alergic, îndeosebi la copii. Eficacitatea deplină
se manifestă după 3-4 săptămâni de tratament. La bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronşită
astmatiformă eficacitatea este mai mică.
Acidul cromoglicic este de asemenea util în rinita alergică şi în conjunctivita alergică,
administrat topic. Administrat intern poate fi util în diferite alergii alimentare, cât şi la bolnavii cu
mastocitoză sistemică şi tulburări gastro-intestinale.
Cromoglicatul stabilizează membrana mastocitelor pulmonare şi inhibă eliberarea de
histamină din acestea precum şi formarea excesivă de leucotriene de către leucocite, mastocite şi
epiteliul traheal, declanşate de IgE în astmul alergic sau de diferiţi stimuli în astmul de altă
patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scăderii disponibilului de ioni de calciu în mastocitele
sensibilizate, fosforilării unei proteine specifice şi inhibării fosfodiesterazei cu creşterea cantităţii de
adenilat ciclic. Unele acţiuni ale factorului de agregare a plachetelor – PAF – (acumularea
eozinofilelor la nivel pulmonar şi bronhospasmul) sunt de asemenea împiedicate sub acţiunea
cromoglicatului.
Pentru tratamentul astmului bronşic cromoglicatul se administrează inhalator sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi (2-5 mg de 4 ori/zi) sau sub formă de pulbere inhalată cu ajutorul unui
turboinhalator (20 mg de 4 maxim 8 ori/zi).
În rinita alergică se foloseşte soluţia pentru instilaţii (2,5-5 mg de 4-6 ori/zi), sau se fac
insuflaţii cu pulbere (10 mg de 4 ori/zi). Există şi soluţii oftalmice utilizate în afecţiuni alergice ale
ochiului. La bolnavii cu alergie alimentară sau mastocitoză se administrează oral (200 mg de 4
ori/zi).
Cromoglicatul trece puţin prin membranele biologice. După administrare internă se absoarbe
nesemnificativ. După administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puţin. Medicamentul
absorbit se elimină neschimbat prin bilă şi urină. Timpul de înjumătăţire este scurt.
Ca reacţii adverse au fost raportate: greaţă, gust neplăcut, artralgii, urticarie, infiltraţie
pulmonară cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trecător, tuse,
wheezing (datorate iritaţiei locale) care pot fi prevenite sau tratate prin administrarea unui
bronhodilatator parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacţii anafilactice
sau anafilactoide severe.
Nedocromilul (un derivat de acid cromoglicic), are proprietăţi asemănătoare acidului
cromoglicic dar o potenţă mai mare. Este indicat, asociat, în formele uşoare şi moderate de astm, de
asemenea ca o alternativă a stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. La
astmatici se administrează în inhalaţii (4 mg de 4 ori/zi). Ulterior pentru întreţinerea efectului poate
fi suficientă o singură doză/zi. Se foloseşte şi în rinitele şi conjunctivitele alergice, administrat local.
Ca reacţii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar, greaţă, disconfort abdominal, de regulă
minore şi trecătoare.
Ketotifenul (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietăţi antianafilactice şi
antihistaminice. La nivel respirator prezintă proprietăţi similare cu acidul cromoglicic la care se
adaugă blocarea prelungită a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la efectul
antiastmatic.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumătate din cantitatea
absorbită este inactivată la primul pasaj hepatic. Este metabolizat în majoritate. Are un timp de
înjumătăţire mediu.
Ketotifenul se administrează intern (1 mg dimineaţa şi seara sau 2 mg seara, pentru
capsulele retard). Beneficiul terapeutic deplin necesită 4 săptămâni de tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace în astmul intrinsec şi în astmul la efort.
Printre reacţiile adverse raportate se pot enumera: sedare şi somnolenţă, uscăciunea gurii,
greaţă, anorexie, epigastralgii, constipaţie, rareori ameţeli. A fost semnalată, ocazional, o creştere în
greutate. Asocierea cu sedative şi hipnotice nu este recomandată (potenţarea deprimării centrale).
Administrarea simultantă de ketotifen şi antidiabetice orale poate fi cauză de trombocitopenie.

50.5. Glucocorticoizii în astmul bronşic

Glucocorticoizii sunt foarte eficace în astmul bronşic, dar reprezintă un mijloc terapeutic de
rezervă, considerând riscul mare al reacţiilor adverse.
Provoacă, de regulă, o ameliorare spectaculoasă clinică şi a funcţiei pulmonare, refac
reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu răspund la
bronhodilatatoare şi în cazurile grave de astm bronşic.
Beneficiul terapeutic se datorează, în principal, acţiunii antiinflamatorii precum şi capacităţii
acestor compuşi de a inhiba formarea a numeroase chimicale importante în patogenia astmului
bronşic (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi mineralocorticoizii).
Preparatele administrate pe cale orală sunt oportune în astmul cronic refractar la
bronhodilatatoare. Se foloseşte obişnuit prednisonul, iniţial 20-60 mg/zi, reducând apoi câte 5 mg
în fiecare săptămână, până la 10 mg. Se încearcă întreruperea medicaţiei prin reducerea, în
continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dacă întreruperea nu este posibilă, se administrează doza
de întreţinere, 5-10 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa la sculare; se încearcă, eventual,
introducerea schemei alternative - o zi doză dublă, o zi pauză. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile
sunt cele obişnuite cortizonilor. Problema principală a tratamentului de durată o reprezintă
deprimarea funcţiei corticosuprarenalelor, care face ca mulţi bolnavi, cărora li se recomandă
glucocorticoizi cu intenţia unei cure limitate, să devină corticodependenţi. De aceea, folosirea
acestei medicaţii în astmul cronic impune mult discernământ şi supraveghere medicală.
Preparatele injectabile intravenos, cu acţiune relativ rapidă, sunt indicate în crizele de
astm severe, în starea de rău astmatic. Probele respiratorii încep să se amelioreze după cea. 2 ore de
la injectare şi efectul este evident clinic după 6-12 ore. Se recomandă doze mari, administrate
precoce şi pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul hemisuccinatului de
hidrocortizon (100 - 500 mg injectate lent, la fiecare 2-8 ore, timp de l - 2 zile).
Preparatele injectabile intramuscular, cu acţiune lentă şi prelungită, sunt avantajoase
pentru cure de câteva săptămâni, atunci când boala se agravează sau la bolnavii care necesită un
tratament oral, dar nu cooperează. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau triamcinolona
acetonid, în suspensie apoasă, câte 40-80 mg la fiecare l - 4 săptămâni. Aceşti glucocorticoizi
provoacă reacţiile adverse obişnuite medicaţiei cortizonice (a se vedea 31. Glucocorticoizii şi
mineralocorticoizii). Deoarece realizează concentraţii sanguine active timp îndelungat, pericolul
deprimării funcţiei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie să aibă
un caracter ocazional (fac excepţie bolnavii deja corticodependenţi).
Preparatele cortizonice pentru inhalaţie, sub formă de aerosoli, de felul beclometazonei
dipropionat, au acţiune, în mare parte, limitată la bronşii. Sunt utile pentru profilaxia crizelor de
astm şi evitarea exacerbărilor în astmul cronic, permiţând evitarea cortizonilor pe cale sistemică.
Sunt mult mai bine suportaţi, comparativ cu preparatele sistemice având un risc minim de a produce
corticodependenţă sau alte reacţii adverse specifice glucocorticoizilor. Totuşi pot produce unele
reacţii adverse cum ar fi favorizarea dezvoltării candidozei orofaringiene şi pot produce disfonii. În
plus, uneori poate apare o exacerbare a astmului bronşic la oprirea tratamentului cu glucocorticoizi
inhalatori, ceea ce face necesară reluarea tratamentului şi scăderea progresivă a dozelor.

50.6. Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei

Leucotrienele, mai ales LTD4 şi LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substanţa

lent reactivă a anafilaxiei) sunt autacoizi importanţi în patogenia astmului bronşic, având efecte
proinflamatorii şi bronhoconstrictoare.
Împiedicarea sintezei sau a acţiunii unor asemenea substanţe apare ca o posibilitate
importantă în controlul medicamentos al astmului bronşic.
Montelukastul şi Zafirlukastul sunt antagonişti competitivi ai peptidiloleucotrienelor,
blocând receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru profilaxia de durată a
crizelor de astm uşor sau moderat. Eficacitatea şi riscul reacţiilor adverse nu sunt complet evaluate.
Zileutonul inhibă 5-lipooxigenaza, enzimă ce intervine în sinteza leucotrienelor. Substanţa
inhibă producerea leucotrienelor implicate în apariţia bronhospasmului (LTC4 şi LTD4) precum şi a
LTB4, autacoid cu acţiune chemotaxică şi de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei bronşice.
Este indicat ca tratament profilactic de durată în astmul uşor-moderat. Se administrează intern.
 Antagoniştii leucotrienelor şi inhibitorii lipoxigenazei sunt indeosebi indicaţi ca tratament
profilactic al astmului indus de acidul acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare nesteroidiene.

50.7. Anticorpii monoclonali anti-IGE

Omalizumab, un anticorp monoclonal anti-IGE umanizat, este util pacienţilor cu astm

cronic sever care nu răspunde la tratament cu beta stimulante asociate cu glucocorticoizi
administraţi inhalator în doze mari. Administrarea de omalizumab la aceşti pacienţi reduce
inflamaţia bronşică şi reduce frecvenţa şi severitatea crizelor. Indicaţia de elecţie o reprezintă
pacienţii cu hipersensibilitate mediată IgE demonstrată. Medicamentul se administrează injectabil
subcutanat de două ori pe săptămână.

50.8. Alte medicamente antiinflamatorii utile in astmul bronsic

Administrarea de ciclosporină pare să aducă beneficii reale pacienţilor astmatici

corticodependenţi. Utilizarea ciclosporinei la astmatici rămâne însă limitată datorită toxicităţii
ridicate a compusului. Recent, unele studii arată că administrarea de etanercept, un antagonist de
TNFα utilizat în tratamentul artritei reumatoide şi al spondilitei anchilozante, poate aduce beneficii
în astmul bronşic.
 51. Antitusivele, expectorantele şi surfactantul

În acest capitol sunt abordate medicamente din clase farmacodinamice diferite care sunt
utile în diferite afecţiuni respiratorii însoţite de tuse, de hipersecreţie traheobronşică sau, defect de
surfactant.

51.1. Antitusivele

Sunt medicamente capabile să calmeze tusea. Efectul lor se datorează, în principal,

deprimării formaţiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Unele antitusive au şi o
acţiune periferică, de deprimare a receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei căilor aeriene.
Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în toate situaţiile în care tusea este
dăunătoare: tusea neproductivă care oboseşte bolnavul, împiedică somnul, accentuează iritaţia
mucoasei laringiene şi traheobronşice, favorizează bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului, poate declanşa hemoptizia, favorizează diseminarea aerogenă a unor infecţii.
În cazul tusei intense sau la tuşitorii cronici se recomandă antitusivele centrale, de preferinţă
cele care nu dezvoltă dependenţă. Tusea uşoară, care însoţeşte deseori infecţiile aeriene superioare,
nu necesită de obicei antitusive; se recomandă ceaiuri conţinând mucilagii - de exemplu ceaiul de
tei - care calmează mucoasa faringiană iritată. În tusea spastică şi la astmatici sunt, suficiente, de
regulă, bronhodilatatoare.
Tratamentul antitusiv trebuie să ţină seama că reflexul de tuse are şi caracter de apărare,
reprezentând un mecanism important pentru curăţirea şi drenarea arborelui traheobronşic mai ales in
cazul subiecţiilor cu infecţii pulmonare. În aceste cazuri staza secreţiilor, provocată de folosirea
nejudicioasă a antitusivelor, poate fi mai dăunătoare decât tusea.
Opiul şi morfina sunt antitusive active, deprimând centrul tusei şi diminuând implicaţiile
psihoafective ale tusei supărătoare. Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante: risc
de dependenţă, deprimarea respiraţiei, favorizarea bronhospasmului, îngroşarea secreţiei
traheobronşice, paralizia cililor vibratili. Pot fi utile în situaţii speciale, în care este de dorit
asocierea acţiunii antitusive, cu cea analgezică intensă şi cu cea sedativă - de exemplu la bolnavii cu
cancer pulmonar, fracturi de coastă, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, se găseşte în cantităţi mici în opiu; se obţine obişnuit
prin sinteză. Are efect antitusiv marcat. Ca şi morfina, deprimă respiraţia, usucă secreţiile bronşice,
favorizează bronhospasmul, provoacă constipaţie, dar are marele avantaj că potenţialul de a
dezvolta dependenţă este mult mai mic. Se administrează oral, 15-30 mg la 4-6 ore, fiind antitusivul
cel mai larg folosit.
 Are acţiune analgezică de intensitate moderată, pentru care se asociază uneori analgezicelor
antipiretice, îndeosebi acidului acetilsalicilic.
Codeina trebuie evitată la bolnavii cu insuficienţă respiratorie marcată. Folosirea la copiii
mici impune prudenţă (dozele mari pot provoca convulsii).
Noscapina (tusan), alcaloid izochinolinic din opiu (înrudit cu papaverina), are acţiune
antitusivă, este slab bronhodilatatoare, stimulează respiraţia. Nu are proprietăţi analgezice, nu
provoacă dependenţă.
Dextrometorfanul, este frecvent utilizat în asociaţii antitusive dar eficacitatea sa ca
antitusiv este considerată a fi slabă. Acţionează ca antagonist al receptorilor opiozi şi prin
antagonizarea receptorilor NMDA la nivel central. Administrat în doze mari are un risc crescut de a
produce toleranţă şi dependenţă. De asemenea poate produce halucinaţii când se administrează doze
mari.
Benzonatatul, este un anestezic local care acţionează prin inhibarea receptorilor periferici
implicaţi în producerea reflexului de tuse. Ca reacţii adverse poate produce: disfagie, ameţeală,
reacţii alergice severe la pacienţii alergici la acidul paraaminobenzoic (un metabolit al
benzonatatului). Administrat în doze mari poate produce convulsii şi stop cardiac. Se administrează
uzual în doze de 100mg de trei ori pe zi, doza putând fi crescută până la 600mg/zi.
Clofedanolul, compus de sinteză, este un antitusiv cu acţiune relativ slabă, dar ceva mai
durabilă decât pentru codeină.
Moguisteina, un compus cu acţiune periferică care deschide canalele de K+ ATP
dependente, teobromina, un derivat metilxantinic care inhibă fosfodiesterazele, guaifenesina,
compus indicat în principal ca expectorant, baclofenul, un antagonist selectiv al receptorilor
GABAB, sunt compuşi pentru care au fost evidenţiate efecte antitusive semnificative în comparaţie
cu placebo şi care pot fi indicate în circumstanţe particulare la pacienţii cu infecţii respiratorii
superioare.
Recent au fost începute studii pentru noi antitusive cum sunt compuşii care antagonizează
receptorii TRPV1 (Transient Receptor Potential V1) si TRPA1 (Tranzient Receptor Potential A1)
recptori care sunt activaţi de compuşi cum ar fi capsaicina, bradikinina sau H+, substanţe cunoscute
ca agenţi tusogeni.

51.2. Expectorantele

Sunt substanţe medicamentoase care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea secreţiilor

traheobronşice şi/sau fluidifîcându-le. Acţiunea expectorantă se datorează fie stimulării activităţii
secretorii a glandelor mucoasei traheobronşice, fie fluidificării directe a secreţiilor mucoasei.
Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, în diferite acţiuni bronhopulmonare cu spută
vâscoasă, care nu poate fi eliminată prin mişcările cililor şi prin tuse.
Expectorantele secretostimulante îşi datoresc efectul stimulării activităţii glandelor
seroase din mucoasa bronşică şi creşterii transudării plasmatice la acest nivel. Unele, administrate
oral, au acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, declanşând reflex o hipersecreţie traheo-
bronşică. Altele se absorb, apoi se elimină în parte prin mucoasa căilor respiratorii, acţionând direct
asupra celulelor secretorii.
Eficacitatea terapeutică a acestor expectorante clasice este relativ slabă, pentru unele
îndoielnică. Ele se administrează obişnuit asociate, în poţiuni sau siropuri.
 Clorura de amoniu şi alte săruri de amoniu, stimulează reflex secreţia bronşică. Are, în
plus, proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Se administrează oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de
amoniu poate provoca greaţă şi vomă. Este contraindicată la bolnavii cu intoxicaţie amoniacală - în
uremie şi în insuficienţa hepatică gravă - în stările de acidoză şi în caz de insuficienţă respiratorie
severă.
Iodura de potasiu şi iodura de sodiu stimulează reflex şi direct secreţia bronşică. Sunt
utilizate mai ales în bronşitele cronice, câte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul acţiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidiene,
favorizarea vindecării proceselor inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Ca reacţii adverse, iodurile pot produce iritaţie gastrică cu greaţă şi vomă. Administrarea
prelungită sau primele doze la idiosincrazici pot provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub
numele de iodism: catar oculonazal, cefalee, erupţii acneiforme. Iodurile interferă testele tiroidiene
timp îndelungat (câteva luni) şi, rareori, favorizează dezvoltarea guşei. Trebuie evitate la bolnavii
cu tuberculoză pulmonară, deoarece, datorită acţiunii iritante şi congestive, pot favoriza activarea
bolii.
Gaiacolul, gaiacolsulfonatul de potasiu şi guaifenesina au acţiune expectorantă slabă.
Expectorantele secretoliticele acţionează direct asupra secreţiilor bronşice, fluidificându-
le. Această grupă cuprinde substanţe mucolitice, agenţi tensioactivi şi hidratanţi.
Mucoliticele acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături
responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului, cu
fluidificare consecutivă şi uşurarea expectoraţiei.
N-acetilcisteina este un mucolitic cu structură tiolică. Efectul expectorant se datorează
grupării -SH, care desface punţile disulfidice inter- şi intracaternare ale agregatului mucos, formând
noi legături -S-S- între medicament şi fragmentele de mucoproteine. Se administrează intern (uzual
câte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent (obişnuit 300 mg de 1-2 ori/zi),
în aerosoli sau în instilaţii directe, fiind indicată în sindroame hipersecretorii cu încărcarea arborelui
respirator: infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive, mucoviscidoză.
Particular, acetilcisteina este folosită şi în tratamentul intoxicaţiei acute cu paracetamol. În
acest caz se administrează în perfuzie intravenoasă, în doză totală de 300 mg/kg, pe parcursul a 20
de ore. Acţionează ca hepatoprotector prin creşterea nivelului de glutation şi prin împiedicarea
formării metaboliţilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina inundarea bronşiilor la bolnavii incapabili
să expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraţia de urgenţă). Acetilcisteina trebuie administrată cu
prudenţă la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.
Carbocisteina, metilcisteina, erdosteina sunt derivaţi asemănători N-acetilcisteinei dar
consideraţi cu eficacitate expectorantă mai redusă.
Bromhexina, un compus de sinteză cu structură cuaternară de amoniu, are proprietăţi
mucolitice. Efectul se exercită, probabil, prin intermediul enzimelor lizozomiale, a căror activitate
creşte la suprafaţa mucoasei. Bromhexina se administrează oral (8-16 mg de 3 ori/zi), injectabil
subcutanat, intramuscular sau intravenos (8 mg de 2-3 ori/zi) sau în inhalaţii, fiind indicată în
bronşite şi în bronşiectazii. Administrată intern poate produce greaţă. Soluţia injectabilă nu trebuie
amestecată cu preparate alcaline (glucocorticoizi, ampicilină, etc.).
ADN-azele (alfa-dornaza, streptodornaza, etc) reduc vâscozitatea mucusului. Astfel de
preparate sunt indicate în principal la pacienţii cu fibroză cistică.
Agenţii tensioactivi şi hidratanţi ai secreţiilor. Tiloxapolul, un polimer tensioactiv, are
proprietăţi expectorante slabe.
Vaporii de apă inhalaţi, ca şi apa ingerată în cantităţi mari hidratează şi fluidifică secreţiile
bronşice uscate, umidifică mucoasa şi uşurează mişcările cililor. Se recomandă inhalarea vaporilor
de apă deasupra unui vas cu apă fierbinte sau administrarea de aerosoli dintr-o soluţie salină
izotonă, încălzită la 50°C.
 51.3. Surfactantul

Surfactantul, cunoscut şi sub denumirile de factor surfactant sau factor antiatelectazic,

constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer şi stratul lichidian la nivelul alveolelor
pulmonare. El scade considerabil tensiunea superficială la suprafaţa de contact dintre aer şi apă,
permiţând deschiderea alveolelor şi expansiunea pulmonară în timpul inspiraţiei şi evitând
colabarea alveolelor şi colapsul pulmonar în timpul expiraţiei. În plus, împiedică trecerea lichidelor
din interstiţiu şi capilare spre lumenul alveolelor. De asemenea, favorizează emulsionarea
particulelor străine inhalate, uşurându-le fagocitarea.
În terapeutică sunt disponibile preparate de surfactant natural şi surfactant de sinteză
destinate, în primul rând, profilaxiei şi tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-
născuţii imaturi. Preparatele de surfactant natural se obţin din plămâni de mamifere şi au compoziţii
asemănătoare surfactantului fiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin
instilaţie traheală, înlocuiesc surfactantul fiziologic şi îmbunătăţesc funcţia pulmonară la nou-
născuţii imaturi, cu defect de surfactant. Efectele clinice acute la nou-născuţii cu imaturitate
pulmonară constau în creşterea oxigenării, uneori marcată, care poate surveni în primele minute şi
ameliorarea semnificativă a raportului O2 arterial/O2 alveolar.
Principala reacţie adversă a tratamentului cu surfactant constă în creşterea riscului de
hemoragie pulmonară (printr-un mecanism necunoscut). A fost raportată şi creştera riscului de
hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite, posibile constau în refluxul în tubul endotraheal sau
formarea de dopuri de mucus în interiorul acestuia, ceea ce obligă la aspiraţie.
Administrarea surfactantului trebuie făcută cu multă prudenţă, deoarece efectul tensioactiv
implică posibilitatea supradistensiei plămânilor, scăpărilor de aer pulmonar, hiperoxiei şi
hipocabnie. Alte fenomene nedorite, care pot apărea în timpul administrării, sunt: bradicardie,
vasoconstricţie şi paloare sau hipotensiune, apnee trecătoare.
 52. Antiulceroasele

În această grupă terapeutică sunt incluse substanţe utilizate, în principal, în tratamentul ulcerului gastric
sau duodenal.
Medicamentele antiulceroase acţionează patogenic, combătând dezechilibrul dintre factorii agresivi
asupra mucoasei gastro-duodenale – hipersecreţie gastrică clorhidro-peptică, reflux biliar, infecţia cu H. pylori –
şi factorii protectori ai mucoasei gastroduodenale – barieră de mucus, secreţia de bicarbonat, capacitate de
reînnoire a celulelor mucoasei şi de cicatrizare a leziunilor mucoasei.
Fiziologic stomacul secretă o cantitate mare de acid clorhidric la un pH în jur de 1. Secreţia acidă este
rezultatul activităţii celulelor parietale ale epiteliului fundic. Celulele parietale sunt prevăzute cu canalicule
secretorii cu microvilozităţi, încorporând un sistem transportor specific – H+/K+–ATP-aza. Această ATP-ază
funcţionează ca pompă protonică, transportând ioni de hidrogen din citosol în lumenul stomacului, în schimb
stoichiometric cu ioni de potasiu.
Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulată fiziologic prin intervenţia, în principal, a trei
mecanisme: control nervos vagal, control endocrin – prin intermediul gastrinei eliberată din celulele antrele de
tip G – şi control paracrin – de exemplu prin intermediul histaminei eliberată din celulele enterocromafine -.
Rolul principal îl are histamina care prin intermediul receptorilor specifici H2 activează sistemul
adenilat ciclază/AMPc. Vagul şi gastrina stimulează secreţia acidă la nivelul celulelor parietale atît printr-o
intervenţie directă asupra acestora, intervenţie ce implică receptori M şi respectiv receptori pentru gastrină, iar
ca mesager secund ionii de Ca, cît şi indirectă prin intermediul creşterii eliberării histaminei din celulele
paracrine şi din mastocite. Atît creşterea AMPc cît şi cea a Ca++ la nivelul celulelor parietale determină activarea
H+/K+-ATP-azei cu creşterea secreţiei de H+ în canalicul. Ionii de H+ necesari acestui proces provin, în parte,
din disocierea acidului carbonic produs la nivel citosolic sub acţiunea carboanhidrazei prin reacţia dintre CO2 şi
H2O. Concomitent, activitatea pompei protonice este acompaniată de o creştere a permeabilităţii membranei
apicale a celulei parietale pentru K+ şi Cl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantităţi de HCl în
lumenul secretor.
Cu rol inhibitor asupra secreţiei acide intervin prostaglandinele, mai ales cele din seria E, şi
somatostatina. Intervenţia reglatoare a acestora se realizează prin intermediul unei cuplări negative cu adenilat
ciclaza ceea ce are ca urmare scăderea disponibilului de AMPc la nivelul celulei parietale. Atât prostaglandinele
cît şi somatoatatina intervin pozitiv în reglarea secreţiei de mucus, bicarbonat, precum şi în menţinerea
troficităţii mucoasei prin reglarea fluxului sanguin local.
Dezechilibrul dintre factorii agresivi şi cei protectori duce la apariţia bolii ulceroase. Ulcerul gastric cu
localizare înaltă (tip I) este asociat mai rar cu o hipersecreţie acidă uşoară, în acest caz incapacitatea factorilor
protectori părând să aibă o importanţă majoră. Spre deosebire, în ulcerul gastric cu localizare antrală şi în
ulcerul duodenal hipersecreţia acidă este mereu prezentă şi are probabil rol determinant în producerea bolii.
H. pylori, prin influenţarea negativă a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la apariţia
ulcerului gastric sau duodenal.
În tratamentul bolii ulceroase sunt folosite: substanţe antiacide; inhibitoare ale secreţiei gastrice acide;
protectoare ale mucoasei; asociaţii antimicrobiene anti H. pylori.
Aceste medicamente grăbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidenţa complicaţiilor şi reduc
frecvenţa recurenţelor episoadelor active. Multe dintre substanţele folosite ca antiulceroase sunt utile şi în
tratamentul esofagitei de reflux şi în sindromului Zollinger Ellison.

52.1. Antiacidele

Antiacidele sunt baze slabe a căror acţiune constă în neutralizarea acidităţii gastrice. Secundar
creşterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc şi o inhibare a activităţii proteolitice a pepsinei. Ca
urmare, antiacidele liniştesc durerea ulceroasă şi grăbesc vindecarea ulcerului, fiind eficace în special în ulcerul
duodenal. Cele mai folosite sunt hidroxidul de aluminiu şi magneziu, bicarbonatul de sodiu şi carbonatul de
calciu precum şi alţi carbonţi, silicaţi şi fosfaţi.
Eficacitatea antiacidelor depinde de capacitatea de neutralizare a HCl, de hidrosolubilitatea
compusului, de timpul de contact dintre antiacid şi secreţia acidă gastrică şi posibil şi de efectele fiziologice ale
cationilor folosiţi. Reacţia chimică rapidă între antiacid şi HCl din stomac determină un efect intens dar trecător,
în timp ce reacţia lentă produce un efect de tamponare durabil. Reacţionează rapid cu acidul clorhidric
antiacidele cu hidrosolubilitate mare, cum este bicarbonatul de sodiu, care însă dispar repede din stomac.
Carbonatul de calciu neutralizează rapid aciditatea gastrică, dar este posibil ca ionii de calciu să determine o
stimulare a secreţiei de gastină şi de acid clorhidric. Hidroxidul de aluminiu acţionează lent şi are efect
îndelungat. Timpul de golire a stomacului limitează efectul antiacidelor la 15 - 60 min. în condiţiile
administrării pe nemîncate. Prezenţa alimentelor sau asocierea cu substanţe care scad viteza de golire a
stomacului (de exemplu: parasimpatolitice de tip atropina) măresc timpul de contact menţinînd efectul antiacid
pe o durată de 1-2 ore.
Consecutiv creşterii pH-ului antiacidele diminuează activitatea proteolitică a pepsinei precum şi
transformarea pepsinogenului în pepsină, efecte ce intervin în determinarea beneficiului terapeutic. În schimb,
creşterea pH-ului gastric determină o creştere în continuare a secreţiei gastrice acide ceea ce este dezavantajos.
Pe lîngă efectul de tamponare a acidităţii gastrice antiacidele pot produce şi modificări ale motilităţii
gastrice şi intestinale. Astfel, compuşii de magneziu cresc motilitatea gastro-intestinală iar cei de aluminiu şi
calciu o scad. Creşterea motilităţii gastrice este datorată în parte şi unei creşteri a secreţiei de gastrină ca urmare
a alcalinizării conţinutului antral.
În funcţie de gradul în care antiacidele sunt absorbite, în formă nemodificată, la nivel intestinal
acestea se impart în antiacide nesistemice şi sistemice. Antiacidele nesistemice, la dozele uzual folosite, nu
modifică echilibrul acidobazic deoarece formează în intestin săruri insolubile care nu se absorb. În doze mari
chiar şi antiacidele nesistemice se pot absorbi. Ele nu determină alcaloză dar pot alcaliniza urina. Antiacidele
sistemice, datorită absorbţiei intestinale de bicarbonat de sodiu, pot produce alcaloză metabolică şi alcalinizarea
urinei. Alcaloza metabolică este favorizată de dozele mari de antiacid şi de prezenţa insuficienţei renale. În
condiţiile ingestiei unor cantităţi mari de calciu şi fosfaţi antiacidele sistemice pot produce sindromul calciu-
alcalii, caracterizat prin alcaloză, hipercalcemie, retenţie de fosfaţi, precipitare a calciului la nivel renal şi
insuficienţă renală. Alcalinizarea urinei, ca urmare a administrării excesive de antiacide, poate favoriza
dezvoltarea nefrolitiazei.
Antiacidele pot produce interacţiuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului gastrointestinal pot
modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin modificarea pH-ului urinar pot
influenţa viteza epurării renale a acizilor slabi. În plus, compuşii care modifică viteza tranzitului gastrointestinal
pot influenţa absorbţia la acest nivel a unor medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor
interacţiuni este recomandabil ca între administrarea antiacidului şi a altor compuşi medicamentoşi să fie lăsat
un interval de aproximativ 2 ore.
Pe lîngă utilizarea antiacidelor în tratamentul ulcerului duodenal aceşti compuşi pot fi utili şi în
tratamentul refluxului gastroesofagian (se folosesc mai ales preparate care asociază agenţi spumogeni) şi în
tratamentul sindromului Zollinger-Ellison (ca medicaţie adjuvantă).
Antiacidele se administrează, obişnuit, associate între ele, sub formă de comprimate, pulberi sau
suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmăreşte obţinerea unui efect rapid şi persistent şi, totodată,
diminuarea posibilităţii unor reacţii adverse cum ar fi modificările de tranzit intestinal. Frecvent antiacidele sunt
associate cu anticolinergice sau cu agenţi spumogeni, aceştia avînd rolul de a mări timpul de retenţie gastrică al
antiacidelor.
Antiacidele sunt folosite uzual în doze cu o capacitate de neutralizare a acidităţii gastrice de 500 –
1000 mEg/zi. Diferenţele între cantităţile administrate zilnic din diferite preparate antiacide sunt datorate
diferenţelor de masă moleculară între compuşii folosiţi.
Administrarea raţională a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid la o oră
după ingestia alimentelor, o a doua doză se administrează după alte 2 ore, urmînd ca, după o oră, să se reia
ciclul masă-antiacid. O ultimă doză se administrează seara, la culcare.
Dacă se administrează raţional antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate egală cu a
celorlalte antiulceroase considerate eficace în ulcerul obişnuit. Eficacitatea lor este însă slabă în ulcerele produse
de secreţii clorhidropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu sindromul Zollinger-Ellison. Modul de
administrare este relativ incomod şi complianţa este redusă. Din aceste considerente antiacidele au în ultima
vreme o utilizare relativ limitată. Adesea însă aceste medicamente se utilizează simptomatic, în asociere cu alte
antiulceroase.
Compuşii de aluminiu. Hidroxidul de aluminiu este cel mai folosit. Este un antiacid nesistemic cu
acţiune slabă şi lentă. La beneficiul terapeutic contribuie şi legarea acizilor biliari din bila refluată, agresivi
pentru mucoasa gastrică şi esofagiană.
Ca reacţii adverse hidroxidul de aluminiu poate fi cauză de constipaţie datorită inhibării motilităţii
gastrointestinale, sărurile insolubile de aluminiu pot forma concreţiuni obstructive, datorită formării de fosfaţi
neabsorbabili, tratamentul îndelungat, poate fi cauză de carenţă fosfatică şi osteoporoză. Compuşii de aluminiu
mai pot produce, în condiţiile insufucienţei renale, encefalopatie şi miopatie proximală.
Pe lîngă interacţiunile medicamentoase produse prin alcalinizarea conţinutului gastric şi a urinei,
trebuie avut în vedere că hidroxidul de aluminiu micşorează disponibilitatea pentru absorbţie a multor
medicamente: izoniazida, unele sulfamide, tetraciclină, indometacină, clorpromazină, digoxină, propranolol,
anticolinergice (administrarea acestora trebuie facuta la distanţă de doza de antiacid).
Hidroxidul de aluminiu se foloseşte ca gel în suspensie apoasă, câte 5-30 ml, sau ca gel uscat, câte 0,5
g o dată.
Compuşii de magneziu. Hidroxidul de megneziu este un antiacid predominant nesistemic, cu
acţiune rapidă, intensă şi de durată medie. La persoanele fără insuficienţă renală, nu se produce alcaloză, dar
urina poate deveni alcalină.
Ionii de magneziu au proprietăţi laxative (a se vedea 58. Laxativele şi purgativele). Pentru
împiedicarea acestui efect este avantajoasă asocierea preparatelor de magneziu cu antiacide constipante. În
prezenţa insuficienţei renale, magneziul absorbit din intestin – în cantităţi mici în condiţii normale – se poate
acumula atingând nivele toxice şi provocând fenomene de deprimare centrală.
Pentru acţiunea antiacidă, se foloseşte suspensia apoasă (laptele de magneziu), câte 5-15 ml, sau
pulbere de hidroxid de magneziu, 500 – 750 mg o dată.
Oxidul de magneziu formează în apă hidroxid de magneziu avănd proprietăţi similare cu acesta. Se
foloseşte, ca antiacid, în doze de 0,25 – 1 g o dată.
Carbonatul de magneziu şi trisilicatul de magneziu au efect antiacid mai slab, mai lent dar mai
durabil.
Compuşii de calciu. Carbonatul de calciu sau creta preparată este un antiacid predominant
nesistemic cu acţiune relativ rapidă, intensă şi de durată medie.
 Ionii de calciu, la nivel antral, stimulează secreţia de gastrină, provocând un rebound al secreţiei acide
(fenomenul poate fi împiedicat prin administrarea frecventă a antiacidului).
Calciul precipită în intestin, cu consecinţe constipante şi uneori poate duce la formarea de concreţiuni
fecale. Calciul absorbit din intestin duce la creşterea cronică a calcemiei care poate deveni periculoasă în
prezenţa insuficienţei renale. Utilizarea excesivă poate fi cauză de hipercalcemie cu alcaloză şi calcinoză.
Produce, de asemenea, o creştere a calciuriei care favorizează formarea calculilor renali.
Dozele uzuale de carbonat de calciu sunt de 1 – 2 g o dată.
Bicarbonatul de sodiu. Este un antiacid sistemic cu acţiune rapidă, intensă şi de scurtă durată.
Administrarea bicarbonatului de sodiu determină o creştere rapidă a pH-ului gastric la 7 -8, realizând un
beneficiu therapeutic imediat. După încetarea efectului se produce însă un rebound moderat al secreţiei acide.
Bicarbonatul de sodiu este o sare alcalină solubilă, din acest motiv riscul alcalozei sistemice este
semnificativ atunci cînd preparatul este administrat timp îndelungat în doze mari. Uneori poate duce la sindrom
calciu-alcalii. Pentru evitarea acestor reacţii adverse este recomandat să nu fie folosit cronic. Sodiul absorbit
poate duce la creşterea natremiei şi a volemiei, ceea ce face ca preparatul să fie contraindicat la bolnavii care
asociază insuficienţă cardiacă, hipertensiune arterială sau/şi insuficienţă renală. Bicarbonatul de sodiu
alcalinizează urina.
Ca antiacid este folosit în doze de 0,5 -4 g o dată, maxim 16 g zilnic (8 g/zi la vârstnici).

52.2. Inhibitorii secreţiei gastrice

Numeroase medicamente determină reducerea secreţiei gastrice acide intervenind fie la nivelul
mecanismelor de reglare a acesteia fie asupra metabolismului celulei parietale.
Această grupă cuprinde: blocante H2-histaminergice, inhibitori ai pompei protonice, substanţe
parasimpatolitice, analogi ai prostaglandinelor, analogi ai somatostatinei şi alţi compuşi.

52.2.1. Blocantele H2-histaminergice

Blocantele receptorilor H2 au adus o importantă transformare în tratamentul bolii ulceroase. Ele

împiedică efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezintă o verigă finală indispensabilă în
controlul activităţii secretorii a celulelor parietale. Secreţia acidă stimulată prin gastrină şi, mai puţin, prin
agonişti muscarinici, este de asemenea inhibată de compuşii din această clasă. Aceşti compuşi au o selectivitate
crescută pentru receptorii H2 şi nu au deloc sau au efecte foarte slabe la nivelul receptorilor H1. Deşi receptori
H2 există şi la nivelul altor ţesuturi (musculatură netedă vasculară sau bronhiolară) aceste substanţe nu produc
modificări funcţionale importante la nivelul acestora.
Beneficiul terapeutic este datorat în principal scăderii secreţiei acide bazale şi a celei nocturne. De
asemenea este inhibată şi secreţia gastrică acidă stimulată prin diverse mecanisme (alimente, prânz fictiv,
distensie fundică, etc.). Antagoniştii receptorilor H2 produc scăderea volumului, a activităţii peptice, cât şi a
acidităţii secreţiei gastrice. O scădere a secreţiei de factor intrinsec este de asemenea produsă, dar, fără a avea
importanţă în ceea ce priveşte absorbţia vitaminei B12.
 La bolnavii cu ulcer peptic antagoniştii receptorilor H2 produc uşurarea simptomatologiei, scad
necesarul de antiacide, reduc frecvenţa complicaţiilor şi grăbesc vindecarea. Administrarea timp îndelungat este
utilă pentru profilaxia recăderilor. Administrarea profilactică este utilă pentru prevenirea ulcerului de stres, a
celui produs prin administrarea de antiinflamatorii nesteroidiene (de tipul acidului acetilsalicilic), prin ligatură
pilorică, prin parasimpatomimetice, etc.
Din puct de vedere structural compuşii folosiţi actual, pot fi împărţiţi în:
- derivaţi imidazolinici (ca şi histamina): cimetidina,
- derivaţi furanici: ranitidina,
- derivaţi tiazolici: famotidina, nizatidina.
Biodisponibilitatea după administrare orală este în general bună, un maxim al concentraţiei
plasmatice atingându-se după 1-2 ore. Pentru majoritatea compuşilor, exceptând nizatidina, datorită unei
metabolizări la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilităţii după administrare orală sunt de aproximativ
50%. Eliminarea se face atât renal sub formă nemodificată, cât şi prin metabolizare hepatică. Insuficienţa renală
sau hepatică fac, în general, necesară scăderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre administrări.
Blocantele receptorilor H2, la fel ca toate substanţele care cresc pH-ul gastric, modifică absorbţia
digestivă şi biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente (a se vedea 2. Farmacocinetică generală).
Cimetidina inhibă activitatea citocromului P450, determinând scăderea metabolizării hapatice a altor
medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau nizatidina produc nesemnificativ sau nu
produc deloc un astfel de afect. Prin acest mecanism cimetidina produce creşterea timpului de înjumătăţire a
numeroase medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine, ciclosporină,
carbamazepină, blocante ale canalelor calciului, propranolol, warfarină, antidepresive triciclice, ş.a. atunci când
acestea sunt administrate concomitent cu inhibitorul secreţiei gastrice. De asemenea, cimetidina creşte
concentraţia plasmatică a procainamidei prin scăderea secreţiei tubulare a acesteia.
Utilizarea terapeutică a blocantelor H2, mai ales a cimetidinei, poate determina apariţia unor reacţii
adverse. Frecvenţa producerii acestora este în general mică iar gravitatea lor este minoră deoarece receptorii H2
au importanţă redusă la nivelul altor organe şi, în plus, blocantele H2 traversează puţin bariera hemato-
encefalică. Mai frecvent pot apare: cefalee, greaţă, ameţeală, mialgii, rash cutanat, prurit, tulburări de lactaţie.
La vârstnici sau la bolnavii cu insuficienţă renală pot apare somnolenţă şi stări confuzive. Administrarea
îndelungată a cimetidinei poate produce impotenţă, scăderea libidoului şi ginecomastie. Aceste efecte adverse
sunt datorate, cel puţin în parte, inhibării hidroxilării estradiolului de către sistemul citocromului P450. Cu
frecvenţă redusă au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar, hepatită, şoc anafilactic,
creşterea creatininei serice prin inhibarea secreţiei tubulare. Administrarea intravenoasă rapidă poate produce
bradicardie.
După cum s-a mai arătat principala indicaţie terapeutică a blocantelor receptorilor H2 o reprezintă
tratamentul curativ sau pentru profilaxia recăderilor în ulcerul duodenal. În acest caz sunt necesare uzual 800
mg/zi cimetidină sau alţi compuşi H2 blocanţi în doze echipotente (300 mg/zi ranitidină sau nizatidină, 40 mg/zi
famotidină), pentru o durată de 4 – 8 săptămâni. Doza se administrează obişnuit intern o dată pe zi, seara înainte
de culcare, sau împărţită în două administrări dimineaţa şi seara. Blocantele H2 sunt condiţionate şi pentru
administrare injectabilă.
În ulcerul gastric H2 blocantele sunt de asemenea active dar mai puţin ca în ulcerul duodenal. Durata
tratamentului în acest caz este mai lungă. Asocierea cu chimioterapice anti H. pylori este avantajoasă.
Pe lângă aceste utilizări terapeutice medicamentele din această grupă mai sunt utile în tratamentul
refluxului gastro-esofagian, indicaţie pentru care nizatidina ar putea fi preferată deoarece asociază un efect de
grăbire a evacuării gastrice (în acest caz este mai avantajoasă administrarea fragmentată în două doze,
dimineaţa şi seara), în tratamentul sindromului Zollinger Ellison (se administrează doze mai mari), în
preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conţinutului gastric acid, precum şi în alte situaţii în care
reducerea acidităţii gastrice este necesară (sindromul de ansă scurtă, mastocitoza sistemică cu
hiperhistaminemie, etc.).
 52.2.2. Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza)

În această grupă sunt cuprinse substanţe care blochează pompa protonică de la nivelul membranei
apicale a celulelor parietale. Inhibitorii H+/K+-ATP-azei au efecte specifice (deoarece H+/K+-ATP-aza se
găseşte numai la nivelul celulei parietale) şi marcate de scădere a secreţiei acide gastrice. Volumul secreţiei
gastrice, secreţia de pepsină, factor intrinsec şi viteza de golire a stomacului nu sunt modificate.
Principalii reprezentanţi ai acestei clase sunt derivaţii de benzimidazol, omeprazolul fiind primul
medicament din această serie. Din punct de vedere farmacologic şi terapeutic proprietăţile acestor compuşi sunt
foarte asemănătoare, existând însă şi unele diferenţe.
Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajunşi, din sânge, în canaliculii secretori ai celulei parietale, sub acţiunea
mediului intens acid, suferă un proces de protonare, se acumulează local şi sunt transformaţi într-o sulfenamidă,
forma activă biologic. Din acest motiv aceste substanţe pot fi considerate prodroguri. Sulfenamida se leagă
covalent de grupările tiol ale resturilor de cisteină de la nivelul subunităţii α (de pe suprafaţa canaliculară) a
H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonică este blocată ireversibil în cazul omeprazolului. Refacerea
acţivităţii secretorii implică sinteza de noi molecule de proteină enzimatică. Deoarece timpul mediu de resinteză
al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a celulelor parietale este inhibată pentru mai mult de 24
de ore deşi timpul de înjumătăţire al omeprazolului este de numai 60 minute. În cazul lansoprazolului blocarea
pompei protonice este lent reversibilă prin intervenţia glutationului, aceasta însă neinfluenţând durata efectului.
Inhibitorii pompei protonice sunt condiţionaţi de obicei sub formă de preparate enterosolubile pentru
administrare orală sau în forme pentru administre injectabilă.
După administrare orală a primelor doze biodisponibilitatea este bună dar atinge un maxim abia după
câteva zile, datorită inhibării secreţiei gastrice acide prin acţiunea medicamentului. Este avantajoasă asocierea
cu antiacide. În sânge sunt transportate legat de proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare
hepatică şi eliminare renală a metaboliţilor.
Inhibitorii pompei protonice sunt indicaţi în tratamentul ulcerului duodenal şi în tratamentul ulcerului
gastric. În aceste situaţii sunt de ales la bolnavii care nu au răspuns la tratamentul cu blocante H2. Asocierea
chimioterapiei anti H. pylori este avantajoasă. Omeprazolul se foloseşte sub formă de amestec racemic forma
activă fiind izomerul levogir. Există şi preparate care conţin numai forma levogiră (S-omeprazol). Omeprazolul
se administrează uzual în doze de 20 mg/zi iar lansoprazolul 15 – 30 mg/zi.
Esofagita de reflux reprezintă o altă indicaţie a a acestei grupe. În acest caz eficacitatea fiind mai mare
comparativ cu H2 blocantele.
Omeprazolul şi celelalte medicamente din grupă reprezintă prima alegere în tratamentul sindromului
Zollinger Ellison, în acest caz dozele folosite sunt mai mari ca cele folosite în tratamentul antiulceros.
Omeprazolul şi lansoprazolul sunt în general bine tolerate chiar şi la doze mari folosite în
tratamentul sindromului Zollinger Ellison. Printre reacţiile adverse raportate se numără tulburări
gastrointestinale (greaţă, diaree, colici abdominale), tulburări nervos centrale (cefalee, ameţeli, somnolenţă),
erupţii cutanate, creşteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor hepatice. Datorită creşterii
pH-ului gastric, tratamentul îndelungat, poate favoriza dezvoltarea infecţiilor de tract digestiv sau a
pneumoniilor nosocomiale. Prin creşterea secreţiei de gastrină, datorată lipsei acidului clorhidric, pot duce la
hiperplazia celulelor parietale şi chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care au fost evidenţiate la
animale de laborator. Deşi la om nu au fost semnalate astfel de reacţii, tratamentul de lungă durată trebuie făcut
cu prudenţă şi sub supraveghere atentă considerând riscurile tumorale legate de hipergastrinemie şi de valorile
crescute de nitrozamine formate la nivel gastric în condiţii de aclorhidrie.
Atât omeprazolul cât şi lansoprazolul, în doze foarte mari, inhibă sistemul citocromului P450 hepatic şi
diminuă metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism omeprazolul produce
interacţiuni cu fenitoina, diazepamul şi warfarina. Administrarea asociată a acestora cu omeprazol necesită
scăderea dozelor şi o atentă supraveghere clinică.

52.2.3. Substanţele parasimpatolitice

Parasimpatoliticele (antagoniştii receptorilor muscarinici) scad secreţia bazală şi secreţia stimulată

prin mecanisme nervoase (faza cefalică şi parţial faza gastrică) de acid clorhidric paralel cu scăderea volumului
secreţiei gastrice. De asemenea, antagoniştii muscarinici inhibă secreţia de pepsină şi gastrină (a se vedea 10.
Sistemul colinergic). Aceste efecte au făcut ca parasimpatoliticele neselective (amine sau derivaţi cuaternari de
amoniu) să fie utilizate în tratamentul bolii ulceroase. Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului
ceea ce constituie un avantaj în ulcerul duodenal, dar nu şi în ulcerul gastric. Acest efect este util în condiţiile
asocierii parasimpatoliticelor cu antiacide, crescând perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric şi
implicit beneficiul terapeutic. Parasimpatoliticele determină şi scăderea secreţiei de mucus şi bicarbonat ceea ce
constituie un dezavantaj în condiţiile folosirii lor ca antiulceroase.
Antagoniştii muscarinici neselectivi (atropina şi compuşii înrudiţi) sunt eficace în tratamentul
ulcerului duodenal şi al ulcerului gastric, putând fi folosiţi atât în tratament curativ cât şi profilactic.
Aceşti compuşi sunt dezavantajoşi la bolnavii cu esofagită de reflux deoarece datorită scăderii vitezei
de golire a stomacului şi relaxării sfincterului esofagian inferior favorizează refluxul gastroesofagian. În
sindromul Zollinger-Ellison, în care trebuiesc administrate doze mari, parasimpatoliticele neselective sunt, de
asemenea, dezavantajoase datorită reacţiilor adverse sistemice importante.
Atropina, alcaloid cu structură aminică, are un efect antisecretor gastric puţin selectiv şi de scurtă
durată, este actual rar indicată în boala ulceroasă. Ca antiulceros se administrează oral 0,5 – 1 mg de 3 – 4 ori pe
zi. Pot fi folosite şi preparatele de belladonă în doze echivalente.
Reacţiile adverse sunt frecvente şi determină o complianţă redusă la tratament. Printre efectele
adverse mai frecvente se numără: uscăciunea gurii, tulburări de vedere (fotofobie, incapacitate de acomodare),
constipaţie, dificultăţi de micţiune, tahicardie.
Glaucomul, adenomul de prostată, stenoza pilorică reprezintă situaţii care contraindică administrarea
atropinei sau a antagoniştilor muscarinici neselectivi înrudiţi.
Pirenzepina şi telenzepina sunt compuşi cu acţiune anticolinergică mai selectivă pentru secreţia
gastrică acidă. Aceasta se datorează blocării selective, la dozele uzuale, a receptorilor M1 la nivelul celulelor
ganglionare din plexul intramural gastric şi în terminaţiile colinergice presinaptice (a se vedea 10. Sistemul
colinergic).
Terapeutic, pirenzepina şi telenzepina, sunt utile în ulcerul duodenal sau gastric, 50 mg administrate
oral de 2 – 3 ori pe zi pentru pirenzepină şi 3 mg/zi, oral, pentru telenzepină.
Datorită caracterului hidrofil al acestor compuşi absorbţia digestivă este limitată, se leagă puţin de
proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalică (nu produc reacţii adverse nervos centrale).
Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreţie biliară, scaun şi renal în formă neschimbată.
Efectele nedorite sunt mai rare şi mai puţin importante. Pot apare însă uscăciunea gurii, tulburări de
acomodare, erupţii cutanate. Glaucomul cu unghi închis, insuficienţa renală, adenomul de prostată reprezintă
contraindicaţii.

52.2.4. Analogii prostaglandinelor

 Mucoasa gastrică secretă în principal prostaglandine E2 şi I2 care, ca şi prostaglandinele E1, inhibă
secreţia gastrică acidă şi au proprietăţi citoprotectoare datorate creşterii secreţiei de bicarbonat şi de mucus. Sub
acţiunea acestor autacoizi este, în plus, îmbunătăţită capacitatea protectoare a mucusului şi capacitatea de
regenerare a mucoasei datorită ameliorării circulaţiei locale. Efectul antisecretor este datorat acţionării
receptorilor specifici de la nivelul celulelor parietale, având drept consecinţă inhibarea adenilatciclazei şi
scăderea AMPc celular.
Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreţia acidă stimulată şi, mai puţin, secreţia acidă
bazală. Compuşii din această clasă sunt utili în tratamentul ulcerului duodenal, în ulcerul gastric, în hemoragiile
secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei. Principala utilizare terapeutică este însă în profilaxia ulcerului
iatrogen determinat de administrarea îndelungată de antiinflamatorii nesteroidiene.
După administrare orală absorbţia se produce rapid, concentraţia plasmatică maximă atingându-se
după aproximativ 30 minute.
Ca reacţii adverse ce pot apare în cursul administrării derivaţilor sintetici de prostaglandine se pot
menţiona: diareea, greaţa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameţeli.
Deoarece aceşti compuşi au şi efecte ocitocice (a se vedea 65. Ocitocicele) sunt contraindicaţi la
femei gravide sau posibil gravide. Ateroscleroza cerebrală avansată şi boala coronariană impun prudenţă în
administrare datorită efectului hipotensiv al derivaţilor de prostaglandină E1. În insuficienţa renală şi în
insuficienţa hepatică este de asemenea necesară prudenţă.
Misoprostolul este un derivat de PGE1. Se administrează intern în doză de 0,4 – 0,8 mg/zi
fragmentată în 2 – 4 prize.
Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprietăţi asemănătoare misoprostolului. Nu trebuie asociat
cu cimetidină deoarece îi scade concentraţia plasmatică.

52.2.5. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus şi de celulele D pancreatice, inhibă secreţia peptidelor

sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrină, serotonină, VIP, glucagon, insulină), secreţia hormonului
de creştere şi a hormonului eliberator al hormonului de creştere.
Terapeutic se foloseşte octreotidul, o octapeptidă sintetică, analog al somatostatinei.
Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic în acromegalie şi în diferite tumori endocrine
gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom – sindrom Zollinger Ellison).
În sindromul Zollinger Ellison, în care caz este avantajoasă asocierea cu H2 blocante, diminuă
hipersecreţia acidă, înlătură diareea şi alte simptome datorate hipersecreţiei de gastrină. La beneficiul terapeutic,
pe lângă inhibarea secreţiei de gastrină, contribuie şi inhibarea activităţii secretorii a celulelor parietale (care
prezintă receptori membranari pentru somatostatină, cuplaţi negativ cu sistemul adenilatciclază/AMPc).
Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbţia se produce rapid, maximul
concentraţiei plasmatice se atinge după 30 minute. Eliminarea se face biliar sub formă nemodificată, timpul de
înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore.
Ca efecte adverse pot apare anorexie, greaţă, vomă, meteorism, dureri abdominale, diaree. Poate
modifica toleranţa la glucoză, la bolnavii diabetici insulino-dependenţi poate produce hipoglicemie, este
necesar controlul glicemiei. Rar pot apare hepatită, creşterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, creşterea
incidenţei calculozei biliare. Local, la locul injectării, produce iritaţie cu durere şi inflamaţie.
Octreotidul micşorează biodisponibilitatea după administrare orală a cimetidinei şi a ciclosporinei.
 52.2.6. Alte substanţe care pot inhiba secreţia gastrică.

În această grupă sunt incluse substanţele antigastrinice şi inhibitorii carboanhidrazei.

Substantele antigastrinice, în acestă grupă sunt cuprinse substanţe cu acţiune antigastrinică mai mult
sau mai puţin selectivă. Datorită blocării receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale, compuşii din
această clasă au proprietăţi antisecretorii gastrice, în general de intensitate modestă. Sunt utilizaţi limitat în
tratamentul ulcerului activ, în gastrite, pentru combaterea iritaţiei gastrice iatrogene, de obicei în asociere cu
preparate antiacide.
Proglumida, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei şi al
colecistokininei. Este folosită limitat, administrată oral câte 400 mg de 3 ori pe zi, înainte de mese.
Inhibitorii carboanhidrazei, compuşii din această grupă se caracterizează prin capacitatea de a
inhiba carboanhidraza, enzimă implicată în formarea ionilor de hidrogen necesari producerii de acid clorhidric
la nivelul celulelor parietale. Prin acest mecanism aceşti compuşi ar putea inhiba secreţia gastrică acidă bazală
şi pe cea stimulată prin histamină, insulină sau pentagastrină. La bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal duc la
ameliorarea durerii şi grăbesc vindecarea leziunii. Eficacitatea în tratamentul bolii ulceroase este mai slabă
comparativ cu cea a H2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacţii adverse severe este mai mare.
Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase, cu eficacitate probabil
limitată, care are şi efect diuretic slab şi alcalinizează urina, scade presiunea intraoculară (este indicată în
glaucom) şi are şi are proprietăţi antiepileptice.
Ca antiulceros se administrează oral, 20 – 25 mg/kg şi zi.
În cursul tratamentului cu acetazolamidă pot apare ca reacţii adverse: parestezii ale extremităţilor,
astenie, somnolenţă, dureri musculare, rareori reacţii alergice şi discrazii sanguine.
La diabetici sau la cei cu acidoză administrarea trebuie făcută cu prudenţă, sub supraveghere atentă,
sau evitată. Acetazolamida este contraindicată la cei cu insuficienţă renală sau suprarenală gravă şi la cei cu
alergie la compuşi sulfonamidici.

52.3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Această grupă cuprinde medicamente al căror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat în principal
unei acţiuni citoprotectoare şi favorizării factorilor de protecţie şi apărare la nivelul mucoasei gastrice sau
duodenale.
În această grupă sunt incluse sărurile de bismut şi sucralfatul.
Sărurile de bismut au efecte slabe de neutralizare a acidităţii gastrice dar determină creşterea
secreţiei de mucus şi bicarbonat, scad activitatea proteolitică a pepsinei şi formează în mediu acid un depozit
cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaţa leziunii ulceroase care împiedică retrodifuzia ionilor de
hidrogen şi agresiunea peptică. Un rol important este atribuit acţiunii antibacteriene faţă de H. pylori. A fost
descrisă şi o acţiune de stimulare a secreţiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare. Prin toate aceste
mecanisme sărurile de bismut se fac utile ca medicaţie curativă în special în ulcerul duodenal şi mai puţin în cel
gastric. Unii derivaţi pot fi utili şi în tratamentul esofagitei de reflux.
Actual sunt folosiţi derivaţi cu un conţinut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut coloidal şi
subsalicilatul de bismut, administrate oral în 2 sau 4 prize, cu jumătate de oră înaintea meselor. Asocierea cu
antiacide este dezavantajoasă.
O mică parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea însă rămâne în intestin şi este eliminat
ca săruri insolubile în fecale. Bismutul absorbit se elimină prin salivă, urină sau bilă.
Compuşii de bismut nu trebuiesc asociaţi cu tetraciclină deoarece îi scade biodisponibilitatea după
administrare orală.
Reacţiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonică sau osteodistrofia sunt rare în cazul
compuşilor folosiţi actual. Pot apare înnegrirea scaunului sau, uneori, şi a limbii, greaţă, vomă, modificări de
tranzit.
Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficienţă renală (există risc de acumulare a
bismutului în organism) şi în timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la persoanele alergice la
salicilaţi.
Sucralfatul are o moleculă complexă foramtă din sucroză octasulfat cuplată cu hidroxid de aluminiu.
Substanţa, insolubilă în apă, în mediu acid eliberează aluminiu şi polimerizează tridimensional
formând un gel vâscos, aderent de suprafaţa mucoasei şi mai ales la nivelul leziunii ulceroase. Capacitatea de
aderare este mai mare în cazul leziunilor ulceroase duodenale decât în cele gastrice. Acesta reprezintă
mecanismul principal de producere a efectului antiulceros. Pe lângă acesta au mai fost descrise stimularea
formării de prostaglandine citoprotectoare, adsorbţia pepsinei, creşterea secreţiei de mucus şi îmbunătăţirea
compoziţiei acestuia, favorizarea formării factorului de creştere epitelial, mecanisme a căror influenţare de către
sucralfat este însă incertă. Beneficiul terapeutic se mai datorează însă şi fixării de către sucralfat a sărurilor
biliare care refluează din duoden şi a căror importanţă în patogenia ulcerului gastric este certă.
Sucralfatul este indicat în principal în ulcerul duodenal dar şi în cel gastric ca tratament curativ sau
pentru profilaxia recurenţelor. În profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat şi poate aduce beneficii
terapeutice la bolnavii cu reflux gastroesofagian.
Efectele adverse care pot apare în cursul tratamentului sunt rare. Cel mai frecvent poate produce
constipaţie. Mai rar apar uscăciunea gurii, greaţă vomă, cefalee, erupţii cutanate. Intoxicaţia cu aluminiu poate
apare în cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari , la bolnavii cu insuficienţă renală. Poate produce
precipitate de fosfat de aluminiu la nivel intestinal, aşa cum este descris pentru compuşii de aluminiu. Riscul de
hipofosfatemie este însă în general mic.
Administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate reduce biodisponibilitatea datorită
adsorbţiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de interacţiuni se pot nota: tetraciclinele,
cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilină, amitriptilină, fluorochinolone. Între administrarea unor astfel de
substanţe şi momentul administrării sucralfatului trebuie lăsat un interval liber de 2 ore.
În tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administrează în doză de 1 g cu o oră înaintea fiecărei
mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente două doze a câte 1 g administrate cu o oră înaintea meselor.
Antiacidele ca şi alimentele, datorită scăderii acidităţii gastrice, împiedică activarea sucralfatului. Între
administrarea sucralfatului şi cea a antiacidelor trebuie lăsat un interval de minim 30 minute.

52.4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizează mucusul de la suprafaţa epiteliului
gastric. Bacilul produce gastrită inflamatorie şi scade capacitatea de apărare a mucoasei factori ce sunt
incriminaţi în patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric şi adenocarcinomului gastric.
 Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroşi prezintă infecţie cu H. pylori, eradicarea bacilului este
considerată o modalitate utilă de tratament şi profilaxie a ulcerului. Înlăturarea bacilului favorizează vindecarea
leziunii ulceroase, creşte beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de H2 blocant sau blocante ale pompei
protonice şi, mai ales, scade riscul recurenţelor ulceroase.
Deoarece bacilul dezvoltă rapid rezistenţă tratamentul antibacterian se face folosind asociaţii
terapeutice. “Triterapia”, din punct de vedere al reuşitei efectului antibacterian, este cea mai avantajoasă. Sunt
asociate: săruri de bismut (cărora li se atribuie şi proprietăţi anti H. pylori), metronidazol sau tinidazol şi
tetraciclină sau amoxicilină sau claritromicină (a se vedea 72. Chimioterapicele antimicrobiene). Asociaţiile
anti H. pylori sunt administrate în asociere cu medicaţie antisecretorie, de obicei H2 blocante sau blocante ale
pompei protonice pe o perioadă scurtă de timp, după care se continuă tratamentul antisecretor pe o durată de
până la 6 luni.
 54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia acalaziei

Prokineticele, vomitivele şi medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei

acţionează prin stimularea motilităţii coordonate a tractului digestiv, cu particularităţi pentru
fiecare dintre cele trei grupe de medicamente în parte.
Prokineticele favorizează deplasarea bolului alimentar/chimului gastric/chilului
intestinal/materiilor fecale în sens oro-anal (aboral). Vomitivele stimulează mişcările
coordonate în sens opus, gastro-bucal (oral). Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei
cardiei nu sunt stimulante directe ale motilităţii ci, prin relaxarea cardiei, favorizează
mişcările peristaltice şi golirea conţinutului esofagului în stomac.

54.1. Prokineticele

Prokineticele se utilizează în general în tratamentul hipomotilităţii gastrice

(gastropareza) înlăturând senzaţia de neplăcere epigastrică, greaţa, vărsăturile. Se utilizeză şi
în tratamentul refluxului esofagian cu simptomele asociate (pirozis, dispnee, tuse, tulburări de
fonaţie, sau chiar astm bronşic). Prokineticele au şi acţiune antivomitivă.
Prokineticele care au o acţiune mai puternică asupra intestinului gros sunt utilizate în
special în afecţiuni funcţionale ale intestinului reunite sub denumirea de sindrom de intestin
iritabil. Sunt utilizate în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt de
asemenea utilizate în constipaţia habituală.
Motilitatea intestinală normală depinde de buna funcţionare a sistemului nervos
enteric care este în strânsă corelaţie cu sistemul nervos vegetativ dar şi cu sistemul nervos
central. Intervine de asemenea o componentă endocrină reprezentată de hormonii şi autacoizii
enterici.
Sistemul nervos enteric este răspăndit de la nivelul esofagului distal până la nivel anal.
Majoritatea neuronilor enterici se găsesc în plexul submucos Meissner şi în plexul mienteric
Auerbach.
Sistemul nervos enteric poate funcţiona autonom faţă de influenţele descendente de la
sistemul nervos vegetativ sau sistemul nervos central. Peristaltismul normal dar şi
antiperstaltismul pot fi iniţiate de eliberarea de serotonină la nivelul celulelor enterocromafine
ale mucoasei digestive la contact cu bolul alimentar.
Serotonina eliberată în cantităţi mici stimulează neuronii intrinseci aferenţi primari,
care vor transmite semnalul unor interneuroni din plexul mienteric, care transmit în continuare
semnalul unor neuroni excitatori la capătul oral al segmentului respectiv al tubului digestiv şi
unor neuroni inhibitori la capătul aboral al aceluiaşi segment. Se realizează astfel contracţie a
segmentului proximal şi relaxare a segmentului distal cu înaintarea bolului alimentar în sens
aboral. Neurotransmiţătorul principal în neuronul excitator este acetilcolina iar în neuronul
inhibitor se consideră a fi NO, dar sunt implicaţi ATP, peptida vasoactivă intestinală (VIP,
iniţiale de la vasoactive intestinal peptide).
Serotonina eliberată în exces din celulele enterocromafine (de exemplu în cazul
utilizării unor citotoxice ca anticanceroase) poate stimula terminaţiile vagale cu producerea
reflexului de vomă.
La baza acţiunii prokinetice stau mecanisme antidopaminergice, colinergice dar şi
serotoninergice sau antiserotoninergice. Referitor la mecanismele serotoninergice, în funcţie
de tipul de receptori serotoninergici stimulat se pot obţine efecte prokinetice/antivomitive sau
vomitive. Astfel stimularea receptorilor de tip 5-HT4 duce la efecte prokinetice iar stimularea
receptorilor 5-HT3 duce la efecte vomitive. Blocarea receptorilor serotoninergici de tip 5-HT3
poate bloca reflexul de vomă dar poate fi utilă şi în stimularea motilităţii digestive în sens
aboral. Un alt mecanism posibil pentru stimularea motilităţii la nivelul stomacului sau
veziculei biliare este reprezentat de stimularea receptorilor unor hormoni enterici cum sunt
receptorii motilinei sau colecistokininei.
Prokineticele sunt reprezentate de metoclopramidă (benzamidă substituită),
domperidonă (derivat de benzimidazol), prucaloprid (un derivat de benzofuran), stimulante de
receptori de motilină cum este eritromicina (antibiotic macrolidic), colinomimetice cum este
betanecolul (derivat de colină), anticolinsterazice reversibile cum este neostigmina, ultimele
două categorii nefiind prokinetice în adevăratul sens al cuvântului deoarece stimulează
mişcări relativ necoordonate ale tubului digestiv.
Metoclopramida, o benzamidă substituită, stimulează motilitatea stomacului şi a
intestinului subţire fără a influenţa motilitatea colonului. Este un prokinetic adevărat având,
pe lângă efectele menţionate, efect de creştere a tonusului sfincterului esofagian inferior,
împiedicarea relaxării porţiunii superioare a stomacului, relaxarea pilorului. Are de asemenea
efecte antivomitive.
Este în principal un antagonist dopaminergic, dar şi un agonist 5-HT4, antagonist 5-
HT3 la nivelul terminaţiilor vagale enterice dar şi la nivel nervos central, şi posibil o substanţă
care sensibilizează musculatura netedă la acetilcolina eliberată de neuronii din plexul
mienteric. Asocierea anticolinergicelor este dezavantajoasă deoarece împiedică efectul
prokinetic al metoclopramidei.
Este utilizată în boala de reflux gastroesofagian unde realizează beneficii
simptomatice dar nu şi vindecare. Este utilizată şi în gastropareză, în acest caz crescând
modest golirea gastrică, în proceduri care presupun intubarea duodenului sau imagistice
(radiologice). Cea mai importantă utilizare este ameliorarea greţurilor şi vărsăturilor care
acompaniază afecţiunile gastro-intestinale de tip dismotilitate.
Se administrează intern 5-10 mg de 3 ori/zi cu 30 minute înainte de mese şi seara la
culcare (pentru boala de reflux esofagian), de asemenea intrarectal, intramuscular sau
intravenos (10 mg/doză).
Efectul după administrarea internă apare în 30-60 minute, fiind rapid absorbită din
intestin, dar cu fenomen de prim pasaj hepatic important. Se distribuie inclusiv la nivelul
SNC. Epurarea se face prin metabolizare hepatică dar şi prin eliminere renală sub formă
nemodificată.
Metoclopramida prezintă reacţii adverse asemănătoare neurolepticelor clasice: efecte
extrapiramidale - distonii, mai ales la administrarea intravenoasă, sindrom parkinsonian (care
apare după câteva săptămâni de tratament şi care dispare la întreruperea tratamentului),
diskinezii tardive (apărute după tratamente îndelungate, cu durata de luni sau ani, care pot fi
ireversibile), galactoree, ginecomastie, amenoree (prin blocarea efectelor inhibitorii ale
dopaminei asupra secreţiei prolactinei). Alte reacţii adverse sunt somnolenţă, nervozitate,
cefalee, diaree. Mai poate produce rareori methemoglobinemie la nou născuţi şi prematuri.
Poate accelera pasajul intestinal al unor medicamente scăzându-le biodisponibilitatea (ex.
digoxina).
Metoclopramida este contraindicată la cei cu diskinezie tardivă, în caz de ileus
mecanic, hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, feocromocitom, la epileptici, după operaţii
cu piloroplastie sau anastomoze digestive.
Tot un derivat benzamidic utilizat ca prokinetic este şi cisaprida, care are utilizări
mult restrânse din cauza unor reacţii adverse grave la nivel caridiac: aritmii cardiace maligne
care includ tahicardiae ventriculară şi fibrilaţie ventriculară. Mecanismul său de acţiune
implică stimularea receptorilor 5-HT4 şi creşterea activităţii adenilat-ciclazei în neuroni.
Mecanismul efectelor proaritmice este reprezentat de interacţiunea cu canalul de K+ hERG
responsabil de apariţia unui curent de K+ important în repolarizarea normală a ventriculului.
Are toate indicaţiile metoclopramidei şi în plus este un stimulant al mişcărilor colonului fiind
util în tratamentul constipaţiei habituale sau al sindromului de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei. Din cauza efectului proaritmic utilizarea acestui medicament a fost
interzisă în multe ţări, inclusiv România.
Domperidona, un derivat de benzimidazol, are proprietăţi asemănătoare
metoclopramidei, crescând motilitatea gastrică şi a intestinului subţire. Nu are un efect de
stimulare a mişcărilor colonului. Este antivomitiv. Spre deosebire de metoclopramidă
mecanismul său de acţiune este reprezentat predominant de antagonizarea receptorilor D2 din
periferie, nu străbate bariera hematoencefalică.
După administrare internă are biodisponibilitate destul de mică din cauza metabolizării
la primul pasaj hepatic. Se elimină sub formă de metaboliţi prin scaun.
Deoarece nu trece bariera hematoencefalică nu interferă cu medicaţia bolii Parkinson.
Produce cefalee şi are puţine efecte nervos centrale: influenţează temperatura corporală, creşte
secreţia de prolactină cu galactoree, amenoree, ginecomastie (acţionează în zonele în care
lipseşte bariera hematoencefalică).
Prucalopridul este un derivat de benzofuran, fiind un agonist specific al receptorilor
5-HT4. Creşte motilitatea intestinului subţire şi a colonului. Este indicat în tratamentul
simptomatic al constipaţiei cronice la femeile la care laxativele nu au determinat o ameliorare
corespunzătoare. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reprezentate de cefalee şi simptome
gastrointestinale (dureri abdominale, greaţă sau diaree).
Neostigmina este un inhibitor reversibil de acetilcolinesterază care poate creşte viteza
de golire a stomacului, intestinului subţire sau a colonului (a se vedea 10. Sistemul
colinergic). Este utilizat în special în cazurile de distensie acută a intestinului gros. În
administrare intravenoasă, duce prompt la evacuarea de gaze şi materii fecale la majoritatea
pacienţilor. Are reacţii adverse caracteristice colinomimeticelor cum sunt: hipersalivaţia,
greaţa, vărsăturile, diareea şi bradicardia. Vagotomia bilaterală împiedică efectele gastrice şi
asupra intestinului subţire ale neostigminei.
Betanecolul este un agonist muscarinic neselectiv (a se vedea 10. Sistemul colinergic)
ce stimulează receptori (în special de tip M3) la nivelul celulelor musculare şi la nivelul
sinapselor din plexul mienteric. Are utilizări limitate în tratamentul refluxului esofagian şi
gastroparezei. A fost înlocuit de substanţe mult mai eficace şi cu reacţii adverse mai puţine şi
de gravitate mai mică.
Stimulantele de receptori de motilină, cum sunt eritromicina şi alte macrolide sunt
utilizate în tratamentul gastroparezei diabetice. Din cauza riscului de selecţionare a
germenilor colonici rezistenţi la macrolide, cum este Clostridium difficile (care produce colita
pseudomembranoasă), se utilizează în tratamente de scurtă durată.
 Alte substanţe care stimulează motilitatea gastrică sau intestinală au diverse alte
mecanisme de acţiune. Agonistul de receptori de colecistokinină, sincalid, este utilizat în
golirea veziculei bilare dar şi în accelerarea tranzitului intestinal de-a lungul intestinului
subţire în cazul administrării de bariu pentru explorări radiologice. Are ca principale reacţii
adverse greaţa şi vărsăturile.
Un antagonist de receptori pentru colecistokinină de tip A (sau CCK1),
dexloxiglumida, poate fi folosit în gastropareză, în sindromul de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei, dar şi în boala de reflux gastro-esofagian. În boala de reflux
gastroesofagian este utilizat şi baclofenul (agonist GABAB). În această afecţiune atât
dexloxiglumida cât şi baclofenul acţionează inhibând un mecanism mai recent evidenţiat dar
important în producerea refluxului acid - relaxarea esofagiană tranzitorie în absenţa reflexului
de deglutiţie. În afară de acestă abordare neuroenterică a bolii de reflux esofagiene, cele mai
eficiente medicamente rămân antisecretoarele gastrice (în acest context cele mai utile sunt
inhibitorii pompei de protoni şi, mai puţin, blocantele de receptori H2).

54.2. Vomitivele

Vomitivele au efecte opuse prokineticelor, producând mişcări coordonate

antiperistaltice şi astfel pot fi utilizate terapeutic pentru golirea conţinutului gastric în cazul
unor intoxicaţii medicamentoase, la scurt timp după ingestia toxicelor.
Există două tipuri de mecanisme de producere a vărsăturilor: un mecanism central care
implică stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, care este conectată cu centrul
vomei; un mecanism periferic care implică stimularea terminaţiilor nervoase din mucoasa
digestivă (a se vedea 56. Antivomitivele).
Actual, substanţele utilizate ca vomitive sunt ipeca şi apomorfina.
Ipeca (extractul de rădăcini de Ipecacuanha, o plantă care creşte în Brazilia) are
mecanism de acţiune periferic – iritaţia mucoasei gastrice, dar şi mecanism central –
stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb prin unele din substanţele conţinute cum
sunt emetina, cefalina.
Se utilizează pentru golirea rapidă a conţinutului gastric în intoxicaţii. Utilizarea sa
este în restrângere datorită faptului că în diverse studii s-a dovedit mai puţin eficace decât
cărbunele activat sau purgaţia. Mai este utilizată în doze mici ca expectorant secretostimulant.
Apomorfina este un agonist al receptorilor de tip D1 (D1-like) şi de tip D2 (D2-like), cu
oarecare selectivitate pentru receptorii de tip D2, dar fără acţiune pe receptorii opioizi aşa cum
ar sugera particula „morfină” din numele substanţei. Actual, nu este utilizată ca vomitiv decât
la animle (canide) iar la om are utilizare ca antiparkinsonian în stadii avansate de boală (în
asociere cu domperidonă, pentru a scădea efectele vomitive). Alte posibile utilizări sunt în
tratamentul dependenţei la opiacee şi al alcoolismului.

54.3. Medicaţia acalaziei

 În acalazia cardiei, manifestată prin împiedicarea relaxării sfincterului esofagian
inferior însoţită de disfagie şi regurgitaţii, sunt necesare substanţe cu rol de relaxare a
musculaturii spastice esofagiene. Prin relaxarea acestui sfincter este favorizată mişcarea
coordonată aborală a bolului alimentar.
Medicamentele utilizate în acalazia cardiei au mecanism de acţiune blocarea inervaţiei
motorii colinergice a esofagului inferior sau acţiunea directă asupra fenomenelor care duc la
contracţie musculară (blocare) sau la relaxare musculară (stimulare) (a se vedea 55.
Antispasticele).
Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei sunt blocante ale eliberării
acetilcolinei în fanta sinaptică – toxina botulinică, substanţe care scad cantitatea de Ca2+
disponibilă pentru contracţia musculară – blocante ale canalelor de calciu, de exemplu
nifedipina, sau substanţe care interferă cu sistemul de semnalizare prin NO, având ca
mediator secund GMPc – nitraţi, de exemplu nitroglicerina şi izosorbid dinitratul sau
inhibitori de fosfodiesterază 5, de exemplu sildenafilul.
 55. Antispasticele

Antispasticele sunt o grupă terapeutică în care sunt cuprinse substanţe care pot să împiedice
spasmele musculaturii netede. Pot ameliora durerea asociată colicilor şi produc o întârziere a golirii
conţinutului organelor cavitare din tractul gastrointestinal, biliar, urinar, din aparatul genital
feminin.
Aceste substanţe sunt utilizate în tratamentul colicilor digestive, biliare, urinare, pentru
profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netede induse medicamentos (de exemplu prin
administrarea de morfină) şi în tratamentul dismenoreei. Două sindroame care sunt relativ bine
definite din punct de vedere clinic beneficiază de administrarea de antispastice: sindromul de
intestin iritabil şi sindromul vezicii urinare hiperactive.
În funcţie de mecanismul de producere a efectului antispasticele sunt împărţite în două
clase: antispastice neurotrope şi antispastice musculotrope.

55.1. Antispasticele neurotrope

Substanţele din această grupă acţionează, în principal, ca antagonişti ai receptorilor

muscarinici şi produc relaxarea musculaturii netede prin blocarea inervaţiei excitomotoare
parasimpatice. Sunt numite din acest motiv parasimpatolitice. Aceşti compuşi produc relaxarea
musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a căilor urinare şi a vezicii urinare. Efectele asupra
tractului genital feminin sunt mai puţin importante.
Pentru efectul antispastic pot fi utilizaţi alcaloizii naturali cu efecte parasimpatolitice cum
sunt atropina şi scopolamina dar, mai ales, sunt utilizaţi derivaţi cu structură aminică sau cuaternari
de amoniu ai acestora. În cazul derivaţilor cu structură aminică efectul antispastic este produs prin
acţiune parasimpatolitică iar unii compuşi şi printr-o acţiune directă de relaxare a musculaturii
netede. Compuşii cuaternari de amoniu acţionează atât ca anticolinergice cât şi printr-un efect
ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le conferă o mai mare
selectivitate de acţiune la nivelul tractului digestiv.
Parasimpatoliticele sunt indicate în combaterea spasmelor digestive (produse de insulină,
morfină, parasimpatomimetice sau a celor care apar în ulcer, dispepsia funcţională, afecţiuni
inflamatorii sau funcţionale ale intestinului subţire, sindrom de intestin iritabil, etc.), a spasmelor
biliare sau urinare de diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de opioizi).
După administrare orală biodisponibilitatea este bună în cazul compuşilor cu structură
aminică. Derivaţii cuaternari de amoniu se absorb puţin din tractul digestiv datorită structurii polare.
 Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariţia de reacţii adverse de tip
atropinic (constipaţie, xerostomie, tulburări de vedere, tulburări de micţiune, tahicardie). Aceste
reacţii adverse sunt mai frecvente în cazul folosirii compuşilor aminici sau a derivaţilor cuaternari
de amoniu administraţi injectabil. Administrarea internă a compuşilor cu structură cuaternară de
amoniu determină în principal constipaţie; riscul altor reacţii adverse sistemice de tip atropinic este
mic (a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Ca antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil subcutanat în doze de 0,3 –
1 mg care pot fi repetate la nevoie de maxim 3 – 4 ori/zi. Pot fi utilizate şi preparate de beladona
administrate intern.
Dintre derivaţii cu structură aminică mai larg folosiţi în tratamentul colicilor digestive sunt:
piperidolatul, dicicloverina.
Butilscopolamina (administrată intern 10 – 20 mg de 4 ori/zi sau injectabil intramuscular
sau intravenos 20 mg/doză), oxifenoniul, metantelina, propantelina, cimetropiul, otiloniul sunt
câteva exemple de compuşi cuaternari de amoniu utilizaţi în tratamentul stărilor spastice ale
aparatului digestiv sau ale căilor biliare.
Dintre antispasticele neurotrope utilizate pentru afecţiunile tractului urinar pot fi menţionate
oxibutinina, tolterodina, trospiul (din categoria antimuscarinicelor neselective); darifenacina,
solifenacina (antimuscarinice cu selectivitate faţă de receptorii M3). Datorită relaxării fundului
vezicii urinare şi favorizării contracţiei sfincterului vezical sunt indicate în sindromul vezicii urinare
hiperactive, în enurezisul infantil sau în paraplegia spastică.
Mirabegronul este un nou antispastic în afecţiuni ale tractului urinar care are un mecanism
de acţiune diferit – stimularea receptorilor β3 adrenergici de la nivelul musculaturii netede a
tractului urinar. Stimularea β3 adrenergică conduce la relaxarea musculaturii peretelui vezical.
Tahicardia este o reacţie adversă frecventă pentru acest medicament, probabil prin stimularea unor
receptori β adrenergici la nivel cardiac.

55.2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastic al acestor substanţe este datorat, în principal, unei acţiuni directe asupra
musculaturii netede viscerale. Antispasticele musculotrope pot stimula mecanismele fiziologice de
producere a relaxării musculare sau pot avea acţiune inversă mecanismelor de producere a
contracţiei musculaturii netede. Cuplarea fenomenelor excitatorii (de la nivelul fibrelor nervoase
care inervează muşchii netezi) cu contracţia musculară are loc fie prin activarea unor canale ionice
de Ca2+, care duce la influx de Ca2+ şi astfel este favorizată interacţiunea actină-miozină, fie prin
activarea unor receptori cuplaţi cu proteine G (de exemplu receptori muscarinici), care în final duc
la eliberarea de Ca2+ din depozitele intracelulare şi favorizarea interacţiunii actină-miozină. Un
mecanism de cuplare a fenomenelor inhibitorii neuronale cu relaxarea musculară are loc prin
stimularea prin NO (oxid nitric) a guanilat ciclazei, cu eliberarea de GMPc care poate duce la
deschiderea unor canale de K+ cu hiperpolarizare celulară şi, consecutiv, la inhibarea interacţiunii
actină-miozină. Un alt mecanism este reprezentat de activarea AMPc cu stimularea acţiunii kinazice
a protein kinazei A, cu fosforilarea unor proteine intracelulare care reduc concentraţia Ca2+
intracelular şi duc la hiperpolarizare celulară cu inhibarea interacţiunii actină-miozină.
 Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte antispastice şi
vasodilatatoare de tip musculotrop. Efectul antispastic este datorat inhibării fosfodiesterazei la
nivelul celulelor musculare netede (cu acumulare de AMPc) şi blocării unor canale de Ca2+.
Poate fi administrată intern, intramuscular sau intravenos. Se utilizează în disfuncţia erectilă
în administrare intracavernoasă.
Produce ca reacţii adverse: tahicardie, congestia feţei, hipotensiune arterială, somnolenţă,
vertij, transpiraţii, constipaţie. În administrare intravenoasă poate provoca aritmii, blocuri cardiace,
moarte subită.
Mebeverina, un derivat sintetic, este util în tratamentul sindromului de intestin iritabil. Se
administreză intern.
Drotaverina poate fi utilă ca antispastic la bolnavi cu afecţiuni spastice digestive şi biliare.
Deoarece are şi efecte vasodilatatoare şi β1 blocante poate fi utilă în tratamentul sindroamelor
vasculospastice (inclusiv la cei cu spasme coronariene). Se administrează intern, injectabil
intramuscular sau intravenos.
Trimebutina este un agonist al unor receptori opioizi periferici acţionând asupra
musculaturii colonului fie ca antispastic (inhibă motilitatea colonică dacă aceasta a fost stimulată
anterior), fie ca prokinetic (favorizează mişcările peristaltice colonice dacă tranzitul este lent). Este
utilă în tratamentul sindromului de intestin iritabil.
Pinaveriul este un blocant al canalelor de Ca2+ util în sindromul de intestin iritabil.
În spasme esofagiene, care dau dureri asemănătoare cu cele produse de spasmele
coronariene se pot utiliza nitraţii organici. Aceştia au ca mecanism de acţiune relaxarea
musculaturii netede esofagiene prin eliberarea de NO cu stimularea consecutivă a guanilat ciclazei.
În spasmele esofagiene se pot utiliza şi blocantele de canale de calciu diltiazem sau
dihidropiridine.
 56. Antivomitivele

Antivomitivele sunt medicamente capabile să liniştească greaţa şi să împiedice producerea

vărsăturilor.
Greaţa şi vărsăturile pot apărea în numeroase situaţii cum sunt: administrarea unor
medicamente (mai ales a chimioterapicelor anticanceroase), anestezia generală, afecţiuni
gastrointestinale infecţioase sau neinfecţioase, sarcina, răul de mişcare, etc.
Reflexul de vomă este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la nivelul
tractului solitar din bulb. Acesta primeşte aferenţe de la nivelul zonei chemoreceptoare
declanşatoare a vomei localizată în area postrema, de la nivelul aparatului vestibular, de la scoarţa
cerebrală, talamus şi hipotalamus şi de la nivelul tractului gastrointestinal şi alte viscere. Area
postrema este slab protejată de bariera hematoencefalică ceea ce face ca zona chemoreceptoare să
fie accesibilă substanţelor circulante emetogene.
Deşi incomplet elucidat, se cunoaşte că în declanşarea şi producerea vărsăturilor sunt
implicaţi o serie de neurotransmiţători. Astfel, dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2,
serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3, histamina prin intermediul receptorilor H1,
acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1 iar enkefalinele prin intermediul
receptorilor δ şi κ au efect proemetizant în timp ce receptorii de tip µ par a media efecte
antiemetice.
Actual, cu indicaţii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt utilizate: substanţe
antidopaminergice, substanţe antiserotoninergice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe
antimuscarinice, substanţe antineurokinină 1 la care se pot adăuga glucocorticoizii şi
benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii pentru potenţarea efectului antiemetic al
altor compuşi.

56.1. Antihistaminicele utilizate ca antivomitive

Antagoniştii receptorilor H1 sunt utili în profilaxia răului de mişcare, în tulburările

vestibulare din boala Menière, în vărsăturile din sarcină şi în vărsăturile produse medicamentos (de
opioide, de anestezice generale). Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil
şi anticolinergică la nivelul centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.
Utilizarea terapeutică a unor astfel de compuşi poate determina reacţii adverse ca: sedare,
somnolenţă, tulburări atropinice (uscăciunea gurii, etc.) (a se vedea 29. Histamina şi
antihistaminicele).
 Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina, difenhidramina,
feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina.

56.2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici

Un număr de compuşi, din clase structurale diferite, intervin ca antiemetice în principal prin
blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare
a vomei. Dintre cele mai folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice şi
butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.
Astfel de substanţe sunt utile în combaterea vărsăturilor postoperatorii şi postanestezice, în
uremie, în boala de iradiere, în vărsăturile produse medicamentos inclusiv în cea produsă de
chimioterapicele anticanceroase. Eficacitatea este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi.
Fenotiazinele neuroleptice folosite ca antiemetice sunt în general bine suportate. Pot
produce somnolenţă, hipotensiune ortostatică, rar tulburări extrapiramidale (a se vedea 16.
Antipsihoticele). În cazul utilizării în vărsăturile produse de anestezice sau de opioizi este necesară
prudenţă deoarece potenţează efectele deprimante nervos centrale ale acestor substanţe. Insuficienţa
hepatică sau renală precum şi ateroscleroza cerebrală impun prudenţă în utilizare.
Clorpromazina poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau injectabil
intramuscular. Dozele variază între 10 – 25 mg o dată iar frecvenţa administrării între 2 şi 6 ori pe
zi.
Proclorperazina (emetiral) se administrează oral 5 – 10 mg de 3 – 4 ori/zi, intrarectal 2 – 5
mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 – 10 mg la 3 – 4 ore.
Tietilperazina (torecan) este tot o fenotiazină şi este utilizată exclusiv ca antiemetic. Se
administreză oral 10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 – 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 – 20 mg
de 1 – 3 ori pe zi.
Butirofenonele utilizate – haloperidolul, droperidolul – au proprietăţi asemănătoare cu
fenotiazinele având avantajul unor efecte sedative şi hipotensoare mai puţin importante (a se vedea
16. Antipsihoticele).
Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi sau intern sub
formă de soluţie buvabilă administrată în picături.
Benzamidele substituite – metoclopramida, trimetobenzamida – sunt utile ca
antiemetice în aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi este
datorat blocării receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare, blocării receptorilor
5-HT3 şi unei acţiuni prokinetice la nivel gastrointestinal (a se vedea 54. Prokineticele, vomitivele şi
medicaţia acalaziei).
Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 – 10 mg de 3 ori/zi, injectabil
intramuscular sau subcutanat 10 mg o dată sau, la nevoie, poate fi administrată injectabil intravenos.
Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai utilizat ca
antiemetic. Are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.

2
 56.3. Anticolinergicele utilizate ca antivomitive

Scopolamina, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi parasimpatolitice şi

deprimante psihomotorii (a se vedea 10. Sistemul colinergic).
Ca antiemetic este utilă predominant în profilaxia răului de mişcare. Se administrează intern
sau cutanat sub formă de sisteme transdermice, care se aplică retroauricular. Produce sedare şi
reacţii adverse de tip atropinic (uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de vedere, etc.). Este
contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.

56.4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

Antagoniştii receptorilor 5-HT3 sunt real eficace în combaterea vărsăturilor produse

medicamentos (mai ales ca urmare a administrării de citostatice) şi a vărsăturilor produse prin
iradiere. Astfel de substanţe sunt considerate, în general, antivomitive de rezervă.
Ondansetronul şi granisetronul sunt compuşii cei mai larg folosiţi din această clasă.
Ambii compuşi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare internă şi injectabilă.
Pentru combaterea vomei ondansetronul se administrează în doză de aproximativ 32 mg/zi
fracţionat. După administrare internă ondansetronul are o biodisponibilitate de aproximativ 60% iar
atingerea concentraţiei plasmatice eficace are loc după 30 – 60 minute. Epurarea se face
predominant prin metabolizare hepatică, având un timp de înjumătăţire de 3 – 4 ore. Ca reacţii
adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere (în cazul administrării
intravenoase).
Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, intern.
Biodisponibilitatea după administrare internă este bună. Epurarea se face prin metabolizare hepatică
iar metaboliţii sunt eliminaţi predominant renal. Asocierea cu dexametazonă îi îmbunătăţeşte
semnificativ efectul antiemetic.
Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţotă de reacţii adverse ca: cefalee,
somnolenţă, diaree sau constipaţie.
Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetronul, alosetronul, azasetronul,
palonosetronul.

56.5. Canabinoizii

3
 Dronabinolul (∆9 tetrahidrocanabinolul), nabilona (un derivat al ∆9
tetrahidrocanabinolului) sau extracte de Cannabis sativa (cânepa indiană) cum este sativex (acest
extract fiind autorizat în prezent pentru combaterea spasticităţii în scleroza multiplă) pot fi utilizate
în combaterea vărsăturilor de intensitate medie produse de citostatice. Utilizarea terapeutică este
limitată de riscul unor reacţii adverse nervos centrale importante: somnolenţă, euforie, disforie,
dezorientare, halucinaţii, la care se pot adăuga hipotensiune posturală şi tahicardie. Asocierea cu
proclorperazină poate reduce incidenţa producerii disforiei.
Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică acţionarea de către
canabinoizi a unor receptori specifici.
Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desfăşoară activităţi ce
necesită atenţie crescută precum şi la cei cu insufucienţă hepatică avansată.

56.6. Antagoniştii receptorilor neurokininei 1

Aprepitantul este un antagonist ai receptorilor neurokininei 1 (receptori ai substanţei P,

neurotransmiţător implicat şi în transmiterea senzaţiei dureroase). În administrare internă este
utilizat în tratamentul greţurilor şi vărsăturilor produse de citostatice, în special a celor care apar
după câteva zile de la administrarea citostaticelor şi, de asemenea, în tratamentul vărsăturilor
postoperatorii. Există şi o formă injectabilă, fosaprepitant.

Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vărsăturilor de diferite cauze, poate fi

utilă folosirea de benzodiazepine - de exemplu: lorazepam sau alprazolam în tratamentul
vărsăturilor cu componentă anticipativă importantă, sau glucocorticoizi - de exemplu: prednison,
metilprednisolon sau dexametazonă în tratamentul vărsăturilor produse de citostatice.

4
 57. Antidiareicele

Diareea, emisiuni fecale repetate cu scaune moi sau lichide, poate avea etiopatogenic
multiple cauze: sindroame infecţioase sau inflamatorii digestive, cauze osmotice, malabsorbţia,
secreţia excesivă de factori care stimulează peristaltismul şi secreţiile intestinale, etc.
În funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se poate
interveni prin: administrare de chimioterapice antibacteriene (a se vedea 72. Chimioterapicele
antibacteriene), administrare de antiiflamatoare intestinale - derivaţi de acid 5-aminosalicilic,
glucocorticoizi (a se vedea 59. Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice),
administrare de analogi ai somatostatinei (octreotid), etc. Un rol important în tratamentul diareilor
severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului
salin. Frecvent, pentru limitarea depleţiei hidrice şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea
confortului pacientului, este utilă administrarea de antidiareice simptomatice asociate medicaţiei
etiopatogenice. Antidiareicele simptomatice, în cazuri puţin severe, pot fi suficiente în monoterapie.
În acest capitol vor fi discutate doar antidiareicele prin acţiune simptomatică, grupă
terapeutică ce cuprinde substanţe care scad viteza tranzitului intestinal (opioizi, parasimpatolitice,
antagonişti ai receptorilor 5-HT3), substanţe care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au
proprietăţi adsorbante şi protectoare şi teduglutida.
Antidiareicele simptomatice nu trebuie utilizate sau administrarea trebuie întreruptă în
diareile cu scaune saghinolente, febră înaltă sau afectare sistemică prin toxine intestinale din cauza
riscului de agravare a afecţinuii existente.

57.1. Opioizii utilizaţi ca antidiareice

Opiul şi unii alcaloizi din opiu - morfina, codeina - au proprietăţi antidiareice. Astfel de
substanţe inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv, produc scăderea motilităţii
gastroduodenale, creşterea tonusului sfincterelor piloric, ileocecal şi anal şi inhibă reflexul anal de
defecaţie. Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin stimularea
receptorilor opioizi de tip µ la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul plexului mienteric
dar şi prin alte mecanisme (colinergice şi serotoninergice).
Opioizii sunt indicaţi simptomatic în controlul diareilor severe care nu cedează la alte
antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie.
Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii dependenţei.
Acest risc este mic sau absent în cazul unor derivaţi sintetici sau semisintetici. Greaţa, vărsăturile,
durerile abdominale, constipaţia, ameţelile, reacţiile histaminergice reprezintă reacţii adverse mai
frecvent semnalate (a se vedea 26. Analgezicele opioide şi antagoniştii).
Opioizii sunt contraindicaţi la bolnavii cu rectocolită ulcerohemoragică severă (risc de
megacolon toxic), în colita pseudomembranoasă (produsă de Clostridium difficile), în diareile acute
infecţioase, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală, în prezenţa icterului sau la
cei cu insuficienţă hepatică. Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este
recomandată asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale.
Opiul se foloseşte ca antidiareic sub formă de tinctură de opiu (1 ml conţine 10 mg morfină)
administrată intern 10 – 15 picături de 3 – 4 ori/zi. Prin tradiţie în România se utilizează şi tinctura
Davila care conţine 0,17% morfină.
Codeina, derivatul metilat al morfinei, este utilă ca antidiareic administrată intern 15 – 20
mg de 4 ori/zi.
Difenoxilatul, un derivat piperidinic utilizat ca antidiareic, se administrează intern, iniţial 10
mg şi apoi câte 5 mg la 6 – 8 ore. Administrat în doze mari poate produce dependenţă.
Loperamida, un alt derivat piperidinic sintetic care nu are efecte centrale, este utilizată ca
antidiareic în administrare internă iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg (de regulă după fiecare scaun
diareic), maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi asemănătoare cu difenoxilatul dar efectele sunt mai
intense şi de durată mai lungă. Este mai bine suportată şi nu dezvoltă dependenţă.
Racecadotrilul acţionează prin inhibarea enkefalinazei, enzimă care degradează
enkefalinele. Are proprietăţi antidiarece prin inhibarea secreţiei de apă şi electroliţi la nivel
intestinal. Doza utilizată la adulţi este de 100 mg, administrată la fiecare masă principală. Spre
deosebire de agoniştii receptorilor opioizi, poate fi administrat la copii, inclusiv la sugari, în doze
individualizate în funcţie de greutatea corporală şi vârstă. Tratamentul trebuie asociat cu rehidratare
pe cale orală. Nu are efecte asupra motilităţii intestinale şi nu provoacă constipaţie ca reacţie
adversă. Nu provoacă reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central.

57.2. Parasimpatoliticele utilizate ca antidiareice

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a influenţelor colinergice

stimulatoare produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile (a se vedea 10. Sistemul
colinergic). Datorită acestor modificări antagoniştii muscarinici pot fi utili în tratamentul cazurilor
uşoare sau medii de diaree.
Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 – 4 ori/zi, sau doze
echivalente de preparate de beladonă), sau derivaţi sintetici: butilscopolamina, propantelina, etc
(a se vedea 10. Sistemul colinergic).

57.3. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

2
 În afară de efecte antiemetice, blocarea receptorilor 5-HT3 are efect antipropulsiv asupra
musculaturii colonului în special asupra musculaturii colonului stâng. Astfel creşte timpul de tranzit
total al colonului. Alosetronul, un antagonist 5-HT3, s-a dovedit eficace ca antidiareic în sindromul
de intestin iritabil cu diaree severă la femei. Nu s-a detreminat dacă alosetronul este eficace la
bărbaţi. De asemenea, nu au fost studiate substanţe cu acelaşi mecanism de acţiune (ondansetron,
granisetron, palonosetron, care sunt utilizate ca antiemetice) în tratamentul diareei.
Absorbţia intestinală a alosetronului este rapidă, cu o biodisponibilitate de aproximativ 60%,
cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 1,5 ore, dar cu o durată a efectului mult mai lungă (are
afinitate crescută pentru receptorii 5-HT3 şi un timp mai lung până la disociere de receptori) decât
ceilalţi antagonişti 5-HT3.
Spre deosebire de ceilalţi antagonişti 5-HT3 care au un profil de siguranţă bun, alosetronul
poate determina reacţii adverse grave. Poate produce constipaţie dar şi colită ischemică, ultima
reacţie adversă având o incidenţă de 3 cazuri la 1000 de femei tratate, fiind uneori letală. Aceasta a
dus la limitarea administrării alosetronului doar la femei cuprinse în programe de tratament
speciale.

57.4. Compuşii care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au

proprietăţi adsorbante şi protectoare

Caolinul, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorită capacităţii sale
de a adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie intestinală şi de creştere a vâscozităţii
conţinutului intestinal. Se administrează intern, 5 – 15 g/zi, fracţionat, înaintea meselor.
Administrarea trebuie făcută la distanţă de administrarea altor medicamente deoarece caolinul poate
micşora absorbţia digestivă a acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.
Subsalicilatul de bismut este util în tratamentul diareilor de intensitate mică sau moderată.
Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a sărurilor de bismut şi
acţiunii antiinflamatoare digestive a salicilatului. Se administrează intern, 525 mg de 4 ori/zi.
În cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la alte
antidiareice (loperamidă, chimioterapice antimicrobiene, etc).
Cărbunele medicinal, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea diareei,
distensiei abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor medicamentoase. Efectele sunt
datorate capacităţii adsorbante a compusului. Se administrează intern 2 – 8 g/zi, fracţionat.
Pectinele, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos formează
un mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare. Sunt utile ca antidiareice, în diverse asociaţii
terapeutice, administrate intern.

57.5. Teduglutida

3
 Teduglutida este o substanţă similară peptidei analoage a glucagonului, de tip 2 (GLP-2,
iniţiale de la glucagon-like peptide-2). Este indicată la pacienţii care au sindrom de intestin scurt şi
care sunt dependenţi de nutriţie parenterală. Medicamentul administrat subcutanat îmbunătăţeşte
absorbţia lichidelor şi nutrienţilor la nivel intestinal (scăzând simptomele detreminate de absorbţia
insuficientă a nutrienţilor printre care şi diareea) şi scade cantitatea de nutrienţi necesară pentru
administrarea parenterală.

4
 58. Laxativele şi purgativele

Laxativele şi purgativele sunt medicamente care favorizează eliminarea scaunului.

Efectul laxativ se referă la eliminarea de scaune moi şi formate iar efectul purgativ se referă la
eliminarea de scaune multiple de consistenţă lichidă şi semilichidă. Există posibilitatea ca un
medicament din aceasta clasă să aibă efect laxativ la doze mici şi purgativ la doze mari. În
continuare, convenţional, se va utiliza denumirea de purgative pentru medicamentele la care
se poate ajunge la efect purgativ ca urmare a administrării unor doze suficient de mari. Pentru
celelalte medicamente se va utiliza denumirea de laxative.
Efectul laxativ sau efectul purgativ sunt datorate grăbirii eliminării scaunului sau
creşterii conţinutului de apă al materiilor fecale, prin mecanisme cum ar fi: stimularea directă
a motilităţii intestinale, creşterea secreţiei active de apă sau atragerea acesteia prin forţe
osmotice în lumenul intestinal, creşterea secreţiei unor electroliţi, înmuierea scaunului. Pentru
unele medicamente pot interveni şi hormoni specifici intestinului – de exemplu
colecistokinina, sau mecanisme specifice mediate de activarea sau blocarea unor receptori –
de exemplu interferenţe cu receptorii opioizi sau serotoninergici.
Indicaţiile laxativelor şi purgativelor sunt limitate. Se pot utiliza în constipaţia
funcţională sau în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt necesare
uneori pentru a evita efortul de defecaţie, la bolnavi cu hernie, la cei cu insuficienţă cardiacă
sau boală coronariană, în prezenţa hemoroizilor, fisurilor anale sau altor afecţiuni anorectale.
Purgativele se pot utiliza pentru golirea conţinutului intestinal înaintea unor intervenţii
chirurgicale pe colon, al unor explorări morfofuncţionale ale colonului – colonoscopie,
explorare radiologică. Purgativele pot fi utile în unele intoxicaţii alimentare sau
medicamentoase şi după antihelmintice pentru uşurarea eliminării viermilor intestinali. Unele
laxative au mecanism specific de contracarare a constipaţiei produse de medicamentele
analgezice opioide.
Constipaţia este o problemă pentru serviciile de sănătate. Foarte multe din persoanele
care se adresează medicului consideră că au constipaţie, uneori din convingerea eronată
conform căreia este necesar să aibă zilnic scaun. Cu excepţia unor măsuri igieno-dietetice şi a
laxativelor de volum, celelalte tipuri de laxative şi purgative au indicaţii limitate şi utilizarea
acestora ar trebui evitată pe perioade lungi de timp. Utilizarea repetată, fără recomandare din
partea medicului, poate accentua constipaţia, deoarece peristaltica intestinului golit nu mai
este stimulată de conţinut, favorizând în continuare abuzul de laxative sau purgative.
Utilizarea îndelungată duce la pierderi de apă, electroliţi, vitamine şi poate fi asociată cu
acumulare de pigment brun în mucoasa colonului, fenomen asimptomatic denumit melanosis
coli. Pot apărea uneori simptome severe denumite „boala laxativelor” (manifestările pot fi
steatoree, deshidratare, dezechilibre electrolitice, hipovitaminoze, osteomalacie, pierdere de
proteine prin tractul digestiv) care sunt doar parţial reversibile la încetarea abuzului de
laxative. Laxativele şi purgativele sunt contraindicate în caz de apendicită şi, în general, în
prezenţa durerilor abdominale, deoarece pot produce accidente grave. De asemenea, sunt
contraindicate în caz de obstrucţie la nivelul intestinului.
 58.1. Laxativele de volum

Această grupă de laxative cuprinde fibre vegetale nedigerabile şi coloizi hidrofili cu

structură polizaharidică, care cresc volumul conţinutului intestinal şi, consecutiv,
peristaltismul. Efectul acestora se produce după 1-3 zile de tratament. Sunt laxativele de
preferat în condiţii de constipaţie funcţională, la bolnavii cu anorexie sau cu restricţii
alimentare, care nu permit realizarea unui conţinut intestinal suficient pentru susţinerea
peristaltismului.
Ca reacţii adverse pot favoriza balonarea sau flatulenţă, durerile abdominale, uneori
sunt dificil de înghiţit.
Metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, agarul (geloză), seminţele de Psyllium,
seminţele de in, ingerate împreună cu apă, acţionează cu laxative de volum.

58.2. Purgativele osmotice

Diferite săruri, administrate oral, au efect purgativ sau laxativ, în funcţie de doză. Ele
se absorb în mică măsură rămânând în intestin unde reţin apa prin osmoză. Rezultă un
conţinut intestinal de volum crescut, ceea ce determină, secundar, creşterea peristaltismului.
Dozele terapeutice obişnuite provoacă evacuarea de scaune lichide la 1-3 ore de la
administrare. Dozele mici acţionează laxativ, după un interval mai mare.
Purgativele saline sunt folosite atunci când este necesară evacuarea rapidă a
intestinului – înaintea examenului radiologic, a endoscopiei sau a intervenţiilor chirurgicale
pe intestin, ca şi în unele intoxicaţii.
Soluţiile foarte concentrate au acţiune iritantă, provocând greaţă şi vărsături. De
asemenea, pot produce deshidratare (atrag apa din organism în intestin). Uneori, reacţiile
adverse sunt provocate de cationii absorbiţi - de exemplu magneziul poate fi cauză de
deprimare centrală marcată la bolnavii cu insuficienţă renală sau la copiii mici, aportul mare
de sodiu poate fi dăunător în insuficienţa cardiacă.
Sulfatul de sodiu se utilizează ca purgativ, în doză de 15 g (cu multă apă). Are gust
neplăcut. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficienţă cardiacă (aport de sodiu). Se mai utilizează
sulfatul de magneziu, citratul de magneziu, hidroxidul de magneziu.
Există şi alte substanţe care acţionează prin reţinerea apei în intestin prin forţe
osmotice. În această categorie pot fi incluşi macrogolii şi lactuloza.
Macrogolii (polietilenglicoli) cei mai utilizaţi în scop laxativ sunt macrogol 4000
(forlax) sau macrogol 3350 (miralax), cifra reprezentând masa moleculară. Amestecuri de
sulfat de sodiu şi macrogol 4000 (fortrans) se utilizează în scop purgativ în vederea
examenului radiologic sau endoscopic intestinal precum şi pentru pregatirea colonului pentru
intervenţie chirurgicală.
Lactuloza este un dizaharid sintetic care acţionează ca laxativ sau purgativ prin
reţinerea apei în intestin prin forţe osmotice dar şi prin stimularea motilităţii intestinale. Este
foarte puţin absorbită din tractul gastrointestinal deoarece nu există enzime la nivelul
enterocitelor sau sucurilor digestive care să o degradeze. Este degradată în colon sub influenţa
bacteriilor intestinale la acid lactic sau, în mai mică măsură, la acid acetic sau acid formic.
Aceşti acizi acţioneză atragând apa în materiile fecale şi stimulează peristaltismul. În condiţii
de tranzit încetinit, efectul poate apărea după 24-48 de ore, atunci când lactuloza ajunge la
nivelul intestinului gros.
Este indicată în constipaţia habituală şi la pacienţi cu encefalopatie hepatică (acizii
rezultaţi prin degradarea lactulozei scad cantitatea de amoniac care ajunge în circulaţia
sistemică reducând riscul acestei complicaţii a cirozei, care se consideră a fi determinată de
amoniacul produs de bacteriile intestinale difuzat prin bariera hematoencefalică). Lactuloza se
administrează intern sub formă de soluţie care conţine 10 g în 15 ml. Se pot administra la
adult 15-45 ml pentru constipaţia habituală şi doze mai mari, 30 - 45 ml de 3 - 4 ori pe zi până
când pacientul prezintă 2-3 scaune moi pe zi, la pacienţii cu encefalopatie hepatică.
Ca reacţii adverse, detremină flatulenţă şi crampe abdominale care sunt de obicei
tranzitorii. La doze mai mari decât cele terapeutice apare efect purgativ, care poate duce la
deshidratare, hipopotasemie, hipernatremie.
În scop laxativ mai pot fi utilizate şi alte substanţe cu structură asemănătoare:
lactitolul, xilitolul, care sunt suplimente alimentare. Mecanismul de acţiune este acelaşi ca la
lactuloză.

58.3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale

Aceste medicamente stimulează mişcările propulsive ale intestinului subţire sau ale
colonului. Efectul se datorează iritării mucoasei, cu declanşarea de reflexe mediate de plexul
submucos, motiv pentru care mai sunt cunoscute şi sub numele de purgative iritante. În plus,
favorizează secreţia electroliţilor şi a apei în intestin, crescând volumul şi dând o consistenţă
moale sau semilichidă conţinutului intestinal.
Uleiul de ricin, se obţine din seminţele de Ricinus comunis. Administrat în doze
terapeutice, provoacă cu latenţă scurtă (în 1 - 6 ore) eliminarea a l - 2 scaune semilichide,
urmată de o perioadă de constipaţie. Efectul se datorează acidului ricinoleic, care se eliberează
sub influenţa lipazei pancreatice şi acţionează asupra intestinului subţire, stimulându-i intens
peristaltismul. Acidul ricinoleic, fiind un acid gras, se absoarbe complet la nivelul intestinului
subţire. În acest fel, uleiul de ricin acţionează practic numai la nivelul intestinului subţire.
Dozele utile sunt de 15 - 30 ml la adulţi şi 5 - 15 ml la copii. Gustul neplăcut poate fi mascat
parţial prin adăugare de zeamă de lămâie. Este indicat în cazurile când este nevoie de o
singură purgaţie.
Provoacă rareori colici intestinale. Poate declanşa travaliul, când se administrează la
femeile însărcinate, aproape de termen.
Purgativele antrachinonice sunt reprezentate de câteva produse vegetale: frangula
(scoarţa de cruşin), rubarba (rizomul de revent), aloesul, senna, cascara.
 Provoacă cu latenţă lungă (după 6-8 ore), eliminarea a l - 2 scaune moi sau
semilichide. Acţiunea se datorează unor compuşi antrachinonici (emodină, acid crizofanic),
care se eliberează în colon sub influenţa florei intestinale, acţionând în acest fel numai la
nivelul intestinului gros.
Antrachinonele sunt folosite pentru evacuarea rapidă a colonului şi în cazuri rebele de
constipaţie funcţională. Se administrează oral, sub formă de extracte vegetale.
Pot provoca colici intestinale. Purgaţia este urmată de o scurtă perioadă de constipaţie
(mai marcată pentru rubarbă, care conţine cantităţi relativ mari de tanin). Folosirea prelungită
poate produce „boala laxativelor” şi pierderi de electroliţi, vitamine şi apă. Se elimină prin
lapte, în cantităţi mici, dar suficiente pentru a provoca uneori diaree la sugari.
Bisacodilul este un derivat de difenilmetan cu proprietăţi laxative (în doze mici) şi
purgative (în doze mari), de tip iritant. Deşi eficace ca purgative, alţi derivaţi de difenilmetan
– fenolftaleina, oxifenisatina sau un derivat antrachinonic sintetic – dantronul, nu mai sunt
utilizate pentru această indicaţie din cauza unor posibile reacţii adverse foarte severe:
carcinogenitate pentru fenolftaleină şi dantron, hepatită toxică pentru oxifenisatină.

58.4. Laxativele prin înmuierea scaunului

Aceste laxative înmoaie direct scaunul şi uşurează progresia conţinutului intestinal.

Sunt de ales la persoanele care elimină greu scaunul - bătrâni, bolnavi la pat, în afecţiunile
anale acute - hemoroizi, fisuri şi în toate situaţiile care impun evitarea efortului de defecaţie.
Docusatul sodic are un efect laxativ slab, care se evidenţiază după 2 - 3 zile de
tratament. Acţionează ca agent tensioactiv, uşurând pătrunderea apei şi grăsimilor în bolul
fecal. Se administrează oral sau rectal.
Uleiul de parafină, administrat oral, înmoaie scaunul. Este nedigerabil şi rămâne în
cea mai mare parte în intestin, pătrunzând în bolul fecal, uşurându-i progresiunea şi
eliminarea. Doza uzuală este 15 - 45 ml, seara, la culcare (eventual cu suc de lămâie).
În general, este bine suportat. Provoacă uneori o senzaţie neplăcută şi prurit anal.
Administrat îndelungat, interferă absorbţia unor factori alimentari liposolubili, inclusiv a
vitaminelor liposolubile. Micile cantităţi absorbite se pot depune în ganglionii mezenterici şi
în ţesutul rediculoendotelial (în ficat, în splină), unde provoacă reacţii granulomatoase.

58.5. Laxativele prin acţiune pe receptori specifici

Aceste medicamente produc un efect laxativ prin interferenţă cu receptori

farmacologici specifici: receptorii opioizi de tip µ, receptorii serotoninergici 5-HT4 sau pe
canalele de clor ClC-2 (denumite astfel după gena care le codifică).
 Metilnaltrexona, sub formă de bromură de metilnaltrexonă – o sare cuaternară de
amoniu, este un antagonist de receptori opioizi de tip µ care poate să contracareze constipaţia
produsă de opioide agoniste. Deoarece nu străbate bariera hematoencefalică, bromura de
metilnaltrexonă acţionează ca un antagonist periferic al receptorului opioid µ, fără să
influenţeze efectele analgezice asupra sistemului nervos central produse de opioide agoniste.
Se utilizează în administrare injectabilă subcutanată la intervale de 48 de ore, în doze
individualizate în funcţie de greutatea pacientului. Produce frecvent tulburări gatrointestinale
– durere abdominală, greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei,
flatulenţă şi reacţii la locul de injectare.
Prucalopridul, medicament prezentat în categoria prokineticelor cu acţiune agonistă
pe receptorii serotoninergici 5-HT4 (a se vedea 54. Prokineticele, vomitivele şi medicaţia
acalaziei) are efecte de tip laxativ sau purgativ la doze terapeutice sau uşor mai mari decât
cele terapeutice.
Lubiprostona, un derivat biciclic de prostaglandină E1, acţionează agonist pe un canal
specific de clor (ClC-2) de pe suprafaţa celulelor epiteliale gastrointestinale producând
creşterea secreţiei de clor şi apă. Se utilizează ca laxativ în constipaţia habituală şi în
sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Ca reacţii adverse produce
frecvent greaţă, creşterea tranzitului intestinal până la producerea diareei, cefalee, distensie şi
dureri abdominale.
 72. Chimioterapicele antibacteriene

Termenul de chimioterapic antimicrobian a fost introdus de Paul Erlich care prin 1903-
1904 era directorul Institului de Seroterapie din Frankfurt. El căuta un glonţ fermecat care să
treacă printre celulele macroorganismului fără să le afecteze, să gasească microbii şi să îi omoare
numai pe ei. Erlich, care era şi medic şi chimist, plecând de la constatarea că anumiţi coloranţi
colorează în mod specific anumite structuri celulare, a lansat ipoteza că ar putea exista coloranţi
care să coloreze în mod selectiv microbii, coloranţi care, datorită specificităţii lor, ar fi reale
gloanţe fermecate. A încercat, fără succes, să găsească un asemenea glonţ fermecat printre
coloranţii dublu azotaţi pe care îi cerceta pe culturi microbiene pe geloză. Ulterior, studiind
derivaţi de arsenic pe şoricei infectaţi cu microbi, a reuşit, la a 606-a încercare, să găsească o
substanţă activă în tratamentul sifilisului (salvarsan sau compusul 606). Mai rârziu, în 1935, un
alt chimist, pe nume Gerhard Domagk, făcând cercetări pe şoricei infectaţi, a găsit un altfel de
colorant (roşu) pe care l-a numit prontosil şi care, ulterior, s-a dovedit a fi un promedicament
care se transformă în organism într-o sulfamidă (prima sulfamidă antibacteriană). Între timp
Alexander Fleming, un bacteriolog scoţian, a descoperit în 1928 că un mucegai, Penicillium
notatum, produce o substanţă care omoară cu specificitate anumiţi microbi, substanţă care a fost
denumită de Fleming penicilină (de la numele mucegaiului care o produce). Selman Abraham
Waksman, un chimist în SUA, a speculat constatarea lui Fleming, aceea că anumiţi microbi pot
produce substanţe chimioterapice antibacteriene în sensul definiţiei date de Erlich, a descoperit
streptomicina şi a deschis calea descoperii, practic, a tuturor celorlate chimioterapice
antibacteriene numite antibiotice. Waksman era, probabil, foarte conştient de importanţa
valorificării descoperirii lui Fleming pentru că tot el a lansat şi conceptul de eră a antibioticelor.

72.1. Generalităţi

Chimioterapicele antibacteriene sunt substanţe care distrug cu selectivitate bacteriile care

infectează organismul uman (sau animal), în principiu fără să afecteze celulele
macroorganismului (glonţul fermecat al lui Erlich).
Unele din aceste medicamente sunt de origine naturală. Microorganismele, venind în
contact unele cu altele, au dezvoltat multe tipuri de relaţii între ele, printre care şi relaţia de
antagonism specific, numită şi relaţie de antibioză. În cadrul acestei relaţii, o specie microbiană
produce şi secretă în mediul înconjurător substanţe cu toxicitate specifică pentru speciile
concurente. Aceste substanţe cu toxicitate selectivă pentru speciile concurente, produse de
microorganisme în cadrul procesului de antibioză, poartă numele de antibiotice. Toxicitatea lor
fiind foarte selectivă, antibioticele pot fi folosite pentru tratamentul bolilor produse de microbi la
om (şi la animale), fiind veritabile gloanţe fermecate. În afara antibioticelor, există astăzi şi
multe medicamente care nu există ca atare în natură dar care, la fel ca antibioticele, prezintă
toxicitate selectivă faţă de anumite microorganisme. Acestea au fost numite iniţial
chimioterapice antibacteriene. Într-o vreme se făcea mare distincţie între antibiotice, de origine
naturală, şi chimioterapice antibacteriene, care nu există ca atare în natură. Astăzi există o foarte
clară tendinţă de a nu se mai face o asemenea distincţie. Unii autori le numesc pe toate
chimioterapice antibacteriene, cu menţiunea că unele sunt de origine naturală, numite antibiotice,
iar altele sunt obţinute prin sinteză, numite chimioterapice de sinteză. Alţii le numesc, pur şi
simplu, pe toate antibiotice deşi, în mod evident, chimioterapicele de sinteză nu sunt produse în
procesul de antibioză. Noi le vom numi chimioterapice antibacteriene.
În orice caz însă, chimioterapicele antibacteriene trebuie diferenţiate de o altă grupă de
substanţe chimice antibacteriene care poartă numele de antiseptice şi dezinfectante. Acestea
sunt substanţe care omoară neselectiv microbii (sunt gloanţe obişnuite, nu gloanţe fermecate).
Avânt toxicitate neselectivă, antisepticele şi dezinfectatele nu pot fi utilizate pentru tratamentul
bolilor infecţioase sistemice. Se numesc, în general, antiseptice dacă sunt utilizate pentru
distrugerea microbilor de pe suprafeţe vii (spre exemplu spălarea rănilor cu apă oxigenată) şi se
numesc dezinfectante dacă se utilizează pentru distrugerea microbilor de pe suprafeţe nevii
(instrumentar chirurgical, pereţii sălilor de operaţie, etc.).
Chimioterapicele antibacteriene au, în general, structuri chimice rar întâlnite în lumea
vie: aminoacizi condensaţi, sisteme inelare, zaharuri aminate, etc. Este greu de făcut o clasificare
a chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de structura lor chimică. Există grupe chimice cu
mulţi reprezentanţi precum există grupe chimice cu câte un singur reprezentant. Unele grupe
chimice sunt foarte larg utilizate. Derivaţii acidului penicilanic poartă numele de peniciline pe
când derivaţii acidului cefalosporanic poartă numele de cefalosporine. Iar pentru că atât
penicilinele cât şi cefalosporinele au în structura lor chimică o legătură beta-lactamică, ambele
(împreună şi cu alte asemenea antibiotice) fac parte din grupa chimică a betalactaminelor.
Aminoglicozidele sunt antibiotice formate din mai multe zaharuri aminate. Tetraciclinele au în
structura de bază patru cicluri a câte şase atomi de carbon. Macrolidele au un nucleu foarte mare.
Sulfamidele sunt derivaţi sulfonamidici, etc.
Unele din chimioterapicele antibacteriene omoară microbii şi se numesc chimioterapice
bactericide. Astfel sunt medicamente precum penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc. Altele nu îi omoară dar le împiedică multiplicarea lăsând, în acest fel, organismului
posibilitatea să îi distrugă prin mijloacele naturale de apărare. Astfel sunt medicamente precum
tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, sulfamidele, etc. Acestea se numesc chimioterapice
bacteriostatice. În principiu, în boli foarte severe sau la bolnavi imunodeprimaţi sunt de preferat
chimioterapicele bactericide. La rândul lor, chimioterapicele bactericide sunt de două tipuri.
Unele omoară microbii numai dacă aceştia sunt în faza de multiplicare. Astfel sunt medicamente
precum penicilinele şi cefalosporinele. Acestea se numesc bactericide de tip degenerativ.
Altele omoară microbii indiferent dacă aceştia sunt în fază de multiplicare sau nu, şi se numesc
bactericide de tip absolut, cum sunt, spre exemplu, aminoglicozidele. În practica medicală se
apreciază că nu este bine să se asocieze chimiotrerapice bactericide de tip degenerativ cu
chimioterapice bacteriostatice deoarece, chimioterapicele bacteriostatice, împiedicând
multiplicarea microbilor, nu mai permit chimioterapicelor bactericide de tip degenerativ să
acţioneze. Chimiterapicele bactericide de tip absolut se pot însă asocia cu chimioterapice
bscteriostatice.
În fapt, pe culturi microbiene, pentru orice chimioterapic antibacterian există o doză care
împiedică multiplicarea microbilor şi se poate determina o concentraţie minimă bacteriostatică
sau inhibitorie (CMI) şi există doze, mai mari, care omoară microbii, astfel încât se poate
determina o concentraţie minimă bactericidă (CMB). Raportul CMB/CMI este numit, uneori,
toleranţă microbiană. Toleranţa microbiană la chimioterapice antimicrobiene depinde de
chimioterapic. Faţă de chimiterapicele considerate bactericide, microbii au o toleranţă mică,
CMB fiind apropiat de CMI, astfel încât aceste chimioterapice se pot utiliza în terapia bolilor
infecţioase în doze bactericide. Faţă de chimiterapicele bacteriostatice, microbii au o toleranţă
mare, CMB fiind atât de mare faţă de CMI, încât aceste medicamente nu se pot utiliza în terapia
bolilor infecţioase decât în doze bacteriostatice. Există şi situaţii intermediare de chimioterapice
antibacteriene. Spre exemplu eritromicina se poate utiliza atât la doze bacteriostatice cât şi la
doze bactericide. Toleranţa microbiană depinde însă şi de microb. Spre exemplu, stafilococul
auriu are o toleranţă mare faţă de penicilina G care este considerată, în general, un antibiotic
bactericid.
Ca să poată să îşi exercite acţiunea lor selectivă asupra microbilor şi să îi omoare sau să
le împiedice multiplicarea, chimioterapicele antibacteriene se fixează de anumite structuri
particulare de la nivelul bacteriilor, structuri care îndeplinesc anumite condiţii. În primul rând,
aceste structuri au importanţă vitală pentru bacterie, astfel încât fixarea chimioterapicului să
omoare sau să împiedice multiplicarea bacteriei, iar în al doilea rând, aceste structuri există
numai la nivelul bacteriilor, nu şi în celulele macroorganismului, pentru a fi posibilă
selectivitatea de acţiune. Asemenea structuri există practic la toate nivelurile de organizare a
bacteriilor.
Unele chimioterapice antibacteriene acţionează asupra peretelui bacterian, o structură
de rezistenţă situată la exteriorul celulelor bacteriene. Există unele chimioterapice antibacteriene,
cum sunt penicilinele, care împiedică sinteza peretelui bacterian. Penicilinele se fixează de
anume proteine bacteriene cu rol în sinteza peretelui bacterian, numite proteine care leagă
penicilinele (protein binding penicillin, PBP) şi le împiedică activitatea inhibând, în acest fel,
sinteza peretelui bacterian. Bacteriile rămase fără perete, probabil sub acţiunea forţelor osmotice
(mediul intracelular al bacteriilor este hiperton şi atrage apa), sunt lizate, astfel încât aceste
antibiotice sunt bactericide. Penicilinele nu acţionează însă asupra peretelui preformat. Singura
perioadă de timp când pot să acţioneze este în timpul multiplicării bacteriilor când, după
diviziunea unei bacterii mame în două bacterii fiice, bacteriile fiice trebuie să îşi sintetizeze
perete bacterian. În acest fel penicilinele sunt antibiotice bactericide de tip degenerativ.
Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului nu au perete
celular la exteriorul membranei plasmatice.
Sub peretele bacterian există membrana celulară (membrana plasmatică). Există
chimioterapice antibacteriene care acţionează la nivelul membranei plasmatice. Astfel sunt,
spre exemplu, polimixina B şi colistina care au structură de detergenţi. Ele se inseră în
membrana celulară şi modifică permeabilitatea acesteia ceea ce are drept consecinţă liza celulară.
Medicamentele sunt astfel bactericide şi, pentru că acţionează asupra membranei celulare
preformate, sunt bactericide de tip absolut. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că
aceste medicamente acţionează numai asupra anumitor membrane celulare care au o anume
compoziţie fosfolipidică astfel încât, pe de o parte permit acţiunea acestor antibiotice, pe de altă
parte este diferită de compoziţia fosfolipidică a membranelor celulelor macroorganismului.
Alte chimioterapice acţionează la nivelul ribozomilor bacterieni. Ribozomii bacterieni
sunt structuri cu o constantă de sedimentare de 80 S formate din două subunităţi inegale, una cu
o constantă de sedimentare de 30 S şi alta cu o constantă de sedimentare de 50 S. Există unele
antibiotice care se fixează fie de subunitatea de 30 S, fie de subunitatea de 50 S şi împiedică
sinteza proteinelor bacteriene. Astfel sunt medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul,
macrolidele, lincomicina, clindamicina, etc. Împiedicând sinteza proteinelor bacteriene, aceste
antibiotice au efect bacteriostatic. Alte antibiotice, cum sunt însă aminoglicozidele, se fixează de
subunitatea de 30 S a ribozomilor bacterieni şi, probabiul că inhibă şi sinteza proteinelor
bacteriene dar, mai ales, modifică transcripţia ARN, ceea ce are drept consecinţă sinteza unor
proteine toxice care omoară bacteriile, în acest fel aceste antibiotice fiind bactericide. Este
posibil ca aceste proteine toxice să fie explicaţia fenomenului cunoscut sub numele de postefect
terapeutic care constă în menţinerea efectului antibioticului multă vreme după dispariţia
antibioticului, probabil până la dispariţia proteinelor toxice sintetizate de bacterie sub influenţa
antibioticului. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste antibiotice se fixează
stereospecific de o anume zonă de la nivelul ribozomilor bacterieni, a cărei conformaţie sterică
este în oglindă faţă de conformaţia sterică a medicamentului, o astfel de zonă neexistând la
nivelul ribozomilor umani.
Exisţă şi antibiotice care acţionează asupra funcţiilor ADN-ului celular. Spre exemplu,
rifampicina inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă şi, prin aceasta, împiedică sinteza
proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că ARN-polimeraza
ADN-dependentă a celulelor microbiene pe care acţionează medicamentul este diferită de ARN-
polimeraza ADN-dependentă a celulelor macroorganismului. Chinolonele halogenate,
chimioterapice se sinteză, inhibă giraza, o enzimă care asigură structura sterică a ADN-ului
bacterian. Aceste medicamente, perturbând structura sterică a ADN-ului bacterian, perturbă
sinteza proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că giraza este o
enzimă care există numai în celulele procariote nu şi în celulele eucariote.
Este interesant şi mecanismul de acţiune al sulfamidelor, chimioterapice de sinteză care
perturbă metabolismul acidului folic. Sulfamidele au o structură chimică foarte asemănătoare
cu structura chimică a acidului p-aminobenzoic, care este utilizat de unele bacterii ca precursor
de acid folic. La nivelul acestor bacterii, acidul p-aminobenzoic se cuplează cu pteridina şi
formează acidul pteroic care, cu un rest de acid glutamic, formează acidul pteroilmonoglutamic
numit şi acid folic. Ulterior, sub efectul folatreductazelor, acesta se transformă în acid
dihidrofolic şi, apoi, în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic. Sub influenţa acidului
tetrahidrofolic, uridilatul se transformă în timidilat, astfel încât acidul folic are rol important în
sinteza bazelor azotate şi în multiplicarea celulară. Datorită asemănării dintre acidul p-
aminobenzoic şi sulfamide, bacteriile, în loc să îşi sintetizeze acid folic plecând de la acid p-
aminobenzoic, îşi sintetizează un analog de acid folic plecând de la sulfamidă, analog care este
inactiv din punct de vedere metabolic. Nu se mai sintetizează baze azotate şi este inhibată
multiplicarea celulară. Sulfamidele au efect bacteriostatic. Selectivitatea de acţiune este asigurată
de faptul că celulele macroorganismului nu îşi sintetizează acidul folic ci îl preiau ca atare din
alimentaţie (acidul folic este o vitamină din grupul B). Tot la nivelul metabolismului acidului
folic acţionează şi trimetoprimul, un chimioterapic de sinteză care inhibă folatreductaza.
Consecinţele sunt, practic, aceleaşi ca în cazul sulfamidelor. Nu se mai formează acid
tetrahidrofolic, nu se mai sintetizează baze azotate, nu se mai multiplică bacteriile. Selectivitatea
de acţiune este asigurată de faptul că folatreductaza bacteriană este de 100 000 de ori mai
sensibilă la trimetoprim decât folatreductaza umană. Interesantă este asocierea dintre sulfamide
şi trimetoprim. Dacă cele două chimioterapice bacteriostatice se asociază, perturbarea
metabolismului acidului folic este atât de profundă încât asocierea devine bactericidă. Din
considerente de ordin farmacocinetic, trimetoprimul se asociază, de obicei, cu sulfamida numită
sulfametoxazol, iar acestă asociere este larg utilizată sub diverse denumiri comerciale cum ar fi
cotrimoxazol, biseptol, sumetrolim, septrin, etc.
Toxicitatea selectivă a chimioterapicelor antimicrobiene face ca întotdeauna, indiferent
de chimioterapicul antibacterian luat în discuţie, să existe microbi rezistenţi la acel chimioterapic
antibacterian. Spre exemplu, este evident că o specie microbiană care produce un anume
antibiotic în cadrul procesului de antibioză este rezistentă la acel antibiotic. Acest gen de
rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poatrtă numele de rezistenţă naturală
a microbilor la chioterapicele antimicrobiene. Rezistenţa naturală a microbilor la
chimioterapicele antimicrobiene rezultă din însuşi mecanismul de acţiune al chimioterapicelor
antimicrobiene. Spre exemplu, este foarte uşor de înţeles că penicilinele, care inhibă formarea
peretelui bacterian, nu sunt active faţă de chlamidii, rickettsii sau mycoplasme, bacterii care nu
au perete bacterian, sau că sulfamidele, care împiedică formarea de acid folic prin competiţie cu
acidul p-aminobenzoic, nu sunt active faţă de microbii care nu îşi sintetizează acid folic plecând
de la acidul p-aminobenzoic, etc.
Există însă şi situaţii în care anume specii microbiene au fost iniţial sensibile sau foarte
sensibile la un anume chimioterapic antimicrobian iar ulterior au dezvoltat tulpini rezistente.
Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poartă numele de
rezistenţă dobândită. Această rezistenţă dobândită poate fi uneori de o extraordinară
importanţă. Spre exemplu, Fleming a descoperit penicilina pe o cultură de stafilococ auriu, deci
acest microb era la vremea respectivă foarte sensibil la penicilină, iar astăzi peste 90% din
tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la penicilina G.
Această rezistenţă dobândită este obţinută de microbi prin mutaţii genetice.
Uneori, în cursul unui tratament cu chimioterapice antimicrobiene, prin mutaţii genetice,
apar microbi rezistenţi la chimioterapicul cu care se tratează infecţia. În continuare
chimioterapicul antimicrobian realizează o presiune de selecţie a microbilor rezistenţi cărora le
favorizează dezvoltarea prin înlăturarea concurenţei realizată de germenii sensibili. Bolnavul se
poate vindeca dar, dacă va transmite boala unei alte persoane, noul bolnav nu va mai răspunde la
tratamentul chimioterapic cu care s-a vindecat bolnavul sursă a infecţiei. Acest gen de instalare a
rezistenţei se numeşte într-un singur pas (single step) şi este caracteristică, spre exemplu,
pentru aminoglicozide.
Alteori, prin mutaţii genetice, apar microbi toleranţi la chimioterapicul antibacterian cu
care se face tratamentul. Dacă tratamentul este însă incorect condus (fie dozele sunt prea mici,
fie intervalul între administrări este prea lung, fie durata tratamentului este prea scurtă),
dezvoltarea germenilor toleranţi este favorizată. Bolnavul se poate vindeca, dar dacă transmite
boala unei alte persoane, noul bolnav va fi infectat cu germeni toleranţi. Dacă şi noul bolnav este
tratat incorect, toleranţa microbilor creşte şi, în acest fel, de la un bolnav la altul se poate ajunge
la microbi rezistenţi la acel chimioterapic. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte în mai
mulţi paşi (multi step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru peniciline.
În funcţie de locul unde este situată gena care codifică rezistenţa, aceasta poate fi
rezistenţă cromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la nivelul cromozomilor
bacterieni, sau rezistenţă extracromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la
nivelul plasmidelor.
Rezistenţa cromozomială se transmite vertical de la o generaţie la alta, o bacterie mamă
rezistentă la un anume chimioterapic antibacterian generând prin diviziune două bacterii fiice
rezistente şi ele la acel chimioterapic antibacterian şi luând naştere, astfel, o tulpină de bacterii
rezistente. Această rezistenţă nu se transmite însă între bacterii aparţinând la tulpini diferite şi
dispare odată cu dispariţia acelei tulpini. Aceasta face ca acest tip de rezistenţă să se dezvolte
uneori foarte frecvent dar să nu fie foarte răspândită în natură, cum se întâmplă, spre exemplu, în
cazul chinolonelor.
Spre deosebire de rezistenţa cromozomială, rezistenţa extracromozomială se poate
transmite de la o bacterie la alta şi în cadrul bacteriilor aparţinând la tulpini diferite şi chiar în
cadrul bacteriilor aparţinând la specii diferite.
O modalitate prin care se poate transmite rezistenţa extracromozomială este conjugarea.
În cadrul acestui proces, o bacterie trimite către o altă bacterie o prelungire, numită pil sexual,
prin intermediul căruia prima bacterie îi transmite celei de-a doua bacterii o plasmidă. Dacă
plasmida conţine o genă care codifică rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian, numită
în general factor R, noua bacterie devine şi ea rezistentă la acel chimioterapic antibacterian. Dacă
noua bacterie a primit, nu numai un factor R, dar şi o genă care codifică procesul de conjugare,
numită factorul de transfer al rezistenţei, aceasta, nu numai că devine rezistentă la
chimioterapicul în cauză, dar, la rândul său, poate transmite factorul R altor bacterii. Uneori
situaţia se complică şi mai mult prin faptul că există plasmide care conţin un factor de transfer al
rezistenţei împreună cu mai mulţi factori R, un factor R1 care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic, un factor R2 care codifică rezistenţa la un alt chimioterapic, ş.a.m.d. Apare în
acest fel fenomenul cunoscut sub numele de multirezistenţă sau polirezistenţă în cadrul căruia
apar microbi rezistenţi la mai multe chimioterapice antimicrobiene neînrudite între ele.
O altă modalitate de transmitere a rezistenţei este transducţia sau traducerea. Aceasta
este o modalitate de transmitere a rezistenţei prin intermediul bacteriofagilor. Bacteriofagii sunt
virusuri care îmbolnăvesc bacteriile şi se multiplică în interiorul bacteriilor utilizând pentru
aceasta bagajul enzimatic al bacteriei. Atunci când, în citoplasma bacteriei, se constituie capsida
virionului, aceasta poate îngloba nu numai genomul bacterian ci şi ADN-ul care codifică
rezistenţa la un anume chimioterapic antibacterian. Când un astfel de virus infectează o nouă
bacterie, bacteria astfel infectată devine rezistentă la chimioterapicul respectiv. Prin acest
mecanism se transmit, în general, rezistenţe codificate de gene de dimensiuni mici, cum sunt,
spre exemplu, unele forme de rezistenţă la penicilină.
În fine, o a treia modalitate de transmitere a rezistenţei este transformarea. În cadrul
acestui proces, bacteriile înglobează material genetic liber în mediul înconjurător provenit, în
general, de la bacterii moarte. Dacă materialul înglobat codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic antibacterian, bacteria care l-a înglobat devine rezistentă la acel chimioterapic
antibacterian. Acest gen de transmitere a rezistenţei funcţionează în cadrul infecţiilor masive,
eventual pluribacteriene, când există multe bacterii moarte şi mult material genetic liber în
mediul înconjurător.
Genele care codifică rezistenţa bacteriilor la chimioterapicele antimicrobiene se exprimă
fenotipic destul de variat.
Uneori este împiedicată pătrunderea chimioterapicelor antimicrobiene în interiorul
celulei microbiene. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt antibiotice cu structură polară
care nu străbat membrana plasmatică bimolecular lipidică. Bacteriile sensibile la aminoglicozide
prezintă o serie de pori apoşi constituiţi de unele proteine speciale numite porine şi prin
intermediul acestor pori apoşi aminoglicozidele străbat membranele celulare. Prin mutaţii
genetice au apărut microbi la care densitatea acestor pori apoşi a scăzut foarte mult astfel încât
aceste bacterii au devenit rezistente la aminoglicozide.
Alteori, prin transport activ, este expulzat chimioterapicul din interiorul celulei
microbiene. Au asemenea sisteme transportoare transmembranare microbi precum pneumococul
sau bacilul tuberculos.
Există situaţii în care microbul produce enzime care inactivează chimioterapicul
antimicrobian. Este de foarte mare notorietate faptul că stafilococul auriu produce penicilinază,
o enzimă care degradează penicilina, şi astfel a devenit rezistent la acest antibiotic. Alţi microbi
produc alte enzime care degradează alte antibiotice precum cefalosporinele, aminoglicozidele,
etc.
Se poate modifica molecula ţintă a chimioterapicului astfel încât chimioterapicul să nu
se mai poată fixa de aceasta. Spre exemplu, stafilococul auriu rezistent la meticilină (o
penicilină) şi-a modificat structura PBP-ului de care se fixa meticilina devenind cu o masă
moleculară mai mare şi cu afinitate foarte mică pentru peniciline.
În fine, se poate modifica procesul metabolic interferat de chimioterapicul
antibacterian. Spre exemplu, tulpini de microbi care erau altădată sensibile la sulfamide au
dezvoltat procese prin care îşi sintetizează acidul p-aminobenzoic, nemaifiind dependente de
acidul p-aminobenzoic exogen şi devenind astfel rezistente la sulfamide.
Datorită tuturor acestor aspecte, indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în
discuţie, există microbi sensibili şi microbi rezistenţi. Totalitatea microbilor sensibili la un
anume chimioterapic antibacterian constituie spectrul de activitate antibicrobiană al
chimioterapicului respectiv. În funcţie de numărul de specii microbiene sensibile la un anume
chimioterapic antibacterian, se vorbeşte de chimioterapice cu spectru îngust, care sunt active pe
un număr mic de specii microbiene, cum sunt penicilina G sau aminoglicozidele, şi
chimioterapice cu spectru larg, care sunt active pe un număr mare de specii microbiene, cum sunt
tetraciclinele şi cloramfenicolul. Termenul de spectru îngust se referă numai la numărul de specii
microbiene sensibile nu şi la tipul de microbi sensibili. Astfel, penicilina şi aminoglicozidele sunt
antibiotice cu spectru îngust dar nu au acelaşi spectru antimicrobian (tabel nr. 74 .1.).

Tabel nr. 72. 1. Spectre de activitate antibacteriană. Tabelul nu ia în discuţie unii microbi importanţi
precum bacilul Koch, care produce tuberculoza, şi bacilul Hansen, care produce lepra şi nu ţine seama de rezistenţa
dobândită. (după I. G. Fulga, Antibioză, antibiotice, antibioterapie, Ed. Med. Buc. 1989, p. 65)

Microbi Bacili gram (+) Coci gram (+) Coci gram (-) Bacili gram (-) Chlamidii
Rickettsii
Mycoplasme

Spectru
Penicilina G /////////////////////////////////////////////////////////////////////
Aminoglicozi ///////////////////////////////////////////////////////////////////////
de
Spectru larg //////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////
 Pe parcursul timpului, prin utilizarea largă a unor chimioterapice antimicrobiene şi
apariţia rezistenţei dobândite, spectrul de activitate antimicrobiană se îngustează progresiv.
Faptul că rezistenţa dobândită depinde de modul în care sunt utilizate chimioterapicele
antimicrobiene face ca rezistenţa microbilor la chimioterapicele antibacteriene să poată să fie
diferită de la o zonă geografică la alta. Apariţia fenomenelor de polirezistenţă face uneori foarte
dificilă alegerea unui anume chimioterapic antibacterian la un anume bolnav dat. În general, în
cazuri de polirezistenţă fie se apelează un un chimioterapic antibacterian foarte nou pentru zona
geografică respectivă şi care nu a apucat să dezvolte rezistenţă dobândită la microbii din acea
zonă geografică, fie se apelează la un chimioterapic antibacterian foarte vechi dar care nu a mai
fost utilizat de multă vreme în acea zonă geografică astfel încât rezistenţa dobândită a dispărut.
Toate aceste aspecte impun cu necesitate existenţa unor politici naţionate de utilizare raţională a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe chimioterapice de primă utilizare,
chimioterapice de a doua alegere, chimioterapice de rezervă, etc, în funcţie de sensibilitatea
microbilor din ţara respectivă.
Desigur există şi posibilitatea izolării microbului cauzator al bolii şi determinarea
sensibilităţii acestuia la diverse chimioterapice antimicrobiene, spre exemplu prin antibiogramă,
şi alegerea chimioterapicului cel mai activ asupra microbului cauzator al bolii la fiecare bolnav
în parte. Totuşi, numai informaţia privind activitatea chimioterapicului asupra microbului
cauzator al bolii nu este suficientă pentru a asigura succesul terapeutic. Este necesar să se
cunoască şi elemente de farmacocinetică a chimioterapicului antibacterian pentru a se asigura că
acel chimioterapic antimicrobian realizează concentraţii active la locul infecţiei.
Farmacocinetica chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un
medicament la altul, practic sub toate aspectele.
Absorbţia chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la un medicament la
altul iar consecinţele sunt variabile. Unele chimioterapice antibacteriane, cum sunt multe
peniciline, sunt distruse de aciditatea clorhidropeptică. Aceasta face ca aceste peniciline să fie
active numai dacă se administrează parenteral. Alte chimioterapice, cum sunt aminoglicozidele,
sunt polare şi nu se absorb din tubul digestiv. Nici aminoglicozidele nu sunt active sistemic dacă
se administrează pe cale orală (sunt active sistemic numai în administrare injectabilă). Spre
deosebire de peniciline însă, aminoglicozidele sunt eficace faţă de infecţiile digestive dacă se
administrează pe cale orală şi chiar au două avantaje importante în aces caz; pe de o parte
realizează concentraţii mari la locul de acţiune (în tubul digestiv), pe de altă parte sunt lipsite de
reacţii adverse sistemice (deoarece nu se absorb). O absorbţie foarte bună din tubul digestiv
creşte eficacitatea sistemică a medicamentelor administrate pe cale orală dar scade eficacitatea
lor în tratamentul infecţiilor digestive. Spre exemplu doxiciclina (o tetraciclică care se absoarbe
din tubul digestiv în proporţie de peste 90%), în comparaţie cu tetracicilina care se absoarbe mai
puţin, este mai eficace sistemic, dar este mai puţin eficace în tratamentul diareilor infecţioase.
Uneori absorbţia digestivă a chimioterapicelor antimicrobiene este influenţată de diverşi factori
alimentari sau de altă natură ingeraţi concomitent cu chimioterapicul antibacterian. Astfel, spre
exemplu, tetraciclinele formează cu ionii unor metale cum ar fi calciul, magneziul, aluminul sau
fierul, chelaţi neabsorbabili. Administrarea concomitentă a tetracilinelor cu alimente cum ar fi
produsele lactate, care conţin calciu, cu medicamente antiacide, care conţin calciu, magneziu sau
aluminiu, sau cu produse antianemice pe bază de fier, poate inactiva tetraciclinele.
În ceea ce priveşte distribuţia, majoritatea chimioterapicelor antibacteriene pătrund şi
realizează concentraţii active în majoritatea structurilor organismului. Există însă unele situaţii în
care chimioterapicele antimicrobiene nu pătrund în anumite zone ale organismului astfel încât nu
sunt active faţă de infecţiile produse în aceaste zone chiar dacă microbii cauzatori ai infecţiei
sunt sensibili la chimioterapicele respective. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt
medicamente cu structură polară şi nu traversează bariera hematoencefalică ceea ce face ca ele să
nu fie active în tratamentul meningitelor bacteriene deşi, în majoritatea cazurilor, meningitele
bacteriene sunt produse de microbi sensibili la aminoglicozide. La fel este situaţia
chimioterapicelor care se elimină din organism pe alte căi decât excreţia urinară şi care sunt, în
general, slab active în tratamentul infecţiilor urinare (spre exemplu doxiciclina). Există însă şi
unele situaţii în care chimioterapicele se concentrază preferenţial în anumite zone ale
organismului astfel încât sunt eficace în tratamentul infecţiilor produse în aceste zone chiar dacă
microbul cauzator al infecţiei este mai puţin sensibil la chimioterapicul respectiv (desigur nu
rezistent la acel chimioterapic). Spre exemplu, ampicilina realizează în bilă (fiere) concentraţii de
200 de ori mai mari decât în sânge, ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în
tratamentul colecistitelor infecţioase. Un alt exemplu este cel al cloramfenicolului care se
concentrează în limfă ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în tratamentul febrei
tifoide (Salmonella typhi se multiplică în ganglionii limfatici).
Eliminarea din organism a chimioterapicelor antibacteriene se face, ca pentru majoritatea
medicamentelor, fie prin excreţie urinară, fie prin metabolizare hepatică (sau prin ambele în
diverse proporţii). În esenţă, dacă chimioterapicul antibacterian are potenţial toxic pentru
macroorganism, în cazul insuficienţei funcţionale a organului care epurează medicamentul, fie se
evită acel chimioterapic antibacterian, fie, dacă este absolut necesar, se administrează în doze
mai mici şi la intervale mai mari de timp. Spre exemplu este bine să se evite antibioticele
aminoglicozidice la bolnavii cu insuficienţă renală. Există şi excepţii de la această regulă. Spre
exemplu, doxiciclina se elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului, astfel încât poate fi
administrată fără riscuri şi la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu insuficienţă hepatică.
Timpul de înjumătăţire al chimioterapicelor antibacteriene este în general scurt astfel
încât aceste medicamente se administrează de mai multe ori pe zi, în general la intervale regulate
de timp, o dată la 4-12 ore, în funcţie de timpul de înjumătăţre. Există însă şi chimioterapice
antimicrobiene care prezintă un timp de înjumătăţire suficient de lung pentru a permite să se
administreze o dată pe zi. Preparatele retard sunt rare (spre exemplu benzatinbenzilpenicilina)
deoarece tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene este rar întâlnit. Fac excepţie de la
acest raţionament chimioterapicele antimicrobiene care prezintă fenomenul de postefect
terapeutic. Frecvenţa administrării acestor medicamente nu se face în acord cu timpul lor de
înjumătăţire ci în acord cu durata postefectului terapeutic. Spre exemplu chimioterapicele
antituberculoase se administrează uneori în tratamentul tuberculozei chiar şi cu o frecvență de
două administrări pe săptămână.
Reacţiile adverse ale chimioterapicelor antimicrobiene sunt în general de trei tipuri,
toxice, alergice şi biologice sau microbiologice.
Reacţiile adverse toxice sunt cu atât mai grave şi cu atât mai frecvente cu cât dozele
utilizate sunt mai mari. În principiu pentru fiecare chimioterapic antimicrobian există anume
organe ţintă ale toxicităţi lui (uneori mai multe organe, dar nu toate). Spre exemplu,
aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi şi pentru urechea internă (sunt nefrotoxice şi
ototoxice), cloramfenicolul este toxic pentru măduva oaselor (poate produce foarte rar aplazie
medulară), sulfamidele pot fi toxice pentru rinichi (administrate în doze mari pot precipita la
nivelul rinichilor), etambutolul este toxic pentru nervul optic (poate produce nevrită optică
retrobulbară), etc. În general este bine să se evite administrarea unui chimioterapic antibacterian
unui bolnav care prezintă o patologie a organului ţintă a toxicităţii acelui chimioterapic.
Reacţiile adverse alergice apar numai la anumite persoane (persoane atopice) care au
fost sensibilizate imunologic la chimioterapicul respectiv. Probabil că pentru orice
chiumioterapic antibacterian există un oarecare potenţial de a dezvolta alergie, dar nu toate
chimioterapicele antibacteriene sunt la fel de alergizante. Printre cele mai alergizante
chimioterapice anibacteriene sunt penicilinele şi sulfamidele. Toate căile de administrare sunt
sensibilizante, dar cea mai sensibilizantă cale de administrare este calea cutaneomucoasă. Din
aceste considerente penicilinele şi sulfamidele nu trebuie administrate pe cale cutaneo-mucoasă.
În general alergia este încrucişată pe grupe chimice de medicamente. Spre exemplu o persoană
alergică la o anume penicilină poate să fie alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la
o sulfamidă poate să fie alergică la toate sulfamidele. Există însă şi excepţii de la acestă regulă.
Spre exemplu se întâmplă relativ frecvent ca o persoană alergică la ampicilină (o penicilină) să
nu fie alergică la celelalte peniciline (a se vedea 3. Farmacotoxicologia generală).
Reacţiile adverse biologice sau microbiologice sunt reacţii adverse specifice
chimioterapicelor antimicrobiene. Distrugând anumiţi microbi din organism, aceste medicamente
intervin brutal în ecologia generală a organismului generând aşa-numitele dismicrobisme.
Cel mai frecvent asemenea reacţii adverse apar când se administrează chimioterapice
antibacteriene cu spectru larg pe cale orală. În asemenea condiţii poate fi distrusă flora saprofită
a colonului. Dacă repopularea colonului se face cu un microb patogen poate să apară o patologie
intestinală (o boală diareică). Dacă repopularea colonului se face pe parcursul tratamentului, prin
definiţie microbul care a repopulat colonul este rezistent la chimioterapicul cu care se face
tratamentul. Dacă repopularea colonului se face în mediul spitalicesc, de obicei repopularea se
face cu un microb polirezistent. Pot să apară în acest fel infecţii intestinale severe şi greu de tratat
cum este infecţia cu Clostridium difficile sau cum sunt unele candidoze intestinale. Tratamentul
acestor dismicrobisme intestinale se face tot cu chimioterapice antibacteriene, dar, desigur, altele
decât cel pe parcursul tratamentului cu care s-a produs dismicrobismul intestinal.
O altă reacţie adversă biologică a fost descrisă sub numele de reacţie Herxheimer în
tratamentul cu penicilină al luesului. Ea constă în agravarea brutală a simptomatologiei bolii la
debutul tratamentului. Aceasta se datorează faptului că Treponema palidum este un microb foarte
sensibil la penicilină şi, din acest motiv, penicilina distruge mulţi microbi care generează
cantităţi mari de endotoxine. Ulterior s-a constatat că o asemenea reacţie poate să apară în multe
infecţii cu microbi producători de endotoxine (în general microbi gramnegativi) dacă se
administrează chimioterapice în doze mari. În mod evident o asemenea reacţie este o dovadă a
eficacităţii terapiei antimicrobiene dar ea poate fi periculoasă. De aceea această reacţie trebuie
evitată şi, pentru aceasta, tratamentul infecţiilor masive cu microbi producători de endotoxine
(febră tifoidă, septicemii cu microbi gramnegativi, etc) se începe cu doze mici care, ulterior, se
cresc progresiv.
Au fost descrise şi dismicrobisme ale microbilor patogeni. Dacă, spre exemplu, avem de-
a face cu o infecţie produsă de doi microbi concomitent şi se administrează un chimioterapic
antibacterian care este activ numai faţă de unul din cei doi microbi, se poate întâmpla ca, prin
distrugerea microbului patogen sensibil să fie favorizată dezvoltarea microbului patogen rezistent
la chimioterapicul cu care se tratează boala. Aceasta poate avea drept consecinţă modificarea
semnificativă a simptomatologiei bolii tratate. Soluţia terapeutică o constituie fie asocierea la
chimioterapicul iniţial a unui chimioterapic activ pe cel de-al doilea microb, fie schimbarea
chimioterapicului iniţial cu un chimioterapic care este activ pe ambii microbi patogeni.
 Au fost perioade în care au fost acuzate chimioterapicele antibacteriene de producerea de
avitaminoze prin distrugerea florei saprofite a intestinului producătoare de vitamine, în special
vitamine din grupul B şi K. Sunt posibile asemenea avitaminoze dar numai atunci când se
administrează chimioterapice antibacteriene cu spectru larg pe cale orală pe perioade extrem de
lungi de timp. În imensa majoritate a situaţiilor nu este nevoie de suplimentarea aportului de
vitamine în cursul tratamentelor antimicrobiene.
În fine, au fost autori care au acuzat chimioterapicele antibacteriene de scăderea
imunităţii. Această ideie a pornit de la constatarea că, înainte de descoperirea penicilinei,
scarlatina producea o imunitate durabilă pe tot parcursul vieţii şi nu erau posibile două scarlatine
la aceeaşi persoană, pe când după apariţia penicilinei, unele persoane vindecate de scarlatină se
pot îmbolnăvi şi a doua oară de această boală. În fapt nu este vorba de o scădere a imunităţii ci
de faptul că, dacă scarlatina se tratează foarte precoce cu penicilină, prin distrugerea precoce a
microbilor scade durata de contact a antigenelor cu organismul şi nu mai este timpul necesar
pentru dezvoltarea unei imunităţi durabile. În nici un caz chimioterapicele antibacteriene, ca şi
clasă de medicamente, nu scad imunitatea organismului.
Chimioterapicele antibacteriene sunt indicate în tratamentul infecţiilor cu microbi
sensibili. În esenţă, în tratamentul unei infecţii trebuie ales acel chimioterapic antibacterian care
este activ faţă de microbul cauzator al bolii, care pătrunde şi realizează concentraţii active la
locul infecţiei şi care nu este toxic pentru nici unul din organele care prezintă o eventuală
patologie la bolnavul care urmează a fi tratat. Este important de asemenea ca antibioticul să se
elimine din organism printr-un organ de epurare care este sănătos la bolnavul care trebuie tratat.
De asemenea, cu cât spectrul de activitate antimicrobiană este mai îngust, cu atât riscul de
producere de reacţii adverse biologice este mai mic.
Dacă se pot îndeplini condiţiile prezentate nu este necesară asocierea de chimioterapice
antibacteriene. Există însă şi situaţii când pot fi necesare asociaţii chimioterapice dar acestea sunt
excepţii. Spre exemplu, dacă microbul nu este cunoscut, se încearcă acoperirea unui spectru de
activitate antimicrobiană cât mai larg prin asocierea unui chimioterapic activ pe microbi
grampozitivi cu unul activ pe microbi gramnegativi şi cu un al treilea activ pe microbi anaerobi.
Sau pot exista infecţii produse concomitent de două specii microbiene şi se asociază două
chimioterapice active fiecare din ele pe câte una din cele două specii microbiene. În principiu
asocierile microbiene vizează, după cum am văzut, cel mai adesea lărgirea spectrului de
activitate antimicrobiană. Asocierile de chimioterapice antibacteriane nu vizează, în general,
potenţarea eficacităţii terapeutice. Există însă unele excepţii cum ar fi asocierea dintre peniciline
şi aminoglicozide despre care se ştie că se potenţează reciproc, sau unele asociaţii fixe
(sulfamide cu trimetoprim sau peniciline cu inhibitori ai penicilinazei, etc. ). Există şi situaţii
când asocierile de chimioterapice vizează scăderea riscului de dezvoltare a rezistenţei
microbiene. Aceasta se întâmplă în principal în tratamentul tuberculozei care este un tratament
de lungă durată pe parcursul căruia se pot dezvolta tulpini rezistente. Asocierea de
chimioterapice antituberculoase cu mecanisme de acţiune diferite scade însă acest risc, deoarece
se apreciază că un microb care a dezvoltat rezistenţă pentru un chimioterapic care are un anume
mecanism de acţiune este omorât de un alt chimioterapic cu alt mecanism de acţiune administrat
concomitent cu primul.
În principiu, există întotdeauna mai multe chimioterapice antibacteriene care, la un
anume bolnav, îndeplinesc condiţiile de mai sus, astfel încât medicul terapeut are mai multe
opţiuni la dispoziţia sa. Cu cât, în practica sa medicală, alege mai frecvent un anume
chimioterapic antibacterian, cu atât creşte riscul dezvoltării de tulpini rezistente la acel
chimioterapic antibacterian. Dacă şi alţi medici terapeuţi aleg cu frecvenţă mare acelaşi
chimioterapic antibacterian, riscul de dezvoltare a rezistenţei dobândite creşte. Din aceste
considerente este de preferat să existe o politică naţională de utilizare a chimioterapicelor
antibacteriene astfel încât să existe anumite chimioterapice antibacteriene de primă utilizare,
anumite chimioterapice antibacteriene de a doua utilizare, alte chimioterapice de rezervă, etc.
Pentru indentificarea microbului cauzator al bolii există mijloace bacteriologice specifice,
dar nu este întotdeauna absolut necesară identificarea microbiologică a microbului cauzator al
bolii. Există anumite boli a căror simptomatologie este suficient de clară pentru a permite
diagnosticul clinic şi a căror etiologie este întotdeauna aceeaşi astfel încât nu este nevoie de
identificarea microbiologică a bolii. Spre exemplu erizipelul este produs întotdeauna de
streptococ, furunculul este produs întotdeauna de stafilococul auriu, pneumonia francă lobară
este produsă întotdeauna de pneumococ, etc.
În principiu, chimioterapicele antimicrobiene se administrează practic întotdeauna pentru
tratamentul acut al infecţiilor. Durata tratamentului, cu puţine excepţii, depăşeşte cu câteva zile
momentul vindecării bolii. Nu intră în situaţiile curente tratamentul cronic cu chimioterapice
antibacteriene.
Tratamentul profilactic este o excepţie. Este desigur de notorietate tratamentul profilactic
al infecţiilor streptococice la bolnavii cu antecedente de reumatism articular acut. Este posibil
datorită faptului că streptococul a rămas în continuare foarte sensibil la penicilină. În rest se
consideră că profilaxia cu chimioterapice antibacteriene protejează numai faţă de microbii din
spectrul de activitate antimicrobiană al chimioterapicului respectiv nu şi faţă de alţi microbi
rezistenţi la acel chimioterapoic antibacterian, eventual polirezistenţi, cu posibilitatea producerii
unor infecţii extrem de greu de tratat. Există însă situaţii clinice în care profilaxia cu
chimioterapice antibacteriene se justifică. Spre exemplu chirurgia intestinală riscă să producă
infecţii cu microbi intestinali. În asemenea situaţii se utilizează de obicei asociaţii chimioterapice
cu spectru larg.
 72. 2. Betalactaminele

Betalactaminele sunt antibiotice care au o legătură chimică betalactamică. În categoria

beta-lactaminelor intră penicilinele (penami), cefalosporinele (cefemele), carbapenemii,
monobactamii, tribactamii şi inhibitorii de beta-lactamază. (a se vedea fig. nr.72.1). Aceşti
compuşi pot fi diferiţi structural în funcţie de radicalul R fixat de nucleul betalactamic.
Betalactaminele (cu excepţia inhibitorilor de betalactamază) sunt antibiotice care inhibă sinteza
peretelui bacterian. Consecutiv, microorganismele care au un mediu intracelular hiperton, nu mai
pot face faţă diferentelor de osmolaritate fata de mediul înconjurător. Datorita acestui fapt, apa
patrunde în interiorul bacterei, volumul acesteia creşte foarte mult, până când în cele din urmă
rezultă liza şi moartea celulei bacteriene. Betalactaminele sunt active numai în timpul diviziunii,
atunci când se formează noi porţiuni de perete bacterian, acţiunea lor fiind de tip bactericid
degenerativ.

Fig. nr. 72.1. Diverse tipuri de betalactamine

 72.2.1. Penicilinele

În 1928, Sir Alexander Fleming observa inhibarea dezvoltării coloniilor de

Staphylococcus aureus de către mucegaiul Penicillium notatum şi emitea ipoteza existenţei unei
substante cu proprietati antibacteriene în acest mucegai, substanta pe care a denumit-o penicilina.
În 1940 Chain şi Florey realizează purificarea penicilinei şi confirmă prin studiile lor că
penicilina protejează şoarecii fata de infectia cu streptococ. Imediat încep să fie produse cantităţi
mari penicilină destinate utilizării clinice. În anii următori cercetătorii au arătat că mucegaiul
Penicillium chrysogenum poate produce de 200 de ori mai multă penicilină decât genul notatum.
Marile companii farmaceutice precum Merck, Pfizer sau Squibb încep producţia la scară
industrială a penicilinei destinate utilizării în tratamentul infecţiilor streptococice, gonococice,
stafilococice sau în tratamentul sifilisului. În 1945 Chain, Florey şi Fleming obţineau Premiul
Nobel pentru descoperirea lor, şi abia 20 de ani mai târziu, în 1965, Dorothy Hodgkin obţinea
Premiul Nobel pentru structura penicilinei. Odată cu izolarea acidului aminopenicilanic încep să
se sintetizeze şi numeroase alte molecule cu eficacitate sporită şi spectru de acţiune diferit.
Penicilinele reprezintă cea mai importantă familie de antibiotice, cu peste 40 de molecule
existente la ora actuală.
Din punct de vedere chimic, penicilinele au la bază acidul 6-aminopenicilanic, care
conţine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, ceea ce permite includerea lor în grupa
antibioticelor beta-lactamice. (a se vedea fig.nr.72.2)

Fig. nr. 72.2 – Structura chimică a penicilinelor. (1) inel tiazolidinic. (2) inel b lactamic.

O modificare cât de mică a nucleului acidului penicilanic poate atrage după sine
ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legăturii C-N- din nucleul beta-lactamic transformă
acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacteriană. Legătura poate fi
desfăcută de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diverşi microbi. Una din
speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de penicilinază o constituie
stafilococul auriu. Deşi a fost descoperită pe o cultură de stafilococ auriu, astăzi, în 90% din
cazuri, penicilina G este inactivă faţă de acest microb.
O altă zonă importantă a structurii chimice a penicilinelor o reprezintă legătura amidică.
Şi ea poate fi desfăcută de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de asemenea,
inactivează antibioticul. Amidazele au insa si importanţă industrială. Prin desfacerea legăturii
amidice, este posibilă înlocuirea radicalului R natural cu un alt radical de sinteză. In acest sens se
poate vorbi despre peniciline naturale si penicilinele de semisinteză, care pastreaza nucleul
produs pe cale naturală, la care se adauga radicalul R obtinut prin sinteză. Diferitele peniciline se
deosebesc între ele, din punct de vedere chimic, în special prin acest radical R. (a se vedea
figura72.3).

Fig. nr. 72.3. Diferenţe structurale între diverse tipuri de peniciline (dupa I Fulga- Antibioza, antibiotice,
antibioterapie, Ed.Medicala, Bucuresti, 1989, pag.21, modificat)

Mecanismul de acţiune al penicilinelor este comun tuturor moleculelor care aparţin

acestei clase : împiedică sinteza peptidoglicanului peretelui bacterian şi activează autoliza
bacteriană.
Peretele celular este constituit dintr-un complex macromolecular peptidoglicanic, format
din polizaharide şi polipeptide. Sinteza peretelui are loc intracelular şi este un proces foarte
complicat, la care participă aproximativ 30 de enzime (transpeptidaza, carboxipeptidaza,
endopeptidaza, transglicozilaza, etc). Penicilinele sunt inhibitori ai unora dintre aceste enzime
denumite generic proteine care leagă penicilina “penicilin-binding proteins” , PBP . Peretele
bacterian nu se mai formează, ceea ce duce în final la moarte bacteriană. Penicilinele din clase
diferite se pot lega de una sau mai multe PBP-uri diferite. Deci, în practica medicală se pot
asocia două peniciline, pentru că acţiunea lor va fi probabil sinergică prin acţiunea asupra a două
PBP-uri diferite, ele neintrand în competiţie pentru acelaşi loc de acţiune. Astfel, cel puţin
teoretic se poate asocia ampicilina cu oxacilina sau cloxacilina.
Totuşi, mecanismul de acţiune al penicilinelor la nivel molecular este parţial cunoscut, pe
lângă mecanismul menţionat anterior, penicilinele fiind implicate şi în activarea unor enzime
autolitice bacteriene (ex. muramil sintetaza) care remodelează şi distrug peretele bacterian. În
esenţă penicilinele au o acţiune de tip bactericid degenerativ, fiind active doar pe celulele
bacteriene aflate în stare de multiplicare activă.
Spectrul de activitate al penicilinelor variază în funcţie de diversele clase de peniciline.
Astfel benzilpenicilina (penicilină G) sau fenoximetilpenicilina (penicilina V) au un spectru
îngust de activitate incluzând coci Gram-pozitiv (Streptococcus pyogenes, Peptostreptoccocus),
coci Gram-negativ (Neisseria meningitidis), bacili Gram-pozitiv aerobi (Bacillus anthracis,
Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Erysipelotrix rhusiopatiae), Bacili Gram-
pozitivi anaerobi (Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens,
Actinomyces israeli), spirochete, leptospire (Leptospira spp.), treponeme, Borellia spp, Spirillum.
Mulţi microbi prezintă rezistenţă naturală la peniciline (anumite specii microbiene nu au fost
niciodată sensibile la aceste antibiotice). Rezistenţa naturală rezultă din însăşi specificitatea de
acţiunea a penicilinelor. Penicilinele nu sunt active pe microoganismele care nu posedă perete
celular (Rickettsia, Chlamydii, Mycoplasme), pe Mycobacterii, pe Bacilii Gram-negativi sau pe
Cl. Difficile.
Spre deosebire de penicilină G, penicilinele cu spectru lărgit (de tip ampicilină) pot
traversa porii din membrana unor bacili Gram-negativi, ajung intracelular la locul de sinteză al
peretelui bacterian şi sunt astfel active (în plus faţă de penicilina G) şi pe unii Bacili Gram-
negativi. Penicilinele antistafilococice sunt active în plus faţă de benzilpenicilină şi pe
stafilococcul secretor de penicilinază deoarece sunt rezistente la acţiunea betalactamazei. Există
şi peniciline cu spectru lărgit active faţă de Pseudomonas (ex. carbenicilina) sau peniciline cu
spectru îngust active faţă de enterobacteriacee (temocilina).
Rezistenţa dobândită la peniciline apare pe parcursul folosirii acestor antibiotice.
Uneori această rezistenţă este foarte importantă, cel mai spectaculos exemplu fiind cel al
stafilococilor aurii, care iniţial erau foarte sensibili la penicilina G, iar astăzi 90% din cazuri sunt
rezistenţi.
Proprietăţile farmacocinetice sunt variabile în funcţie de diversele tipuri de
peniciline.De exemplu benzilpenicilina are o biodisponibilitate foarte mică după administrare
orală pentru că este inactivată de aciditatea gastrică. Alte peniciline sunt active oral, fiind relativ
rezistente la acidul clorhidric din stomac (penicilina V are o biodisponibilitate de 60% după
administrare orală a jeun). Penicilinele se distribuie bine la nivelul sinusurilor, în urechea medie,
la nivelul aparatului respirator, la nivelul faringelui, în rinichi, ficat, la nivelul tegumentelor sau
mucoaselor. Penicilinele se concentrează puţin în seroase, în umoarea apoasă, în os, în articulaţii
şi în lichidul cefalorahidian (LCR). În prezenţa inflamaţiei pătrunderea în seroase este
îmbunătăţită, atingând un nivel de 25-75% din concentraţia serică. În condiţiile unui meninge
inflamat trecerea prin barieră hematoencefalica este şi ea crescută, în această situaţie fiind însă
necesare doze mari de peniciline. Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale renală,
predominant prin secreţie tubulară activă (90%), depăşind cu mult filtrarea glomerulară.
Penicilinele sunt printre cele mai puţin toxice antibiotice. Doar dozele foarte mari de penicilină
G (benzilpenicilina) de 40-80 milioane U.I./zi pot provoca fenomene neurotoxice manifestate
prin stări confuzionale, fasciculaţii musculare şi convulsii în special la pacienţii cu meningite,
epilepsie sau uremie. De cele mai multe ori aceste fenomene neurotoxice sunt favorizate de
afecţiunile preexistente ale sistemului nervos central. Totuşi aceste doze mari nu se folosesc
uzual în practica. Alte peniciline precum meticilina sunt nefrotoxice.
Cele mai importante şi serioase reacţii adverse ale penicilinelor sunt cele de natură
alergică. Sensibilizarea este încrucişată între peniciline, dar şi cu cefalosporinele, în 10% din
cazuri. Aceste reacţii alergice nu depind de doză putând apare chiar şi după doze mici şi
presupun întotdeauna existenţa unui contact sensibilizant. Toate preparatele care conţin urme de
penicilină, inclusiv alimentele sau unele produse cosmetice, pot induce sensibilizare.
Benzilpenicilina poate genera frecvent reacţii de sensibilizare, în schimb penicilinele
semisintetice sunt ceva mai puţin sensibilizante, cu excepţia ampicilinei, care produce frecvent
erupţii cutanate. Cea mai alergizantă cale de administrare este cea cutaneo-mucoasă, în timp ce
calea parenterală are un risc maxim de declanşare a reacţiilor adverse grave. Antigenicitatea
penicilinelor se datorează de cele mai multe ori unor metaboliti ai penicilinelor care acţionează
că haptene, prin legarea covalentă de proteine. Peniciloilamida este o haptenă care se cuplează cu
proteinele şi care determină cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinant antigenic
major. Există şi determinanţi minori care sunt mai rar cauză de sensibilizare (benzilpenicilina,
acidul penicilanic, acidul peniciloic). Testarea sensibilităţii se face frecvent prin IDR
(intradermoreacţie) sau prin scarificare (la persoane cu antecedente alergice). În această situaţie
este avantajoasă folosirea de preparate care conţin determinanţi antigenici, de felul peniciloil-
polilizinei (PPL) sau mixtura determinanţilor minori (MDM), dar numai după o anamneză
riguroasă. Principalele şi cele mai frecvente reacţii alergice sunt cele cutanate (urticarie, prurit,
erupţii diverse), edem Quincke, manifestarea cea mai gravă fiind şocul anafilactic, care dealtfel
are cea mai mare mortalitate. Rash-urile cutanate apar mai ales la ampicilină, la câteva zile de la
debutul tratamentului. Unele peniciline pot produce şi alte manifestări de tip alergic (nefrite
interstiţiale, eozinofilie, vasculită, sau febră). Desensibilizarea cu doze progresiv crescânde de
penicilină nu este indicată în mod curent, optimă fiind alegerea unui alt antibiotic cu eficacitate
similară.
Penicilinele pot produce şi reacţii adverse de tip biologic sau microbiologic. O reacţie
adversă de tip biologic este reacţia Herxheimer, care poate să apară în primele zile de tratament
al sifilisului florid cu doze mari de penicilină datorită eliberării masive de endotoxine prin
distrugerea unei cantităţi mari de treponeme. Apar febră, frison, cefalee, mialgii, artralgii, uneori
chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durată de 1-3 zile. Odată apărută această reacţie
adversă, nu se impune oprirea administrării antibioticului, ci doar administrarea unor doze mai
mici. Profilaxia apariţiei acestei reacţii presupune începerea tratamentului cu doze mici de
antibiotic, administrarea de acid acetilsalicilic, antihistaminice şi chiar corticoizi orali.
Există şi o serie de alte reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apare după administrarea
de peniciline. După administrarea intravenoasă de doze mari de peniciline pot apare tulburări de
agregare plachetara. Dozele mari de penicilină G potasică pot determina hiperpotasemie
manifestată prin spasme musculare, comă, stop cardiac. Administrarea intramusculară a
penicilinelor poate produce iritatie locală, dureri sau chiar necroză. Au fost deasemenea raportate
accidente embolice arteriale sau venoase după administrarea parenterală.
În clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substanţe grupate după natura lor şi după spectrul
lor de activitate. Astfel se poate vorbi despre peniciline naturale sau peniciline de semisinteză.
Din clasa penicilinelor naturale fac parte benzilpenicilina, benzantinbenzilpenicilina,
procainbenzilpenicilina, fenoximetilpenicilina.
Substanţele aparţinând acestei grupe au în comun spectrul îngust antibacterian (coci
Gram-pozitiv şi Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete şi leptospire, actinomicete,
treponeme, borelii). Substanţele din grupa benzilpenicilinei sunt vulnerabile la acţiunea beta-
lactamazei, deci nu sunt active faţă de bacteriile care şi-au câştigat rezistenţa prin sinteza acestei
enzime (Stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria gonorrhoeae,enterobacteriacee).
Benzilpenicilina (penicilină G) este o penicilină naturală obţinută în prezent dintr-o tulpină de
Penicillium chrisogenum. Spectrul său este îngust şi cu toate că multe tulpini bacteriene şi-au
câştigat rezistenţa, o serie de germeni au rămas foarte sensibili la penicilina G. Astfel sunt:
streptococul (care determină amigdalita, erizipelul), pneumococul (care determină pneumonia
francă lobară), meningococul (care detemină meningita), Treponema pallidum (agentul etiologic
al sifilisului), clostridiile (care determina gangrena gazoasă), bacilul tetanic, bacilul cărbunos,
actinomyces, bacteroides (cu excepţia Bacteroides fragilis) etc. Unii autori consideră că astăzi
sunt inconstant sensibili la benzilpenicilină unele genuri de Enterococcus, Steptococcus
pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Prevotella. În general se apreciază că pe microbii pe care
este activă penicilină G celelalte peniciline sunt de 6-8 ori mai puţin active. În situaţiile în care
este activă, este net superioară- este cea mai eficace, mai puţin toxică şi cea mai ieftină.
În concluzie, benzilpenicilina şi celelalte peniciline naturale au ca indicaţii de elecţie tratamentul
anginei spreptococice, al antraxului, al scarlatinei, profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii
cu reumatism articular acut, tratamentul erizipelului, gangrenei gazoase, sifilisului,
actinomicozei, leptospirozei, al infecţiilor cu anaerobi cu excepţia Bacteroides spp, sau profilaxia
în cazul muscaturilor de animal.
Penicilina G este inactivată de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv antibioticul
se administrează numai injectabil. Penicilină G este condiţionată sub formă de pulbere cristalină,
din care se prepară soluţia injectabilă. Soluţia de penicilină este instabilă în timp şi nu trebuie
păstrată mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul este serul fiziologic. Se evită apă
distilată deoarece injecţia este dureroasă. Concentraţia cea mai puţin dureroasă pentru injecţia
intramusculară este de 100 000 U.I. pe 1 ml de solvent.
Deoarece are un T1/2 de 30-40 minute şi se elimină foarte repede din organism, administrările
trebuie făcute la intervale regulate de timp - cel mai adesea din 6 în 6 ore; în cazurile grave se
poate administra mai des, chiar din 4 în 4 ore.Penicilina G se dozează în unităţi internaţionale
(U.I.). 1 U.I. reprezintă aproximativ 0,6 mcg şi reprezinta cantitatea care produce o zonă de
inhibiţie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele
de penicilină G variază în funcţie de gravitatea infecţiei şi de posibilitatea antiobioticului de a
pătrunde la locul infecţiei. Cel mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 -3 200 000 U.I./24
ore. Uneori însă sunt necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore. La copii se
administreaza doze de 50 000- 200 000 U.I./kg.corp/zi .
În funcţie de cel de-al doilea radical grefat la nivelul nucleului betalactamic (a se vedea
fig.nr.72.2), penicilina G poate fi sodică sau potasică. Se preferă una sau alta dintre peniciline,
în funcţie de bolile asociate ale pacientului.
Prin grefarea unui radical R voluminos la nucleul de bază (a se vedea fig.nr.72.3) se
obţin penicilinele de depozit. Este exemplul benzatinbenzilpenicilinei sau benzatinpenicilina
G, moldamin, retarpen sau extencilline. Acest tip de penicilină G nu este solubil în apă,
formându-se astfel o suspensie care, injectată intramuscular, se absoarbe lent de la locul
injectării, timp de 1-4 săptămâni. Concentratiile serice realizate de benzantinbenzilpenicilină
după injectarea intramusculară sunt prea mici pentru a vindeca o boală infecţioasă (cu excepţia
sifilisului care se vindecă cu benzatinbenzilpenicilină), dar sunt suficiente pentru a preveni
infecţiile cu un microb sensibil la penicilina G. Benzatinbenzilpenicilina se foloseşte pentru
profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut în antecedente sau
se foloseşte în tratamentul curativ al sifilisului. Benzatinbenzilpenicilina se administrează la
adult în doză de 1 200 000 – 2 400 000 U.I., i.m, de obicei o doză/săptămâna, sau mai rar în
profilaxia secundară a RAA. La copil doza este de 600 000 U.I. ca tratament peofilactic.
 Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina. Este
un preparat retard, care se administrează la 12 ore, sub formă de injecţii intramusculare. Este mai
rar folosită datorită riscului marcat de a declanşa alergii prin prezenţa în molecula sa a procainei.
O altă penicilină naturală este penicilina V sau fenoximetilpenicilina. Penicilină V are
toate proprietăţile penicilinei G, cu o singură excepţie: este mult mai rezistentă la acţiunea
acidului clorhidric din stomac şi poate fi administrată oral. Penicilină V se administrează
exclusiv pe cale orală, în infecţii cu microbi sensibili la peniciline, dar nu este utilă decât în
infecţiile uşoare sau moderate deoarece absorbţia digestivă este limitată şi concentratiile
sanguine realizate de penicilina V sunt mai mici decât cele realizate de penicilina G sodică sau
potasică. Doza obişnuită este de 800 000 U.I la 6 ore, cu o doză zilnică de 3 - 6 000 000 U.I./zi la
adult, iar la copil de 50 000 U.I./kg.corp. Penicilina V se utilizează în tratamentul anginei
streptococice sau în profilaxia contacţilor în caz de scarlatină.
În clasa penicilinelor de semisinteză intră mai multe subclase: penicilinele
antistafilococice, penicilinele cu spectru lărgit, penicilinele antipioceanic, penicilinele active
îndeosebi pe enterobacteriacee.
O primă categorie de peniciline de semisinteză o constituie penicilinele
antistafilococice. Ele se mai numesc şi peniciline ”M”.
Acestea acţionează asupra aceloraşi microbi ca şi penicilina G, numai că nu pot fi
distruse de penicilinaza secretată de stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline sunt active
şi pe stafilococii penicilinazo-secretori. Faţă de ceilalţi microbi, penicilinele antistafilococice au
activitate mult mai slabă decât penicilina G. Deci, singură indicaţie a acestor peniciline o
constituie infecţiile stafilococice precum: infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, inclusiv
stafilococia malignă a fetei, furunculoză, osteomielita stafilococică, septicemiile stafilococice,
endocardite, osteortrite. Din punct de vedere cinetic există diferenţe între diverşii compuşi
aparţinând acestei clase. Oxacilina se absoarbe în proporţie de 30% digestiv în timp ce
dicloxacilina şi flucloxacilina se absorb în procent de 50% digestiv. Nafcilina nu se absoarbe
digestiv. T1/2 este scurt pentru toate penicilinele antistafilococice: 25-45 minute. Administrarea
acestor antibiotice se face la intervale de 6 ore. Aceste peniciline se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice (peste 90%) şi difuzează slab în ţesuturi. Dicloxacilina se elimină
predominant renal, în timp ce oxacilina se elimină predominant biliar.
Prima penicilină penicilinazo-rezistenţă folosită a fost meticilina care are o activitate
relativ slabă şi nu poate fi administrată oral pentru că este distrusă de acidul clorhidric din
stomac. În plus, poate provoca nefrită interstiţială, motiv pentru care în prezent a fost înlocuită cu
izoxazolilpenicilinele care sunt mai active decât meticilina şi se pot administra oral. Dintre
acestea, cea mai cunoscută este oxacilina. Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-
se ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi sub formă injectabilă. La copii se
administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina. Reacţiile adverse ale acestor peniciline antistafilococice
sunt asemănătoare penicilinei. În plus, pot produce icter la nou născut şi la gravidă antenatal, iar
nafcilina poate determina neutropenie. Aceste tipuri de peniciline sunt contraindicate la nou
născuţi şi la gravide în trimestrul III de sarcină.
Penicilinele cu spectru lărgit sunt reprezentate de aminopeniciline sau penicilinele
”A’’. Se numesc peniciline cu spectru lărgit pentru că, pe lângă microbii pe care este activă
penicilina G, acestea sunt active şi pe o serie de bacili Gram-negativ, cum ar fi H. Influenzae non
B, Enterococcus fecalis, Bordetella tertussis, Vibrio chilarae. De asemenea, ele se folosesc în
scheme polichimioterapice pentru eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer
gastric sau duodenal. Unii autori consideră că sunt inconstant sensibili la aceste peniciline
N.gonorrhoae, H. Influenzae tip B, enterobacteriacee precum E. coli., P. mirabilis, Salmonella,
Shigella etc. Pe parcursul timpului s-au selectat însă multe tulpini rezistente. Sunt rezistenţi la
amino-peniciline Staphylococcus spp, Bacteroides fragilis sau alţi Bacili Gram-negativ. Peste
30% din tulpinile de H. Influenzae, 50% din tulpinile de E. coli şi 30% din tulpinile de
Salmonella şi Shigella sunt rezistente la aminopeniciline.
Prima penicilină din această clasă este ampicilina. Ea se absoarbe digestiv în procent de
40% - 60%, are un T1/2 de 60-75 de minute, se leagă puţin de proteinele plasmatice (20%),
difuzează bine la nivel biliar, urinar şi respirator şi în meningele inflamat. Are o difuziune
mediocră la nivelul prostatei. Se elimină 60% pe cale urinară (după administrarea i.v.) şi biliar.
Ampicilina este de elecţie în tratamentul meningitei la copii, în infecţiile cu Listeria, în infecţiile
stomatologice, în endocardită enterocococica, în endocardită pneumococică, în tratamentul
colecistitelor şi angiocolitelor, în profilaxia endocarditei şi în infecţiile urinare cu germeni
sensibili. Ampicilina reprezintă a 2 a alternativă de tratament în febra tifoidă după cloramfenicol.
Ampicilina rezistă la acţiunea acidului clorhidric şi se poate administra şi oral. Doza medie este
de 2-4 g pe 24 de ore, putând ajunge până la 12 g/zi la adult administrată la 4-6 ore oral, iv, i.m.
La copii se administrează în doze de 50-200 mg/kg.c. Ca reacţii adverse poate distruge flora
saprofită de la nivelul intestinului, producând dismicrobisme intestinale. Totodată ampicilina
declanşează reacţii alergice (urticarie, şoc anafilactic) sau erupţii cutanate dacă se administrează
în infecţiile cu Citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr (care produce mononucleoza infecţioasă)
sau în caz de leucemie limfatică cronică. Frecvent aceste reacţii adverse cutanate nu sunt
încrucişate cu cele produse de alte peniciline.
O altă penicilină cu spectru largit care aparţine grupei aminopenicilinelor este
amoxicilina. Proprietăţile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemănătoare cu cele ale
ampicilinei, dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din tubul
digestiv (peste 90%) şi nu determină dismicrobisme intestinale. De asemenea, concentratiile
sanguine realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari decât cele realizate de ampicilină, pentru
aceeaşi doză administrată. Amoxicilina se administrează în doză de 1-8g/zi la adult la 6-8-12 ore
oral, i.m., i.v. iar la copil 50-150mg/kg.c.
Ca şi ampicilina şi amoxicilina prezintă o frecvenţă relativ mare a erupţiilor cutanate (tip
rash), în special la bolnavii cu mononucleoză infecţioasă. Frecvent ampicilina si mai ales
amoxicilina se asociaza cu acidul clavulanic, un inhibitor de betalactamază, ceea ce le face active
şi pe stafilococul auriu penicilinazo-secretor.
Un alt reprezentant al acestei clase este bacampicilina - un medicament care eliberează
în organism ampicilină după ce a fost în prealabil hidrolizat.
Penicilinele antipioceanic sunt peniciline active faţă de Pseudomonas aeruginosa, germen
rezistent la foarte multe antibiotice. Prin înlocuirea radicalului R al penicilinei cu un radical
carboxibenzil (a se vedea fig. nr. 72.3) s-a obţinut subclasa carboxipenicilinelor iar prin
înlocuirea aceluiaşi radical R al penicilinei cu gruparea ureido s-a obţinut o altă subclasa
ureidopenicilinelor. Din clasa carboxipenicilinelor, prima substanţă descoperită a fost
carbenicilina.
Activitatea antimicrobiană a carbenicilinei este mai slabă decât a penicilinei G. Ca şi
benzilpenicilina, carbenicilina este distrusă de penicilinază, astfel încât principala ei indicaţie
rămâne infecţia cu piocianic. În spectrul de activitate al carboxipenicilinelor intră germenii
sensibili la aminopeniciline la care se adaugă în plus Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
spp, Proteus indol-pozitiv, Morganella, Serratia spp, Providentia spp şi alţi vibrioni. În cazul
unei infecţii urinare cu Piocianic sunt suficiente doze de 3 - 4g carbenicilină pe 24 de ore, pe
când în infecţiile sistemice cu acest microb sunt necesare doze de 20-40g pe 24 de ore,
administrate în 6 perfuzii, ceea ce este şi dificil şi foarte costisitor. La noi în ţară carbenicilina
forma injectabilă este puţin folosită, în timp ce în unele ţări a fost scoasă din uz. În Statele Unite
se foloseşte doar carbenicilina indanil care se administrează oral. Alături de carbenicilină, din
clasa carboxipenicilinelor se mai foloseşte şi ticarcilina. Aceasta este indicată în infecţiile cu
bacili Gram negativi (în special Pioceanic), rezistenţi la alte antibiotice şi de cele mai multe ori
în asociere cu aminoglicozidele. Ticarcilina se administrează în doze de 4-24g/zi la adult la 6 ore
i.v. iar la copii se administrează în doze de 75-100mg/kg.c. Prin asocierea ticarcilinei cu acidul
clavulanic (inhibitor de betalactamază) se lărgeşte spectru acesteia, combinaţia fiind activă şi pe
Stafilococ (preparatul comercial este cunoscut sub denumirea de timentin).
Temocilina, derivat al ticarcilinei este o carboxipenicilină rezistentă la betalactamaza
fiind indicată în tratamentul infecţiilor cu bacterii Gram-negative multirezistente dar mai ales în
infecţiile cu Enterobacteriacee când se administrează injectabil i.v. 2 g la 12 ore la adult.
Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale betalactaminelor
Din clasa ureidopenicilinelor fac parte piperacilina, mezlocilina şi azlocilina.
Spectrul de activitate al acestei clase include în special germeni din genul
Enterobacteriaceae. Sunt inconstant sensibili Ps. Aeruginosa, N.gonorrhoae, Enterococcus
faecium, Acinetobacter, H. Influenzae. Aceste medicamente sunt active atât pe germeni care
produc cefalosporinaze cât şi pe germeni rezistenţi la aminopeniciline sau cefalosporine
generaţia I. Au o activitate superioară aminopenicilinelor şi ticarcilinei pe enterococ. În prezent
este raportată o rezistenţă în creştere a enterobacteriaceelor la piperacilină. Din punct de vedere
cinetic absorbţia medicamentelor din această clasă este nulă după administrare orală. T1/2 este
scurt. Difuziunea este bună la nivelul ţesuturilor, în special la nivelul osului sau în meningele
inflamat. Se elimină renal în formă activă şi se excretă biliar în proporţie de 20-30%. Aceste
medicamente au ca indicaţie de elecţie meningitele cu Bacili Gram-negativ, infecţiile sistemice
cu germeni sensibili sau tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale colorectale sau
ginecologice. Pot produce ca reacţii adverse neutropenie, greaţă, diaree, creşterea
transaminazelor, prelungirea timpului de sângerare sau reacţii alergice. Piperacilina este utilizată
la adult în doză de 50-100mg/kg.c în infecţiile urinare şi în doză de 200 mg/kg.c în infecţiile
sistemice în administrare în pev de 30 minute la 4-6 ore. La copii se administrează în doze de
200-250mg/kg.c. în infecţiile sistemice.
Penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee sunt cunoscute şi sub denumirea de
amidinopeniciline. Sunt antibiotice care au un spectru îngust, reprezentat în special de bacilii
Gram-negativ (Enterobacter, E.Coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter).
Sunt rezistenţi la aceste antibiotice germeni precum Ps. Aeruginosa, Acinetobacter, Morganella.
Mecilinamul este bacteriostatic la concentraţii obişnuite, dar bactericid la concentraţii urinare
mari. Este indicat în special în tratamentul infecţiilor urinare cu germeni sensibili sau în
tratamentul febrei tifoide sau paratifoide. Alte molecule înrudite cu mecilinamul sunt
pivmecilinamul (activ oral) şi sulbenicilina.

72.2.2. Cefalosporinele
 Cefalosporinele (cefemele) sunt o grupă de antibiotice beta–lactamice, asemanatoare
penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de acţiune şi al reacţiilor
adverse. Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic ( a se vedea fig. nr. 72.1). Au fost
izolate în 1945 de către Brotzu din culturile de Cephalosporium acremonium şi ulterior au fost
obţinute prin semisinteză. Există şi alte substanţe înrudite structural cu cefalosporinele precum
cefamicinele, carbacefemele şi oxacefalosporinele.
Din punct de vedere al spectrului de activitate, cefalosporinele nu acţionează pe Listeria
monocytogenes, Enterococcus spp, Stafilococul meticilino-rezistent (cu excepţia ceftarolinei şi
ceftobiprolului), Clostridium difficile, Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii, Mycobacterium.
Cefalosporinele acţionează bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special PBP3. Este împiedicată astfel sinteza peretelui
celular şi sunt activate enzimele autolitice din peretele celular.
După criterii microbiologice, cefalosporinele se clasifică în cinci generaţii (I, II, III, IV,
V). O altă clasificare, clinică, se referă la calea de administrare, fiind împărţite în cefalosporine
injectabile şi cefalosporine de uz oral.
Prima generaţie de compuşi semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,
cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina, cefazedona,
cefaloglycin, cefalonium, cefaloridina, cefazaflur,cefradoxin, ceftezol. Primele patru
substanţe se administrează pe cale orală, celelalte parenteral. Cefalosporinele din prima generaţie
acţionează în special pe coci Gram-pozitivi, coci Gram-negativi, Bacili Gram-pozitivi aerobi, şi
anaerobi şi pe Bacili Gram-negativi aerobi. Spectrul lor antibacterian sumează de fapt
spectrul de tip penicilină, oxacilină şi ampicilină. Au o eficacitate maximă asupra
pneumococului, streptococului, meningococului, stafilococului auriu meticilino-sensibil, şi
acţionează mai puţin asupra celui penicilinazo-secretor. În plus sunt active şi pe H. influenzae, E.
coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Pasteurella, N.gonorrhoae,
Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi enterococul
sunt rezistenţi la acţiunea acestor cefalosporine, precum şi a celor din generaţia a II-a şi a III-a.
Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din generaţia I au o disponibilitate orală variabilă în
funcţie de preparat. Au un T1/2 ce variază între 50 de minute şi de 90 de minute (în cazul
cefazolinei). Difuzează puţin la nivelul LCR şi de aceea nu sunt folosite în tratamentul
meningitelor. Se elimină urinar în formă activă. Aceste cefalosporine sunt indicate în infecţiile
ORL, în infecţiile bronsice, în infecţiile cutanate şi în tratamentul profilactic după intervenţiile
chirurgicale din sfera abdominală. Ca reacţii adverse pot produce alergii (în 5% din cazuri
încrucişate cu penicilinele), leucopenie, trombopenie, flebită sau tromboflebită (în special după
cefalotina). În plus, cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin, sunt nefrotoxice, efect agravat
de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost actualmente scoasă din
uzul clinic. Dintre cefalosporinele din generaţia I care se administrează oral pot fi amintite :
cefalexina şi cefadroxilul care se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 8 ore interval, iar la
copil în doză de 50-100mg/kg.c. Dintre cele injectabile, cefazolina este cea mai utilizată atât la
adult cât şi la copii.
Cefalosporinele din a II-a generaţie cuprind substanţe precum : cefaclorul,
ceforuxima sau zinnatul, cefonicidul, cefamandola, cefminox, cefotiam, cefprozil,
cefbuperazona, cefuzonam, dar şi cefamicine precum cefoxitima, cefotetanul, ceftamezol sau
carbacefemi cum este loracarbef. Cefuroxima şi cefaclorul sunt active pe cale orală, restul doar
parenteral. Spectrul lor însumează spectrul penicilinei G + oxacilinei + ampicilinei +
gentamicinei + metronidazolului. În comparaţie cu cefalosporinele de generaţia I, cefalosporinele
din generaţia a II-a acoperă un spectru mai larg, fiind active în plus faţă de acestea pe mai mulţi
germeni Gram-negativ, precum şi pe Bacteroides fragilis. Totuşi sunt mai puţin active decât
primele substanţe asupra germenilor Gram-pozitiv. Nu sunt active pe enterococi şi Pseudomonas
aeruginosa. Cefamicinele au activitate superioară pe Bacilii Gram negativi aerobi şi au rezistenţă
superioară la acţiunea betalactamazelor. Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din
generaţia II au un T1/2 variabil între 50-70 minute (50 minute pentru cefamandol, 70 de minute
pentru cefuroximă). Difuzează bine în ţesuturi cu excepţia LCR (doar cefuroxima are o
penetrabilitate medie la nivelul LCR). Se elimină renal sub formă activă şi doar o mică parte sunt
excretate pe cale biliară. Reacţiile adverse ale cefalosporinelor din generaţia II sunt mai reduse
decât cele produse de cefalosporinele din generaţia I. Cefamandola, cefotiamul, cefotetanul
produc în prezenţa radicalului metil-tio-tetrazol reacţii de tip disulfiram. De asemenea aceste
substanţe pot determina şi hipoprotrombinemie sau hipopotasemie. Totodată au fost descrise şi
creşteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi bilirubinei. Cefalosporinele din această clasă
sunt de elecţie în infecţiile ORL, în cele bronhopulmonare, ginecologice, cutanate şi de părţi moi,
infecţiile urinare şi ca tratament profilactic după intervenţiile chirurgicale. Cefuroxima axetil se
administrează oral în doze de 0,5-1,5g/zi la adult, la 8 ore, iar la copil în doze de 20-30 mg/kg.c
la 8 ore. Cefuroxima se poate administra şi injectabil în doze de 3-6g/zi la adult la intervale de 8
ore i.v. sau i.m. iar la copil în doze de 50-150mg/kg.c. Cefotetanul se administrează injectabil în
doze de 2-6g/zi la adult iar la copil în doză de 40-60mg/kg.c la 8 ore. Cefoxitina se administrează
în doze de 4-12 g/zi la adult la 6 ore interval iar la copil în doză de 80-160mg/kg.c.
Cefalosporinele din a III-a generaţie au ca reprezentanţi : cefotaxima, ceftriaxona,
cefoperazona, ceftazidima, cefixima, ceftibutenul, cefetametul, cefpodoxima, cefcapen,
cefdaloxin, cefdinir, cefditoren, cefmenoxim, cefodizim, cefpiramida, cefsulodin, cefteram,
ceftiolen, ceftizoxima. Asemănător cu aceste structuri sunt şi oxacefemele precum latamoxeful
sau flomoxeful.
Caracteristica majoră acestei generaţii de cefalosporine este reprezentată de extinderea
spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ precum Citrobacter, Klebsiella, Morganella,
Salmonella, Shigella, Pasteurella, E.Coli, Proteus mirabilis, vulgaris, H. influenzae. Sunt
inconstant sensibili Serratia, Yersinia, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae, Ps.aeruginosa,
Bacteroides, Acinetobacter, pneumococul penicilinorezistent. Legionellele sunt rezistente la
aceste cefalosporine. Din punct de vedere cinetic absorbţia este variabilă după administrare
orală. T1/2 este variabil în funcţie de preparat - de exemplu pentru ceftriaxonă este de 7-8 ore, în
timp ce pentru cefotaximă este de 60 de minute. Au o difuziune tisulară bună inclusiv în LCR
(mai ales în condiţiile unui meninge inflamat) ceea ce le indică în tratamentul meningitelor cu
germeni sensibili. De cele mai multe ori se elimină pe cale renală sub formă activă (cefotaxima
se metabolizează hepatic în procent de 30%). Ceftriaxona şi cefoperazona se excretă în principal
pe cale biliară.
Ca reacţii adverse pot produce reacţii alergice, pseudocolecistita prin sludge biliar (mai
ales la copii şi mai ales după ceftriaxona), neutropenie, eozinofilie, trombocitoză.
Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolica, care au o structură asemănătoare
anticoagulantelor cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, putând determina o scădere
semnificativă a activităţii protrombinice. Printre cefalosporinele care pot determina astfel de
reacţii adverse pot fi enumerate cefoperazona şi latamoxeful, care are în plus şi acţiune
antiagregantă plachetară. Cefoperazona şi cefmenoxima pot produce reacţii adverse de tip
disulfiram. Majoritatea cefalosporinelor din această clasă produc creşteri ale transaminazelor şi
diaree postmedicamentoasă. În plus, mai pot apare suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de
generaţia a III-a sunt ineficace faţă de unele bacterii Gram-pozitive (în special stafilococi
meticilino-rezistenţi) şi pe enterococi, care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea
antibiotice.
Cefalosporinele din această generaţie sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecţiile grave, localizate sau generalizate cu germeni sensibili din meningite, infecţii
respiratorii, urinare, endocardite, de părţi moi sau cutanate, infecţii din sfera ORL, în gonoree,
boala Lyme, febra tifoidă sau în tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale. Dintre
cefalosporinele din această generaţie care se administrează oral pot fi enumerate : cefixima care
se administrează în doză de 400mg/zi la adult la 12 ore iar la copil în doză de 8mg/kg.c./zi.
Ceftibutenul (cedax) se administrează oral în doză de 200-400 mg/zi la adult în 2 prize zilnice iar
la copil se administrează în doză de 9mg/kg.c/zi la 12 ore. Cefpodoxima proxetil se
administrează în doză de 200-400mg/zi la adult în 2 prize, la 12 ore. Se administreaza injectabil
cefotaxima în doză de 4-12g/zi la adult la 4-6 ore iv, iar la copil în doză de 100-200mg/kg.c la 8
ore im. Ceftriaxona (ceftriaxone, cefort) se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 12 ore im
sau iv iar la copil în doză de 30-100mg/kg.c/zi la 12 ore. Ceftazidima se administrează în doze de
4-12 g/zi la adult la 8 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-100 mg/kg.c. Cefoperazona se
administrează în doză de 4-12 g/zi la dult la 8-12 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-
200mg/kg.c.
Cefalosporinele din a IV-a generaţie sunt reprezentate de cefepimă, cefpiromă,
cefozopran si cefquinonă, substante care sunt active doar parenteral.
În comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a generaţii, aceste substanţe sunt mai
rezistente faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter. Au o
activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus şi Streptococcus
pneumoniae. Rămân inconstant sensibili la aceste cefalosporine Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter şi pneumococul penicilino-rezistent. Sunt rezistenţi la cefalosporinele din
generatia IV germeni specifici ce generează frecvent pneumonii la pacienţii imunocompromisi,
Legionella şi Bacteroides. Cefepima are o acţiune selectivă pe PBP2, o viteză mare de penetrare
intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-lactamaze, şi un risc minim de a induce mutante
rezistente. Din punct de vedere cinetic aceste cefalosporine au un T1/2 de 2 ore, o difuziune
tisulară excelentă la nivelul arborelui respirator, în lichidul peritoneal, prostată, LCR. Se elimină
renal sub formă activă. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale cefalosporinelor din
generatia III. Sunt indicate în infecţiile severe intraabdominale în asociere cu metronidazol, în
infecţiile nosocomiale sistemice sau localizate, în infecţiile bacteriene severe la pacienţii cu
neutropenie în asociere cu aminoglicozide. Cefepima se administrează la adult în doză de 2-6
g/zi la 8-12 ore im sau iv iar cefpiroma se administrează la adult în doză de 2-4g/zi la 12 ore iv.
Cefalosporinele din generaţia a V-a sunt reprezentate de ceftobiprol (zeftera) şi
ceftarolină (teflaro). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub denumirea de cefalosporine cu
activitate anti-stafilococ auriu meticilino-rezistent (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
MRSA). Spectrul lor de activitate include coci Gram pozitivi şi Bacili Gram-pozitivi aerobi,
enterobacteriacee şi Bacili Gram-negativi implicaţi în special în generarea infecţiilor de la nivel
respirator. Ca mecanism de acţiune – se leagă de variantele modificate ala PBP2 caracteristice
stafilococului auriu meticilino-rezistent. Legionella este rezistentă la aceste cefalosporinele.
Aceste antibiotice nu acţionează asupra enterobacteriaceelor producătoare de carbapenemază.
Din punct de vedere cinetic au un T1/2 de 2,5 ore. Se elimină renal sub formă activă. Reacţiile
adverse sunt asemănătoare cefalosporinelor din generatia III. Sunt indicate în special în infecţiile
de părţi moi determinate de MRSA sau în cazul pneumoniilor determinate de acest germen.
Ceftarolina se administrează în doză de 1,2g/zi la adult la 12 ore im sau iv.

72.2.3. Carbapenemii

Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu câteva diferenţe structurale faţă de celelalte

antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le conferă rezistenţă faţă de cele mai multe beta-
lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze).
Ca mecanism de acţiune inhibă sinteza peretelui bacterian prin fixare pe PBP1 şi PBP2. Au un
spectru antibacterian foarte larg acţionând asupra germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv coci şi
bacili, aerobi şi anaerobi. Sunt inconstant sensibili la carbapenemi Enterococcus faecium şi
Acinetobacter spp. Sunt rezistenţi la carbapenemi stafilococul meticilino-rezistent, Legionella,
Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia şi Mycobacterium.
Imipenemul, meropenemul, ertapenemul, doripenemul, panipenemul, biapenemul,
ritipenemul sunt principalii carbapenemi utilizaţi în clinică. De curând în USA au primit
autorizaţie de punere pe piaţă şi unii compuşi înrudiţi cu carbapenemii- numiţi penemi care au un
spectru mai larg decât carbapenemii şi nu sunt susceptibili la acţiunea dihidropeptidazei renale.
De asemenea, penemii pot fi administraţi şi pe cale orală. Cel mai nou penem pus pe piaţă este
faropenemul.
Există unele diferenţe în spectrul de activitate al carbapenemilor : de exemplu
ertapenemul nu este activ pe Pioceanic sau pe Acinetobacter. Imipenemul şi meropenemul
acţionează şi pe Nocardia. Doripenemul este cel mai activ carbapenem pe Pioceanic. Activitatea
carbapenemilor este variabilă pe Mycobacterii. Totuşi în ultimul timp a crescut foarte mult
numărul tulpinilor de Psedomonas rezistente la carbapenemi.
Din punct de vedere cinetic carbapenemii au o biodisponibilitate nulă după administrare
orală. Imipenemul are T1/2 de 45 minute în timp ce meropenemul are T1/2 de 60 de minute.
Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut. Difuzează bine tisular, inclusiv în LCR.
Imipenemul este metabolizat la nivelul tubilor renali de către dihidropeptidază, de aceea se
asociază cu cilastatina care inhibă dihidropeptidaza. Eliminarea se face predominant renal.
Rezistenţă se explică prin scăderea permeabilităţii membranei bacteriene, prin existenţa unor
pompe de eflux şi prin secreţia de către bacterii a carbapenemazelor care inhibă antibioticul.
Reacţiile adverse produse de carbapenemi sunt reprezentate prin reacţii alergice (pot
apare reacţii alergice încrucişate cu alte betalactamine în procent de 30-50%), toxicitate
neurologică (convulsii, mai ales la cei cu afecţiuni neurologice preexistente şi mai ales la
imipenem), tulburări digestive (diaree în 7-8% din cazuri şi colită pseudomembranoasa cu
Cl.difficile), creşteri ale transaminazelor, bilirubinei sau fosfatazei alcaline, tulburări
hematologice cu eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Carbapenemii sunt
antibiotice de rezervă, indicaţi în infecţiile grave, cu germeni multirezistenţi, inclusiv secretori
de betalactamaze, mai ales în infecţiile nosocomiale reprezentate prin pneumonii, infecţii
urogenitale, infecţii abdominale, infecţii osose, endocardite, meningite sau abcese cerebrale, stări
febrile la neutropenici. Ertapenemul nu se utilizează în endocardite şi meningite. Deoarece poate
produce convulsii, imipenemul nu se utilizează în infecţiile SNC. Spre deosebire de penemi,
carbapenemii (cu excepţia ritipenemului) se administrează doar pe cale injectabilă intravenoasă
iar dozajul trebuie redus în insuficientă renală, datorită riscului acumulării. Carbapenemii induc
sinteză de cefalosporinaze şi de aceea nu se recomandă asocierea de cefalosporine.
Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces cattalaya.
În practică se foloseşte asociaţia în părţi egale de imipenem şi cilastatină (tienam), deoarece
cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale (dihidropeptidaza1–DHP1), care
inactivează imipenemul. Se administrează în doze de 2-4 g/zi la adult la 6-8 ore interval în timp
ce la copii se administrează în doze de 25-50 mg/kg.c.
Meropenemul (Meronem) este mai stabil faţă de dihidropeptidaza 1, de aceea se
administrează fără cilastatină. Se administrează în doze de 3 g/zi la adult (6g/zi în meningite) la
8 ore iv. La copii se administrează în doze de 20-40mg/kg.c.
Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se asociază cu cilastatina, doarece este stabil
faţă de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor. Nu toate tulpinile
rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi la ertapenem. Este indicat în tratamentul infecţiilor
intraabdominale complicate, ale tegumentelor şi structurilor tegumentare, în cazul pneumoniei şi
infecţiilor urinare complicate, toate la adulţi. Se administrează în doză de 1 g/zi la adult în priză
unică, iv sau im.
Doripenemul se administrează în doză de 1,5g/zi la adult, iv la 8 ore.

72.2.4 Monobactamii şi tribactamii

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic monociclic care nu este condensat cu un alt

nucleu (a se vedea fig.nr.72.1) Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător
aminoglicozidelor. Sunt activi asupra cocilor şi bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv faţă de
Pseudomonas, şi pe majoritatea germenilor care secretă betalactamaze. Sunt rezistenţi la
monobactami majoritatea Cocilor şi Bacililor Gram-pozitivi, Acinetobacter, Legionella, precum
şi bacteriile anaerobe. Ca mecanism de acţiune monobactamii inhibă sinteza peretelui bacterian
prin legare de PBP3 ale bacteriilor Gram-negative generând forme bacteriene filamentoase. Sunt
rezistenţi la acţiunea unor betalactamaze mediate plasmidic sau cromozomial deoarece acestea
au o afinitate redusă pentru aceste substanţe. Mai precis monobactamii sunt rezistenţi la acţiunea
penicilinazelor dar sunt inactivaţi de producţia crescută de cefalosporinaze. Sunt indicaţi în
infecţiile severe cu Bacili Gram-negativ aerobi inclusiv la pacienţii alergici la betalactamine.
Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium
violaceum. Are acţiune bactericidă de tip degenerativ. Se fixează de proteinele receptoare (PBP,
în special PBP3) din bacilii Gram-negativ, cu împiedicarea sintezei peretelui bacterian. Este
indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu bacili Gram-
negativ, chiar rezistenţi la alte antibiotice. Deoarece are un potenţial imunogenic scăzut, poate
constitui o alternativă a aminoglicozidelor, penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici
la acestea. Prin folosirea abuzivă a aztreonamului, se pot dezvoltă tulpini rezistente de
Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile adverse sunt minore, dar poate fi cauză de flebită şi erupţii
cutanate. Se administrează doar parenteral, pe cale intramusculară sau intravenoasă.
 Tribactamii reprezintă o altă grupă de beta-lactamine, având o structură chimică
alcătuită din trei nuclee condensate. În unele ţări aceste medicamente se află în curs de
experimentare clinică, în altele există deja în terapeutică (Japonia). Sanfetrinemul are spectru
larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ (inclusiv piocianic), aerobe şi
anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor, precum şi a dihidropeptidazei 1 renală.
Sanfetrinemul cilexetil se administrează oral. Există sub formă unui promedicament care
eliberează în organism sanfetrinemul. Spectrul de acţiune ultralarg, dar şi faptul că este rezistent
la dihidropeptidaza renală, fac din sanfetrinem un antibiotic extrem de valoros.

72.2.5 Inhibitorii de betalactamază

În această clasă sunt incluse betalactamine care inhibă penicilinazele şi cefalosporinazele.

Aceste substanţe au câteva proprietăţi: se leagă covalent de penicilinaze şi cefalosporinaze
(permiţând betalactaminelor asociate să fie active la locul infecţiei), au o activitate antibacteriană
slabă şi pot fi inductori de cefalosporinaze (ex. ac. clavulanic). Principalele substanţe din această
clasă sunt acidul clavulanic, sulbactamul şi tazobactamul. Aceste substanţe se asociază cu
unele betalactamine, asociaţiile respective purtand variate denumiri comerciale. Combinaţia
dintre acid clavulanic şi amoxicilină este cunoscută sub denumirea de augmentin, sau amoxi-
plus, amoxiclav, iar cea dintre acid clavulanic şi ticarcilină – de timentin. Combinaţia dintre
ampicilină şi sulbactam este cunoscută sub denumirea de unasyn, ampi-plus, sultamicilina, iar
cea dintre sulbactam şi cefoperazona sub denumirea de sulperazona. Combinaţia dintre
tazobactam şi piperacilină există sub denumirea de tazocilină. Sulbactamul există şi ca produs de
sine stătător şi poate fi asociat cu orice betalactamină.
Spectrul de acţiune al acestor combinaţii corespunde betalactaminei din asociere la care
se adaugă şi germenii producători de betalactamaze sau cefalosporinaze.Microbii care au
dezvoltat rezistenţă la betalactamine printr-un alt mecanism decat producţia de betalactamază,
răman rezistenţi la asocierile respective. Sunt rezistente la combinaţia amoxicilină/ampicilină +
inhibitor de betalactamază (IBL) specii precum stafilococul meticilino-rezistent, Enterobacter,
Serratia, Citrobacter, Morganella, Y. Enterocolitica, Ps. Aeruginosa, Nocardia, Acinetobacter,
Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia, Mycobacterium. Sunt rezistenţi la asocierea
ticarcilinei/piperacilinei cu inhibitorii de betalactamaze stafilococul meticilino-rezistent,
pneumococul penicilino-rezistent, Nocardia, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia,
Mycobacterium. Din punct de vedere cinetic acidul clavulanic şi sulbactamul se absorb bine
digestiv după administrare orală. Au un T1/2 de 1 oră. Se leagă puţin de proteinele plasmatice
(20%). Au o difuziune tisulară bună dar redusă la nivelul LCR. Se metabolizează parţial în
organism şi se elimină predominant renal. Ca reacţii adverse pot produce tulburări digestive,
reacţii adverse alergice sau reacţii adverse toxice hepatice. Asociaţia amoxicilină+acid clavulanic
este indicată în special în tratamentul infecţiilor respiratorii şi ORL, în infecţiile stomatologice
severe, în infecţiile cutanate şi de părţi moi, în infecţiile genitale şi urinare. În plus, în cazul
combinaţiei ampicilină-sulbactam se adaugă infecţiile intraabdominale, inclusiv peritonita.
Asociaţia ticarcilina-clavulanat este indicată în tratamentul infecţiilor provocate de Bacili Gram-
negativ rezistenţi la alte betalactamine sau în cazul infecţiilor pacienţilor cu neutropenie (în
asociere cu alte antibiotice). Asociaţiile piperacilina-tazobactam şi cefoperazona-sulbactam sunt
indicate în infecţiile severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. Aeruginosa
sau în cazul infecţiilor apărute la pacienţii cu neutropenie.
Augmentinul se administrează în doze de 1,5-2g/zi oral la adult (la 8 sau la 12 ore în
cazul preparatului bis). La copii se administrează în doze de 25-40mg/kg.c. Augmentinul
injectabil se administrează în doze de 1,8-3,6g/zi iv la 8-12 ore iar la copil în doze de 100-
200mg/kg.c. Ampicilina-sulbactam se administrează în doze de 3-12g/zi la 8 ore, iv sau im.
Ticarcilina-clavulanat se administrează în doze de 9,6-19,2g/zi la 6-8 ore inj. im sau iv la adult,
în timp ce la copil se administrează în doze de 250mg ticarcilina+10mg inhibitor de
betalactamaza/kg.c. iv. Piracilina-tazobactam se administrează în doze de 13,5-22,5g/zi la adult
inj. iv la 4-6 ore, cefoperazona-sulbactam se administrează în doze de 2-4g/zi iv la 12 ore, în
timp ce sulbactamul se administrează în doze de 3-4 g/zi la adult iv la 6-8 ore şi în doze de
50mg/kg.c la copil. În general nu trebuie depăşite doze de 200 mg/priză şi 1200 mg/zi pentru
acidul clavulanic şi nici o doză mai mare de 4g/zi pentru sulbactam.

72.3. Aminoglicozidele

Aminoglicozidele reprezintă un grup de antibiotice bactericide obţinute iniţial din specii

variate de Streptomyces, care prezintă structură chimică, proprietăţi antimicrobiene şi reacţii
adverse asemănătoare. În funcţie de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii: familia
streptomicinei extrasă din Streptomyces griseus, familia neomicinei extrasă din Streptomyces
fradiae, familia kanamicinei extrasă din Streptomyces kanamyceticus şi familia gentamicinei,
secretată de specia de actinomicete Micromonospora.
Din punct de vedere chimic aceste substanţe sunt formate din două sau mai multe
zaharuri de tip ozidic care sunt aminate (aminoglicozide).
Din familia streptomicinei în prezent se utilizează în clinică doar streptomicina, care este de
altfel cea mai veche şi mai bine studiată aminoglicozidă. Din familia kanamicinei fac parte
kanamicina, amikacina, tobramicina şi arbekacina din familia gentamicinei fac parte
gentamicina, sisomicina şi netilmicina, iar din familia neomicinei, fac parte neomicina,
paromomicina, spectinomicina, ribostamicina şi lividomicina. Alţi autori clasifică
aminoglicozidele în 3 generaţii: generaţia I din care fac parte streptomicina, kanamicina,
spectinomicina, paromomicina şi neomicina, generaţia II din care fac parte gentamicina,
tobramicina şi sisomicina şi generaţia III din care fac parte amikacina, dibekacina, netilmicina
şi isepamicina.
Dintre acestea, gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt cel mai frecvent
folosite în prezent în administrare sistemică. Datorită toxicităţii lor sistemice ridicate, neomicina
şi kanamicina se folosesc în special în aplicaţii topice sau câteodată pe cale orală – atunci când se
urmăreşte un efect strict local la nivel digestiv.
Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor este unul îngust incluzând în special bacili
Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus, Haemophilus),
bacilul tuberculozei (bacilul Koch), dar şi coci Gram-pozitivi si negativi. De exemplu
streptomicina este foarte activă pe M. Tuberculosis, Brucella şi Yersinia, fiind indicată în
tratamentul TBC, al pestei, tularemiei, brucelozei sau în infecţiile cu enterococ. Spectinomicina
este activă pe N.gonorrhoae, fiind indicată în uretrita gonococică. Kanamicina, deşi este activă
pe cocii Gram-pozitivi (cu excepţia S. Pneumoniae), coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi,
ea este putin utilizată astăzi în practica terapeutică. Amikacina şi Isepamicina au sprectrul
Kanamicinei la care se adaugă Listeria, Acinetobacter, Pioceanic, micobacterii atipice ±
pneumococ. Amikacina este indicată în infecţiile severe cu germeni multirezistenţi în asociere cu
betalactaminele, în TBC cu germeni multirezistenţi sau în infecţiile cu mycobacterii atipice.
Gentamicina, Netilmicina, Dibekacina, Sisomicina şi Tobramicina au un spectru asemănător
Amikacinei, dar sunt mai puţin active pe Pseudomonas şi pe Mycobacterii. Aceste
aminoglicozide sunt indicate în endocardita infecţioasă în asociere cu betalactaminele, în
infecţiile severe localizate sau generalizate cu stafilococ în asociere cu alte antibiotice, în
infecţiile urinare cu afectare parenchimatoasă sau în infecţiile cu Listeria. Sunt rezistenţi la
aminoglicozide germenii anaerobi, pneumococii, stafilococul meticilino-rezistent, germenii
intracelulari, leptospirele, treponemele.
Ca mecanism de acţiune, aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteică
bacteriană prin fixare pe situsul aminoacil al subunităţii ribozomale 30S, ceea ce duce la
moarte celulară. De asemenea, prin fixarea lor la nivelul subunitatii ribozomale 30S , modifica
transcriptia ARN-ului ceea ce are drept consecinta sinteza unor proteine toxice. Aceste proteine
toxice este posibil sa persiste in microbi mai multa vreme decat antibioticul astfel incat
toxicitatea acestui antibiotic se mentine si dupa disparitia lor din microbi, fenomen cunoscut sub
denumirea de post efect terapeutic, prezent in special la nivelul bacilului tuberculos. Aceste
antibiotice au o acţiune de tip bactericid absolut care se instalează rapid şi este dependentă de
doză. După difuziunea prin canalele membranei, aminoglicozidele sunt transportate activ
transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat dacă
pH-ul intracelular este scăzut sau în condiţii de anaerobioză, aminoglicozidele fiind ineficace
asupra bacteriilor anaerobe. Totodată transportul aminoglicozidelor intracelular este favorizat de
către antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele şi vancomicina. Aşa se explică relaţiile de sinergism dintre aceste antibiotice şi
aminoglicozide.
Rezistenţa este încrucişată între aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de regulă,
nu este încrucişată între familii. Spre exemplu, un microb rezistent la kanamicină este rezistent
şi la amikacină, dar poate să fie sensibil la gentamicină. Mecanismele principale prin care
bacteriile dezvoltă rezistent la aminoglicozide sunt: producţia de enzime care inactivează
aminoglicozidele prin adenilare, acetilare sau fosforilare (au fost descrise tulpini care pot
produce în acelaşi timp mai multe enzime cu potenţial înalt de dezvoltare a rezistenţei);
reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a antibioticului prin modificări genetice ale
proteinelor implicate în transportul acestuia; alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea
ribozomală 30S; activarea mecanismelor de eflux.
În general aminoglicozidele dezvoltă rezistenţă într-un singur pas. Aceasta face ca
frecvenţa tulpinilor rezistente să se coreleze cu vechimea clasei de aminoglicozide. Cele mai
multe tulpini rezistente au fost dezvoltate de antibioticele aparţinând clasei streptomicinei,
urmată de clasa kanamicinei, ultimele 2 clase aminoglicozidice având cele mai puţine tulpini
rezistente.
 Din punct de vedere farmacocinetic aminoglicozidele prezintă câteva particularităţi.
Datorită moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv, dar nici nu sunt
distruse local. De aceea, ele nu se administrează niciodată oral dacă se urmăreşte tratamentul
unei infecţii sistemice. În această situaţie aminoglicozidele se administrează doar sub formă
injectabilă intramusculară sau intravenoasă. Dacă se administrează pe cale orală, ele sunt eficace
în tratamentul infecţiilor digestive, realizând concentraţii înalte în tubul digestiv şi sunt practic
lipsite de toxicitate sistemică, deoarece nu se absorb.În general calea orală este rezervată
aminoglicozidelor cu toxicitate sistemică.
De exemplu neomicina în administrare orală are un efect strict local la nivel intestinal
fiind utilizată în tratamentul diareei infecţioase generată de germeni sensibili la aminoglicozide.
T1/2 al aminoglicozidelor este de 1,5-3,5 ore. Aceste antibiotice se leagă în proporţie de 10% de
proteinele plasmatice. Aminoglicozidele difuzează bine în unele ţesuturi precum rinichi, urechea
internă sau placentă şi foarte puţin la nivelul secretiilor bronsice, în os, în umoarea apoasă sau în
LCR.
Deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, nu sunt active în meningite. Pentru a
realiza nivele bactericide în LCR ar trebui administrate intratecal sau intraventricular.
Aminoglicozidele se elimină renal în proporţie de 94%, restul se elimină prin fecale, salivă şi
alte lichide ale organismului. Concentraţiile urinare depăşesc nivelul plasmatic de 25-100 de ori
la o oră după administrarea parenterală. Deoarece se elimină relativ greu din organism, se
administrează din 12 în 12 ore. Dozele depind de gravitatea infecţiei şi de sensibilitatea
microbului cauzator, dar şi de familia de aminoglicozide. În caz de insuficienţă renală este
necesară o ajustare a dozajului pentru evitarea acumulării lor şi deci a toxicităţii. Toate
aminoglicozidele sunt ototoxice şi nefrotoxice. Toxicitatea apare mai ales în cazul terapiilor cu
o durată de peste 5 zile, după doze mari, la vârstnici, la bolnavii cu afectare renală sau otică
preexistentă.
Ototoxicitatea (60-65%) se referă la toxicitatea pentru aparatul acustico-vestibular.
Ototoxicitatea se manifestă clinic doar în 10% din cazuri, este ireversibilă şi cumulativă. Poate să
apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după încheierea terapiei. Unele aminoglicozide (ex.
streptomicina şi gentamicina) afectează în primul rând ramura vestibulară. Neomicina,
Kanamicina şi Amikacina afectează în primul rând ramura acustică în timp ce Tobramicina
afectează ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifestă la început prin ţiuituri în urechi, ascuţite
şi foarte supărătoare. Dacă simptomul este sesizat şi se opreşte tratamentul, fenomenul dispare
lent, într-un interval de timp cuprins între câteva zile şi două săptămâni, dar fără urmări. Dacă se
continuă tratamentul, apar modificări de percepţie a sunetelor, la început sesizabile numai prin
audiometrie, care pot merge ulterior până la surditate avansată.
Manifestările vestibulare debutează cu o puternică durere de cap, ce durează 1-2 zile şi
este urmată imediat de un stadiu de labirintită acută, resimţită prin greţuri, vărsături, ameţeli, care
persistă 1-2 săptămâni. După acest stadiu, dacă se continuă tratamentul, urmează o perioadă de
linişte aparentă în cursul căreia au loc distrugeri lent progresive ale funcţiei vestibulare, care
determină apariţia de tulburări ale mersului, ale echilibrului, ale mişcărilor în general.
Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2 luni şi sunt greu reversibile. La oprirea
tratamentului funcţiile se refac în 12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu
ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea unor mişcări.
Afectarea renală ce apare după aminoglicozide poate fi, de asemenea, foarte importantă.
Din păcate însă, patologia rinichiului este mai lipsită de simptome evidente şi supărătoare pentru
pacient. De aceea, în vederea supravegherii funcţiei renale, în cursul unui tratament îndelungat
cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei şi creatininei sanguine, indicatori
fideli ai funcţiei rinichiului. Nefrotoxicitatea apare în 5-25% din cazuri şi de obicei este
reversibilă.
La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip curarizant)
cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare în special după aplicarea peritoneală în
timpul intervenţiilor chirurgicale. Accidentul apare după toate aminoglicozidele, este destul de
rar, dar sever. Simptomatologia este reversibilă după administrarea intravenoasă de gluconat de
calciu. Alte reacţii adverse ce pot să apară după aminoglicozide sunt reacţiile alergice minore,
endoflebitele.
Aminoglicozidele sunt indicate în infecţiile cu germeni sensibili la antibioticele
respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisă, datorită folosirii abuzive a fost
Streptomicina dar totuşi ea este în continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
Gentamicina şi Tobramicina sunt încă foarte active asupra multor tulpini microbiene, în special
Gram-negative şi sunt indicate în infecţii cu astfel de germeni. Se folosesc frecvent în asociere cu
antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului antibacterian şi pentru sinergismul
farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.
Aminoglicozidele sunt contraindicate în cazul pacienţilor cu tulburări de auz,
insuficienţa renală gravă, miastenia gravis, cu tulburări hidroelectrolitice sau în sarcină.
Folosirea aminoglicozidelor la nou-născut şi la copilul mic se va face cu prudenţă fiind greu de
stabilit afectarea cohleară. În cazul prematurilor administrarea se face la 36 de ore. În general
ajustarea dozelor la aminoglicozide se va face în funcţie de clearence-ul la creatinină.
Streptomicina se administrează în doze de 0,5-1 g/zi la adult şi 30-50 mg/kg.c/zi la copil.
Gentamicina se administrează 3-5 mg/kg.c/zi la adult i.m. sau in pev., iar la copil 2-4
mg/kg.c/zi. Tobramicina se administrează în doze de 3 mg/kg.c/zi, Netilmicina 4-7 mg/kg.c/zi,
iar Amikacina 15 mg/kg.c/zi toate la intervale de 8,12 sau 24 de ore. Ultimele substanţe din
această clasă dibekacina şi isepamicina se pot administra în priză unică, dar ele nu sunt încă
disponibile în România.

72.4. Antibioticele care inhibă sinteza proteică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice care se fixează reversibil pe ribozomii

bacterieni, (fie de subunitatea 30S fie de subunitatea 50S şi inhibă astfel sinteza proteică având în
general efect bacteriostatic), precum si o serie de antibiotice care inhibă sinteza proteica prin
inhibarea ARN-polimerazei ADN dependente.

72.4.1. Tetraciclinele
 Tetraciclinele sunt antibiotice cu o structură de bază comună, reprezentată de un nucleu
naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezintă diferiţi radicali, rezultând mai mulţi compuşi
care aparţin acestei clase. Primul compus din această grupă a fost clortetraciclina produsă de
Streptomyces aureofaciens şi introdusă în terapeutică în 1948. Doi ani mai târziu a fost introdusă
oxitetraciclina produsă de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor două
substanţe a făcut posibilă apariţia prin semisinteză a celui mai folosit compus al acestei clase:
tetraciclina. Începând cu 1957, la structura chimică a tetraciclinelor s-a lucrat foarte mult şi au
apărut o serie de compuşi perfecţionaţi, cunoscuţi sub numele de tetracicline din generaţia a II-a:
demeclociclina apărută în 1959, metaciclina în 1961, doxiciclina în 1966, minociclina şi
rolitetraciclina în 1972. Toate tetraciclinele acţionează bacteriostatic, inhibând sinteza
proteinelor bacteriene prin legare reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a bacteriilor. După
ce sunt transportate activ, printru-un proces energo-dependent în celula bacteriană, inhibă sinteza
proteinelor bacteriene prin blocarea legării amino-acil-ARNt de la nivelul ribozomului.
Iniţial spectrul lor de activitate antibacteriană era larg, fiind active pe bacterii Gram-
pozitive şi Gram-negative aerobe şi anaerobe, precum şi pe spirochete şi pe aşa-zişii germeni de
tranziţie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii). Prin folosirea abuzivă, nu totdeauna raţională s-au
selecţionat multe tulpini microbiene rezistente la aceste antibiotice (enterococi, Enterobacter,
Proteus, Pseudomonas, Serratia, Acinetobacter, Yersinia, mycobacterii). Rezistenţa la
tetracicline este încrucişată – un microb rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a. Chlamydiile, rickettsiile şi mycoplasmele au rămas în continuare
sensibile.
Deoarece tetraciclinele au o bună penetraţie intracelulară, sunt de ales în infecţiile cu
bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia). De asemenea sunt eficace în
bruceloză (Brucella), febră recurentă (Borelia recurrentis), holeră (Vibrio cholerae), tularemie
(Francisella tularensis), boala Lyme, malarie (dacă P. falciparum este rezistent la clorochină).
Sunt avantajoase în pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma, Legionella, Pasteurella. Pot fi utilizate cu succes în tratamentul diferitelor forme
de acnee. De asemenea, pot fi utile în episoadele acute ale bronşitelor cronice, în sifilis (ca
alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea), actinomicoză, antrax, infecţii cu
Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie, angină Vincent. Pot fi utilizate în asociaţie cu alte
antibiotice pentru eradicarea purtătorilor de Helicobacter pylori, care asociază frecvent ulcer
gastric sau duodenal.
Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent şi este de tip plasmidic.
Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei este creşterea activităţii unei pompe care
transportă activ tetraciclina în exteriorul celulei bacteriene, reducând astfel concentraţia sa
intracelulară. Pompa proteică este codificată la nivelul unei plasmide şi se transmite
interbacterian prin transducţie sau conjugare. Alte mecanisme de instalare a rezistenţei sunt
diminuarea accesului către ribozomi ca urmare a scăderii transportului activ intrabacterian sau
inactivarea chimică.
Profilul farmacocinetic diferă în funcţie de substanţa activă. Astfel, tetraciclinele clasice
(tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a
intestinului subţire. Absorbţia lor este scăzută în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa
alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce conţin cationi
bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu, fier). Cu aceste substanţe, tetraciclinele
formează chelaţi neabsorbabili. O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne
în lumenul intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce poate determina frecvent
dismicrobisme intestinale. Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o
biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după administrare orală. Ca atare, în
comparaţie cu tetraciclinele clasice, nu perturbă atât de accentuat flora intestinală, dar nici nu
sunt utile în diareea infecţioasă, cum este uneori tetraciclina. În funcţie de T1/2 se disting 2 grupe:
tetracicline cu durată scurtă de acţiune cum ar fi tetraciclina (T1/2 de până la 9 ore) şi cu durată
lungă de acţiune incluzând aici doxiciclina şi minociclina (T1/2 de până la 17 ore). Legarea de
proteinele plasmatice este de 20-65% pentru tetraciclină, în timp ce pentru doxiciclină este de
80-90%.
Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează concentraţii mari în lapte,
datorită proprietăţii lor de chelare a calciului. Ele realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai
mari decât cele serice. O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită intestinal
(circuit entero–hepatic), fapt ce contribuie la menţinerea pentru o perioadă mai lungă de timp a
unor niveluri plasmatice crescute. În plus, tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele
genitale masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă, iar minociclina difuzează bine în
lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face utilă pentru eradicarea statusului de purtător cronic
de meningococ. În caz de inflamaţie meningeală mai ales în condiţii de neuroborelioză,
realizează concentraţii crescute la nivelul SNC. De asemenea, aceste antibiotice pot traversa
placenta. Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale renală şi 40% prin fecale.
Spre deosebire de acestea, doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică nici renală, ci se
elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub formă de chelaţi inactivi, fără să
influenţeze semnificativ flora bacteriană intestinală. Ea nu se acumulează semnificativ în
insuficienţa hepatică şi renală. Tetraciclinele sunt parţial excretate prin filtrare glomerulară (50%
tetraciclina şi 10% minociclina).
Aceste antibiotice provoacă numeroase reacţii adverse. Una dintre cele mai frecvente
este acumularea în dinţi şi în oase, datorită afinităţii lor remarcabile pentru ionul de calciu.
Faptul este foarte important la copii, putând produce colorarea dinţilor în galben-brun.
Acumularea în oase poate conduce la inhibarea creşterii în lungime. Deci, în nici un caz nu se
vor administra tetracicline la copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales în ultimul trimestru de
sarcină, deoarece în această perioadă se definitivează formarea mugurilor dentari şi dezvoltarea
oaselor.
Tetraciclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putând cauza jenă sau
chiar durere epigastrică, greaţă, vărsături. În situaţia în care a aparut iritaţia gastrica, ea poate fi
calmată prin administrarea de lapte sau de antiacide dar nu în aceeaşi priză cu tetraciclina pentru
a se evita formarea de chelaţi neabsorbabili. Alteori tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei şi
minociclinei) pot produce dismicrobisme intestinale prin distrugerea florei intestinale saprofite.
În aceste cazuri poate fi utilă administrarea de probiotice şi de iaurt nepasteurizat. Uneori, iritaţia
poate fi atât de puternică încât să producă diaree. Este foarte important de diferenţiat această
diaree de iritaţie de diareea produsă prin dismicrobisme intestinale care uneori dobândeşte forme
severe cum ar fi colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile. Diareea de iritaţie
cedează la micşorarea dozei sau la oprirea tratamentului, pe când diareea produsă prin
dismicrobisme poate necesita tratament cu un alt chimioterapic antibacterian activ faţă de
microbul patogen care a repopulat colonul. Tetraciclinele pot fi de asemenea nefro şi
hepatotoxice mai ales dacă sunt administrate în doze mari. Se impune astfel prudenţă la bolnavii
hepatici şi renali. Preparatele de tetraciclină cu termen de valabilitate depăşit nu trebuie utilizate,
ele putând fi cauza unei boli grave renale, cunoscută sub numele de sindrom Fanconi
(tubulopatie proximală). Alte reacţii adverse care pot să apară după tetracicline sunt reacţiile
adverse de tip neurotoxic manifestate prin sindrom vestibular care apare la 2-3 zile de la
începerea terapiei cu minociclină sau printr-un sindrom moderat de hipertensiune intracraniană.
Tetraciclinele pot produce şi anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie sau eozinofilie.
În plus, tetraciclinele de generaţia a II-a pot produce reacţii de fotosensibilizare (bolnavul trebuie
să evite expunerea la soare în timpul tratamentului), sau erupţii cutanate de tipul urticariei,
edemului periorbitar, eritem polimorf.
Tetraciclinele sunt contraindicate în sarcină, în alăptare, copiilor sub 8 ani, în condiţii de
expunere la soare, în cazul persoanelor alergice la tetracicline şi sunt de evitat în condiţii de
insuficienţă renală datorită efectelor cumulative.
Tetraciclina se administrează oral în doză de 25-30 mg/kg/zi la adult, la un interval de 6-8
ore. Doxiciclina şi minociclina se administrează în doze de 100-200 mg/zi la adult, oral sau i.v.,
în 1-2 prize zilnice şi în doză de 2-4 mg/kg.c/zi la copiii peste 7 ani.

72.4.2. Glicilciclinele

Sunt antibiotice cu efect bacteriostatic sau bactericid (în funcţie de doză şi de specie)
derivate din tetraciclinele clasice cu o mai bună rezistenţă la mecanismele de apărare bacteriană.
Principalul reprezentant al acestei clase este tigeciclina.
Ca mecanism de acţiune, tigeciclina inhibă sinteza proteinelor bacteriene la nivelul
subunităţii ribozomale 30S, împiedicând legarea ARNt la nivelul situsului specific de legare de
la nivel ribozomal. Acţionează în special pe coci Gram-pozitivi aerobi, (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, inclusiv stafilococi vancomicino-intermediari (VISA)
şi glicopeptido-intermediari (GISA), enterococi, inclusiv tulpini vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), coci Gram-pozitivi anaerobi
(peptostreptococi), bacili Gram-pozitivi aerobi, bacili Gram-pozitivi anaerobi (Cl. Difficile, Cl.
perfringens), mycobacterii şi chlamidii. Germeni din genul Providentia şi Proteus sunt rezistenţi
la tigecliclină.
Acţiunea antibacteriană a tigeclinei nu este inhibată de prezenţa pompelor de eflux
specifice ciclinelor şi nici de modificări conformaţionale ale situsului de legare. În acest sens au
fost raportate doar câteva cazuri de apariţie a rezistenţei sub tigeciclină.
Printre particularităţile farmacocinetice ale tigeciclinei se pot enumera: T1/2 lung (peste
40 de ore), legare în proporţie de peste 70% de proteinele plasmatice, difuziune tisulară bună (în
alveolele pulmonare, os, ţesut adipos şi muşchi), eliminare predominant biliară.
Tigeciclina poate determina tulburări digestive, fotosensibilizare, citoliză hepatică sau
chiar pancreatită acută, ceea ce impune oprirea tratamentului. Medicamentul va fi astfel
contraindicat în sarcină, copiilor sub 8 ani, în cazul unei expuneri la soare sau în cazul celor
alergici la tetracicline.
Tigeciclina este indicată în tratamentul infecţiilor intraabdominale cu etiologie
neprecizată, inclusiv în cele nosocomiale, în infecţiile severe ale părţilor moi sau în pneumonia
comunitară la adult. În infecţiile intraabdominale poate fi administrată în monoterapie.
Tigeciclina reprezintă o terapie salvatoare în infecţiile cu Cl.difficile şi este unica alternativă
terapeutică în infecţiile cu Acinetobacter în asociere cu colistinul.
Tigeciclina se administrează în pev lentă, la 12 ore în doze de 100 mg la prima doză, apoi
câte 50 mg.

72.4.3. Fenicolii

În această clasă sunt incluse antibiotice precum cloramfenicolul şi tiamfenicolul care au

la bază gruparea 2-dicloroacetamido care este esenţială pentru activitatea antibacteriană.
Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat actualmente prin
sinteză. Spectrul său antibacterian este larg, asemănător tetraciclinelor şi cuprinde germeni
Gram-pozitivi, Gram-negativi, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ faţă de germenii
anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace în condiţii clinice pe Chlamydii şi
pe Pseudomonas aeruginosa. Sunt rezistenţi la cloramfenicol germeni precum Pseudomonas,
Serratia, Providentia şi micobacteriile.
Cloramfenicolul acţionează bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor
microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea formării
de noi lanţuri peptidice. Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides cloramfenicolul
poate avea efect bactericid.
Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire îndelungată, este mediată
plasmidic şi se datorează în principal producţiei de acetiltransferază, o enzimă bacteriană ce
inactivează antibioticul. A mai fost descrisă şi un tip de rezistenţă cromozomială la cloramfenicol
ce apare ca urmare a pierderii permeabilităţii membranare.
Cloramfenicolul are o cinetică avantajoasă, absorbindu-se rapid după administrarea
orală, în proporţie de 75-90%. Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care în urma
absorbţiei trec în sânge, cloramfenicolul trece mai întâi în limfă şi se concentrează foarte mult în
vasele limfatice şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în sânge. Faptul este de o
mare importanţă în febra tifoidă (boala produsă de Salmonella typhi, care se multiplică tocmai în
ganglionii limfatici, locul în care cloramfenicolul se concentrează bine). Medicamentul este
astfel deosebit de activ în această boală. Distribuţia tisulară este foarte bună datorită
liposolubilităţii moleculei sale. Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahidian
(LCR), unde realizează concentraţii comparabile cu cele plasmatice. Este inactivat prin
glucuronoconjugare hepatică, cu riscul creşterii nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice
grave precum şi la bolnavi cu imaturitate hepatică. Se elimină prin urină în proporţie de 90% sub
formă inactivă şi doar un procent mic sub formă activă. Deci cloramfenicolul este inactiv în
infecţiile urinare chiar dacă acestea sunt produse de microbi asupra cărora este activ pe
antibiogramă. Tiamfenicolul nu este transformat hepatic şi este eliminat sub forma activă.
Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală sau injectabil intramuscular
la 6-8 ore interval, pe o durată maximă de 14 zile. Doza uzuală este de 2-3 g/zi oral la adult, 4
g/zi i.m. iar la copii este de 20-50 mg/kg.c/zi. La aceştia din urmă se administrează
cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel intestinal în forma
activă. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos. Există şi preparate topice,
pentru tegumente şi mucoase, care conţin cloramfenicol 1%.
Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii sale mari şi a faptului
că s-au selecţionat multe bacterii rezistente. Totuşi rezistenţa la cloramfenicol nu este de tip
încrucişat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. Medicamentul are avantajul activităţii
asupra unor germeni rezistenţi la alte antibiotice şi al penetraţiei bune în multe ţesuturi, în special
în meninge şi creier. De aceea este indicat în infecţii grave, în care sensibilitatea agentului
cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni terapeutice. Astfel, este de ales în febra tifoidă
şi în alte salmoneloze, în meningitele purulente cu Haemophyllus influenzae, în abcesele
cerebrale sau în encefalitele bacteriene, în special cu bacterii anaerobe, în septicemiile de origine
abdominală sau genitală (în special cu bacterii anaerobe Gram-negative). Fenicolii sunt indicaţi
şi în supuraţiile pulmonare sau pot constitui o alternativă terapeutică în rickettsioze (febra
butonoasă sau tifos exantematic).
Printre reacţiile adverse cele mai grave declanşate de fenicoli pot fi enumerate cele
hematologice. Complicaţia cea mai gravă este aplazia medulară, cu leucopenie şi agranulocitoză,
cu evoluţie frecvent ireversibilă. Patogenia sa este probabil idiosincrazică, fenomenele fiind
independente de doză şi putându-se dezvolta chiar după un timp de la terminarea tratamentului.
Există şi accidente hematopoietice benigne, de natură toxică, dependente de doză, manifestate
prin anemie, leucopenie şi trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării sintezei proteinelor
mitocondriale la nivelul celulelor hematopoietice. La bolnavii cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază cloramfenicolul poate produce anemie hemolitică severă. O altă reacţie
adversă foarte gravă, frecvent mortală, este „sindromul cenuşiu”, care apare la nou-născuţi, cel
mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile administrării unor doze mari de cloramfenicol.
Se manifestă prin anorexie, vomă, diaree, deshidratare, cianoză, letargie. Cauza este legată pe de
o parte de incapacitatea ficatului nou-născutului de a inactiva cloramfenicolul prin
glucuronoconjugare, iar pe de altă parte datorită eliminării renale reduse a formei neconjugate.
Alte reacţii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestiv manifestate prin greaţă, vomă, diaree.
Mai pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic manifestate prin nevrită optică,
oftalmoplegie, confuzie sau depresie. Fenicolii pot produce şi tulburari de coagulare prin
interferarea acţiunii vitaminei K. În cazul tratamentului febrei tifoide, brucelozei sau sifilisului
cu doze mari de cloramfenicol pot să apară reacţii de tip Herzheimer.
Aceste reacţii adverse, deşi rare, sunt atât de grave încât au compromis într-o oarecare
măsură medicamentul. Astăzi, acesta se utilizează numai în anumite situaţii clinice cu prudenţă.
Cloramfenicolul este contraindicat în cazul persoanelor alergice la cloramfenicol, la cei cu
afecţiuni hematologice preexistente, la sugari şi mai ales la prematuri, în caz de insuficienţă
renală sau la femeia gravidă.
Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizează concentraţii superioare la nivel
biliar şi urinar. Se administrează parenteral, i.m. în doză de 1,5-3 g/zi la adult sau în doză de 30-
100 mg/kgc/zi la copii.

72.4.4. Macrolidele
 Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de Streptomyces
erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată printr-un inel lactonic alifatic
de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate antibioticele care aparţin acestei clase au la
bază o structură ciclică mare ce poate conţine între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste
antibiotice se numesc macrolide. În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului
lactonic, macrolidele pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi fie pe cale naturală (ex. eritromicina,
oleandomicina), fie prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina), compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau
compuşi cu 16 atomi obţinuţi pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina,
midecamicina) sau prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).
Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide polienice)
(a se vedea capitolul nr. 74. Chimioterapice antifungice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14
atomi de carbon au şi efect stimulant asupra motilităţii intestinale precum şi efect antiinflamator
care se dezvoltă lent sub tratament.
Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema). În plus, macrolidele
sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline (Chlamydii, Mycoplasme). Sunt inconstant
sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau Rickettsiile. Sunt rezistenţi la
acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi, enterobacteriaceele, Pseudomonas,
Bacteroides. Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,
claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau în
infecţiile cu Cryptosporidium.
Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide,
în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană (pneumococi, streptococi beta-
hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este activă şi faţă de germenii intracelulari,
realizând concentraţii mari în macrofage şi leucocitele polinucleare.
Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când predomină forma neionizată. Eritromicina are o
biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală. Absorbţia digestivă este redusă de
prezenţa alimentelor. Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac. T1/2 al eritromicinei este de 2 ore. Compusul se leagă în proporţie
de 74% de proteinele plasmatice. Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului
respirator, la nivel tegumentar şi la nivel urogenital. Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau
la nivelul umorii apoase. Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari. Ulterior , o mică parte se excretă urinar.
Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea ribozomală
50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare este competitiv pentru
eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate determina interacţiuni antagonice.
Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri enterosolubile, într-o doză
variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale intravenoasă.
Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în pneumonia cu Mycoplasma
pneumoniae, în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza), al pneumoniei cu Chlamydia
trachomatis la sugar, al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni, în difterie, tuse
convulsivă, eritrasmă. Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la
penicilină, care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes. Dacă se poate administra o
penicilină, aceasta este de preferat în locul eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide,
iar eritromicina poate cauza mai frecvent reacţii adverse. Este eficace în aplicaţii topice în terapia
acneei vulgare.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi poate fi
explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux activ sau printr-o
modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de fosfotransferaze.
Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea macrolidelor sunt
reprezentate de fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri abdominale
care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul pentru motilină de la nivelul
musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru
macrolidele cu 14 atomi de carbon. Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii
locale, injectarea intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate cauza
tromboze. Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta tranzitoriu
auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau renale. Cea mai severă reacţie adversă
pe care o poate produce eritromicina este hepatita colestatică, dar aceasta apare foarte rar, în
special după eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu greţuri,
vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia completă a
simptomatologiei în numai câteva zile.
Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice. Dar acestea
apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin severe fiind manifestate prin febră,
erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar şoc anafilactic.
Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic prin
faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor medicamente
asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină, anticoagulante orale,
digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină, valproat, metilprednisolon,
ciclosporină). În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave. Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida
poate cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.
Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită
penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în infecţiile cu
Legionella sau Chlamydia. Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după
administrarea orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în două
doze zilnice. În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina. Totuşi, speciile
de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt rezistente şi la aceste două macrolide
de sinteză. O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a infecţiilor cu
Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele folosite variază de
obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu antisecretorii gastrice.
Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar la copil de 5-8 mg/kg.c/zi.
Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult fracţionat în 1 sau 2 prize zilnice,
în timp ce la copil se administreaza in doza de 15mg/kg.c./zi. În cazul asocierii claritromicinei cu
doze mari de rifabutină au fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea rifampicinei poate reduce
nivelul seric al claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot determina episoade de psihoză
acută sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada sarcinii deoarece are efect
teratogen.
Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate superioară după
administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.
Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de H.influenzae,
Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă de stafilococi şi
streptococi. Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de alimentele
administrate concomitent. Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime. Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent (timpul de
înjumătăţire tisular este de 60 de ore). Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este
aproximativ 80 (7,3 pentru eritromicină). Aceste proprietăţi farmacocinetice permit
administrarea sa într-o singură priză şi scurtarea duratei tratamentului. Se elimină în totalitate
prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar. Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al
citocromului P450. Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de etiologia
şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză unică de 250-500 mg/zi şi doar
în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge la 1 g/24h. La copil azitromicina se administrează în
doză de 10 mg/kg.c/zi în priză unică. Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de
cefalee, ameţeli, creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.
Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în cele cu
Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8 ore, în timp ce
la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.
Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare orală ce
nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză unică, în doză de
500 mg/zi la adult.

72.4.5. Antibioticele lincosamidice

Din clasa antibioticelor lincosamidice fac parte lincomicina şi clindamicina.

Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, în timp ce clindamicina
este un derivat al acesteia. Deşi structural diferite faţă de eritromicină, ele au activitate similară
acesteia, acţionând bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după legarea pe
subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu eritromicina. Pot avea şi un efect bactericid la
doze mari şi doar faţă de anumiţi germeni. Clindamicina poate inhiba şi producţia de enzime
extracelulare a unor tulpini de S. aureus. Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar şi
cloramfenicolul pot intra în competiţie pentru acelaşi situs de fixare, de aceea asocierea acestor
antibiotice nu este recomandabilă. În plus, rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la
eritromicină.
În spectrul de activitate al lincosamidelor intră coci Gram-pozitivi aerobi precum
stafilococi sau streptococi, bacili Gram-pozitivi aerobi (B.antracis, C.diphteriae), bacili Gram-
negativi aerobi (Campilobacter), bacterii anaerobe (Cl. perfringens, Actinomyces, Prevotella)
sau alţi germeni precum Mycoplasma hominis, Ch. trachomatis. Specii precum Bacteriodes sau
Spreptococus pn. sunt inconstant sensibili la lincosamide. Sunt rezistenţi la aceste antibiotice
stafilococii meticilino-rezistenţi, enterococii, neiseriile, listeriile, Haemophilus,
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, Legionella sau unele specii de mycoplasme. Clindamicina
este de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi, Plasmodium sau Pneumocystis sp. Rezistenţa la
lincosamide poate fi explicată fie printr-un acces insuficient al antibioticului către situsul de
acţiune, fie prin modificarea situsului de acţiune. În cazul stafilococilor coagulazo-negativi s-a
constatat că aceştia secretă o nucleotidiltransferază care inactivează enzimatic lincosamidele.
Farmacocinetica acestor antibiotice diferă în funcţie de compus. Clindamicina are o
absorbţie bună după administrarea orală care nu este influenţată de prezenţa alimentelor în
stomac. T1/2 este de 3 ore pentru clindamicină, în timp ce pentru lincomicină este de 5 ore. După
ce s-au legat de proteinele plasmatice, au o difuziune tisulară bună, inclusiv la nivelul osului dar
limitată la nivelul LCR. Clindamicina poate realiza concentraţii intracelulare crescute la nivelul
macrofagelor. Ambele antibiotice sunt metabolizate hepatic şi eliminate biliar şi urinar. Se
impune însă ajustarea dozelor în caz de insufiecienţă hepatică şi renală.
Lincomicina are o toxicitate crescută, de aceea utilizarea ei este limitată în prezent.
Totuşi se administrează în doze de 20-40 mg/kg.c/zi la adult în 3-4 prize în timp ce la copii se
administrează în doze de 10-20 mg/kg.c./zi i.v. la un interval de 8 ore.
Clindamicina este indicată pe cale orală (în doze de până la 2,4 g/zi) sau injectabilă
(maxim 4,8 g/zi) în special în tratamentul infecţiilor severe cu germeni anaerobi cu excepţia
localizării meningiene. Poate fi folosită în tratamentul infecţiilor osteo-articulare, de părţi moi, al
cavităţii bucale sau al anginelor recidivante. Este indicată în majoritatea infecţiilor cu germeni
Gram-pozitivi şi Gram-negativi, în special în cele cu Bacteroides fragilis. Deşi este activă pe
majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă
deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de Clostridium difficile, dezvoltând o colită pseudo-
membranoasă gravă. Aceasta se poate trata cu vancomicină sau metronidazol. În afara reacţiilor
adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal, clindamicina poate determina reacţii alergice,
hepatită toxică, sau tulburări hematologice. Au fost descrise cazuri de stop cardiac şi
hipotensiune arterială după administrarea acestui antibiotic în bolus. Clindamicina potenţează
acţiunea blocanţilor neuromusculari dacă se administrează concomitent cu aceştia.

72.4.6. Sinergistinele

În această clasă de antibiotice sunt incluse 3 substanţe noi: pristinamicina, dalfopristina

şi quinupristin. Pristinamicina este un antibiotic alcătuit din două componente pristinamicin IA
şi IIA care acţionează sinergic, fiecare component în parte având acţiune bacteriostatică.
Combinaţia dintre cele 2 are o acţiune bactericidă, de 100 de ori mai intensă decât a fiecărei
componente luată separat. Componenta IA are structură macrolidică, în timp ce componenta IIA
este o depsipeptidă. Fiecare dintre cele 2 componente se leagă de subunitatea ribozomală 50S,
împiedicând astfel sinteza proteică. Dalfopristina este un antibiotic derivat din pristinamicina
IIA.
 Spectrul de acţiune al acestor antibiotice este acelaşi cu al macrolidelor dar au o activitate
superioară pe coci Gram-pozitivi precum pneumococi (chiar şi pe cei rezistenţi la macrolide),
stafilococi (chiar şi pe unele tulpini meticilino-rezistente), enterococi (doar combinaţia
dalfopristină/quinupristină). Această combinaţie este indicată şi în cazul unor infecţii cu germeni
rezistenţi la vancomicină. Sinergistinele acţionează şi pe coci gramnegativi, pe bacterii anaerobe,
pe mycoplasme, chlamidii, legionelle sau coxielle.
Principalele reacţii adverse ale sinergistinelor sunt reprezentate de tulburări gastro-
intestinale şi reacţii de hipersensibilizare.
Pristinamicina se administrează în doze de 3 g/zi la adult la 8 ore interval, iar la copil în doze de
50-75 mg/kg.c/zi.
Combinaţia dalfopristină/quinupristină se administrează i.v. în doză de 22,5
mg/kg.c/zi la 8 ore interval la adult.

72.4.7. Ketolidele

Sunt antibiotice derivate din macrolidele de semisinteză cu 14 atomi la nucleul lactonic.

Ca mecanism de acţiune aceste substanţe blochează sinteza proteinelor bacteriene prin fixare pe
subunitatea ribozomală 50S. Spectrul lor de acţiune este asemănător cu al macrolidelor la care se
adaugă Streptococcus peumoniae. rezistent la macrolide, 25% dintre tulpinile de stafilococi
rezistente la macrolide precum şi tulpinile de streptococ piogen rezistente la macrolide.
Din punct de vedere farmacocinetic, ketolidele au o biodisponibilitate orală foarte bună. Au un
timp de înjumătăţire de 10 ore, ceea ce face posibilă administrarea lor în priză unică zilnică. Se
leagă în proporţie de 50-70% de proteinele plasmatice. Pătrund în macrofagele alveolare unde
realizează concentraţii net superioare celor serice (de peste 2000 de ori). Sunt metabolizate
hepatic şi eliminate biliar, astfel încât nu necesită adaptarea dozelor în condiţii de insuficienţă
renală.
Printre indicaţiile clinice ale ketolidelor se numără infecţiile de tract respirator sau
infecţiile din sfera ORL, în special sinuzitele.
Reacţiile adverse ale acestor antibiotice sunt numeroase: tulburări digestive precum
greaţă si vărsături, hepatită toxică, alungirea intervalului QT, exacerbarea miasteniei gravis.
Ketolidele pot interacţiona cu digitalicele, benzodiazepinele, statinele sau aminofilina (crescând
nivelurile serice ale acestor medicamente). Azolii cresc nivelul seric al telitromicinei, în timp ce
rifampicina, fenitoina şi carbamazepina scad nivelurile serice ale telitromicinei.
Cea mai utilizată ketolidă la ora actuală este telitromicina. Aceasta se administrează în priză
unică, oral în doză de 800 mg/zi, durata terapiei fiind redusă la 5 zile în cazul tratamentului
sinuzitelor şi exacerbărilor BPOC şi la 7 zile în cazul pneumoniilor. Alte ketolide sunt
cetromicina si solitromicina.

72.4.8. Oxazolidinonele
 Oxazolidinonele sunt o clasă de compuşi care au la bază o structură de 2-oxazolidonă.
Aceste medicamente inhibă sinteza proteinelor bacteriene într-o etapă precoce blocând formarea
complexului iniţial care asociază ARNt, ARNm şi subunitatea ribozomală 50S. Acţiunea lor este
una de tip bacteriostatic, dependentă de timp.
Germenii sensibili la oxazolidone sunt cocii Gram-pozitivi (streptococi, stafilococi
meticilino-rezistenţi şi meticilino-sensibili, enterococi, inclusiv tulpinile vancomicino-rezistente,
pneumococi penicilino-sensibili şi penicilino-rezistenţi), bacilii Gram-pozitivi aerobi (Bacillus
spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes) şi mycobacteriile de tipul tuberculosis sau
avium. Sunt moderat sensibili la oxazolidone germeni precum clostridiile sau bacteroides.
Enterobacteriaceele, Pseudomonas, sau mycoplasmele sunt rezistente la oxazolidone. Ca urmare
a acestui spectru de activitate, aceste antibiotice sunt indicate în infecţiile sistemice cu enterococi
vancomicin-rezistenţi sau stafilococi meticilino sau vancomicin-rezistenţi, în pneumoniile severe
nosocomiale cu stafilococi meticilino-rezistenţi sau pneumococi rezistenţi la alte antibiotice, în
infecţii severe de parţi moi, în infecţiile mycobacteriene în care antibioticele de primă linie nu
pot fi utilizate sau în tuberculoza rezistentă la alte tratamente.
Linezolidul reprezintă compusul principal al acestei clase care se utilizează tot mai
frecvent în clinică. Medicamentul are o biodisponibilitate orală de 100% şi un timp de
înjumătăţire de 4-5 ore. Se leagă în procent de 31% de proteinele plasmatice. Are o difuziune
tisulară bună în special în macrofagele alveolare pulmonare, la nivelul osului, ţesutului adipos, în
muşchi sau la nivelul LCR. Este metabolizat prin oxidare. Nu interferă cu sistemul citocromului
P450. Se excretă 85% renal, din care doar 30-40% sub formă nemetabolizată. Principalele
reacţii adverse ale linezolidului sunt tulburările digestive, citoliza hepatică, neuropatia periferică,
nevrita optică, cefaleea, insomnia sau chiar psihoza acută. Tratamentele îndelungate pot duce la
mielosupresie cu trombocitopenie, probabil prin mecanism imun, anemie şi mai rar neutropenie.
În cazuri excepţionale linezolidul poate determina „flush syndrome” manifestat prin febră,
agitaţie, tremor, modificări ale statusului mental şi HTA. În timpul tratamentului cu linezolid
trebuie evitată asocierea tiraminei şi a precursorilor acesteia. Totodată, asocierea cu
fluorchinolonele poate fi antagonică. Medicamentul se poate administra fie oral fie intravenos, la
12 ore interval în doză de 1,2 g/zi. Antibioticul tinde să înlocuiască din ce în ce mai mult
glicopeptidele în tratamentul infecţiilor respiratorii severe datorită concentrării net superioare de
la nivelul arborelui respirator. Din aceasta clasa alaturi de linezolid mai fac parte si posizolidul,
torezolidul si radezolidul.

72.4.9. Acidul fusidic

Acidul fusidic este singurul antibiotic care are o structură steroidiană. Este un
medicament care inhibă sinteza proteică la nivelul ARN-ului de transfer. La doze uzuale este
bacteriostatic, dar la concentraţii mari devine bactericid. În spectrul său de acţiune sunt incluşi
coci Gram-pozitivi aerobi (precum Streptococcus pyogen, stafilococul meticilino-sensibil şi cel
meticilino-rezistent, stafilococul linezolid-rezistent) şi anaeorobi, coci Gram-negativi, bacili
Gram-pozitivi (corinebacterii, listerii, Nocardia, Actynomices, clostridii), mycobacterii sau
chlamidii. După tratamentul cu acid fusidic se selectează rapid tulpini rezistente, de aceea se
foloseşte în asociere cu betelactaminele, aminoglicozidele, fluorochinolonele sau glicopeptidele.
Din punct de vedere cinetic medicamentul are o absorbţie digestivă de 95% după
administrare orală, se leagă în procent de peste 90% de proteinele plasmatice şi are un T1/2 de 5-6
ore. Difuzează bine în oase, articulaţii, cord, rinichi, piele, secreţii bronşice, umoare apoasă şi se
elimină exclusiv pe cale biliară.
Acidul fusidic este indicat în infecţiile stafilococice localizate sau generalizate, în
infecţiile cu germeni Gram-pozitivi anaerobi, în profilaxia infecţiilor osose sau de părţi moi în
traumatisme sau în infecţiile gonococice rezistente la alte antibiotice.
Reacţiile adverse care pot fi generate de acidul fusidic pot fi tulburări digestive, alergice,
hepatice, trombocitopenie de cauză imună sau rabdomioliză dacă se asociază statinele.
Acidul fusidic se poate administra oral în doze de 20-50 mg/kg.c/zi la adult şi în doze de 30-50
mg/kg.c/zi la copil fracţionat la 6-8 ore interval. În administrare intravenoasă dozele sunt de 1,5-
3 g/zi la adult la 12 ore interval. Perfuzia endovenoasă trebuie însă să fie administrată într-un
ritm foarte lent de cel puţin 2 ore. Trebuie evitată administrarea topică pentru a se evita selecţia
tulpinilor rezistente. Oral se administrează doar împreună cu rifampicina. Medicamentului i-au
fost descrise şi proprietăţi imunosupresive asemănătoare cu cele ale ciclosporinei.

72.4.10. Macrociclinele

În această clasă de antibiotice există un singur reprezentant: fidaxomicina. Este obţinut

pe cale naturală şi are o structură de macrolid nonpeptidic.
Ca mecanism de acţiune, fidaxomicina inhibă ARN-polimeraza, inhibând astfel sinteza
proteică.
Spectrul său de acţiune este extrem de îngust, acţionând doar pe Clostridium difficile.
Antibioticul se absoarbe foarte puţin de la nivelul tubului digestiv, are un timp de înjumătăţire de
11 ore, se elimină digestiv după ce în prealabil a fost hidrolizat. Tulburările digestive (greaţă,
vărsături, dureri abdominale) şi tulburările hematologice (anemie) sunt printre cele mai frecvente
reacţii adverse ce pot să apară după administrarea fidaxomicinei. Medicamentul poate fi
administrat şi în sarcină, fără să aibă reacţii adverse la făt. Fidaxomicina are o eficienţă
echivalentă cu vancomicina în tratamentul episodului acut al infecţiei cu Cl. difficile, cu
beneficiul unui risc de recurenţă mai redus cu aproximativ 50%. Fidaxomicina se administrează
oral în 2 prize (100 mg la 12 ore), maxim 400 mg/zi.

72.4.11. Rifamicinele
 Primul reprezentant al clasei rifamicinelor este rifampicina. Aceasta este un derivat
semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei..
Rifampicina este activă pe mycobacterii, inclusiv pe Mycobacterium tuberculosis pe
cocii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenţi, bacili Gram
pozitivi inclusiv Clostridium difficile si pe unii bacili Gram negativi precum H. Influenzae,
Bacteroides sau Legionella. În plus acţionează şi pe unele enterobacteriacee, chlamydii, şi chiar
pe unele poxvirusuri. Sunt rezistenţi la rifampicină majoritatea bacililor Gram-negativi aerobi.
Rifampicina are acţiune bactericidă în special faţă de germenii aflaţi în diviziune rapidă (
incluzand aici germeni extracelulari, precum şi germeni cuprinşi în fagocite sau prezenţi în
abcese sau cavităţi pulmonare). Antibioticul acţionează prin împiedicarea sintezei proteice
datorită inhibării ARN polimerazei ADN dependente (blochează iniţierea procesului de
transcripţie). ARN polimeraza umană nu fixează rifampicina, deci aceasta nu este afectată. În
cazul poxvirusurilor, antibioticul blochează un stadiu târziu de asamblare, probabil prin
interferarea formării învelişului particulelor virale. Un dezavantaj major al rifampicinei îl
reprezintă faptul ca rezistenţa se dezvoltă rapid, într-un singur pas. Rezistenţa se datorează unei
mutaţii genice care alterează ARN polimeraza şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu
există rezistenţă încrucişată cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apărea astfel de rezistenţă
încrucişată cu alţi derivaţi ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina poate fi utilizată ca medicaţie
unică doar în tratamentul profilactic de scurtă durată.
Rifampicina se administrează pe cale orală, beneficiind de o absorbţie digestivă foarte
bună. Se distribuie larg în ţesuturi, realizând niveluri superioare celor plasmatice în ficat,
plămâni, oase, LCR, seroase, în bilă şi urină. Pătrunde în cazeumul tuberculos şi în abcesele
stafilococice. Timpul de ½ este de 2-5 ore. Se metabolizează hepatic în procent de 80-90% ş se
elimina urinar în procent de 30%. Rifampicina are ca indicaţie principală tuberculoza (a se
vedea mai jos ). Totuşi, există şi unele indicaţii de excepţie în care rifampicina poate fi utilizată
precum endocardita, osteomielita sau artrita septică cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni
Gram-negativ rezistenţi la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi
rezistenţi la penicilină sau lepra (a se vedea mai jos).
Principala reacţie adversă a rifampicinei o constituie afectarea toxică a ficatului, cu risc
de hepatită reversibilă, la 1% din bolnavi. Totodată datorită hepatotoxicitatii marcate,
rifampicina poate produce şi citoliză asimptomatică sau icter colestatic. Prin administrarea
intermitentă poate produce accidente cu caracter imunoalergic, fiind caracteristică apariţia după
câteva luni de tratament a unui sindrom care simulează gripa (flu-syndrom sau sindrom
pseudogripal). De asemenea, pot apărea nefrită interstiţială, trombocitopenie, anemie hemolitică,
probabil tot prin mecanism imunoalergic. Poate colora în roşu urina, lacrimile, chiar lentilele de
contact. Poate avea un efect imunodepresiv moderat, în special al imunităţii mediate celular. Are
efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizează metabolizarea
medicamentelor asociate, cu scăderea nivelului lor plasmatic (glucocorticoizi, estrogeni,
sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxină, ketoconazol, cloramfenicol,
ciclosporină). Din acelaşi motiv este contraindicată la bolnavii cu porfirie. Creşte eliminarea
urinară a metadonei, determinând apariţia unor simptome de abstinenţă la bolnavii dependenţi de
acest drog. Rifampicina se administreaza in doze de 600-900mg/zi la adult oral, im, sau iv. La
copil rifampicina se administreaza in doze de 10-30mg/kg/zi.
Rifabutina este un alt antibiotic din clasa rifamicinelor. Are un mecanism de acţiune
asemănător rifampicinei, dar in vitro este mai activă pe BK decât rifampicina. În spectrul său de
acţiune intră Mycobacterium tuberculosis şi Mycobacterium avium intracelular. Rămân rezistenţi
la rifabutină alte mycobacterii atipice. Rifabutina este de preferat în cazul bolnavilor cu HIV ce
prezintă infecţii cu M. avium, la cei care prezintă reacţii adverse grave la rifampicină sau în
profilaxia infecţiei cu M. avium. Totodată rifabutina se poate administra şi pentru eradicarea
infecţiei cu H.pylori. Din punct de vedere cinetic spre deosebire de rifampicină are un T1/2 de
15-35 ore, este metabolizată hepatic şi excretată apoi urinar. Este inductor enzimatic, la fel ca şi
rifampicina. Ca reacţii adverse poate produce uveită, tulburări digestive, sindrom pseudo-gripal,
hemoliză, trombocitopenie, hapatită, miozită şi erupţii cutanate. Medicamentul se administrează
la adult în doze de 300mg/zi, în priză unică, oral.
Rifamixina este un analog structural al rifampicinei care inhibă sinteza ARN prin legare
de subunitatea beta a ARN-polimerazei. În spectrul său de acţiune intră Cl.difficile, E.coli,
Shigella sau Salmonella (ultimii 2 germeni fiind însă inconstant sensibili). Este indicată în
diareile de călătorie cu E.Coli, pentru reducerea florei producătoare de amoniac în caz de
encefalopatie hepatică, în diverticuloza de colon sau în sindromul intestinului iritabil. Dozele
variază de la 0,6g/zi la 1,2g/zi la adult.

72.5. Antibioticele cu structură peptidică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice cu structură peptidică care acţionează fie pe
peretele celular, fie asupra membranei citoplasmatice şi au în general efect bactericid.

72.5.1. Antibioticele cu structură glicopeptidică

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicină, teicoplanină, telavancină,

bleomicină, ramoplanină şi decaplanină.
Aceste antibiotice au un spectru antibacterian îngust fiind active faţă de bacteriile
Gram-pozitive aerobe şi anaerobe. În spectrul lor de activitate sunt incluşi coci Gram-pozitivi
(precum Streptococcus pyogen, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, enterococi,
stafilococul auriu meticilino-sensibil şi meticilino-rezistent), bacili Gram-pozitivi aerobi
(B.cereus, B.subtilis, C.diphteriae, Listeria monocitogenes) precum şi bacterii Gram-pozitive
anaerobe (Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium difficile). Bacteriile Gram-negative,
leptospirele, treponemele, mycoplasmele, chlamidiile, rycketsiile şi mycobacteriile prezintă
rezistenţă intrinsecă la aceste antibiotice.
Glicopeptidele au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism asemănător
antibioticelor beta-lactamice. Ele inhibă sinteza peretelui bacterian în urma blocării activităţii
transglicozilazelor şi transpeptidazelor, enzime implicate în stadiile finale ale sintezei
peptidoglicanului. Este posibil să inhibe şi sinteza de ARN bacterian. Sunt active şi faţă de
protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplasmatică.
Rezistenţa la glicopeptide rezultă în urma substituirii pentapeptidului D-ala cu D-acid
lactic, acţiune ce nu împiedică acţiunea transpeptidazei, dar previne legarea glicopeptidelor.
Glicopeptidele sunt indicate în infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte antibiotice, cu
pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine, în infecţiile severe cu streptococ,
pneumococ sau enterococ, infecţiile cu germeni rezistenţi la betalactamine, în decontaminarea
digestivă la imunodeprimaţi, în profilaxia endocarditei infecţioase la pacienţii alergici la
peniciline, precum şi în asociere cu aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi. De reţinut că
medicamentele din această clasă sunt de ales în infecţiile grave cu germeni Gram-pozitivi la
bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice.
Glicopeptidele nu se absorb digestiv. T1/2 variază de la 4-6 ore pentru vancomicină la 45-
70 de ore pentru teicoplanină. După legarea de proteinele plasmatice difuzează bine în urină,
lichid pericardic, pleural, sinovial, în ficat. Pătrunderea în LCR este redusă. Există unele studii
care afirmă că după o administrare prelungită glicopeptidele se pot acumula în abcesele
cerebrale. Aceste antibiotice pot trece bariera placentară. La nou-născut, în prezenţa inflamaţiei,
vancomicina realizează în LCR nivele mai bune comparativ cu cele realizate la adult. După ce au
suferit un proces minor de matabolizare hepatică, aceste antibiotice se excretă exclusiv renal, de
aceea se impune ajustarea dozelor în condiţii de insuficienţă renală, sau în condiţiile administrării
concomitente a altor medicamente cu potenţial nefrotoxic.
Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare. Spectrul ei de acţiune
cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe. Se poate administra fie oral, fie se injectează
intravenos (pentru efectele sistemice). La adult dozele sunt de 30 mg/kg.c/zi în 2-4 prize, iar la
copil în doză de 40 mg/kg.c/zi. Pe lângă indicaţiile menţionate anterior comune tuturor
glicopeptidelor, vancomicina poate fi administrată oral în colita pseudo-membranoasă cu
Clostridium difficile. Vancomicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă, cu indicaţii
stricte, datorită riscului dezvoltării de tulpini rezistente. Astfel, enterococii rezistenţi la
vancomicină sunt frecvent rezistenţi şi la multe alte antibiotice, fapt ce reprezintă o problemă
gravă de terapie a acestor infecţii.
Ca reacţii adverse, vancomicina se caracterizează printr-un efect iritant local, putând
determina flebite la locul injectării. Injectarea prea rapidă intravenoasă a vancomicinei poate
provoca o reacţie trecătoare, denumită „sindromul omului roşu” datorită eliberării de histamină
printr-un mecanism non-alergic. Reacţia poate fi evitată prin administrarea vancomicinei în
perfuzie lentă cu durată de peste 1 oră. Totodată medicamentul este oto şi nefrotoxic. După
tratamentul îndelungat cu vancomicină (peste 14 zile) au fost descrise cazuri de neutropenie
trecătoare. Reacţiile de hipersensibilitate, creşterea transaminazelor hepatice, apariţia unor
tulburări digestive sau a tremorului extremităţilor sunt alte reacţii adverse care pot să apară după
administrarea de vancomicină. Acest antibiotic este contraindicat la gravide sau în caz de alergie
la glicopeptide. Pe cât posibil este de evitat la copii.
Teicoplanina este un glicopeptid cu acţiune similară vancomicinei dar cu o potenţă ceva
mai mare. Se administrează doar injectabil în doză de 12 mg/kg.c/zi (fracţionat în două prize) la
adult în prima zi, apoi 6 mg/kg.c./zi. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c/zi.
Teicoplanina este mai puţin oto şi nefrotoxică decât vancomicina. Dozele mari pot produce
trombocitopenie sau eozinofilie. Comparativ cu vancomicina, anafilaxia poate să apară mai
frecvent după teicoplanină.
 72.5.2. Antibioticele lipopeptidice

Din clasa antibioticelor lipopeptidice fac parte molecule precum daptomicina sau mult
mai recentul surfactin.
Daptomicina este un antibiotic lipopeptidic ciclic care are o acţiune bactericidă. Molecula
se leagă de membranele celulare ale bacteriilor Gram-pozitive, fără să pătrundă la nivel
citoplasmatic. Procesul de legare este dependent de Ca2+. Ulterior are loc o pierdere a K+ de la
nivel intracelular, ajungându-se în final la moarte celulară. Asupra tulpinilor de stafilococ auriu,
medicamentul îşi exercită acelaşi efect bactericid dar fără să producă o liză celulară
semnificativă. Totodată determină şi scăderea eliberării de mediatori proinflamatori din
macrofagele infectate. Acţiunea bactericidă este rapidă, dependentă de concentraţie.
Spectrul de acţiune al daptomicinei include bacterii Gram-pozitive sensibile la glicopeptide,
antibioticul fiind indicat în special în infecţiile cu stafilococ meticilino-rezistent sau meticilino-
sensibil cu localizare în special, sistemică, endocardică sau osteoarticulare, în infecţiile cu
enterococ sau în infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi. Daptomicina reprezintă o alternativă a
glicopeptidelor pentru tratamentul endocarditelor bacteriene cu coci Gram-pozitivi rezistenţi la
betalactamine.
Timpul de înjumătăţire al daptomicinei este lung, de peste 10 ore, de aceea medicamentul
se administrează într-o singură priză zilnică. Legarea de proteinele plasmatice se face în procent
de 90-93%. Are o penetrabilitate bună la nivelul LCR sau la nivel osos. Deşi pătrunde bine
pulmonar, interacţionează cu surfactantul pulmonar şi îşi pierde acţiunea antibacteriană, motiv
pentru care nu se utilizează în tratamentul infecţiilor pulmonare. Eliminarea daptomicinei se face
predominant renal.
Antibioticul poate produce creşterea creatinfosfokinazei după cel puţin 7 zile de
tratament, fenomenul fiind reversibil la întreruperea administrării medicamentului. Foarte rar
poate să producă tulburări gastro-intestinale, neurologice, afectare hepatică sau renală ce poate să
meargă până la insuficienţă de organ sau pneumonie cu eozinofilie.
În mod obişnuit, daptomicina se administrează în priză unică zilnică, în perfuzie intravenoasă cu
durata de 30 de minute în doză de 6 mg/kg.c./zi, doza putând creşte până la 10 mg/kg.c./zi în
infecţiile stafilococice şi enterococice severe.

72.5.3. Antibioticele polipeptidice

Sunt substanţe polipeptidice ciclice produse de diferiţi bacili (Bacillus polymyxa,

respectiv Bacillus subtilis). În această clasă sunt incluse antibiotice precum polimixina E,
polimixina B, bacitracina, gramicidina.
Polimixinele sunt active pe bacilii Gram-negativi pe care acţionează bactericid absolut
prin alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice, printr-un mecanism asemănător
detergenţilor cationici. În spectrul lor de acţiune intră enterobacteriaceele (cu excepţia unor
specii de Serratia şi Proteus), Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus sau Pasteurella.
Polimixinele B şi E se utilizează pe cale sistemică fiind indicate în tratamentul infecţiilor urinare
cu Bacili Gram negativi multirezistenţi (inclusiv pioceanic), sau în infecţiile severe cu Bacili
Gram-negativi multirezistenţi.
În administrare topică, polipeptidele se pot administra în aerosoli în tratamentul
mucoviscidozei dar şi pe cale orală pentru efectul strict local de la nivelul tubului digestiv în
decontaminarea digestivă. Pot fi utilizate şi în aplicaţii locale intraarticulare, intraconjunctivale,
la nivelul conductului auditiv extern (în otitele externe) sau la nivel tegumentar (în cazul
infecţiilor cutanate).
Polimixina B sulfat se poate administra oral, local sub formă de soluţii sau unguente, în
concentraţii de 10.000-100.000 U.I./ml sau chiar injectabil intraarticular. Pentru aplicaţii locale
este condiţionată, de obicei, în forme farmaceutice în asociere cu bacitracina şi/sau neomicina,
fiind indicată pentru tratamentul diferitelor infecţii oculare sau cutanate. Administrarea orală este
utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, iar utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor
severe cu bacili Gram-negativi sensibili precum Enterobacteriacee sau Pseudomonas
aeruginosa. Provoacă multiple reacţii adverse de tip toxic, fiind nefro şi neurotoxică, iar la doze
mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei. După aplicaţii locale nu
determină practic hipersensibilitate, deci această cale de administrare este foarte avantajoasă.
Polimixina E (colistina) acţionează similar cu polimixina B, având aceleaşi indicaţii şi în
general, aceleaşi reacţii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportată decât polimixina B. Se
administrează oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel intestinal. Se poate administra
injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplică local pe tegumente sau pe mucoase.
Bacitracina şi gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea
bacteriilor Gram–pozitive (inclusiv bacilul tetanic şi difteric), precum şi pe Treponema pallidum,
pe gonococ, meningococ şi coci anaerobi. Au acţiune de tip bactericid degenerativ, prin
împiedicarea formării peretelui bacterian. Nu se folosesc pe cale sistemică, datorită
nefrotoxicităţii mari, ci doar în aplicaţii locale pentru afecţiuni oftalmologice sau cutanate, în
asociere cu neomicina şi/sau cu polimixina. Pot provoca reacţii alergice locale.

72.5.4. Fosfomicina

Fosfomicina este un antibiotic derivat al acidului fosfonic care, deşi nu are structură
peptidică, a fost introdus în această grupă de antibiotice deoarece inhibă sinteza peretelui
bacterian prin inhibarea sintezei precursorilor peptidoglicanilor. Este activă pe coci Gram-
pozitivi (pneumococ, stafilococ, chiar şi pe cel meticilino-rezistent), coci Gram-negativi
(Neisseria spp), bacili Gram-negativi (enterobacteriacee, Serratia). Pseudomonasul este
inconstant sensibil, în timp ce streptococii, Proteus, Acinetobacter şi germenii anaerobi sunt
rezistenţi la fosfomicină.
Biodisponibilitatea medicamentului este redusă după administrare orală. Timpul de ½
este scurt 1-2 ore. Legarea de proteinele plasmatice este redusă de până la 10%. Difuzează foarte
bine în ţesuturi precum LCR, os sau secreţiile bronşice. Se elimină urinar sub formă activă. Deşi
traversează placenta nu are efect teratogen la făt.
Fosfomicina este indicată în infecţiile severe osteoarticulare, meningiene, cu bacili Gram-
negativi multirezistenţi (mai ales în infecţiile cu pioceanic în asociere cu cefalosporine de
generaţia a III-a, carbapeneme sau ciprofloxacină). În infecţiile stafilococice se asociază cu
peniciline de tip M sau cu cefalosporine de generaţia a III-a. Fosfomicina-trometamol este
indicată în infecţiile urinare joase, necomplicate, în monodoză. Fosfomicina nu se administrează
în monoterapie datorită selecţiei rapide de germeni rezistenţi. Cu cefalosporinele de generaţia a
III-a şi cu oxacilina antibioticul realizează asocieri sinergice. În infecţiile cu S. aureus, asocierea
cu rifampicina este una de tip antagonic.
Reacţiile adverse ale fosfomicinei sunt datorate aportului sodat important – 12 g de
fosfomicină furnizează 4 g de sodiu, de aceea tratamentul impune o dietă complet desodată.
Injectarea intravenoasă prea rapidă poate genera flebită locală. Medicamentul este contraindicat
în insuficienţa cardiacă sau renală.
Fosfomicina se administrează injectabil i.v. 100-200 mg/kg/zi la 8 ore interval.
Fosfomicina-trometamol se administrează oral, în priză unică (monodoza) 3 g/zi la adult.

72.6. Chimioterapicele de sinteză

În această grupă sunt incluse chimioterapice antibacteriene de sinteză, care nu există ca

atare în natură, precum sulfamidele, trimetoprimul, chinolonele şi nitrofuranii. Aceste subgrupe
au mecanisme de acţiune diferite şi pot avea fie efect bactericid, fie efect bacteriostatic.

72.6.1. Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă (a se vedea gig.nr.72.5). Gruparea amino din poziţia para a nucleului
este esenţială pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai mult cu
cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general particula
"sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare ca prefix (de
exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică denumirea conţine
sufixul sulfamidă(de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există substituenţi la ambele grupări
particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină),
aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.
 Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar rezistenţa

microbilor este încrucişată între aceste substanţe.
Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,
Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia, unele
protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă a sulfamidelor
în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul tulpinilor rezistente cum
ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi şi negativi(stafilococilor,
enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
Sunt indicate în principal în infecţiile urinare cu germeni sensibili, în trahom, în infecţii
genitale şi pulmonare chlamydiene, în nocardioză, toxoplasmoza, sau in boala Crohn. Pot fi utile
în infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune), respiratorii, sinuzite,
dizenterie bacilară, în diareea infecţioasă, în dermatita herpetiformă. Se asociază cu
trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii antibacteriene. Datorită îngustării
importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor adverse, toxice şi alergice, foarte
frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite astăzi.
Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sinteză a
acidului folic la nivelul microorganismelor sensibileSulfamidele seamănă din punct de vedere
chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc să-şi sintetizeze acidul
folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un analog de acid folic pornind de la
sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere metabolic. Scăderea cantităţii de acid
folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate, efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele patogene îşi
sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe când celulele
macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente sau medicamente,
deci nu vor fi afectate de sulfamide.
Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice
transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi mari de
acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea permeabilităţii
învelişului microorganismului pentru sulfamide.
Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a ftalilsulfatiazolului, care
sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale digestivă, se leagă în proporţie mare de
albuminele plasmatice (mai ales produşii cu durata lungă de acţiune) şi se distribuie larg în
majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal,
lichid pleural. Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili, putând cristaliza în urină.
Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu există riscul precipitării
lor în urină. Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată de
alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi solubilitatea.
În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în trei
categorii: cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore ( (sulfamide
precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile în infecţiile acute, în special
urinare, deoarece realizează concentraţii mari la locul de acţiune); cu durată de acţiune
intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând
aici sulfamide precum sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina ); cu durată lungă
de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca sulfadoxina, sulfametoxidiazina.
Acestea sunt utile în infecţiile cronice, deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase,
dar de lungă durată.
Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt utilizate
pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este inactiv şi
neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar mucoasa colonică
nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe extrem de puţin. În sfârşit,
există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi mucoase. Aceste sulfamide
îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare: sunt foarte puţin alergizante
(sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc. Dintre acestea cele mai folosite sunt
sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util în conjunctivite), mafenidul şi sulfadiazina
argentică 1%, recomandate în tratamentul plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme foarte
severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate foarte ridicată.
Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o sulfamidă poate fi alergic la toate
sulfamidele. Calea de administrare cea mai alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia
sulfamidelor pentru uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate
sulfamidice pe tegumente şi mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor
administra nici preparatele pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în urină.
De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină eliminat în 24 de
ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele să precipite în tubii renali
şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar insuficienţă renală. De aceea, în
timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă ingestia unor cantităţi suficiente de apă
(volumul urinei eliminate în 24 de ore să depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia să
fie mai bogată în preparate vegetale decât în preparate de carne).
De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene deintoleranţă digestivă cu lipsa poftei
de mâncare, greaţă, vomă.
Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin tulburari
hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse idiosincrazice la
pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie aplastică), hepatită, angeită renală
necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii, tulburări psihice. La nou-născuţi poate creşte
periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia icterului nuclear.
Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de pe
proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice, sulfamidelor
antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice ale acestora.
Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic este contraindicată,
deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a sulfamidelor. Substanţele
acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în rinichi şi în căile urinare.
Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-600 mg/zi
oral, la intervale de 6-8 ore. Salazosulfapiridina (a se vedea 59.Medicatia bolii Crohn) se
administrează în special în infectiile digestive si în boala Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8
ore interval, oral, sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive în timp ce sulfadiazina este indicată în special în
toxoplsmoză în dozăde 100mg/kg/zi la adult, oral, la 4-6 ore .
Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă superioară
acestora. Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ. El acţionează bacteriostatic prin
inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu împiedicarea consecutivă a transformării
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, forma activ ă metabolic ă a acidului folic. Afinitatea
pentru enzima bacteriană este aproape de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a
celulelor organismului uman, explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra
microorganismelor. Astfel nu se mai formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.
Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală bună.
Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică. Din acest motiv, este de
ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.
Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau foarte rar
anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.
Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol (biseptol,
septrim) este cea mai larg folosită. Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme,
inclusiv unele rezistente la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte
enterobacteriaceele, actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian prin acţiune de
potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru antibacterian mai larg decât al
fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin inhibarea secvenţială a două etape din
lantul de formare al folatului activ. Este astfel inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la
nivelul microorganismlor sensibile. Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este
optimă (în raport 1/5) din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi
de înjumătăţire similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie
mai mare ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un raport
considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol). Indicaţia principală a acestei asociaţii o
reprezintă infecţiile urinare acute sau recurente cu germeni sensibili – E. coli, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus mirabilis şi P. morgani. De asemenea, este de primă alegere în dizenteria
bacilară la copil şi în pneumonia cu Pneumocystis carinii. Datorită utilizării largi, o serie de
germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa la această
asociaţie. Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament
intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare recurente la
femei. Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie la una din
cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la bolnavii cu
insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază. O
alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia sulfadoxina-
pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin 500mg pirimetamina
şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400mg de pirimetamină şi 20 mg de
sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P.falciparum. Avantajul acestei combinaţii este că se
administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la adult fiind de 3 comprimate sau de 2
fiole priză unică.

72.6.2. Chinolonele antibacteriene

Primul reprezentant al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este excretat
foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind utilizat pentru
tratamentul infecţiilor urinare joase. Pornind de la acidul nalidixic, ulterior au fost sintetizati
analogi sintetici fluorinaţi ai acestuia, cunoscuti sub denumirea de fluorochinolone. Unii autori
impart chinolonele in 2 generatii : generatia I cu acidul nalidixic si norfloxacina si generatia II cu
fluorchinolonele precum ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina. Alti autori clasifica chinolonele in chinolone urinare (acidul nalidixic,
norfloxacina), chinolone sistemice (ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina, moxifloxacina sau
levofloxacina) si preparate topice ( ofloxacina sau ciprofloxacina).
Aceste chimioterapice au spectru larg, acţionând pe mai multe bacterii Gram-pozitiv şi
Gram–negativ. Chinolonele urinare actioneaza pe enterobacteriacee, E.Coli, Proteus,
Enterobacter (cocii gram pozitivi si negativi, pseudomonasul si germenii anaerobi sunt rezistenti
). Fluorchinolonele sistemice actioneaza pe stafilococ meticilino-sensibil, neiserii,
Campylobacter, Legionella, Vibrio ch, pe micoplasme, chlamidii, ricketsii dar si pe micobacterii
atipice. Sunt rezistenti stafilococcul meticilino rezistentent, S. Pneumoniae, enterococcus,
nocardia, listeria, sau germenii anaerobi.
Acţiunea chinolonelor este bactericidă actionand prin inhibarea ADN–girazei
bacteriene cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru transcripţia
şi replicarea normală. Se perturba astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este imposibilă segregarea
normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor
sensibili. Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării ADN-
girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor.
Biodisponibilitatea chinolonelor dupa administrare orala este foarte buna. T1/2 este in
functie de compus astfel : 1-2 ore pentru acidul nalidixic, 3-5 ore pentru ciprofloxacina, 7-14 ore
pentru moleculele mai recent puse pe piata precum moxifloxacina. Legarea de proteinele
plasmatice variaza intre 15% (pentru norfloxacina) si 65 % (pentru ciprofloxacina). Au o
difuziune tisulara buna realizand concentratii superioare celor serice in tractul respirator, rinichi,
ficat, bila, muschi, os, tegumente. Se metabolizeaza hepatic si se elimina apoi urinar (cu
exceptia moxifloxacinei). Ciprofloxacina se elimina biliar sub forma activa.
Norfloxacina este cea mai puţin activă asupra germenilor Gram-pozitiv şi Gram-negativ,
dar se elimină sub formă activă prin urină, de aceea este indicată în infecţiile urinare şi prostatice
cu germeni sensibili. Poate fi utilă şi în tratamentul unor infecţii digestive. Se administrează oral
400 mg de 2 ori/ zi.
Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina,
mefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina si levofloxacina), datorită spectrului larg de
activitate şi a unei foarte bune penetrabilităţi tisulare, inclusiv osoasă şi în lichidul
cefalorahidian, sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în tratamentul altor infecţii
sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate în infecţiile gastrointestinale, inclusiv febra
tifoida şi dizenteria bacilară acută, în infecţiile pulmonare, în osteomielită, îndeosebi cea cronică,
în diferite infecţii ale pielii, în tuberculoza pulmonară (levofloxacina şi ciprofloxacina sunt
considerate antituberculoase minore- a se vedea mai jos). Ciprofloxacina este fluorochinolona de
elecţie în administrare intravenoasă în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii, infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi neutropenici,
peritonite) în asociere eventual cu antibiotice beta-lactamice sau cu aminoglicozide.
Fluorochinolonele sunt în general bine suportate. În tabloul reacţiilor adverse predomină
tulburările digestive – greaţă, disconfort abdominal, vomă, diaree, urmate de unele simptome
nervos centrale (convulsii, delir, halucinaţii, cefalee, ameţeli, insomnii) reacţii alergice
(fotosensibilizare pentru pefloxacină şi levofloxacină), reacţii adverse osteomusculare (frecvent
ruptură de tendon ahilian, mialgii, artralgii), hepatice (citoliză hepatică), hematologice
(leucopenie, trombocitopenie, hemoliză). Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta
cartilajele de creştere şi pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de
tendoane. Dacă sunt asociate cu alte medicamente care alungesc intervalul QT pot determina
torsadă vârfurilor. Pot potenţa efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale . Antiacidele gastrice
şi sucralfatul scad absorbţia lor intestinală. În asociere cu antiinflamatoarele nesteroidiene pot
declanşa fenomene neurotoxice. Sunt contraindicate în timpul sarcinii şi al alăptării, precum şi la
copiii sub 7 ani, în caz de insuficientă hepatică şi renală, sau în cazul persoanelor cu deficit de G-
6-PDH. Fluorochinolonele se administrează obişnuit pe cale orală, la distanţă de mese, dar în
infecţiile grave se pot injecta pe cale intravenoasă. Acidul nalidixic se administrează în doze de
30-50mg/kg/zi la adult, oral, la 6 ore interval, în timp ce norfloxacina se administrează în doze
de 800mg/zi , oral la 12 ore interval. Dintre chinolonele sistemice ciprofloxacina se poate
administra atât oral 1-1,5 g/zi cât şi injectabil intravevos 400-1200mg/zi la 12 ore interval.
Moxifloxacina are avantajul administrării orale, în priză unică de 400mg/zi, în timp ce
levofloxacina se administrează în doze de 500mg/zi, oral, în priză unică la adult şi în doză de
750mg/zi iv în infecţiile respiratorii. Dintre preparatele topice pot fi amintite ofloxacină sau
ciprofloxacină care se administrează sub formă de soluţii pentru uz extern.

72.6.3. Nitrofuranii

Nitrofuranii sunt substanţe care alterează proteinele, acizii nucleici şi lipidele bacteriene.
Iniţial se produce activarea grupării nitro ataşată inelului furan, cu apariţia radicalilor anionici,
care vor duce în final la formarea de superoxid. Această grupare este responsabilă dealterările de
la nivelul proteinelor sau acizilor nucleici bacterieni. Totodată nitrofuranii inhibă şi activitatea
enzimelor implicate în metabolismul glucozei şi al piruvatului. În funcţie de utilitatea clinică,
nitrofuranii pot fi împărţiţi în nitrofurani cu utilizare urinară sau nitrofurani cu utilizare digestivă.

72.6.3.1. Nitrofuranii cu utilizare urinară

 Aceste substanţe intră în categoria antisepticelor urinare si au o activitate antibacteriană
selectivă asupra germenilor implicate in producerea infecţiilor tractului urinar, fără sa prezinte un
efect antibacterian sistemic. Supresia prelungită a bacteriemiei, realizată de către antiseptice,
poate fi însă benefică în infecţiile cronice ale tractului urinar în care nu a fost posibilă eradicarea
infecţiei prin terapie sistemică de scurtă durată.
Nitrofurantoina este un derivat de 5–nitrofuran, fiind activă pe majoritatea germenilor
întâlniţi în etiologia infecţiilor urinare, în special pe colibacili, dar şi pe Klebsiella, Proteus,
Salmonella, enterococi sau stafilococi. Riscul de a dezvolta rezistenţă în timpul tratamentului
este mic. Mecanismul acţiunii antibacteriene nu este precizat. Se pare că inhibă o serie de
enzime ale microorganismelor dintre care acetilcoenzima A. Activitatea este maximă la un pH ≤
5,5. Prin administrare orală se absoarbe repede şi complet din tractul gastrointestinal, dar
realizează concentraţii tisulare ineficace. Se concentrează însă în urină şi în medulara renală.
Nitrofurantoina este indicată în tratamentul infecţiilor urinare joase, necomplicate, sau în cazul
infecţiilor urinare ale femeii gravide. Se foloseşte în doze orale de 100 mg de patru ori pe zi,
administrate la mese. Se poate folosi şi pentru profilaxia de durată (mai multe luni) a infecţiilor
recurente, cronice, ale tractului urinar. O doză de 100 mg zilnic poate preveni infecţiile urinare
recurente la femei. La bolnavii cu insuficienţă renală eliminarea este micşorată şi concentraţia
plasmatică poate atinge niveluri toxice. La copii se administrează în doze de 25 mg/10kg.c/zi.
Medicamentul poate provoca reacţii adverse digestive, reacţii alergice, polinevrite. Tratamentul
îndelungat poate fi cauză de anemie megaloblastică care cedează la acid folic. La cei cu deficit în
glucozo-6-fosfatdehidrogenază apar fenomene de hemoliză acută. Nitrofurantoina este
contraindicată la bolnavii cu alergie la nitrofurani, cu insuficienţă renală avansată, în cazul
pacientilor cu deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază, în ultima perioadă a sarcinii şi la nou-
născut.
În clasa antisepticelor urinare, alături de nitrofurani intră si metenamina. Aceasta
este inactivă ca atare şi se hidrolizează la pH acid, rezultând formaldehidă activă care are
acţiune bactericidă, interesând practic toate bacteriile şi toţi fungii existenţi la nivelul vezicii
urinare. Nu dezvoltă rezistenţă. Se administrează pe cale orală şi se elimină prin rinichi. Ingestia
de cantităţi mari de lichide îi poate diminua eficacitatea prin diluare şi prin creşterea pH-ului
urinar. Proteus-ul este rezistent la acţiunea metenaminei, deoarece acesta alcalinizează urina
prin eliberarea hidroxidului de amoniu din uree. Metenamina este indicată pentru tratamentul
cronic supresiv al infecţiilor tractului urinar, în special la bolnavii cu sondă vezicală sau cu
disfuncţie vezicală neurogenă. Este lipsită de toxicitate sistemică. Dozele mari pot favoriza
tulburările digestive şi iritaţia căilor urinare.

72.6.3.2. Nitrofuranii cu utilizare digestivă

În această clasă sunt incluse substanţe active pe Salmonella, Shigella, E. Colli, pe coci
Gram-pozitivi, amoebe sau Trichomonas, care sunt indicate în infecţiile digestive bacteriene sau
parazitare neinvazive. Aceste medicamente nu antrenează rezistenţă microbiană şi nu se absorb
dacă se administrează oral. Reacţiile lor adverse se rezumă doar la tulburări gastro-intestinale
manifestate prin greţuri şi vărsături. Compuşii nu pot fi administraţi la nou-născuţi şi prematuri
datorită imaturităţii mucoasei digestive.
 Furazolidona, este un alt derivat nitrofuranic, care poate fi activ ca antibacterian în
infecţiile tubului digestiv şi chiar în terapia holerei. Se administrează în doze de 400 mg/zi la
adult, oral, fracţionat la 6 ore. La copil se administrează în doză de 10-30 mg/kg.c/zi.
Nifurzida este un nitrofuran utilizat în infecţiile digestive care se administrează oral în
doze de 450 mg/zi la adult, la 8 ore interval. La copil se administrează în doze de 10 mg/kg.c./zi.
Se pare că nifurzida inhibă transferul plasmidic de rezistenţă la antibiotice.

72.7. Antituberculoasele

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109 bacili
în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului. Tratamentul
antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã, deoarece
tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de vedere al
diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o leziune
pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la 1010
ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce face
ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã probabil
faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume chimioterapic nu se
multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt mecanism de acţiune, faţã de
care nu a dezvoltat rezistenţã.
Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu multiplicare
lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice antituberculoase - majore,
primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã, rifampicinã, etambutol,
pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã reprezentate de: etionamidã,
clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã, capreomicinã, kanamicinã,
amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã, moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore
sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã reacţii adverse la cele majore sau când bacilii
sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este
standardizat pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru
retratamentul recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore
conform Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o asociere
de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã faţã de
riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de 6
luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza de
continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei zile
pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã cu
cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã, pirazinamidã
şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã, izoniazidã şi
etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat chimiorezistenţa,
cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele antituberculoase
majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de chimiorezistenţã şi
medicamentele de rezervã accesibile.

72.7.1. Antituberculoasele majore

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în diviziune rapidã,
atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi pulmonare. Împiedicã
sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a ARNpolimerazei ADNdependente.
ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu este afectatã. În cazul poxvirusurilor,
antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de asamblare, prin blocarea formãrii invelişului
particulelor virale. Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un
singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie asociatã cu alte
chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a unei mutaţii care altereaza
subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu existã
rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene, dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu
derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi rifapentina.
Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv, se distribuie bine în
ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã aproximativ 1.5-2 ore şi realizeazã concentraţii
superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi urinã. Pãtrunde în cazeumul tuberculos,
ceea ce determinã principala indicaţie în tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte
antituberculoase. Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã, la
distanţã de mesele principale. Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã. Se
metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi colinesterazei.
În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse importante
la mai puţin de 4% din pacienţi. Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a
ficatului cu risc de hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice
concomitent (alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente. Prin administrarea
intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic: nefritã interstitialã, eozinofilie,
trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul
dozelor mari. Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact. Are efect inductor
enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã metabolizarea medicamentelor
administrate concomitent cu scãderea nivelului lor plasmatic (digoxina, disopiramida,
mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil, ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina,
barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea
urinarã a metadonei şi poate determina sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu
porfirie.
Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã
piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã intensã atât pe
germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã în interiorul
bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-un radical
nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ douãsprezece
compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein reductazei (InhA) şi β-
ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA). Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de
acid micolic, component esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea
celulei bacteriene. Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi nucleici. Datoritã frecvenţei
mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã, se recomandã administrarea
acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau
stergerea genei responsabile de sinteza KatG. De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este
încrucişatã cu cea la etionamidã.
Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã şi distribuţia este corespunzãtoare în
majoritatea organelor şi în seroase, respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în proporţie de 65-90%.
Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în funcţie de tipul
populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ slabã a acetil-transferazei, timpul de
înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste 3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a
acetil-transferazei, ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã. Se
considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci când se administreazã
intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de acumulare a substanţei în condiţiile unei
insuficienţe hepatice.
Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de administrare
zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru tratamentul intermitent
(câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop profilactic, ca medicaţie unicã, se
administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10 mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate
injectabile intramuscular.
Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei hepatite evidente clinic dupã
una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi, procentul fiind direct proporţional cu vârsta
acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub
acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã
şi în alţi metaboliţi toxici la nivelul citocromului CYP2E1. Altã reacţie adversã este reprezentatã
de nevrita perifericã, ce apare la aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5mg/kgc şi este
consecinţa deficitului relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la acetilatorii
lenţi, de vârstã medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru prevenirea şi
corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte medicamente
poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã metabolizarea
fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri neurologice, inhibã
metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de ritm, inhibã metabolizarea
vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor şi furnicãturi. Asocierea cu
medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate creşte riscul hepatotoxicitãţii
izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici (acetilhidrazina).
Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale complexului M.
tuberculosis sunt sensibile. Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M.
avium. Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza arabinoglicanului,
component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã bariera celularã şi creşte
permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile de tipul rifampicinei,
ofloxacinei. Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ 80%.
Absorbţia este slabã la copii. Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin
meningele inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã. Timpul de
înjumãtãţire este de 3-3.5 ore. Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat
de alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de aldehiddehidrogenazã
la un acid dicarboxilic. Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7
sau 3/7). Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa modificãrii
genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.
Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de tip
discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice, scotom central,
toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe parcursul tratamentului cu
etambutol. Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.
Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã bactericid
asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent în macrofage, dar
nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis, M. bovis prezintã rezistenţã
naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid (5-5.5) asupra bacililor intracelulari
(din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact
mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid
micolic necesar pentru membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã
eliminarea din interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic,
rezultat sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene. . Mecanismul de apariţie a rezistenţei
constã în reducerea afinitãţii pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã
bacterianã motiv pentru care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
Dupã administrarea oralã se absoarbe bine şi are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi,
realizând concentraţii active la nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã. În
mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind transformatã la nivel microsomal în
acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã. Se
administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de tratament (7/7 sau 3/7).
Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca hiperuricemie cu artralgii şi crize
gutoase. Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.
Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.
tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-negativ,
coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular al bacteriilor, se
leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice, pe subunitatea 30s a
ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor dintre ARNm şi aceste subunitãţi
ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta, prin modificarea transcripţiei ARN-ului
determinã sinteza unor proteine toxice care persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind
la baza fenomenului de postefect terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.
Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice. Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în
împiedicarea pãtrunderii intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale
microorganismelor şi scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament. Datoritã moleculei
polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal, medicamentul administrat intern se eliminã în
proporţie de 99% prin fecale. Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã,
concentraţia maximã fiind atinsã în 30-90 minute. Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian,
meningele inflamat fiind mai greu permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul
pleural. Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%. Se administreazã intramuscular în
dozã de 1g/zi. Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie iniţialã a
tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul polichimioterapiei. Este utilã în
formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã) precum şi în tratamentul formelor rezistente la
alte tuberculostatice. Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – toxicitate asupra
perechii VIII de nervi cranieni, cu predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate
ridicatã în caz de insuficienţã renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative
radiculare şi medulare dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în
tratamentul tuberculozei.
 72.7.2. Aantituberculoasele minore

Antituberculoasele minore se utilizeazã în caz de rezistenţã la antituberculoasele majore,

care sunt de primã alegere, în cazul în care pacienţii nu rãspund favorabil la tratament sau în
situaţii în care unele antituberculoase majore sunt contraindicate din motive de toxicitate la
bolnavul respectiv.
Acidul aminosalicilic (PAS) – acţioneazã bacteriostatic specific pe bacilul tuberculos
prin împiedicarea sintezei de acid folic, prin inhibarea competitivã a dihidropteroat sintetazei 1.
Dupã administrare oralã se absoarbe în proporţie de 90%, are potenţial hepatotoxic, se eliminã în
proporţie de 80% pe cale urinarã, motiv pentru care trebuie evitatã la pacienţii cu insuficienţã
renalã. Se utilizeazã în doze de 10-12g/zi în 3 prize. Poate produce numeroase reacţii adverse
digestive, hepatice şi renale care îi limiteazã utilizarea.
Cicloserina – este produsã de Streptococcus orchidaceous fiind activã faţã de bacilul
tuberculos şi faţã de unele micobacterii atipice precum şi pe alţi microbi (a se vedea mai sus).
Este un analog structural al d-Alaninei şi acţioneazã prin inhibarea sintezei peretelui bacterian.
Dupã administrarea internã se absoarbe aproape în întregime, realizeazã concentraţii terapeutice
în lichidul cefalorahidian. Se eliminã în proporţie de 70% pe cale renalã sub formã neschimbatã.
Se administreazã în doze de 250-500mg, de douã ori pe zi.
Kanamicina şi Amikacina – sunt aminoglicozide folosite în cazurile selecţionate de
tuberculozã rezistente la chimioterapicele majore. Amikacina este mai frecvent folositã datoritã
faptului cã este eficace şi pe micobacteriile atipice şi pe tulpinile multirezistente.
Etionamida – înruditã chimic cu izoniazida, este activã pe M. tuberculosis, atât pe
germenii intracelulari, cât şi pe cei extracelulari. Nu este activã ca atare fiind transformatã sub
acţiunea unei monooxigenaze în sulfoxid şi apoi în 2-etil-4-aminopiridinã. Aceste produse în
sine nu sunt toxice pentru micobacterie, dar se pare cã inhibã biosinteza acidului micolic din
constituţia peretelui bacterian. Dezvoltã rapid rezistenţã prin modificarea enzimei care activeazã
etionamida. Se absoarbe în proporţie de aproximativ 100% dupa administrare oralã, timpul de
înjumãtãţire este de aproximativ 2 ore, realizeazã concentraţii sangvine şi tisulare aproximativ
egale şi se eliminã prin metabolizare hepaticã. Administrarea se începe cu doze relativ mari, de
250 mg de douã ori pe zi; se creşte cu 125 mg/zi la fiecare 5 zile pãnâ când este atinsã doza de
15-20 mg/kgc/zi. Poate determina hipotensiune arterialã posturalã relativ frecvent, ginecomastie
şi erupţii cutanate.
Fluorochinolonele de tipul Ciprofloxacinã, Levofloxacinã, Ofloxacinã, Moxifloxacinã
sunt chimioterapice cu spectrul foarte larg care include micobacterii M. tuberculosis, M. avium,
M. intracellulare, M. kansasii dar şi alte actinomicete (Noocardia asteroides, Actinomyces). Sunt
active atât pe germeni aflaţi în multiplicare, cât şi pe germeni aflaţi în repaus. Au efect bactericid
şi acţioneazã şi intracelular pe germenii fagocitaţi în macrofage, la concentraţii mai mici decât
cele serice. Mecanismul de acţiune presupune inhibarea subunitãţii A a ADN-girazei şi nu
permite separarea lanţului dublu catenar al ADN-ului în vederea replicãrii şi transcripţiei. Se
absorb în proporţie de 70-80% dupa administrare internã, absorbţia fiind diminuatã de prezenţa
alimentelor. Realizeazã concentraţii mai ridicate decât în plasma în urina, rinichi, plãmâni,
prostatã, în macrofage şi neutrofile. La nivelul lichidului cefalorahidian şi în oase realizeazã
concentraţii mai mici decat cele plasmatice. Dacã se utilizeazã în terapie unicã se dezvoltã rapid
toleranţa, motiv pentru care se administreazã în scheme polichimioterapice. În studii comparative
în care s-au asociat patru chimioterapice: rifampicinã, izoniazidã şi pirazinamidã cu
moxifloxacinã, respectiv ofloxacinã, s-a constatat cã eficienţa este maximã pentru grupul de
patru medicamente ce conţine moxifloxacina. Dacã se administreazã împreunã cu rifampicina,
aceasta reduce concentraţia plasmatica a moxifloxacinei.
Capreomicina – inhibã specific bacilul tuberculos prin inhibarea sintezei proteice.
Rezistenţa bacterianã la capreomicinã se dezvoltã în cazul monoterapiei; este interzisã asocierea
cu antibiotice aminoglicozidice datorita toxicitãţii vestibulare şi renale.
Rifabutina şi Rifapentina (ansamicine) sunt derivaţi de rifampicina şi inhibã subunitatea
β-ARNpolimerazei ADNdependente. Acestea sunt active doar parenteral, se utilizeazã în
tratamentul cu micobacterii atipice şi pentru profilaxia infecţiilor diseminate cu M. avium. Ca
reacţii adverse pot produce erupţii cutanate, intoleranţãa gastricã şi neutropenie. Rifabutina poate
colora în portocaliu pielea, urina, fecalele, saliva şi lentilele de contact.
Clofazimina - este o riminofenazina liposolubilã. Mecanismul sãu de acţiune este puţin
cunoscut şi include afectarea membranei micobacteriilor, inhibarea fosfolipazei A2
micobacteriene, inhibiţia pompei de potasiu şi producerea de peroxid de hidrogen. Este activã pe
M. tuberculosis şi M. avium, S. aureus, Streptococcus pyogenes şi Listeria monocytogenes.
Absorbţia dupa administrare oralã este inconstantã, pãtrunderea în ţesuturi este relativ bunã şi se
elimina prin metabolizare hepaticã.
Bedachilina (TMC-207) – este o diarilchinonã care actioneazã prin inhibarea subunitãţii
c a ATPsintetazei a bacilului M. tuberculosis. Este foarte activã pe M. tuberculosis şi eficace pe
M. bovis,M. kansasii, M. ulcerans şi M. leprae. Se pare cã efectul bactericid este mai intens decât
cel al izoniazidei şi rifampicinei şi este foarte utilã în administrarea concomitentã cu acestea.
Poate produce greaţã, diaree, artralgii.

72.8. Chimioterapicele utilizate în tratamentul leprei

Lepra este o afecţiune produsã de Mycobacterium leprae cu evoluţie cronicã şi care

necesitã o terapie de lungã duratã cu asociaţie de chimioterapice. Cel mai utilizat chimioterapic,
dapsona a fost folositã iniţial în monoterapie, dar dezvoltarea rezistenţei a impus asocierea ei cu
rifampicinã şi clofaziminã. Sunt în curs de evaluare în tratamentul leprei chinolonele,
claritromicina şi minociclina.
Dapsona este un chimioterapic de sintezã, diaminodifenilsulfonã, cu efect bateriostatic
asupra M.leprae.
Dapsona este un analog structural al acidului paraaminobenzoic şi este un inhibitor
competitiv al dihidropteroatsintetazei interferând cu sinteza folaţilor activi. Spectrul de acţiune
este larg şi include bacterii şi protozoare. Are şi efect antiinflamator prin inhibarea
neutrofilmieloperoxidazei şi inhibarea enzimelor microzomale de la nivelul neutrofilelor. De
altfel dapsona inhibã migraţia neutrofilelor la nivelul leziunilor inflamatorii. Administratã în
monoterapie provoacã rapid rezistenţa prin mutaţii la nivelul genelor care codificã
dihidropteroatsintetazã.
Dupã administrare oralã absorbţia este practic completã, timpul de înjumãtãţire este de
20-30 de ore. Dapsona are tendinţa sã se depunã în piele, muşchi, ficat şi rinichi, eliminându-se
prin bilã şi intrã în circuitul hepatoenterohepatic ceea ce creşte persistenţa sa în organism. Se
utilizeazã în tratamentul leprei, în profilaxia infecţiei cu Toxoplasma gondii şi poate fi folositã în
combinaţie cu alte chimioterapice în tratamentul malariei. Efectul antiinflamator este utilizat în
terapia dermatitei herpetiforme şi a pemfigusului. Este contraindicatã administrarea la pacienţii
cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza la care poate produce hemolizã severã. Mai poate
produce tulburãri digestive, nervozitate, insomnie, tulburãri de vedere, prurit şi manifestãri
psihotice.
Clofazimina are efect bacteriostatic prin inhibarea fosfolipazei A₂ prin generarea de
peroxidazã, ruperea membranelor micobateriene şi prin interferarea transportului electronic la
nivel bacterian. Are şi proprietãţi antiinflamatorii. Se acumuleazã în piele şi în sistemul
reticuloendotelial de unde se elibereazã lent cu un timp de înjumãtãţire de aproximativ 2 luni. Se
administreazã oral în doze de 300 mg pe zi. Poate determina colorarea în roşu-brun a pielii şi a
leziunilor leproase, dar şi tulburãri gastrointestinale.
OMS recomandã scheme de terapie în funcţie de forma clinicã a bolii astfel:
Leprã multibacilarã – tratament cu duratã de doi ani cu 100 mg dapsonã + 50 mg
clofaziminã, zilnic; se adaugã 600 mg rifampicinã şi 300 mg clofaziminã o datã pe lunã (sub
supraveghere medicalã); dacã greutatea corporalã este sub 35 kilograme, tratamentul se face cu
dozele: 50 mg dapsonã + 50 mg clofaziminã, zilnic; se adaugã 450 mg rifampicinã şi 300 mg
clofaziminã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã)
Lepra paucibacilarã – durata tratamentului 6 luni cu 100 mg dapsonã pe zi plus 600 mg
rifampicinã o datã pe lunã (sub supraveghere medicalã).
 76. Chimioterapicele anticanceroase

Tratamentul cancerului este o problemă complexă implicând multiple mijloace

terapeutice, printre care chirurgia, radioterapia, terapia medicamentoasă. În principiu,
probabil că este optim ca terapia chirurgicală să se aplice, în măsura posibilului, tuturor
formelor localizate de cancer, iar terapia medicamentoasă să se aplice în principal formelor
generalizate de cancer. În situaţii particulare însă, se aplică tratament complex care
combină mai multe tipuri de terapie. În ceea ce priveşte terapia medicamentoasă aceasta
cuprinde medicamente care distrug celulele canceroase, medicamente care favorizează
mijloacele de apărare naturală a organismului şi medicamentele care ameliorează suferinţa
şi cresc calitatea vieţii bolnavului (analgezice, inclusiv opioide, medicamente pentru
combaterea unor manifestări patologice precum bronhospasmul sau dispneea, etc.).
Chimioterapicele anticanceroase, numite uneori pur şi simplu anticanceroase, sau
antitumorale, antineoplazice, oncostatice, citostatice, citotoxice, etc., sunt medicamente
destinate, în principiu, să distrugă cu selectivitate celulele canceroase, selectivitatea de
acţiune justificând termenul de chimioterapic (glonţ fermecat în viziunea lui Paul Erlich).
În ceea ce priveşte selectivitatea de acţiune, exceptând unele anticanceroase care
acţionează asupra unor particularităţi ale celulelor neoplazice care le diferenţiază de
celulele normale, majoritatea anticanceroaselor acţionează prin perturbarea proceselor care
stau la baza multiplicării celulare, ele influenţând preferenţial celulele cu o rată mare de
multiplicare. Deci selectivitatea de acţiune este datorată tocmai faptului că celulele
canceroase se multiplică cu o viteză mai mare decât celulele normale ale organismului.
Dacă se apreciază viteza de multiplicare a celulelor canceroase prin timpul necesar dublării
tumorii, viteza de multiplicare a celulelor canceroase este cu atât mai mică cu cât tumora
este mai mare. Timpul necesar dublării unei tumori de 1 g este categoric mai mic decât
timpul necesar dublării unei tumori de 1 kg, spre exemplu. Aceasta arată că eficacitatea
medicamentelor anticancerose este cu atât mai mare cu cât tumora are dimensiuni mai
mici, de unde necesitatea începerii cât mai precoce a terapiei anticanceroase. Pe de altă
parte, reducerea dimensiunilor tumorii prin metode chirurgicale sau radioterapice poate
creşte eficacitatea medicamentelor antineoplazice, ceea ce justifică tratamentul combinat al
cancerului, prin mai multe mijloace terapeutice.
Chimioterapicele anticanceroase nu afectează însă numai multiplicarea celulelor
canceroase ci şi a unor celule normale care au o viteză mare de multiplicare, cum ar fi
celulele hematopoietice, celulele tubului digestiv, foliculul pilos, spermatogeneza, sau
dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă. Aceasta face ca reacţiile
adverse hematologice, în special leucopenia şi trombocitopenia, reacţiile adverse digestive,
alopecia, afectarea spermatogenezei, sau producerea de dismorfogenităţi sau malformaţii
congenitale ale nou-născutului dacă se administrează la femeia gravidă, să fie de aşteptat în
cursul tratamenmtului anticanceros. Afectarea măduvei hematopoietice este una din
reacţiile adverse care limitează utilizarea medicamentelor anticanceroase. Au fost descrise
2 tipuri de afectări ale hematopoiezei. Uneori se produce o deprimare care apare rapid, cu
un maxim după 8-10 zile de la administrarea citostaticelor, dar care este recuperată repede,
în 17–21 de zile, cum se întâmplă pentru clormetină, ciclofosfamidă, vinblastină,
citarabină. Alteori apare o afectare tardivă, cu un maxim după 27-32 de zile de la
administrare şi cu recuperare tardivă, în 42-50 de zile, ca în cazul administrării de
carmustină, melfalan. Aceste pusee de deprimare a măduvei hematopoietice produse de
citostatice sunt practic întotdeauna recuperate de organism în pauza de tratament prin
trecerea unor celule hematopoietice din starea de repaus din afara ciclului de diviziune
(faza G0) în ciclul proliferativ (de diviziune). Se apreciază că aproximativ 15% din celulele
hematopoietice se află în afara ciclului de diviziune (faza G0) şi acestea sunt foarte puţin
sau deloc influenţate de medicamentele citostatice. Deci există suficiente rezerve pentru
hematopoieză. Apariţia unor mijloace de corecţie specifică a acestor reacţii adverse a
crescut în ultima vreme valoarea terapeutică a medicaţiei anticanceroase. Astfel sunt
factorii de creştere hematopoietici şi alte substanţe care stimulează hematopoieza care
corectează uneori modificările hematopoietice induse de medicamentele anticancerose.
Pe de altă parte, efectul chimioterapicelor anticanceroase nu depinde numai de
viteza de multiplicare ci şi de gradul de sincronizare cu care se desfăşoară această
multiplicare celulară. Cu cât celulele se multiplică mai sincron cu atât sunt afectate mai
mult de medicamentele anticancerose. Unele dintre celulele care se multiplică foarte
sincron sunt celulele imunocompetente stimulate antigenic, deoarece multiplicarea lor este
iniţiată chiar de stimulul antigenic. Aceasta face ca medicamentele anticanceroase să
deprime preferenţial imunitatea, în special pe cea de tip celular. În tratamentul cancerului
efectul este în general negativ, scăzând capacitatea de apărare imunologică a organismului
cu favorizarea infecţiilor, inclusiv a infecţiilor cu germeni condiţionat patogeni (infecţii
oportuniste). Efectul imunosupresiv este prezent însă chiar la doze foarte mici, care
prezintă foarte puţine alte efecte. Aceasta permite utilizarea unora dintre medicamentele
anticanceroase ca imunosupresive (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Din punct de vedere molecular, majoritatea medicamentelor anticanceroase
acţionează, direct sau indirect, asupra aparatului genetic celular. Unele împiedică, direct
sau indirect, formarea acizilor nucleici. Fie sunt analogi metabolici ai unor baze azotate
purinice sau pirimidinice, formând falşi acizi nucleici nefuncţionali, fie inhibă procese care
stau la baza sintezei acizilor nucleici, spre exemplu prin inhibarea formării acidului folic
activ implicat în sinteza bazelor azotate. Aceste medicamente omoară celulele canceroase
în faza S a ciclului celular de diviziune, când are loc sinteza de ADN. Efectul lor este cu
atât mai intens cu cât procentul celulelor aflate în faza S este mai mare şi, implicit, cu cât
multiplicarea este mai accelerată şi mai sincronă. Alte anticanceroase alterează tubulina,
proteină componentă a microtubulilor fusului de diviziune. Alterarea fusului de diviziune
blochează ciclul celular în faza M (de mitoză), mai exact în metafază. La fel ca în cazul
precedent, efectul lor este cu atât mai intens cu cât procentul celulelor aflate în faza M este
mai mare şi cu cât multiplicarea se face mai sincron. Deci efectul ambelor acestor tipuri de
medicamente anticanceroase depinde de faza ciclului celular, ele acţionând dacă celulele
respective se află în faza S sau M a acestuia, după caz, şi mai puţin dacă se află în fazele
G1 sau G2. Aceste anticanceroase mai sunt cunoscute şi sub numele de anticanceroase
dependente de fază. O altă categorie de medicamente anticanceroase acţionează asupra
ADN-ului preformat. Astfel sunt agenţii alchilanţi, unele antibiotice anticanceroase,
epipodofilotoxinele. Ele se fixează de acidul nucleic căruia îi modifică practic structura
chimică, spre exemplu prin alchilare. Aceste medicamente acţionează practic nespecific,
alterând ADN-ul tuturor celulelor. Celulele care au o viteză mică de diviziune reuşesc să
corecteze perturbările induse de aceste medicamente prin mecanismele normale de reparare
a leziunilor acizilor nucleici astfel încât sunt foarte puţin afectate. Dacă celulele se divid
rapid însă, leziunile biochimice induse de aceste medicamente perturbă profund activitatea
celulelor respective astfel încât sunt distruse. Efectul acestor medicamente nu depinde de
faza ciclului celular, motiv pentru care mai sunt numite anticanceroase independente de
fază. Aceste medicamente acţionează însă practic numai asupra celulelor aflate în ciclu de
diviziune. Asupra celulelor aflate în afara ciclului de diviziune, în faza G0, efectul lor este
practic nul, deoarece aceste celule reuşesc întotdeauna să repare leziunile biochimice
induse de aceste medicamente. De aceea, aceste anticanceroase, la fel cu cele dependente
de fază, sunt dependente de ciclu celular.
Faptul că medicamentele anticanceroase induc leziuni biochimice ale acizilor
nucleici explică reacţii adverse extrem de importante ale acestor medicamente cum ar fi
mutagenitatea, cancerogeneza şi, în bună măsură, dismorfogenitatea sau teratogenitatea.
Aceste medicamente sunt considerate sigur mutagene şi teratogene sau dismorfogene, de
aceea sunt contraindicate la femeia gravidă şi se recomandă aplicarea unor măsuri
anticoncepţionale eficace pentru a evita procreerea pe perioada tratamentului cu astfel de
medicamente, atât în cazul femeilor cât şi al bărbaţilor. Cancerogenitatea se poate
manifesta prin dezvoltarea, ca urmare a unui tratament anticanceros, a unui alt tip de
cancer decât cel tratat (de obicei leucemii).
Ca la orice chimioterapic, şi la medicamentele anticancerose se poate dezvolta
rezistenţă. În principiu această rezistenţă se dezvoltă la fel ca rezistenţa la oricare
chimioterapic (antibacterian, antiviral, antifungic etc) prin apariţia unor mutaţii genetice
care fac celulele canceroase să fie mai puţin influenţate de citostatice. Unele din aceste
mutaţii genetice codifică mecanisme farmacodinamice responsabile de apariţia rezistenţei,
altele codifică mecanisme farmacocinetice care explică rezistenţa. Din punct de vedere
farmacodinamic, pot apărea celule canceroase care îşi cresc capacitatea de reparare a
leziunilor induse de citostatice, creşte concentraţia unor substanţe intracelulare de care se
fixează citostaticul astfel încât se fixează mai puţin de ADN, creşte concentraţia
metabolitului cu care intră citostaticul în competiţie, creşte concentraţia enzimei inhibate
de citostatic astfel încât doza de citostatic administrată devine insuficientă, este modificată
structural enzima care este inhibată de citostatic astfel încât citostaticul nu se mai fixează
de ea, etc. Din punct de vedere farmacocinetic, pot apărea celule canceroase care nu mai
permit pătrunderea citostaticului în interiorul celulei, în special în cazul unor citostatice
care traversează membrana celulară prin intermediul unor mecanisme transportoare, sau
dispar enzimele care bioactivează intracelular citostaticul, în cazul citostaticelor care
necesită procese de bioactivare intracelulară pentru a putea acţiona. A fost descris şi un
fenomen de polirezistenţă care presupune o rezistenţă încrucişată pentru citostatice cu
mecanisme de acţiune diferite, prin creşterea concentraţiei membranare a glicoproteinei P
codificată de gena mdr (multidrug resistance) care expulzează citostaticele din interiorul
celulei canceroase. Rezistenţa celulelor canceroase la medicamentele citostatice este
probabil importantă pentru unele din cazurile de eşec terapeutic şi în bună măsură pentru
apariţia recăderilor în cursul unor astfel de tratamente.
Comportamentul farmacocinetic poate, de asemenea, influenţa eficacitatea
medicamentelor citostatice. Majoritatea medicamentelor citostatice se absorb suficient de
bine astfel încât pot fi administrate pe cale orală. Există însă şi citostatice care impun
administrare parenterală, chiar strict intravenoasă, precum există şi situaţii în care
chimioterapeicele anticanceroase se administrează topic, spre exemplu direct pe leziune în
cazul unor cancere ale pielii sau intracavitar în cancerul de vezică urinară sau în revărsatele
pleurale neoplazice, etc. Unele din cele care trebuiesc administrate strict intravenos sunt
substanţe foarte active chimic şi foarte instabile. Cele mai multe medicamente citostatice
se metabolizează în organism. De regulă prin metabolizare rezultă produşi de metabolism
inactivi. Există însă citostatice care sunt promedicamente (prodroguri), ele devenind active
numai prin procese de bioactivare în organism (ex. ciclofosfamida). Pentru unele din
medicamentele citostatice metabolizarea în sine este responsabilă de mecanismul de
acţiune. Astfel se întâmplă, spre exemplu, cu citostaticele care acţionează ca analogi
metabolici, mecanismul lor de acţiune constând tocmai în metabolizarea acestor
medicamente în cadrul proceselor biochimice implicate, direct sau indirect, în sinteza
acizilor nucleici. În fine, ca pentru orice medicament, afectarea organului responsabil de
epurarea medicamentelor citostatice din organism poate avea drept consecinţă creşterea
toxicităţii acestor medicamente. Astfel, spre exemplu, insuficienţa hepatică poate creşte
toxicitatea unor citostatice cum ar fi doxorubicina şi daunorubucina, pe când insuficienţa
renală poate creşte toxicitatea altora cum ar fi metotrexatul.
Distrugerea celulelor canceroase de către medicamentele citostatice se face după o
cinetică de ordinul 1, în sensul că se distruge un anume procent din masa de celule
canceroase constant în unitatea de timp, nu un număr fix de celule în unitatea de timp
indiferent de numărul total al acestora. Aceasta face ca, teoretic, să nu fie posibilă
eliminarea tuturor celulelor canceroase din organism de către chimoterapicele
anticanceroase. Sub efectul chimioterapicelor anticanceroase însă, numărul acestor celule
scade progresiv. Se apreciază, în general, că atunci când numărul acestor celule este în jur
de 1012 tumora are o masă de aproximativ 1 kg, iar când numărul celulelor este în jur de
109 tumora are o masă sub 1 g. O tumoră cu masa sub 1 g în general nu mai este decelabilă
clinic. Aceasta permite desemnarea stării respective sub numele de remisiune clinică, fără
ca acest termen să aibă semnificaţia de dispariţie a tumorii. Tratamentul care a produs
această remisiune clinică este în general desemnat prin termenul de inducere a remisiunii.
Pentru a scădea în continuare dimensiunile tumorii se continuă tratamentul într-o a doua
fază numită de consolidare a remisiunii. În această perioadă bolnavul poate să nu prezinte
nici un semn de boală (în limba engleză se utilizează expresia free disease, ceea ce poate fi
tradus aproximativ prin interval liber de boală) sau, dimpotrivă, poate să prezinte recăderi
ale bolii. În cazul în care, pe parcursul tratamentului de consolidare, bolnavul nu a
prezentat semne de boală se utilizează termenul de remisiune de durată. În general se
apreciază că, la sfârşitul unei remisiuni de durată, numărul celulelor canceroase este de
aproximativ 103, ceea ce corespunde unei mase tumorale în jur de 1 µg. Remisiunea de
durată este urmată de un tratament de întreţinere care, teoretic, nu are cum să elimine
celulele canceroase din organism, însă prin mijloacele naturale de apărare a organismului,
inclusiv imunologice, celulele canceroase pot fi complet eliminate astfel încât să apară
vindecarea. Tratamentul de întreţinere nu presupune obligatoriu administrarea de
citostatice, ci se pot utilza şi alte metode terapeutice de creştere a mijloacelor generale de
apărare a organismului, inclusiv de stimulare nespecifică a imunităţii. Este foarte greu însă
de utilizat termenul vindecare deoarece, teoretic, este suficient să existe o singură celulă
canceroasă clonogenă în organism pentru a genera o tumoră. Toate acestea fac ca evaluarea
eficacităţii clinice a medicamentelor anticanceroase să se facă prin parametrii specifici,
cum ar fi scăderea dimensiunilor tumorii, durata remisiunii (intervalului liber de boală),
frecvenţa recăderilor, procentul de supravieţuire la 5 ani, creşterea duratei de viaţă, etc.
Reacţiile adverse sunt numeroase şi grave. Unele sunt practic comune foarte multor
citostatice şi depind în esenţă de mecanismul de acţiune. Afectarea măduvei
hematopoietice poate genera frecvent leucopenie şi trombocitopenie, mai puţin frecvent
anemie. Controlul hematologic periodic este obligatoriu. De obicei se efectuează
hemograme înaintea fiecărei cure de citostatice şi dacă nu sunt recuperate pierderile
hematologice se amână cura de citostatice. Deci tulburările hematologice sunt categoric
limitante pentru terapia citostatică. Utilizarea de stimulante ale hematopoiezei, cum ar fi G-
CSF, permite uneori un foarte bun control hematologic al acestor bolnavi. Scăderea
imunităţii este caracteristică şi responsabilă de alterarea apărării organismului împotriva
infecţiilor. La bolnavii sub tratament anticanceros infecţiile au o evoluţie în general severă
iar frecvent apar infecţii oportuniste. Afectarea imunităţii se produce prin distrugerea
preferenţială a celulelor imunocompetente stimulate imunologic, fenomen care apare chiar
la doze mici de citostatice, în principal datorită faptului că celulele stimulate imunologic se
multiplică foarte sincron. Deci scăderea capacităţii de apărare imunologică a organismului
este prezentă la bolnavii în tratament cu citostatice şi în lipsa unei afectări hematologice
decelabile clinic (prin hemogramă). Afectarea tubului digestiv poate fi cauză de stomatită,
gastrită, ulcer gastric sau duodenal, diaree, hemoragii digestive. Afectarea foliculului pilos
produce alopecie, practic o regulă dacă se utilizează doze corespunzătoare. Afectarea
gonadelor produce sterilitate. Influenţarea genomului celular este cauză de efecte mutagene
şi cancerigene. Atât afectarea genomului cât şi influenţarea dezvoltării embrio-fetale
explică apariţia de reacţii adverse dismorfogene sau teratogene. De asemenea, distrugerea
unui număr mare de celule tinere, indiferent că sunt celule neoplazice sau celule normale,
determină adesea o creştere importantă a acidului uric care poate impune asocierea unui
tratament uricozuric. La aceste reacţii adverse comune se adaugă reacţii adverse
particulare, specifice fiecărui citostatic în funcţie de particularităţile fiecărui medicament.
Toate acestea fac ca raportul risc/beneficiu să devină favorabil numai în situaţii
particulare, în care beneficiul adus de aceste medicamente este suficient de important
pentru a depăşi riscurile. Astfel aceste medicamente sunt contraindicate în stadiul terminal
al bolii canceroase, în timpul sarcinii, şi în special în primul trimestru de sarcină, în
prezenţa septicemiilor şi la bolnavii în comă, când beneficiile nu reuşesc să depăşească
riscurile. De asemenea, necesită multă prudenţă sau evitarea acestei medicaţii la copiii sub
3 ani, la bătrâni, mai ales când tumora creşte lent şi este puţin sensibilă, la bolnavii în stare
de debilitate marcată şi la bolnavii cu metastaze cerebrale dacă acestea nu pot fi tratate prin
radioterapie. Insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, insuficienţa cardiacă şi insuficienţa
medulară obligă la precauţii suplimentare. Lipsa de cooperare a bolnavului este un alt
element limitativ important, în special în cazul schemelor terapeutice care impun o
administrare cu respectarea foarte riguroasă a calendarului de administrare a
medicamentelor.

76.1. Agenţii alchilanţi

Agenţii alchilanţi sunt substanţe care conţin grupări alchil foarte reactive chimic,
avide să reacţioneze cu grupări chimice bogate în electroni, alchilând în acest fel
moleculele biologice care conţin astfel de grupări nucleofile (bogate în electroni). Ele
reacţionează preferenţial cu acizii nucleici pe care îi alchilează fie la nivelul bazelor
azotate, fie la nivelul grupărilor fosfat, fie la nivelul proteinelor asociate acizilor nucleici.
Pare să fie dominantă N-alchilarea guaninei. Reacţia trebuie considerată însă nespecifică,
aceste medicamente alchilând şi molecule independente de acizii nucleici, în special
proteine, cu condiţia să conţină grupări nucleofile.
Fig. nr. 76.1. Exemple de structuri chimice ale unor agenţi alchilanţi. Clormetina, ciclofosfamida, melfalanul
şi carmustina conţin câte două grupări cloretil fiind agenţi alchilanţi bifuncţionali pe când lomustina conţine
o singură grupare cloretil fiind un agent alchilant monofuncţional

În ceea ce priveşte alchilarea acizilor nucleici, aceste medicamente se pot lega de

un singur lanţ de ADN, fenomen numit monoalchilare sau alchilare intracatenară, sau se
pot lega concomitent de două lanţuri de acid nucleic formând astfel punţi intercatenare,
fenomen cunoscut sub numele de bialchilare. Bialchilarea este caracteristică agenţilor
alchilanţi bifuncţionali, care posedă 2 grupări alchil reactive chimic. Alchilarea
intracatenară poate fi produsă atât de agenţii alchilanţi monofuncţionali cât şi de agenţii
alchilanţi bifuncţionali. Formarea de punţi covalente intercatenare nu permite celor 2
lanţuri de ADN să se separe pentru ca mesajul conţinut să fie copiat sub formă de ARN
mesager sau pentru duplicarea ADN-ului în scopul diviziunii celulare. Aceasta explică
citotoxicitatea acestor substanţe. Alchilarea monocatenară poate avea consecinţe diferite.
Fie este degradată baza azotată şi devine nefuncţională sau pur şi simplu este eliminată, fie
este modificată de asemenea natură încât nu se mai împerechează corespunzător alterând în
acest fel mesajul genetic. În toate cazurile monoalchilarea determină fie moartea celulelor
asupra cărora a acţionat citostaticul, fie efecte mutagene sau cancerigene. În general se
apreciază că riscul efectelor mutagene şi cancerigene este mai mare pentru agenţii
alchilanţi monofuncţionali, care determină numai alchilări intracatenare, decât pentru
agenţii alchilanţi bifuncţionali, care formează multe punţi intercatenare, care distrug celula
înainte de a se produce orice consecinţă mutagenă sau cancerigenă. Nici agenţii alchilanţi
bifuncţionali nu sunt însă lipsiţi de efecte mutagene şi cancerigene.
Fig. nr. 76.2. Monoalchilarea şi bialchilarea unor baze azotate produsă de un agent alchilant bifuncţional care
prezintă două grupări cloretil.

Agenţii alchilanţi acţionează asupra ADN-ului preformat, existent ca atare în orice

celulă, indiferent de starea sa funcţională, dar consecinţele alchilării sunt vizibile numai în
procesul de diviziune celulară, atunci când ADN-ul alchilat nu se poate duplica, în cazul
alchilării intercatenare, sau se copiază un mesaj greşit sau incomplet, în cazul alchilării
intracatenare. În celulele care nu se divid, consecinţele alchilării nu sunt vizibile şi, în plus,
leziunile biochimice provocate de agenţii alchilanţi sunt reparate de mecanismele
fiziologice de reparare a erorilor ADN-ului. Aceasta face ca agenţii alchilanţi să acţioneze
practic numai asupra celulelor aflate în ciclul de diviziune, cele din afara ciclului de
diviziune (faza G0) având întotdeauna posibilitatea (timpul necesar) să repare leziunile
biochimice provocate de agenţii alchilanţi.
Agenţii alchilanţi sunt anticanceroase cu spectru larg de acţiune fiind active asupra
foarte multor tipuri de cancer. Sunt în general mai active asupra cancerelor generalizate
decât asupra cancerelor de organ.
Rezistenţa celulelor canceroase la agenţii alchilanţi poate să apară prin mai multe
mecanisme. În funcţie de mecanismul implicat, rezistența poate fi încrucişată pentru mulţi
dacă nu pentru toţi agenţii alchilanţi. Uneori aceasta poate să implice creşterea capacităţii
celulelor canceroase de a repara leziunile biochimice produse de agenţii alchilanţi, alteori
poate să crească concentraţia intracelulară a proteinelor care conţin grupări nucleofile care
fixează agenţii alchilanţi, astfel încât aceştia nu mai ajung să se fixeze de acizii nucleici şi
nu mai produc leziuni biochimice ale acestora. Există şi situaţii când rezistenţa celulelor
canceroase la agenţii alchilanţi are explicaţii farmacocinetice. Spre exemplu, poate fi
împiedicat transportul agentului alchilant în interiorul celulei sau poate fi grăbită
eliminarea din celulă a metabolitului activ al medicamentului (ex ciclofosfamida).
Faptul că selectivitatea de acţiune a agenţilor alchilanţi este determinată de viteza
de multiplicare a celulelor face ca aceste medicamente să acţioneze nu numai asupra
celulelor canceroase, dar şi asupra unor celule normale ale organismului care au o viteză
mare de multiplicare. Astfel agenţii alchilanţi afectează în mod obişnuit măduva osoasă
hematoformatoare producând în special leucopenie şi trombocitopenie, tubul digestiv,
producând diverse leziuni mucoase la acest nivel (orale, intestinale, etc.), foliculul pilos
producând alopecie, gonadele, producând azoospermie la bărbat şi tulburări menstruale la
femeie, dezvoltarea embrio-fetală dacă se administrează la femeia gravidă, fiind
dismorfogene şi teratogene. La acestea se adaugă mutagenitatea şi cancerogenitatea. Nu
toate aceste reacţii adverse sunt la fel de frecvente pentru toţi agenţii alchilanţi. Spre
exemplu, ciclofosfamida afectează mai mult foliculul pilos decât alte citostatice. Reacţia
adversă limitantă pare să fie în primul rând afectarea hematopoiezei şi în special
leucopenia. Se acceptă însă că leucopenia este practic întotdeauna reversibilă dacă se
opreşte temporar administrarea acestor medicamente (în pauza dintre cure) în principal
prin trecerea celulelor hematopoietice din afara ciclului celular (faza G0) în ciclul de
diviziune. Există însă şi unele reacţii adverse produse de agenţii alchilanţi mai rar, dar care
sunt ireversibile. Astfel sunt fibroza pulmonară şi ocluzia venelor hepatice. Agenţii
alchilanţi instabili sunt vezicanţi pentru tegumente şi mucoase şi de aceea trebuiesc
administraţi cu multă prudenţă numai în perfuzie într-o venă de mari dimensiuni.
Extravazarea poate produce leziuni tisulare supărătoare. În fine, mulţi dintre agenţii
alchilanţi sunt toxici pentru sistemul nervos central. De obicei, această toxicitate se
manifestă prin greţuri şi vărsături, dar uneori pot să apară chiar manifestări
psihopatologice.
Farmacocinetica acestor medicamente este diferită de la un produs la altul. Unii
dintre agenţii alchilanţi sunt foarte reactivi din punct de vedere chimic. Aceştia sunt de
obicei substanţe instabile care se prepară în soluţie extemporanee şi se administrează strict
intravenos. De obicei au efect vezicant asupra tegumentelor şi mucoaselor, ceea ce impune
măsuri de precauţie speciale (cadrul medical trebuie să poarte obligatoriu mănuşi
chirurgicale, administrarea se face strict intravenos, trebuie să se evite extravazarea, etc).
Alţi agenţi alchilanţi sunt promedicamente, spre exemplu ciclofosfamida. După
administrare, aceste substanţe suferă în organism procese metabolice, adesea complexe şi
desfăşurate în etape şi locuri diferite, unele chiar în interiorul celulei canceroase,
transformându-se în acest fel în substanţe active. În toate cazurile însă metabolizarea
acestor medicamente, şi pe cale de consecinţă eliminarea lor din organism, este în egală
măsură obiectivul farmacodinamic al medicamentului. Alchilarea structurilor biologice nu
este numai mecanismul de acţiune al acestor medicamente ci este în egală măsură şi o
modalitate de eliminare a acestor medicamente din organism. În fine există importante
diferenţe de solubilitate între agenţii alchilanţi. Medicamentele liposolubile străbat cu
uşurinţă membranele biologice, inclusiv membrana celulară şi membrana nucleară pentru a
ajunge la locul de acţiune, dar şi bariere precum cea hematoencefalică, ceea ce le face
active asupra sistemului nervos central. Medicamentele hidrosolubile care străbat cu
dificultate membranele biologice necesită adesea mecanisme de transport pentru a putea
ajunge la locul de acţiune, modificarea acestor mecanisme prin mutaţii genetice
constituindu-se uneori în mijloace de rezistenţă a celulelor canceroase la agenţii alchilanţi.
Principalele grupe chimice ale agenţilor alchilanţi cuprind azotiperite, etilenamine,
sulfonoxizi, nitrozouree şi triazene.
Azotiperitele sunt analogi cu azot ai sulfiperitei. Termenul de iperită (ypérite în
limba franceză) provine de la oraşul belgian Ypre (Ieper) care în primul război mondial a
fost atacat cu un gaz vezicant (substanţă toxică de luptă) care a dobândit ulterior acest
nume. Deoarece o formă impură a iperitei are miros de muştar (iperita pură este inodoră)
iperita a mai fost numită şi gaz muştar. În terminologia engleză se preferă termenul de
muştar termenului de iperită pentru aceste anticanceroase. Azotiperitele sunt agenţi
bifuncţionali cuprinzând în moleculă 2 grupări cloretil care formează preferenţial punţi
intercatenare ale lanţurilor de ADN. Clormetina este o azotiperită foarte instabilă. Este
foarte agresivă pentru ţesuturi fiind vezicantă şi nu poate fi administrată decât intravenos
după dizolvare extemporanee. Ciclofosfamida este un promedicament (prodrog) fiind
inactivă ca atare dar transformându-se în organism, în urma unui proces complicat de
bioactivare desfăşurat parţial în ficat, parţial în celula neoplazică, într-un metabolit
alchilant activ. Se poate administra pe cale orală sau intravenoasă. Este un chimioterapic
anticanceros cu spectru larg utilizat în administrare unică sau în variate asociaţii
polichimioterapice în tratamentul multor tipuri de cancer. Produce reacţii adverse
caracteristice citostaticelor fiind agresivă pentru măduva hematoformatoare, în special
pentru mielogeneză, determină în mod particular greaţă şi vomă, alopecie şi cistită
hemoragică care impune administrarea unor cantităţi mari de apă în cursul tratamentului cu
acest medicament. Cistita este practic produsă de unul din metaboliții ciclofosfamidei
numit acroleină. Cistita poate fi prevenită sau ameliorată prin administrarea de mesna care,
în urină, inactivează chimic acroleina. Mesna nu influenţează însă nici eficacitatea
ciclofosfamidei ca anticanceros, nici alte reacţii adverse ale ciclofosfamidei.
Ciclofoafamida în doze mici şi în tratament continuu este de asemenea frecvent utilizată ca
imunosupresiv, situaţie în care este mult mai bine suportată. Alte azotiperite sunt
melfalanul, utilizat frecvent în tratamentul mielomului multiplu, şi clorambucilul, utilizat
frecvent în tratamentul leucemiei limfocitare cronice.
Din grupa sulfonoxizilor face parte busulfanul. Are o toxicitate relativ electivă
pentru mielogeneză fiind de ales în leucemia granulocitară cronică. Efectul trebuie atent
urmărit deoarece produce uneori o mielosupresie prelungită.
Dintre nitrozouree fac parte carmustina (BCNU) şi lomustina (CCNU), agenţi
alchilanţi cu spectru larg. Sunt substanţe foarte liposolubile care străbat relativ uşor bariera
hematoencefalică şi plexurile coroide, ceea ce le face eficace în tratamentul tumorilor
cerebrale.
Dintre compuşii triazenici se remarcă dacarbazina, unul din puţinele
anticanceroase cu oarecare eficacitate în melanomul malign, dar utilizat şi în tratamentul
limfomului Hodgkin şi al sarcoamelor adultului.

76.2. Alte anticanceroase care afectează ADN-ul preformat

O serie de alte medicamente anticanceroase afectează, de asemenea, moleculele de

ADN preformate având proprietăţi asemănătoare agenţilor alchilanţi, chiar dacă leziunile
biochimice produse ADN-ului nu constau în alchilarea moleculelor respective. Unele din
aceste substanţe sunt de sinteză altele sunt produse de origine naturală.
Procarbazina este metabolizată în organism generând compuşi care metilează
ADN-ul. Generează, de asemenea, prin metabolizare o serie de radicali liberi citotoxici.
Este utilizată în diverse combinaţii chimioterapice, în special în tratamentul bolii Hogdkin
dar şi al unor limfoame non-Hodgkin-iene.
O serie de compuşi organici de platină pătrund în celulă prin intermediul
transportorului pentru cupru iar în nucleul celulei este lizată platina de partea organică a
compusului iar această parte organică a compusului se fixează de moleculele de ADN.
Sunt anticanceroase cu spectru relativ larg fiind utilizate în tratamentul cancerelor de cap şi
gât, plămân, esofag, colon, vezică urinară, ovar. Cisplatina este cel mai vechi compus din
această grupă. Obişnuit se administrează intravenos. Este în mod special toxică pentru
rinichi impunând ingestia unor mari cantităţi de apă. Carboplatina are aceleaşi proprietăţi
şi este considerată o alternativă mai puţin toxică a cisplatinei. Oxaliplatina este
considerată în mod special eficace în cancerul colo-rectal. Se apreciază că potenţeză
efectul fluorouracilului (un alt anticanceros, a se vedea mai jos).
O serie de antibiotice produse de unele specii microbiene din genul Streptomyces
au de asemenea efect anticanceros prin afectarea moleculelor preformate de ADN. Astfel
sunt medicamente precum dactinomicina, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina,
idarubicina, bleomicina sau mitomicina. Ele se fixează de lanţurile de ADN preformat pe
care le alterează. Se utilizează în diverse scheme terapeutice, utilizarea lor fiind limitată în
special de o toxicitate cardiacă care le este specifică, mai ales în cazul aşa-numitelor
antracicline (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).
În fine, tot asupra ADN-ului preformat acţionează, indirect, o serie de compuşi
inhibitori ai topoizomerazelor. Topoizomerazele sunt enzime nucleare care reduc stress-
ul tensional al ADN-ului în regiunile hipertensionate ale lanţului de ADN hipertorsionat,
astfel încât să fie posibile replicarea, repararea şi transcripţia ADN-ului. Există două
topoizomeraze, respectiv topoizomeraza I şi topoizomeraza II. Topoizomeraza I
secţionează o singură catenă a lanţului de ADN bicatenar hipertensionat, ceea ce permite
replicarea, repararea şi transcripţia ADN-ului, după care resudează respectiva catenă.
Topoizomeraza II secţionează ambele catene ale lanţului de ADN hipertensionat, în urma
acestei secţiuni lanţul de ADN se derulează şi se detensionează, după care este resudat.
Inhibitoarele topoizomerazelor împiedică resudarea atât a catenei de ADN, în cazul
topoizomerazei I, cât şi a lanţului bicatenar de ADN în cazul topoizomerazei II.
Inhibitoarele de topoizomerază I mai sunt cunoscute şi sub numele de analogi de
camptotecină şi cuprind două medicamente, topotecanul şi irinotecanul. Topotecanul este
un medicament activ ca atare, pe când irinotecanul este un promedicament care, prin
metabolizare, generează un metabolit activ (numit SN-38). Topotecanul este utilizat în
tratamentul cancerului de ovar şi al cancerului pulmonar cu celule mici. Irinotecanul este
utilizat în tratamentul cancerului colorectal. Reacţiile adverse sunt tipice pentru
medicamentele anticanceroase, în special mielosupresia, dar irinotecanul poate produce o
diaree severă într-un procent mare de cazuri. Inhibitoarele de topoizomerrază II sunt
derivaţi ai podofilotoxinei, un alcaloid din răşina de Podophyllum peltatum.
Podofilotoxina este un toxic al fusului de diviziune şi se utilizează în administrare locală
pentru tratamentul papiloamelor cutanate şi al vegetaţiilor veneriene. Doi derivaţi ai
podofilotoxinei, etopozida şi tenipozida, inhibă însă topoizomeraza II acţionând în acest
fel asupra ADN-ului preformat, deci diferit de podofilotoxină. Etopozida este utilizată în
asociaţie cu cisplatina în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici unde realizează
remisiuni la aproximativ 50 % din bolnavii trataţi, dar, din păcate, de scurtă durată. Se mai
utilizează, de asemenea, în cancerul testicular, cancerul de sân, limfoame Hodgkin-iene şi
non-Hodgkin-iene, leucemie mieloidă acută, sarcom Kaposi. Principalul factor limitativ
este leucopenia. Tenipozida este utilizată în limfoame maligne, cancere cerebrale, cancerul
de vezică urinară. Sunt de asemena inhibitoare ale topoizomerazei II antibioticele
antraciclinice (doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina).

76.3. Antimetaboliţii
 Antimetaboliţii reprezintă un grup de medicamente anticanceroase care au structură
chimică asemănătoare unor metaboliţi precursori ai acizilor nucleici. Aceştia sunt utilizaţi
de celule în procesul de sinteză a acizilor nucleici în locul precursorilor fiziologici
rezultând analogi de acizi nucleici nefuncţionali. Pentru unii dintre aceşti metaboliţi cu
structură nucleozidică este, de asemenea, posibilă inserarea lor în lanţul de acid nucleic în
formare şi oprirea elongării acestuia asemănător mecanismului de acţiune al
chimioterapicelor antivirale inhibitoare nucleozidice de polimerază, dar fără să prezinte
specificitatea de acţiune a chimioterapicelor antivirale (a se vedea 73. Chimioterapicele
antivirale). Unii din aceşti antimetaboliţi sunt analogi purinici, alţii sunt analogi
pirimidinici. Tot în această grupă de anticanceroase sunt încadrate şi medicamente,
analoage structural acidului folic, care interferă metabolismul acidului folic, substanţă de
mare importanţă în sinteza bazelor azotate.

Fig. nr. 76.3. Stuctura chimică a câtorva antimetaboliţi prin comparaţie cu structura chimică a metaboliţilor
corespunzători.

Toate aceste medicamente inhibă sinteza acizilor nucleici acţionând cu precădere în

faza S, de sinteză, a ciclului celular, fiind deci anticanceroase dependente de fază. În
principiu, eficacitatea lor este cu atât mai mare cu cât procentul celulelor aflate în faza S a
ciclului de diviziune este mai mare, deci cu cât celulele se multiplică mai intens şi mai
sincron. Mai mult decât atât, ele pot realiza chiar o sincronizare a ciclului celular crescând
în acest fel eficacitatea altor anticanceroase, ceea ce justifică utilizarea acestora în diverse
asociaţii polichimioterapice. Unele din aceste medicamente sunt însă mai eficace în
anumite tipuri de cancere decât în altele, ceea ce ridică suspiciunea existenţei unor
particularităţi ale celulelor canceroase asupra cărora acţionează preferenţial. În principiu,
reacţiile adverse sunt cele caracteristice tuturor medicamentelor anticanceroase.
Analogii purinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare purinelor
fiziologice. Mercaptopurina este un analog al hipoxantinei. Se utilizează în principal în
tratamentul de întreţinere în leucemia acută limfoidă la copii. Se administrează pe cale
orală. Toxicitatea hematopoietică este relativ mare şi, în plus, poate afecta toxic ficatul.
Azatioprina este un derivat de mercaptopurină. Este utilizată în principal ca
imunosupresiv în tratamentul unor boli autoimune, în profilaxia rejetului de grefă în
transplantul de organ, sau în profilaxia reacţiei grefonului contra gazdei la bolnavii cu
transplant medular. Se administrează pe cale orală iar dozele mici necesare pentru
tratamentul imunosupresiv sunt, în general, mai bine suportate decât medicamentele
anticanceroase propriu-zise. Totuşi se impune supravegherea hematopoiezei, în special în
ceea ce priveşte numărul de leucocite şi trombocite, iar scăderea imunităţii favorizează
infecţiile.Tioguanina este un alt antimetabolit purinic utilizat de obicei în tratamentul
leucemiei acute mieloide.
Analogii pirimidinici cuprind substanţe cu structură chimică asemănătoare
pirimidinelor fiziologice. Fluorouracilul, derivatul 5 florurat al uracilului (5-fluorouracil),
este utilizat de obicei în tratamentul unor cancere solide. Capecitabina este un precursor al
fluorouracilului. Ea suferă acţiunea succesivă a mai multor enzime dintre care ultima,
timidin fosforilaza, cea care generează fluorouracilul, se găseşte cu precădere în celulele
tumorale, deşi există în cantităţi mai mici şi în celulele normale. Timidin fosforilaza ar
putea fi stimulată de docetaxel (a se vedea mai jos), antineoplazic cu care pare să aibă
efecte anticanceroase sinergice. Este utilizată în tratamentul cancerului de sân, cancerului
colorectal, cancerului gastric. Citarabina sau citozinarabinozida este un derivat al
citidinei. Medicamentul este fosforilat succesiv în organism până la forma trifosfat şi
ulterior se inseră în lanţul de ADN în formare oprindu-i elongaţia şi inhibând polimeraza
corespunzătoare, oarecum asemănător medicamentelor antivirale inhibitoare nucleozidice
ale polimerazei (a se vedea 73. Chimioterapicele antivirale). Este utilizat în special pentru
inducere şi tratament de întreţinere în leucemia mieloidă acută. Toxicitatea medulară este
relativ mare, medicamentul putând fi cauză de leucopenie, trombocitopenie şi anemie
severe. Există şi un preparat de citarabină cu eliberare prelungită pentru administrarea
directă în lichidul cefalorahidian utilizat pentru tratamentul intratecal al meningitei
limfomatoase. Un alt analog nucleozidic al citidinei este gemcitabina care, din punct de
vedere chimic este difluorodeoxicitidină. Probabil acţionează similar citarabinei, în sensul
că, după transformarea sa în forma trifosfat, se inseră în lanţul de ADN în formare şi îi
opreşte elongarea inhibând totodată polimeraza corespunzătoare. Gemcitabina s-a dovedit
însă eficace în tratamentul unor tumori solide, inclusiv cancerul pulmonar şi cel ovarian.
Dintre substanţele care interferă metabolismul acidului folic cel mai utilizat
medicament anticanceros este metotrexatul, un analog al acidului folic care inhibă
folatreductaza, enzimă care transformă acidul folic în acid tetrahidrofolic, forma activă a
acidului folic (a se vedea 60.2. Vitamina B12 şi acidul folic). Spre deosebire de trimetoprim
(a se vedea 72. Chimioterapicele antimicrobiene) care inhibă cu mare specificitate
dihidrofolatreductaza bacteriană, metotrexatul inhibă toate dihidrofolatreductazele, atât
bacteriană cât şi umană. Acidul tetrahidrofolic fiind deosebit de important în sinteza
nucleotizilor pirimidinici, este împiedicată formarea (sinteza) ADN-ului. Metotrexatul
pătrunde întracelular prin intermediul transportorului pentru acid tetrahidrofolic şi mult
mai puţin prin intermediul receptorului pentru acid folic. Transportorul pentru acid
tetrahidrofolic are o densitate mai mare în unele celule din leucemia limfoidă acută şi în
celulele coriocarcinomului, cancere care sunt foarte sensibile la metotrexat. În interiorul
celulelor, metotrexatul este poliglutamat. Forma sa poliglutamică este sechestrată în celulă
şi inhibă timidilat sintetaza accentuând efectul scăderii cantităţii de acid tetrahidrofolic. Ca
anticanceros este utilizat în tratamentul leucemiei acute limfoide la copii şi pentru
tratamentul coriocarcinomului. Metotrexatul, în doze mici, este utilizat, de asemenea, ca
imunosupresiv în diverse boli autoimune precum şi în boli a căror patogenie este relativ
incertă cum ar fi poliartrita reumatoidă sau psoriazisul. Toxicitatea medulară poate fi mare.
Toxicitatea metotrexatului este însă datorată deficitului în acid tetrahidrofolic astfel încât
poate fi tratată prin administrarea acestei substanţe numită în mod obişnuit folinat de calciu
sau leucovorină. Pemetrexedul este un alt analog de acid folic care, spre deosebire de
metotrexat, pătrunde în celule şi prin intermediul altor transportori decât transportorul de
acid tetrahidrofolic. Este autorizat pentru tratamentul mezoteliomului pleural malign şi al
cancerului pulmonar, altul decât cel cu celule mici. Are, practic, aceleaşi reacţii adverse cu
metotrexatul, cu excepţia unor erupţii cutanate care pot fi prevenite sau tratate prin
administrarea de acid folic şi vitamină B12.
Tot în categoria antimetaboliţilor este inclusă de obicei şi hidroxicarbamida sau
hidroxiureea, substanţă care inhibă dezoxiribonucleaza, inhibând în acest fel sinteza
ADN-ului. Este utilă în leucemia mieloidă cronică.

76.4. Toxicele fusului de diviziune

Unele medicamente anticanceroase perturbă formarea microtubulilor care

constituie fusul de diviziune alterând în acest fel funcţia de diviziune celulară şi blocând
mitoza în metafază. Aceasta explică efectul lor anticanceros care se manifestă dependent
de fază. De menţionat că microtubuli există în cantităţi mari şi în creier unde sunt
implicaţi în importante funcţii celulare cum ar fi mişcarea celulelor, fagocitoza sau
transportul axonal. Aceasta face ca toxicele fusului de diviziune să producă reacţii adverse
neurologice, pe lângă reacţiile adverse tipice medicamentelor citostatice.
Alcaloizi din vinca (Vinca rosea, în limba română brebenoc) sunt toxici ai fusului
de diviziune, prin alterarea tubulinei, proteină componentă a fusului de diviziune. Practic ei
se fixează de β-tubulină şi împiedică polimerizarea acesteia cu α-tubulina şi formarea, în
acest fel, a microtubulilor. Se administrează intravenos în diverse asociaţii
polichimioterapice, în special în tratamentul cancerelor limfatice. Beneficiul lor terapeutic
se datorează atât omorârii celulelor canceroase în metafază cât şi sincronizării ciclului
celular, ceea ce este de natură să crească eficacitatea altor anticanceroase. Principala
limitare terapeutică o constituie deprimarea măduvei osoase. Pot produce şi reacţii adverse
neurologice. Vincristina este utilizată în tratamentul limfoamelor şi a cancerului testicular.
Vinblastina este utilizată în tratamentul leucemiilor şi limfoamelor. Vinorelbina este
utilizată în tratamentul cancerului pulmonar cu celule care nu sunt mici.
Taxanii, sunt un grup de medicamente cu structură chimică asemănătoare care se
fixează de β-tubulină, de un alt situs decât alcaloizii din vinca şi, invers decât alcaloizii din
vinca, stimulează polimerizarea tubulinei. Se formează astfel microtubuli aberanţi în jurul
unor alte centre de polimerizare decât cele fiziologice (centromerii). Aceasta perturbă
profund funcţia celulară astfel încât, până la urmă, este blocată mitoza în metafază. Sunt
utilizaţi în tratamentul cancerelor de ovar, sân, plămân, tub digestiv, aparat genito-urinar,
cap şi gât. Pe lângă reacţiile adverse comune medicamentelor anticanceroase, pot produce
fenomene neurologice. Sunt substrat al glicopreinei P, care expulzează aceste medicamente
din celule, creşterea densităţii membranare a acestui transportor fiind unul din
mecanismele importante de rezistenţă la taxani. Paclitaxelul este o sunstanţă de origine
naturală (un alcaloid din scoarţa arborelui tisa de Pacific Taxus brevifolia) care astăzi se
poate obţine şi prin sinteză. Este foarte puţin solubil în apă, motiv pentru care se
administrează dizolvat într-o mixtură de 50 % etanol şi 50 % ulei de castor polietoxilat.
Uleiul de castor este extrem de alergizant şi, din această cauză, administrarea de paclitaxel
trebuie precedată de administrarea de blocanţi ai receptorilor histaminergici H1 şi H2 şi de
cortizoni. Există şi o formă farmaceutică de paclitaxel legat de nanoparticule de albumină
numit nab-paclitaxel. Acesta poate fi preparat sub formă de soluţie apoasă astfel încât nu
prezintă risc de alergii şi nu trebuie asociat nici cu blocanţi ai receptorilor histaminergici
H1 şi H2, nici cu cortizoni. Mai mult decât atât, nab-paclitaxelul pare să pătrundă nai bine
în celule decât paclitaxelul deoarece utilizează unii transportori membranari de albumine.
Pare să fie însă cel mai neurotoxic taxan. Docetaxelul este un compus de semisinteză cu
potenţă mai mare decât paclitaxelul. Este mai solubil în apă decât paclitaxelul. Se
administrează dizolvat în polisorbat 80 care este mai puţin alergizant decât uleiul de castor.
Totuşi, este bine să se asocieze cu medicaţie cortizonică. Cabazitaxelul este, de asemenea,
un produs de semisinteză care, spre deosebire de ceilalţi taxani, nu este substrat al
glicoproteinei P. Este însă şi el alergizant.
Ixabepilona este o substanţă diferită chimic de taxani, dar care favorizează
polimerirarea tubulinei având practic acelaşi mecanism de acţiune ca şi taxanii. Este
posibil să se fixeze de β-tubulină de un situs diferit de cel de care se fixează taxanii şi de
cel de care se fizează alcaloizii din vinca. Spre deosebire de taxani nu este substrat al
glicoproteinei P. Este autorizată pentru tratamentul cancerului de sân. Ixabepilona face
parte dintr-o gamă foarte largă şi foarte studiată de substanţe chimice numite epotilone
(epothilones) care ar putea să genereze şi alte medicamente anticancerose.
Estramustina este o substanţă a cărei structură chimică combină estradiolul, un
hormon estrogenic, cu normustina, un agent alchilant din categoria azotiperitelor. În
viziunea inventatorilor trabuia să rezulte un agent alchilant foarte eficace faţă de cancerele
de prostată hormonosensibile. A rezultat însă un anticanceros care perturbă polimerizarea
tubululinei şi formarea microtubulilor, care opreşte multiplicarea celulară în faza M a
ciclului celular, mai exact în metafază, fără să aibă efect alchilant. Este eficace în
tratamentul cancerului de prostată hormonorezistent.

76.5. Anticanceroasele cu mare specificitate de acţiune

Exită câteva medicamente anticanceroase care prezintă o mai mare specificitate de

acţiune faţă de celulele canceroase comparativ cu toate celelalte medicamente
anticanceroase. Ele acţionează preferenţial asupra unor elemente biochimice şi fiziologice
care diferenţiază celula canceroasă de celulele normale ale organismului, altele decât viteza
mare de diviziune, apropiindu-le, într-o oarecare măsură, de specificitatea de acţiune a
chimioterapicelor antimicrobiene. Specificitatea mare face ca aceste medicamente să aibă
un spectru de acţiune foarte limitat, dar eficacitatea lor este în general mare şi reacţiile
adverse sunt mai limitate decât în cazul celorlalte anticanceroase sau, în orice caz, în
general de altă natură. Ele îşi justifică însă fără nici un dubiu numele de chimioterapice. În
unele lucrări de specialitate din străinătate aceste medicamente sunt numite uneori
medicamente anticanceroase cu acţiune moleculară ţintită. Noi am preferat să rămânem la
denumirea de medicamente anticanceroase cu mare specificitate de acţiune, la fel ca în
etiția din 2004, din multiple considererente printre care şi acela că, în viziunea noastră,
toate medicamentele care acţionează prin intermediul unor receptori farmacologici sunt, în
fapt, medicamente cu acţiune moleculară ţintită.
Asparaginaza este o enzimă produsă de Escherichia coli care hidrolizează l-
asparagina, un aminoacid constituent foarte important al proteinelor. Spre deosebire de
celulele normale, unele celule neoplazice nu sunt însă capabile să îşi sintetizeze l-
asparagină. Consecutiv acestea, sub efectul asparaginazei, nu îşi mai pot sintetiza unele
proteine care conțin în structura lor asparagină, prezintă fenomene toxice şi mor.
Medicamentul este eficace în tratamentul leucemiei acute limfoblastice unde, administrată
singură, are o eficacitate de peste 50% iar în asociere cu alte citostatice eficacitatea poate
depăşi 90%. Toxicitatea este relativ mică şi, în general, diferită de toxicitatea clasică pentru
medicamentele anticanceroase. Poate prezenta, ocazional, tulburări hepatice şi prezintă risc
de reacţii alergice mergând până la şoc anafilactic, ceea ce impune testarea sensibilităţii
bolnavului înaintea administrării acestui medicament.
Acidul retinoic este un constituent normal al organismului implicat în creşterea şi
dezvoltarea celulelor mieloide prin intermediul unui receptor specific din categoria
receptorilor nucleari. Există o formă particulară de leucemie acută, leucemia
promielocitară acută, caracterizată printr-o anume malformaţie genetică care scade
funcţionalitatea receptorului pentru acidul retinoic, ceea ce împiedică maturarea acestor
celule, astfel încât acestea se acumulează în forma nediferenţiată caracteristică acestei
leucemii. Administrarea de acid retinoic în cantităţi mari în această formă particulară de
leucemie determină maturarea celulelor neoplazice şi remisiuni spectaculoase ale acestei
boli (în asociere cu daunorubicina procentul remisiunilor este în jur de 90 %), dar din
păcate cu frecvente recăderi. Medicamentul este eficace însă numai în acest tip particular
de cancer caracterizat prin această anomalie genetică specifică. Reacţiile adverse sunt
complet nespecifice pentru un anticanceros. La bolnavii cu leucemie promielocitară acută
poate declanşa unele fenomene caracteristice (şi periculoase) datorate unei diferenţieri
acute brutale a celulelor leucemice. Trioxidul de arsenic este un alt medicament cu efect
spectaculos în tratamentul leucemiei promielocitare acute producând remisiuni în peste 85
% din cazuri. Nu se cunoaşte mecanismul său de acţiune dar, în orice caz, şi el induce
maturarea promielocitelor. Nu este eficace decât în acest tip de cancer şi poate produce şi
el criza de maturare a promielocitelor.
Streptozocina este o substanţă bine cunoscută ca fiind toxică pentru celulele
insulelor Langerhans de la nivelul pancreasului şi fiind utilizată de multă vreme pentru
producerea diabetului zaharat experimental la animale de laborator. Această toxicitate
selectivă a permis utilizarea acestei substanţe pentru tratamentul cancerelor celulelor
insulelor Langerhans ale pancreasului. Pentru această indicaţie medicamentul este bine
suportat. Poate prezenta toxicitate hepatică şi renală, în puţine cazuri toxicitatea renală
putând merge însă până la insuficienţă renală ireversibilă.
Mitotanul (mitotane) este un derivat al unor cunoscute insecticide, DDT şi DDD.
Studiul toxicologic al acestor insecticide a arătat că au toxicitate selectivă pentru corticala
glandei suprarenale. Datorită acestei toxicităţi selective pentru celulele suprarenaliene
mitotanul se utilizează pentru tratamentul cancerului glandei corticosuprarenale. Ca reacţii
adverse poate produce anorexie, graţă, somnolenţă, dermatită.
Inhibitorii de tirozinkinaze sunt o grupă importantă de medicamente
anticanceroase cu mare specificitate de acţiune. În genomul uman sunt codate 550 de
proteinkinaze care sunt de trei feluri, unele care fosforilează tirozina (tirozinkinaze), altele
care fosforilează serina şi treonina (serin-treoninkinaze) şi o a treia categorie care
fosforilează toţi aceşti trei aminoacizi. La rândul lor tirozinkinazele pot fi de două feluri,
fie sub forma unor receptori transmembranari al căror capăt extracelular prezintă un situs
receptor iar capătul intracelular reprezintă sediul tirozinkinazic, fie libere în interiorul
celulei putând eventual să fie recrutate prin activarea unor receptori transmembranari.
Structura chimică a acestor tirozinkinaze este diferită de la o tirozinkinază la alta, asfel
încât există medicamente care se fixează cu oarecare selectivitate de anumite tizozinkinaze.
Imatinibul (glivec) este prima substanţă inventată care inhibă specific anume
tirozinkinaze, printre care şi o tirozinkinază care apare în celulele din leucemia mieloidă
cronică, celule caracterizate printr-o anume anomalie genetică, cunoscută sub numele de
cromozom Philadelphia. Aceasta face ca medicamentul să fie în mod particular eficace în
tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), inclusiv
în tratamentul crizelor de acutizare a acestei boli (crizele blastice), în care determină chiar
dispariţia elementului diagnostic caracteristic bolii, cromozomul Philadelphia. Imatinibul
inhibă însă şi tirozinkinaza asociată altor receptori enzimatici (a se vedea 1.2. Tipurile
morfofuncţionale de receptori farmacologici) cum ar fi receptorul pentru factorul de
creştere derivat din trombocite sau receptorul pentru factorul de creştere al celulelor stem
pluripotente din măduva oaselor. Aceasta face ca imatinibul să prezinte totuşi, deşi
infrecvent, toxicitate hematopoietică (neutropenie, trombocitopenie, anemie). Imatinibul
este, de asemenea, eficace în anumite cancere gastrice. Dasatinibul şi nilotinibul sunt
medicamente foarte asemănătoare imatinibului. Gefitinibul şi erlotinibul sunt
medicamente care inhibă tirozinkinaza reprezentată de receptorul pentru factorul de
creştere epidermal (epidermal growth factor receptor, EGFR). Sunt utilizate în tratamentul
cancerelor pulmonare cu celule care nu sunt mici. Ca reacţii adverse mai frecvente,
gefitinibul poate produce diaree, iar erlotinibul o fibroză pulmonară. Sunitinibul inhibă
tirozinkinaza reprezentată de unul din receptorii factorului de creştere vascular endotelial
(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2). Aceasta împiedică extinderea
tumorilor prin neovascularizaţie. Este eficace în tratamentul cancerului renal. Produce
reacţii adverse specifice medicamentelor care împiedică procesele de neovascularizaţie,
respectiv, sângerări, hipertensiune arterială, tromboembolii. Sorafenibul inhibă
tirozinkinaza reprezentată de 3 receptori ai VEGF, respectiv VEGFR1, VEGFR2 şi
VEGFR3. Este utilizat atât în tratamentul cancerului renal cât şi în tratamentul cancerului
hepatocelular.
Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente anticanceroase (a se vedea 41.
Anticorpii monoclonali utilizaţi ca medicamente) sunt anticorpi îndreptaţi fie împotriva
unor proteine care sunt exprimate numai, sau cu precădere, pe suprafaţa unor anumite
celule cancerose şi, ca urmare a fixării lor, induc liza respectivelor celule cancerose, fie
împotriva unor proteine implicate în creşterea şi dezvoltarea unor cancere şi previn, în
acest fel, agravarea cancerelor respective. Rituximab (mabthera) este un anticorp
monoclonal himeric de tip IgG1 îndreptat împotriva unei glicoproteine numită CD20, un
marker al limfocitelor B care este prezent pe aceste limfocite începând cu stadiul de
prelimfocite B (limfoblast B) până la stadiul de limfocite B mature. Din punct de vedere al
chimioterapiei anticanceroase CD20 este o ţintă interesantă deoarece acest marker este
prezent de asemenea la peste 95% din celulele limfoamelor non-Hodgkin-iene cu celule B.
Rituximab se fixează de CD20 şi induce liza celulară prin variate mecanisme cum ar fi
citotoxicitatea mediată de anticorpi, citotoxicitatea mediată de complement, inclusiv
apoptoză. Este autorizat pentru tratamentul limfoamelor non-Hodkin-iene. Poate produce
fenomene legate de eliberarea de citokine, fenomene legatre de distrugerea celulară masivă
şi agravarea infecţiilor prin scăderea imunităţii. Au fost raportate, de asemenea, reacţii
adverse anafilactice. Ibritumomab (zevalin) este un anticorp murin de tip IgG1 îndreptat
tot împotriva glicoproteinei CD20 ca şi rituximab. Spre deosebire de rituximab,
ibritumomab este marcat radioactiv fie cu indiu 111 (111In), fie cu Ytriu 90 (90Y). Forma
marcată cu 111In, care emite radiaţii γ, este utilizată în scop diagnostic (marker scintigrafic
al celulelor B şi al aglomerării celulelor tumorale din limfoamele non-Hodgkin-iene).
Forma marcată cu 90Y, care emite radiaţii β, este utilizată în scop terapeutic apreciindu-se
că radiaţia emisă este capabilă să distrugă şi celulele tumorale vecine lipsite de markerul
CD20. Este autorizat în tratamentul limfoamelor non-Hodgkin-iene inclusiv la bolnavii cu
recădere după rituximab sau cu limfom refractar la rituximab. Forma marcată cu 111In nu
este utilizată terapeutic, între altele, şi deoarece radiaţia γ, foarte penetrantă, l-ar face pe
bolnav periculos pentru anturaj dacă ar fi tratat cu doze suficient de mari pentru a obţine un
efect curativ. Bevacizumab (avastin) este un anticorp monoclonal umanizat obţinut prin
tehnologia ADN recombinant pe celule ovariene de hamster chinezesc îndreptat împotriva
factorului de creştere a endoteliului vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF).
Producţia de VEGF este crescută într-o serie de cancere printre care cancerul colorectal,
pulmonar, de sân şi altele. Neutralizarea activităţii biologice a VEGF determină regresia
vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală rămasă şi inhibă formarea
unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală. Cele mai frecvente
reacţii adverse sunt hipertensiunea arterială, astenia, diareea şi durerile abdominale. Pot să
apară însă şi reacţii adverse grave precum perforaţia gastro-intestinală, tromboembolismul
arterial sau hemoragii pulmonare cu hemoptizie la bolnavii cu cancer pulmonar. Este
autorizat singur sau în asociere cu alte anticancerose pentru tratamentul cancerelor
metastatice de colon, rect, sân, plămân (cu excepţia cancerului pulmonar cu celule mici),
rinichi. Cetuximab (erbitux) este un anticorp monoclonal himeric îndreptat împotriva
receptorului pentru factorul uman de creştere epidermică (epidermal growth factor
receptor, EGFR). EGFR este supraexprimat în unele cancere precum cele de cap şi gât,
colon, plămân, sân, ovar şi rinichi. Hiperexpresia sa se asociază cu progresie rapidă a bolii,
răspuns redus la tratament, creşterea rezistenţei la chimioterapicele anticancerose,
supravieţuire redusă. Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de EGFR. În plus,
cetuximab determină internalizarea EGFR, ceea ce poate determina scăderea numărului de
receptori EGFR. De asemenea, cetuximab determină inducerea unui răspuns al celulelor
efectoare imune de tip citotoxic împotriva celulelor tumorale care exprimă EGFR prin aşa-
numita citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (antibody dependent cellular
cytotoxicity, ADCC). Este autorizat în cancerul cu celule scuamoase al capului şi gâtului şi
în cancerul colorectal metastatic care exprimă receptorul pentru factorul de creştere
epidermică (EGFR). Principalele reacţii adverse sunt reacţiile cutanate, care apar la peste
80% din pacienţi, hipomagnezemia, care apare la peste 10% din pacienţi, şi reacţiile legate
de perfuzie, care se manifestă prin simptome uşoare până la moderate la mai mult de 10%
din pacienţi şi simptome severe la mai mult de 1% din pacienţi. Trastuzumab (herceptin)
este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, îndreptat împotriva receptorului
2 al factorului uman de creştere epidermică (HER2). Cancerele primare de sân prezintă, în
proporţie de 20-30%, exprimare în exces a HER2. Pacienţii ale căror tumori prezintă
exprimare în exces a receptorului HER2, prezintă o durată mai mică de supravieţuire fără
semne de boală decât cei ale căror tumori nu hiperexprimă HER2. Porţiunea extracelulară a
receptorului (ECD, p105) poate fi eliberată în circuitul sanguin şi măsurată în plasmă.
Trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane care hiperexprimă HER2. În
plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate celular dependentă de
anticorpi (antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC). În vitro, ADCC este orientată
preferenţial asupra celulelor canceroase cu HER2 hiperexprimat. Este autorizat în
tratamentul cancerului de sân metastatic şi al cancerului de sân incipient HER2 pozitiv,
după intervenţie chirurgicală, chimioterapie şi radioterapie. Cele mai frecvente reacţii
adverse sunt cele legate de administrarea perfuziei, cum sunt febra şi frisoanele, care apar
în mod obişnuit după prima perfuzie.
Talidomida este o substanţă veche utilizată iniţial ca sedativ, dar retrasă ulterior de
pe piaţă deoarece, administrată la gravide, a produs o epidemie de malformaţii congenitale
la nou născuţi (la sfârşitul anilor 1950 şi începutul anilor 1960 peste 10 000 de copii s-au
născut malformaţi, în 46 de ţări, în special cu malformaţia numită focomelie caracteriazată
prin lipsa braţului şi antebraţului, mâna fiind implantată direct de umăr). Studiile clinice
moderne arată însă că talidomida este un medicament eficace în tratamentul mielomului
multiplu. Mecanismul de acţiune nu este cunoscut, dar este probabil să acţioneze printr-un
efect antiangiogenetic, deşi au fost implicate multe alte mecanisme (interferarea unor
citokine, efecte imunomodulatoare, etc.). Ca reacţii adverse (exceptând efectul teratogen
foarte grav) poate produce somnolenţă, sedare, constipaţie şi neuropatie. Lenalidomida
este un derivat al talidomidei, cu aceleaşi efecte, dar cu reacţii adverse mai puţin frecvente
şi de intensiutate mai mică.

76.6. Hormonii utilizaţi în tratamentul cancerului

Cei mai utilizaţi hormoni în tratamentul cancerului sunt, indiscutabil, cortizonii şi,
în special, prednisonul şi prednisolonul (a se vedea 31.1. Glucocorticoizii). În cancerele
limfatice, leucemii şi limfoame maligne, este posibil să intervină efectul limfolitic al
cortizonilor, deşi scăderea numărului de limfocite circulante produse de cortizoni la om
pare să fie datorată în primul rând unei redistribuiri a acestora, mai degrabă decât unei
distrugeri a lor. Cortizonii scad însă mitoza în limfocite. În leucemia acută limfoblastică la
copii şi în limfoame, atât la copii cât şi la adulţi, cortizonii au efect citotoxic. Ei produc
remisiuni mai rapide decât citostaticele. Sunt, de asemenea, medicamente de primă alegere
în mielomul multiplu şi în leucemia limfatică cronică. Atât în cancerele limfatice cât şi în
alte tipuri de cancere, rolul cortizonilor de susţinere generală a organismului supus stress-
ului bolii neoplazice este indiscutabil important. În anumite situaţii înlăturarea inflamaţiei
asociată tumorii are mare valoare din punct de vedere patogenic. Ei produc deseori
ameliorări simptomatice ale bolii canceroase. Din toate aceste motive cortizonii sunt
frecvent utilizaţi în diverse scheme polichimioterapice de tratament al cancerului.
În afară de cortizoni, a căror utilizare este oarecum nespecifică, există unele
cancere hormonosensibile, în special cancerul de prostată, cancerul de sân şi cancerul
uterin. Tratamentul hormonal specific în astfel de cancere poate influenţa uneori decisiv
evoluţia cancerelor respective.
În cancerul de prostată, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii androgeni,
în special în cel avansat şi, eventual, metastatic, se utilizează hormoni estrogeni, de
exemplu dietilstilbestrol sau etinilestradiol, sau medicamente care blochează receptorii
pentru androgeni la nivelul prostatei, având deci o acţiune antiandrogenică. Acestea pot fi
fie cu structură steroidică, cum sunt ciproterona (cyproterone) şi megestrolul, fie cu
structură nesteroidică, cum sunt flutamida, bicalutamida şi nilutamida. Tot în scopul
scăderii influenţelor androgenice se pot utiliza leuprorelina şi goserelina, care micşorează
considerabil secreţia de androgeni, fiind analogi agonişti ai gonadorelinei, hormonul
eliberator al gonadotropinelor. În aceeaşi categorie a tratamentului hormonal poate fi
încadrată şi ablaţia testiculelor (castrarea chirurgicală) deşi nu este o terapie
medicamentoasă. Se apreciază că ablaţia testiculelor determină practic întotdeauna
impotenţă sexuală pe când medicamentele antiandrogenice pot prezerva uneori această
funcţie.
În cancerul de sân la femei, a cărui dezvoltare este dependentă de hormonii
estrogeni, în special în cel avansat şi, eventual, metastatic, sunt utili steroizii androgeni,
cum ar fi de exemplu testosteronul fenilpropionat, sau medicamente antiestrogenice.
Primul şi cel mai utilizat antiestrogen este tamoxifenul, medicament care blochează numai
receptorii estrogenici de la nivelul sânului, în alte organe fiind un agonist al acestor
receptori. Datorită acestui aspect tamoxifenul exercită efecte estrogenice precum
favorizarea cancerului endometrial şi a trombozelor sau diminuarea fenomenelor de
osteoporoză sau hipercolesterolemie. Medicamentele de tipul tamoxifenului sunt numite
uneori în literatura de limbă engleză medicamente modulatoare selective ale receptorilor
estrogenici (selective estrogen receptors modulators, SERM). Fulvestrantul este un
antiestrogenic pur care, spre deosebire de alte medicamente blocante ale unor receptori,
după fixarea sa de receptorii estrogenici determină, în plus, internalizarea receptorilor şi
scăderea densităţii acestora. El face parte dintr-o categorie de medicamente care în
literatura de limbă engleză sunt numite uneori medicamente ca scad selectiv densitatea
receptorilor estrogenici (selective estrogen receptors downregulators, SERD). O altă clasă
de medicamente antiestrogenice o constituie inhibitorii de aromatază cum sunt
anastrozolul şi letrozolul care inhibă transformarea androgenilor în estrogeni şi care sunt
preferaţi la femeia la menopauză. La fel ca în cazul cancerului de prostată, ovariectomia
(castrarea chirurgicală) ar putea fi încadrată în terapia hormonală a cancerului mamar fără
să fie însă o terapie medicamentosă.
Progestativele, de exemplu medroxiprogesteronul acetat, pot fi uneori utile în
tratamentul cancerului endometrial avansat.
 73. Chimioterapicele antivirale

Virusurile sunt paraziţi intracelulari constituiţi dintr-un acid nucleic, care poate fi
ADN sau ARN, înconjurat de o capsidă, iar uneori şi de un înveliş lipidic. Capsida şi
învelişul lipidic, atunci când există, conţin antigene specifice şi, de obicei, se constituie
într-un aparat specializat pentru pătrunderea virionului în celula gazdă. Anumite
componente ale acestui aparat se leagă specific de anumite structuri ale membranei
celulare cu rol de receptori pentru virusul respectiv, fenomen care este de fapt primul pas
pentru în pătrunderea virionului în celula gazdă. Odată pătruns în interiorul celulei gazdă
virusul se multiplică cu ajutorul mecanismelor metabolice proprii celulei gazdă, formând
noi virioni care se eliberează din celula gazdă şi infectează noi celule. Unele virusuri au
efect citopatic, distrugând celula gazdă, alţi viruşi nu prezintă însă un astfel de efect.
Infecţiile produse de viruşi care prezintă efect citopatic sunt, de obicei, autolimitate (se
vindecă spontan) pe când infecţiile cu viruşi care nu prezintă efect citopatic pot fi
persistente. La procesul de multiplicare virală participă, în funcţie de virus, şi unele
componente proprii virusului.
Virusurile ADN de obicei se inseră în genomul celular şi, sub influenţa
polimerazelor, se formează noi molecule de ADN viral şi molecule de ARN mesager
(ARNm) care determină sinteza de componente ale învelişului viral la nivelul ribozomilor
celulari. Componentele învelişului viral se asamblează în jurul ADN-ului viral în
citoplasma celulei gazdă formând noi virioni şi în acest fel virusul se multiplică. Virusurile
ARN dispun de 2 strategii diferite, în funcţie de virus. Unele din virusurile ARN posedă,
pe lângă acidul nucleic, şi o ARN polimerază care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează
un ARNm. Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazdă, determină sinteza de proteine
virale şi sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care multiplică ARN-ul viral.
ARN-un viral astfel multiplicat, împreună cu proteinele virale sintetizate de celula gazdă,
se asamblează în celula infectată formând noi virioni şi astfel virusul se multiplică. O a
doua categorie de virusuri ARN o constituie însă aşa-numitele retrovirusuri. Acestea
posedă o reverstranscriptază specifică virusului care, pe modelul ARN-ului viral
sintetizează un lanţ ADN numit provirus. Acest provirus se inseră în genomul celulei gazdă
şi, prin intermediul enzimelor proprii celulei gazdă, sintetizează noi molecule de ARN viral
şi molecule de ARNm care, la nivelul ribozomilor celulei gazdă, determină sinteza de
proteine componente ale virionului. Uneori aceste proteine componente ale capsidei virale
sunt sintetizate sub forma unor precursori de dimensiuni mari care se transformă în
proteine virale sub influenţa unei proteaze virale sintetizată de celula gazdă tot sub
influenţa provirusului. Componentele virionului se asamblează în citoplasma celulei gazdă
formând astfel noi virioni. Astfel funcţionează, spre exemplu, virusul HIV care produce
SIDA şi care este un retrovirus. Există şi situaţii oarecum intermediare. Astfel, spre
exemplu, virusul hepatitei B este un virus ADN (un hepadnavirus) dar ADN-ul conţinut în
virion este incomplet. Virionul conţine însă, de asemenea, un fragment de ARN şi o
polimerază (în fapt o reverstranscriptază). După pătrunderea virionului în celulă, sub
efectul polimerazei virale, se completează ADN-ul viral pe modelul ARN-ului viral. ADN-
ul viral astfel întregit se inseră în ADN-ul celulei gazdă la fel ca orice virus ADN sau la fel
ca un provirus. ADN-ul viral astfel inserat în genomul celular comandă sinteza, cu ajutorul
mecanismelor proprii celulei gazdă, a proteinelor virale, a ADN-ului viral, a ARN-ului
viral şi a polimerazei, care se asamblează în citoplasma celulei gazdă formând noi virioni.
Neavând metabolism propriu, practic nu este posibilă omorârea virusurilor, decât
cu ajutorul unor substanţe antiseptice care denaturează proteinele virale, dar care au o
acţiune atât de nespecifică, încât nu pot fi utilizate ca medicamente. Există însă
posibilitatea împiedicării pătrunderii virusului în celula gazdă, posibilitatea împiedicării
multiplicării acestuia, şi, uneori, posibilitatea împiedicării eliberării virionilor din celulă.
Astfel, medicamentele antivirale disponibile la ora actuală au de fapt numai efect
virustatic. Ele împiedică difuzarea infecţiei virale de la o celulă la alta şi în acest fel este
împiedicată progresia bolii. Dacă este o viroză autolimitată, cum este spre exemplu gripa,
simptomatologia devine mai puţin spectaculoasă, scade frecvenţa complicaţiilor, iar,
uneori, este redusă durata bolii. Dacă viroza nu este autolimitată, se poate produce, de
asemenea, o diminuare a simptomatologiei bolii, uneori până la dispariţia oricăror semne şi
simptome ale acesteia, dar nu se poate conta pe dispariţia virusului din organism decât în
măsura în care intervin mecanismele proprii de apărare ale organismului. Medicamentele
antivirale nu acţionează, spre exemplu, în nici un fel asupra ADN-ului viral (virus ADN
sau provirus) inserat în genomul celular. Mai mult decât atât, o celulă în al cărei genom s-a
inserat un virus sau un provirus, prin diviziune transmite descendenţilor săi întregul său
bagaj genetic, inclusiv ADN-ul viral. Aceasta face ca, în ciuda evoluţiei clinice favorabile,
infecţia virală să persiste în organism şi, frecvent, la oprirea tratamentului, să apară
recăderi ale bolii.
Mecanismul molecular prin care acţionează medicamentele antivirale este foarte
diferit de la un medicament la altul. Unele antivirale împiedică pătrunderea virionului în
celula gazdă. Astfel sunt unele medicamente anti HIV precum enfuvirtida si maravirocul.
Alte medicamente, precum amantadina şi rimantadina, două antivirale antigripale, inhibă
eliberarea acizilor nucleici în celula gazdă. Ele se fixează de unele proteine speciale,
numite proteine M2, situate în învelişul lipidic al virionului şi care funcţionează ca şi
canale pentru ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen traversează aceste canale şi cresc
aciditatea internă a virionului, are loc o fuziune a moleculelor de hemaglutinină şi este
eliberat în interiorul celulei materialul genetic viral. Amantadina şi rimantadina,
modificând activitatea proteinei M2, împiedică derularea acestui proces. Este posibilă şi
inactivarea integrării ADN-ului viral în ADN-ul celulei gazdă, ca în cazul medicamentului
raltegravir, un medicament anti HIV care inhibă integraza, o enzimă de origine virală
implicată în integrarea provirusului în ADN-ul celulei gazdă. Unele medicamente
antivirale împiedică asamblarea virionilor. Astfel, spre exemplu, unele medicamente anti
HIV inhibă proteaza virală, o enzima de origine virală care lizează precursorii proteinelor
de înveliş ale virusului HIV transformându-i în componentele obişnuite ale capsidei. În
felul acesta nu se mai formează proteine de înveliş şi nu se mai pot asambla virionii în
citoplasma celulei gazdă, ca urmare a lipsei unor componente esenţiale. Există
medicamente antivirale care împiedică eliberarea virionilor din celula gazdă. Astfel, spre
exemplu, oseltamivirul şi zanamivirul, două antivirale antigripale inhibă neuraminidaza, o
enzimă virală implicată în eliberarea virionilor din celula gazdă. Receptorul pentru fixarea
virusului gripal de celula gazdă este acidul sialic conţinut în mod normal în membrana
celulei gazdă. Pentru a putea fi eliberaţi virionii din celula gazdă, o enzimă de origine
virală, numită neuraminidază, lizează acidul sialic membranar. Dacă neuraminidaza este
inactivată, viruşii se leagă de acidul sialic din membrana celulei gazdă şi nu mai pot fi
eliberaţi din aceasta.
Cele mai multe medicamente antivirale inhibă însă formarea acizilor nucleici virali.
De obicei, aceste medicamente sunt analogi ai unor baze azotate sau, uneori, analogi
nucleozidici. Sinteza acidului nucleic presupune alungirea lanţului de acid nucleic prin
adăugarea succesivă de baze azotate astfel încît, întotdeauna, o bază azotată nouă se leagă
prin poziţia 5’ a sa de poziţia 3’ a bazei azotate precedente. Pentru aceasta este imperios
necesar ca baza azotată să conţină un rest glucidic (riboză sau dezoxiriboză, după caz) într-
o formă trifosfat, iar restul glucidic să prezinte atât un oxidril în poziţia 3’ cât şi un oxidril
în poziţia 5’. Unele din medicamentele antivirale, cum sunt multe din cele active faţă de
virusul herpetic, conţin un analog de bază azotată legată de un alt radical decât un rest
glucidic. Molecula respectivă este fosforilată succesiv şi transformată în forma trifosfat în
organism, se leagă de lanţul de acid nucleic în formare, dar, lipsind restul glucidic, nu este
posibilă alungirea în continuare a lanţului de acid nucleic (comandă stop). Alte
medicamente antivirale, cum sunt multe medicamente anti-HIV-SIDA, conţin în molecula
lor atât un analog de bază azotată cât şi un rest glucidic, dar la restul glucidic lipseşte
oxidrilul din poziţia 3’. Medicamentul este transformat în organism în forma trifosfat, se
leagă de lanţul de acid nucleic în formare, dar lipsind oxidrilul din poziţia 3’ nu este
posibilă alungirea acestui lanţ în continuare (comandă stop). În acest fel se opreşte sinteza
de acid nucleic şi în acelaşi timp este inhibată şi polimeraza responsabilă de sinteza
respectivului lanţ de acid nucleic. Fixarea unui astfel de analog de lanţul de acid nucleic în
formare este posibilă numai în măsura în care structura sa este recunoscută corespunzător
de către polimeraza responsabilă de sinteza respectivului lanţ de acid nucleic. Extrem de
important este ca medicamentul antiviral să nu inhibe polimerazele umane. Există mai
multe tipuri de polimerază la om cu funcţii specifice, iar inhibarea lor ar putea avea
consecinţe uneori foarte grave, chiar de neacceptat. Spre exemplu, polimeraza α este
implicată în iniţierea replicării ADN-ului în procesul de multiplicare celulară, polimeraza β
este implicată în repararea erorilor care pot să apară în cursul replicării ADN-ului,
polimeraza γ este implicată în replicarea ADN-ului mitocondrial, telomeraza este o
polimerază implicată în completarea lanţului de ADN al telomerului pe modelul unui ARN
specific, etc. Inhibarea polimerazei α ar putea avea drept consecinţă influenţarea organelor
caracterizate printr-o viteză mare de multiplicare, inhibarea polimerazei β ar putea avea
drept consecinţă efecte mutagene, cancerigene sau teratogene, etc. Un medicament
antiviral prezintă cu atât mai mare siguranţă cu cât inhibă mai specific polimeraza virală,
fără să inhibe polimerazele umane. În general analogii bazelor azotate care nu prezintă
resturi glucidice, cum sunt antiviralele eficace faţă de virusurile herpetice, au mai mare
selectivitate decât analogii nucleozidici activi faţă de virusul HIV. La aceasta se adaugă şi
faptul că la medicamentele antiherpetice prima forforilare (forma monofosfat) rezultă sub
acţiunea unei enzime de origine virală şi numai formele bifosfat şi forma activă, trifosfat,
rezultă sub acţiunea unor enzime ale celulei gazdă. Aceasta face ca forma activă a acestor
medicamente să existe numai în celulele infectate viral. Totuşi şi selectivitatea
medicamentelor antiretrovirale este considerată corespunzătoare unei utilizări clinice în
condiţii de siguranţă. Pentru tratamentul infecţiei HIV-SIDA există de asemenea inhibitori
non-nucleozidici de reverstranscriptază, care inhibă polimeraza legându-se de această
enzimă probabil la un alt nivel decât locul de legare a bazelor azotate, în orice caz fără să
se insere în lanţul de acid nucleic în formare.
În toate situaţiile, medicamentele antivirale se leagă specific şi inhibă activitatea
unei anume proteine care este fie virală, fie de origine virală, adică sintetizată de celula
gazdă ca urmare a informaţiei înscrisă în genomul viral. Aceasta asigură specificitatea de
acţiune a medicamentelor antivirale. Asemenea molecule specific virale diferă însă de
obicei de la un virus la altul, ceea ce face ca spectrul de activitate al medicamentelor
antivirale să fie în general îngust. Practic nu există medicamente antivirale active faţă de
foarte multe tipuri de virusuri. Totuşi uneori se întâmplă ca un medicament antiviral să fie
eficace pe mai multe tipuri de virusuri, chiar aparent complet neînrudite între ele. Spre
exemplu, relativ frecvent medicamentele inhibitoare de reverstranscriptază eficace faţă de
virusul HIV sunt active in vitro, şi faţă de virusul hepatitei B, deoarece inhibă şi
polimeraza virusului hepatitei B. În fond polimeraza virusului hepatitei B este tot o
reverstranscriptază, în sensul că este o ADN polimerază ARN dependentă (sintetizează
ADN pe modelul ARN) şi probabil că sunt asemănătoare din punct de vedere structural.
Legarea medicamentelor antivirale de locul specific de acţiune se face
stereospecific. Prin mutaţii genetice există posibilitatea selectării de tulpini virale ale căror
proteine ţintă pentru medicamentele antivirale să îşi modifice conformaţia sterică, astfel
încât aceste tulpini să fie rezistente. De obicei rezistenţa este încrucişată pentru
medicamentele care au exact acelaşi mecanism de acţiune. Spre exemplu, în cazul
antiviralelor active faţă de virusul gripal rezistenţa la oseltamivir poate fi încrucişată cu
rezistenţa la zanamivir, ambele medicamente acţionând prin inhibarea neuraminidazei, dar
de obicei nu este încrucişată cu rezistenţa la amantadină care acţionează prin inhibarea
proteinelor M2. La fel în cazul medicamentelor anti HIV-SIDA, rezistenţa poate fi
încrucişată pentru inhibitorii de reverstranscriptază nucleozidici, dar tulpinile rezistente la
inhibitorii de reverstranscriptază nucleozidici pot fi sensibile la inhibitorii de
reverstranscriptază non-nucleozidici sau la inhibitorii de protează. Nu întotdeauna
rezistenţa este încrucişată însă pentru toate medicamentele cu acelaşi mecanism de acţiune,
iar, pe de altă parte, există şi situaţii de polirezistenţă, când un virus este rezistent la mai
multe medicamente antivirale cu mecanisme de acţiune diferite.
În fine, în afara chimioterapicelor antivirale, în tratamentul şi profilaxia infecţiilor
virale se pot utiliza şi alte mijloace. Astfel, spre exemplu, o metodă curentă de profilaxie a
infecţiilor virale este vaccinarea care se practică sistematizat pentru anumite virusuri, în
general în funcţie de gravitatea şi importanţa epidemiologică a infecţiilor produse de aceste
virusuri. În unele situaţii programele naţionale sau chiar mondiale de vaccinări au redus
foarte mult frecvenţa bolilor respective în populaţie până la fenomene sporadice sau chiar
până la eradicare a unor boli cum este cazul variolei şi va fi, probabil, cazul în viitorul
apropiat pentru poliomielită. O altă modalitate de tratament în viroze constă în
administrarea de anticorpi specifici faţă de virusul care produce infecţia respectivă. Se pot
utiliza sub diferite forme mai bine sau mai puţin bine suportate de bolnav. Se poate utiliza
ser provenit de la animale care au venit în contact cu antigenele virale specifice, sau
imunoglobuline izolate şi purificate, nespecifice sau specifice, de origine animală sau de
origine umană. Imunoglobulinele specifice sunt desigur mai active decât imunoglobulinele
nespecifice. Acestea din urmă sunt eficace numai în măsura în care donatorul a venit în
contact cu antigenele specifice virusului care a produs infecţia ce trebuie tratată.
Principalul inconvenient este reprezentat de reacţiile alergice, mai ales boala serului, riscul
fiind mai mare pentru produsele de origine animală decât pentru produsele de origine
umană şi fiind mai mare pentru ser decât pentru imunoglobuline. Şi, în fine, o altă
modalitate de abordate terapeutică a infecţiilor virale o reprezintă administrarea de
interferoni, care aparţin mijloacelor naturale de luptă a organismului împotriva infecţiilor
virale, dar care astăzi se pot reproduce la scară industrială prin mijloace de inginerie
genetică şi pot fi astfel utilizaţi ca medicamente.

73.1. Antiviralele active faţă de virusul gripal

 Virusurile gripale au aproximativ formă sferică şi conţin în învelişul lor lipidic
două glicoproteine antigenice, hemaglutinina (H) şi neuraminidaza (N), care apar oarecum
ca nişte boseluri în afara învelişului viral. Există mai multe tipuri de hemaglutinine şi mai
multe tipuri de neuraminidaze notate cu cifre arabe (H1N1, etc.) care sunt antigenice şi îşi
schimbă periodic antigenicitatea. Hemaglutinina este responsabilă de fixarea virionului pe
suprafaţa celulei gazdă, receptorul său celular fiind acidul sialic. În urma cuplării
hemaglutininei virale cu acidul sialic din membrana celulei ce urmează a fi infectată, are
loc o aglomerare a altor molecule de acid sialic membranar în jurul cuplului
hemaglutinină-acid sialic, urmată de endocitoza virionului. Eliberarea virionului din
vezicula de endocitoză se face cu participarea unor proteine virale, situate pe suprafaţa
internă a membranei de înveliş a virionului, numite proteinele M.
O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusurile gripale. Unele din
aceste medicamente, cum sunt amantadina şi rimantadina, împiedică eliberarea
materialului genetic viral în interiorul celulei gazdă după pătrunderea virionului în celula
gazdă ca urmare a legării sale de acidul sialic, receptorul pentru virusul gripal. Mecanismul
de acţiune constă probabil în inhibarea activităţii proteinei M2, proteină situată pe
suprafaţa internă a învelişului lipidic al virusului şi care funcţionează ca un canal ionic
pentru ionii de hidrogen. Ionii de hidrogen care traversează acest canal ionic cresc pH-ul în
interiorul virionului ceea ce determină o fuziune a moleculelor de hemaglutinină având
drept consecinţă eliberarea materialului genetic al virionului în interiorul celulei gazdă.
Alte medicamente, cum sunt oseltamivirul şi zanamivirul, împiedică eliberarea virionilor
din celula gazdă. Mecanismul de acţiune constă în inhibarea activităţii unei enzime virale
numită neuraminidază. Această enzimă lizează acidul sialic din membrana celulei gazdă,
ceea ce facilitează eliberarea virionilor din celulă. Prin inhibarea activităţii neuraminidazei,
acidul sialic membranar fixează virionii de celula gazdă astfel încât aceştia nu se mai
eliberează pentru a infecta noi celule.
Aceste medicamente împiedică evoluţia gripei, ceea ce are drept consecinţă
diminuarea simptomatologiei, scăderea frecvenţei complicaţiilor şi a consumului de
antibiotice necesare tratamentului complicaţiilor bacteriene şi diminuarea riscului de
transmitere a bolii la alte persoane (scad contagiunea). S-a demonstrat, de asemenea, că
dacă se administrează din a doua zi de boală, pot scurta evoluţia bolii, în medie cu o zi.
Amantadina şi rimantadina sunt eficace numai faţă de virusul gripal de tip A, iar
oseltamivirul şi zanamivirul sunt active atât faţă de virusul gripal de tip A cât şi faţă de
virusul gripal de tip B.
Medicamentele sunt relativ puţin utilizate. Se folosesc pentru tratamentul gripei la
bolnavii cu risc (prezintă boli asociate) pentru a diminua riscul complicaţiilor, sau în scop
profilactic la persoanele bolnave de gripă care lucrează în comunităţi, pentru a limita
răspândirea bolii. În nici un caz însă nu reprezintă o alternativă la vaccinarea antigripală,
iar efectul profilactic se manifestă numai pe perioda tratamentului şi numai faţă de
virusurile faţă de care sunt active (virusul gripal de tip A pentru amantadină şi rimantadină
şi virusurile gripale de tip A şi B pentru oseltamivir şi zanamivir). Au fost comunicate
cazuri de rezistenţă a virusurilor la aceste medicamente. Relativ frecvent rezistenţa este
încrucişată pentru amantadină şi rimantadină, pe de o parte, şi pentru zanamivir şi
oseltamivir, pe de altă parte. O problemă delicată legată de terapia gripei o constituie faptul
că gripa se diagnostichează clinic, ceea ce presupune o oarecare probabilitate a
diagnosticului, nu un diagnostic de certitudine. Izolarea virusului gripal este numai o
problemă de diagnostic epidemiologic la nivel populaţional nu de diagnostic la nivel de
individ. În sezonul rece însă, circulă în mod obişnuit multe viroze, altele decât gripa, cu
simptomatologie relativ apropiată de a gripei. De aceea, de obicei se consideră că aceste
medicamente pot fi administrate numai la bolnavii care prezintă simptomatologie tipică de
gripă apărută într-o perioadă şi într-o zonă în care s-a demonstrat din punct de vedere
epidemiologic că există o circulaţie a virusurilor gripale în populaţie, astfel încât
probabilitatea de diagnostic pozitiv să fie maximă.
Amantadina este activă şi faţă de virusul rubeolei şi faţă de unele virusuri tumorale,
dar de obicei nu se utilizează pentru aceste indicaţii. De asemenea amantadina favorizează
transmisia dopaminergică la nivel nigrostriat fiind utilă ca antiparkinsonian, dar având şi
reacţii adverse care derivă de aici (a se vedea 23. Antiparkinsonienele). Rimantadina are o
potenţă mai mare decât amantadina şi pare mai bine suportată. Oseltamivirul este un
antiviral de administrare orală aparent bine suportat. Principalele reacţii adverse constau în
iritaţie gastrică cu eventuala producere de greţuri, vărsături, discomfort abdominal.
Zanamirirul se administrează sub formă de pulbere inhalatorie, majoritatea medicamentului
rămâne la nivelul orofaringelui, o cantitate apreciabilă ajunge totuşi la nivelul bronhiilor şi
foarte puţin se absoarbe prin mucoasa bronşică. Persistă 24 de ore în arborele respirator
astfel încât se administrează o dată pe zi. Este foarte bine suportat.
Principala modalitate de profilaxie a gripei rămâne vaccinarea antigripală. O
problemă delicată o reprezintă marea variabilitate antigenică a virusurilor gripale care
generează în fiecare iarnă un număr mare de îmbolnăviri pe întreg globul (populaţia nu este
protejată prin anticorpii dobândiţi în iarna precedentă). Nu este posibilă cunoaşterea
structurii antigenice a virusurilor gripale care vor produce îmbolnăviri în sezonul următor.
De aceea Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) realizează anual o predicţie a structurii
antigenice a virusurilor gripale care vor circula în sezonul următor, în funcţie de structura
antigenică a virusurilor care au circulat în anii precedenţi. Această predicţie este transmisă
tuturor producătorilor de vaccin antigripal şi autorităţilor naţionale de supraveghere şi
control şi, pe baza acestei informaţii, producătorii fabrică vaccinurile antigripale pentru
sezonul următor. În acest fel toate vaccinurile antigripale care se administrează într-un
anume sezon au aceeaşi structură antigenică stabilită de OMS. Cel mai adesea predicţiile
OMS se confirmă şi vaccinarea este eficace. Există însă şi ani (ierni) în care predicţiile
OMS nu se confirmă şi vaccinarea antigripală este lipsită de efect. Vaccinul antigripal de
obicei este foarte bine suportat. Uneori poate determina însă uşoară stare de discomfort
care mimează o gripă în miniatură. Extrem de rar poate produce unele tulburări
neurologice de obicei reversibile. În majoritatea cazurilor vaccinul antigripal se prepară pe
ou embrionat şi, în funcţie de gradul de purificare realizat de producător, poate determina
fenomene alergice la persoanele cu alergie la proteine din ou.

73.2. Antiviralele active faţă de virusul herpetic

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul herpetic, virusul

varicelo-zosterian şi virusul citomegalic. Ele acţionează, în general, prin inserarea in lanţul
de acid nucleic în formare oprind elongarea acestuia şi inhibând în mod specific
polimeraza virală. Specificitatea pentru polimeraza virală pare să nu fie întotdeauna foarte
bună, pentru că unele din aceste medicamente, în cercetările non clinice, s-au dovedit
mutagene, teratogene, cancerigene sau mielosupresoare, după caz. Majoritatea lor
(aciclovirul, penciclovirul, ganciclovirul) devin active prin fosforilarea lor succesivă până
la forma trifosfat, cea care inhibă în fapt polimeraza virală. Prima fosforilare, cea care
generează forma monofosfat, este realizată de o kinază de origine virală pe când celelalte
două fosforilări sunt realizate de enzime ale celulei gazdă. Aceasta face ca medicamentele
respective să se concentreze în forma activă numai în celulele infectate viral. De asemenea,
forma fosforilată persistă mai multă vreme în interiorul celulelor infectate decât persistă
medicamentul în sânge. În fine, mutaţiile kinazei virale care fosforilează aceste
medicamente se constituie ca modalităţi de rezistenţă dobândită a viruşilor la aceste
medicamente, rezistenţă care este încrucişată între medicamentele respective, dar nu este
încrucişată cu alte medicamente care inhibă polimeraza virală dar care nu necesită
fosforilare de către kinaza virală (foscarnet, cidofovir). Unele sunt mai active faţă de
virusul herpetic, altele faţă de virusul citomegalic, fiind utilizate corespunzător eficacităţii
lor. De asemenea, se pot utiliza topic, în herpesul facial sau genital, sau sistemic, în forme
severe de boală, inclusiv meningita herpetică.
Aciclovirul este unul din primele antivirale antiherpetice fiind de aproximativ 10
ori mai activ faţă de virusurile herpetice decât faţă de virusul varicelo-zosterian şi virusul
citomegalic. Este transformat intracelular în monofosfat de către o kinază de origine virală.
Se absoarbe puţin din tubul digestiv, aproximativ 10-20%, dar un precursor al său,
valaciclovirul se absoarbe mult mai bine şi se transformă în organism în aciclovir.
Administrat pe cale sistemică, injectabil sau pe cale orală, ca atare sau sub formă de
valaciclovir, aciclovirul este mai eficace decât administrat pe cale locală. Se utilizează în
administrare topică în herpesul facial sau genital. În forme severe, inclusiv meningita
herpetică, se poate administra pe cale sistemică, intravenos sau pe cale orală. Aciclovirul
diminuă intensitatea simptomelor şi mai ales scurtează evoluţia bolii. Cele mai importante
reacţii adverse constau în fenomene de iritaţie digestivă, greţuri sau vărsături, foarte rar
insuficienţă renală sau neurotoxicitate, mai ales la administrarea intravenoasă de aciclovir,
iar în aplicare locală iritaţie la locul administrării, uneori cu senzaţie de prurit.
Famciclovirul şi penciclovirul au acelaşi spectru de activitate antivirală ca şi
aciclovirul. Penciclovirul are o biodisponibilitate de 5% după administrare orală, dar
famciclovirul se absoarbe bine şi se transformă în organism în penciclovir. Penciclovirul
este transformat intracelular în monofosfat de către o kinază de origine virală.
Famciclovirul administrat pe cale orală sau penciclovirul administrat pe cale intravenoasă
sau în administrare topică sunt indicate pentru tratamentul infecţiilor herpetice fiind
considerate de eficacitate asemănătoare aciclovirului. Reduc în mod semnificativ durata
durerii postherpetice. Pot produce greţuri şi mai rar fenomene neurotoxice. Penciclovirul
este mutagen şi tumorigen la animale de laborator.
Ganciclovirul este oarecum asemănător cu medicamentele precedente, dar este mai
activ faţă de virusul citomegalic decât faţă de virusurile herpetice sau virusul varicelo-
zosterian. Absorbţia digestivă este redusă şi, de obicei, se utilizează în administrare
intravenoasă. Valganciclovirul este un promedicament care se absoarbe bine şi se
transformă repede în ganciclovir. Ganciclovirul şi valganciclovirul sunt utilizate în
tratamentul sau profilaxia infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii imunodeprimaţi şi la
bolnavii cu transplant de măduvă osoasă sau cu transplant de organe. Principala reacţie
adversă este mielosupresia şi, mai rar, neurotoxicitatea. La animale de laborator
ganciclovirul este teratogen.
Foscarnetul este un medicament care nu este un analog de bază azotată, dar care
inhibă ADN polimeraza virusurilor herpetice, virusului varicelo-zosterian şi virusului
citomegalic, dar şi reverstranscriptaza virusului HIV. Nu necesită fosforilare intracelulară
ceea ce îl face activ faţă de virusurile rezistente la antiviralele de mai sus, dacă rezistenţa
este datorată unei mutaţii a kinazei care fosforilează aceste medicamente. Eficacitatea pare
egală faţă de virusurile herpetice și varicelo-zosterian. Este de preferat pentru tratamentul
infecţiilor herpetice, zonei zoster sau infecţiilor cu citomegalovirus la bolnavii de SIDA.
Este de asemenea util în tratamentul infecţiilor herpetice sau cu citomegalovirus la cei cu
tulpini rezistente la aciclovir sau alte medicamente antiherpetice din cele de mai sus. Este
nefrotoxic şi neurotoxic. Este mutagen şi teratogen la animale de laborator.
 Cidofovirul este un alt medicament care inhibă cu bună specificitate polimeraza
virusurilor herpetice şi virusului citomegalic. Nu necesită fosforilare intracelulară ceea ce îl
face activ faţă de virusurile care, prin mutaţii ale kinazei virale, au dobândit rezistenţă la
medicamentele care necesită fosforilare intracelulară de către kinaza virală. Se absoarbe
puţin din tubul digestiv, necesitând administrare intravenoasă, şi se elimină din organism
prin excreţie renală, atât prin filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară. Se utilizează
pentru tratamentul retinitei produsă de virusul citomegalic la bolnavii de SIDA. Principala
reacţie adversă este nefrotoxicitatea care poate fi prevenită, într-o oarecare măsură, prin
asocierea de probenecid, care scade secreţia tubulară a cidofovirului. În studiile non clinice
s-a dovedit mutagen, cancerigen şi teratogen.
Idoxuridina şi trifluridina sunt inhibitoare nespecifice ale ADN-polimerazei. Se
utilizează în administrare locală în tratamentul infecţiilor herpetice.
Docosanolul este un alcool saturat cu lanţ lung. Pare să inhibe pătrunderea
virionului în celula gazdă prin împiedicarea coalescenţei dintre membrana celulei gazdă şi
învelişul lipidic al virionului. Se utilizează în administrare locală sub formă de unguente.

73.3. Antivirale active faţă de virusul HIV

O serie de medicamente antivirale sunt active faţă de virusul HIV care produce
SIDA. Ele mai sunt cunoscute şi sub numele de medicamente antiretrovirale. Unele din
aceste medicamente sunt inhibitoare nucleozidice ale reverstrancriptazei cum ar fi
zidovudina, didanozina, stavudina, zalcitabina, lamivudina, emtricitabina, abacavirul şi
tenofovirul. Ele se inseră în lanţul de acid nucleic în formare căruia îi opreşte elongarea şi
inhibă de asemenea activitatea reverstranscriptazei. Altele sunt inhibitoare non-
nucleozidice ale reverstranscriptazei cum ar fi nevirapina, delavirdina, etravirina şi
efavirenzul. Acestea se fixează de reverstranscriptază şi îi inhibă activitatea fără să se
insere în lanţul de ADN în formare. O a treia categorie acţionează ca inhibitoare ale
proteazei virale, cum sunt saquinavirul, indinavirul, ritonavirul, nelfinavirul,
fosamprenavirul, lopinavirul, atazanavirul, tipronavirul şi duranavirul. Acestea împiedică
lizarea precursorilor proteici ai componentelor învelişului viral împiedicând în acest fel
asamblarea virionilor în citoplasma celulei gazdă. Unele din medicamentele înhibitoare de
reverstranscriptază sunt active in vitro şi faţă de virusul hepatitei B.
În ultima decadă au apărut alte două grupe noi de medicamente active faţă de
virusul HIV. Unele din aceste medicamente inhibă pătrunderea virionului în celula
gazdă. Pătrunderea virionului în celula gazdă pare să fie un fenomen relativ laborios care
implică o proteină de fuziune virală notată gp160 şi care este constituită din două părţi, o
proteină de mici dimensiuni, gp41, prin care este ancorată de virion şi o porţiune de
dimensiuni mai mari, gp120, care cu un capăt se fixează de proteina celulară CD4,
receptorul pentru virusul HIV, iar cu un alt capăt îşi consolidează fixarea ataşându-se, în
funcţie de tipul de virus, fie de receptorul pentru citokine CCR5, fie de receptorul pentru
citokine CXCR4. Medicamentul efuvirtide se fixează de proteina virală gp41 şi prin
aceasta împiedică fixarea proteinei virale gp120 de proteina celulară CD4, împiedicând în
acest fel pătrunderea virionului în celula gazdă. Medicamentul maraviroc împiedică
cuplarea dintre gp120 şi receptorul CCR5. Maraviroc împiedică pătrunderea în celula
gazdă numai a viruşilor care îşi consolidează fixarea de proteina CD4 prin intermediul
receptorului CCR5, nu şi a viruşilor care îşi consolidează fixarea de proteina CD4 prin
intermediul receptorului CXCR4. În fine, există şi posibilitatea inhibării integrării
provirusului în genomul celulei gazdă. Astfel acţionează medicamentul raltegravir care
inhibă integraza, o enzimă virală responsabilă de integrarea provirului în genomul celulei
gazdă. Nici unul din aceste ultime 3 medicamente nu dezvoltă rezistenţă încrucişată cu alte
medicamente anti HIV.
Toate aceste medicamente au efect virustatic şi împiedică propagarea infecţiei de la
o celulă la alta îngreunând în acest fel evoluţia infecţiei virale. Administrate la bolnavii cu
SIDA, aceste medicamente încetinesc evoluţia bolii, scad frecvenţa infecţiilor intercurente
şi prelungesc durata de supravieţuire a bolnavilor. Tratamentul trebuie efectuat în mod
continuu, oprirea tratamentului putând conduce la recăderi ale bolii. Rezistenţa virală este
relativ frecventă. Cel mai adesea această rezistenţă este încrucişată pentru antiviralele cu
acelaşi mecanism de acţiune dar există numeroase situaţii în care rezistenţa nu este
încrucişată pentru medicamentele cu acelaşi mecanism de acţiune, precum există şi situaţii
de polirezistenţă.
Reacţiile adverse ale acestor medicamente sunt frecvente şi serioase. Unele produc
fenomene hematologice severe cum ar fi anemia sau neutropenia produse de zidovudină în
proporţie de 30-40%, fenomene neurotoxice, cum este cazul stavudinei, zalcitabinei şi
didanozinei, afectarea toxică a pancreasului ca în cazul didanozinei, etc. Din punct de
vedere farmacocinetic inhibitorii de protează sunt de obicei inhibitori foarte puternici ai
citocromului P450 putând în acest fel să crească mult toxicitatea altor medicamente
administrate concomitent.
Medicamentele antiretrovirale sunt utilizate pentru tratamentul bolnavilor cu SIDA.
Iniţierea tratamentului şi urmărirea acestuia se face de obicei în funcţie de numărul de
limfocite CD4 (markerul CD4 este receptorul celular pentru virusul HIV). În general se
începe tratamentul după declanşarea bolii, nu la diagnosticarea infectării cu virusul HIV.
Pentru creşterea eficacităţii, dar mai ales pentru diminuarea riscului de apariţie a
rezistenţei, se utilizează asociaţii de 2 (biterapie) sau 3 (triterapie) medicamente
antiretrovirale. Rezistenţa viruşilor apare ca urmare a producerii unor mutaţii genetice ale
virusului şi se consideră că probabilitatea să apară 2 sau 3 mutaţii concomitent este mai
mică decât probabilitatea să apară o singură mutaţie. Probabil că este de preferat asocierea
unor medicamente cu mecanisme de acţiune diferite, spre exemplu un inhibitor nucleozidic
de reverstranscriptază cu un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază şi un inhibitor
de protează. Tratamentul este pe toată durata de evoluţie a bolii. Uneori, chiar în condiţii
de biterapie sau triterapie se dezvoltă rezistenţă la medicamentele utilizate, ceea ce impune
revizuirea terapiei.

73.4. Alte antivirale

Ribavirina este un inhibitor nucleozidic al multor polimeraze, fiind activă faţă de

mai multe tipuri de virusuri, atât ADN cât şi ARN, printre care virusurile gripale A şi B,
virusurile paragripale, virusul sinciţial respirator, virusul febrei de Lassa, virusul HIV,
virusurile care produc hepatită. Este indicată în principal în tratamentul infecţiilor cu virus
sinciţial respirator (în aerosoli), febra de Lassa (intravenos), hepatita cronică de tip C (pe
cale intravenoasă sau orală). În hepatita cronică de tip C se apreciază că ribavirina
administrată în monoterapie are rezultate slabe dar eficacitatea creşte foarte mult în
asociere cu interferoni α, eventual β. În asociere cu interferon există studii care arată că
ribavirina ar putea fi eficace şi în hepatitele cronice de tip B şi D. Reacţiile adverse includ
bronhospasm, anemie hemolitică. Medicamentul s-a dovedit teratogen la animal, dar nu
există date în acest sens la om. În orice caz sarcina şi alăptarea reprezintă contraindicaţii.
În afara ribavirinei, în tratamentul hepatitei cronice de origine virală cu virus B
se utilizează de asemenea o serie de medicamente antiretrovirale printre care lamivudina
şi tenofovirul.
Telbivudina pare un antagonist specific al polimerazei (reverstranscriptazei)
virusului hepatitei B. Şi entecavirul inhibă selectiv polimeraza (reverstranscriptaza)
virusului hepatitei B dar se apreciază că, dacă se administrează la bolnavii infectaţi
concomitent cu virusul hepatitei B şi virusul HIV, creşte frecvenţa rezistenţei virusului
HIV la inhibitoarele nucleozidice de reverstranscriptază. Entecavirul este de asemenea
hepatotoxic. Adefovirul este un inhibitor al transcripţiei foarte multor virusuri dar
actualmente este utilizat numai în tratamentul infecţiilor cu virusul hepatitei B. Este
nefrotoxic, iar în cercetarea non clinică s-a dovedit mutagen şi teratogen. Toate aceste
medicamente utilizate în tratamentul hepatitelor cronice produse de virusul hepatitei B, de
obicei în asociere cu interferon, scad titrul antigenelor virale, scad frecvenţa cancerelor
hepatice, dar nu influenţează simptomatologia bolii, iar frecvenţa recăderilor este în jur de
50 %.

73.5. Interferonii

Interferonii au fost descoperiţi iniţial ca molecule endogene care interferă cu

infecţia virală. Ulterior, li s-au descris şi alte proprietăţi, cum ar fi cele antitumorale şi
antiproliferative. În principiu, există trei tipuri de interferoni, unul produs de leucocite,
notat α, altul produs de fibroblaşti, notat cu β, şi un al treilea produs de celulele T
stimulate, notat cu γ. Interferonilor α şi β li se atribuie în special proprietăţi antivirale, pe
când interferonului γ i se atribuie în special proprietăţi imunomodulatorii.
În realitate, gama moleculelor cărora li se atribuie denumirea de interferon este
mult mai largă. Ei sunt, în fapt, o clasă de citokine constituite din proteine şi glicoproteine
cu masa moleculară cuprinsă între 15 kDa şi 27 kDa, produse şi secretate in vivo de diverse
celule ca răspuns la infecţia virală sau la alţi stimuli. Au fost descrise gene diferite care
codifică sinteza interferonilor şi chiar mai multe gene pentru acelaşi tip de interferon.
Denumirea interferonilor nu este clar sistematizată la ora actuală, diferite tipuri de
interferoni purtând diverse notaţii în funcţie de gena care codifică structura sa, de celula
care produce interferonul respectiv, de modalitatea de producere sau de alte criterii. Cel
mai adesea prin literele greceşti α, β sau γ este semnificat tipul de celulă care produce
interferonul respectiv, şi la această literă se adaugă o cifră stabilită de regulă în ordinea
cronologică a identificării moleculei.
Interferonii acţionează la nivelul celulelor prin intermediul unor receptori specifici
care modifică transcripţia nucleară prin intermediul sistemului JAK-STAT. Au fost
descrise două tipuri de receptori, unul pentru interferonii α şi β, numit tipul I, şi un al
doilea pentru interferonul γ, numit tipul II. Descrirea celor două tipuri de receptori
îndreptăţeşte pe unii autori să considere că, în fapt, există numai două tipuri de interferoni
în funcţie de receptorii pe care acţionează, respectiv tipul I, care cuprinde interferonii α şi
β, şi tipul II pentru interferonul γ. Există de asemenea autori care suspicionează că, în fapt,
interferonii α şi β ar putea fi echivalenţi, de vreme ce acţionează pe acelaşi tip de receptori.
Într-un asemenea context, cel puţin pentru interferonii α, diversele tipuri apărute şi
utilizate în terapeutică ar putea să difere între ele numai din considerente farmacocinetice.
Spectrul de activitate antivirală este larg incluzând virusurile herpetice, varicelo-
zosterian, citomegalic, virusul hepatitei B, C şi probabil şi altor hepatite. Mecanismul
constă probabil în inhibarea replicării virale. Ca antitumoral interferonul γ sau de tip II
acţionează probabil prin prelungirea ciclului de multiplicare a celulelor tumorale şi
epuizarea unor metaboliţi.
Utilizările sunt relativ limitate. Cel mai adesea ca antivirale se utilizează în
tratamentul hepatitelor cronice de tip B şi C. Ca antitumorali se utilizează în leucemia cu
celule păroase, leucemia granulocitară cronică, sindromul Kaposi.
Reacţiile adverse sunt relativ numeroase. Cel mai frecvent întâlnit este probabil un
sindrom pseudogripal care cedează însă la analgezice, antipiretice, antiinflamatoare
obişnuite de tip paracetamol. Alte reacţii adverse mai frecvente includ greţuri, diaree,
dureri abdominale, modificări dermatologice, cum ar fi alopecie, prurit, dermatite,
uscăciunea pielii, tulburări hematologice cum ar fi o neutropenie moderată, rareori severă.
În ultima decadă a apărut posibilitatea cuplării moleculelor de interferon cu o
moleculă de polietilenglicol (PEG) procedeu cunoscut sub numele de PEG-ilare, iar
interferonii respectivi fiind cunoscuţi sub numele de PEG-interferoni. PEG-ilarea nu
modifică proprietăţile farmacodinamice ale interferonului, creşte durata absorbţiei după
administrarea subcutanată fără să scadă biodisponibilitatea şi creşte foarte mult timpul de
înjumătăţire. Aceasta permite menţinerea unor concentraţii ridicate şi constante pe o
perioadă lungă de timp, chiar în condiţiile unei administrări comode, o dată pe săptămână,
fapt de natură să crească semnificativ eficacitatea terapiei cu interferoni, mai ales în
tratamentul hepatitelor virale cu virus B şi C.
 74. Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar multe
dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în terapia
afecţiunilor fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal efectului lor
mai intens şi a frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte antifungice utilizate
tot sistemic. În plus, ele se pot administra oral, având eficacitate asupra infecţiilor fungice
sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii ani,
datorită progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe precum şi a
bolilor infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau antibiotice cu spectru larg.

74.1. Antifungicele sistemice

Amfotericina B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic macrolidic

polienic. Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în care se
administrează pe cale intravenoasă. În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus,
Blastomyces dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix shenci.
Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în funcţie de agentul patogen şi de
concentraţie. Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor fungice, cu
formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea sistemică mare, în special
renală, a amfotericinei B se poate datora legării de colesterolul din compoziţia membranei
celulelor macroorganismelor. Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B
condiţionată într-un înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana celulară a
organismului-gazdă, ceea ce ar permite folosirea de doze mai mari, cu o toxicitate mai mică. În
afara acţiunii antimicotice, amfotericina B are proprietăţi imunostimulante atât ale imunităţii
umorale, cât şi celulare. Semnificaţia clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.
Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol
membranar sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a antibioticului.
Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se absoarbe puţin din tractul
gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar
puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie
intravenoasă lentă în micozele sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite
cavităţi, în articulaţii sau în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).
Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea infecţiilor micotice
severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate sistemică ridicată, în prezent se
utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie, pentru a scădea rapid încărcătura fungică;
ulterior este înlocuită cu un derivat azolic, pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea
recidivelor. Se poate administra în monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune,
în meningita cu Candida sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.
Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări
tensionale, aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.
Flucitozina este înrudită chimic cu fluorouracilul (a se vedea fig. nr. 74.1.) Spectrul
antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând majoritatea tulpinilor de
Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida. Flucitozina acţionează prin
intermediul fluorouracilului care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor
sensibile. Celulele umane nu pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină
toxicitatea sa selectivă pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza,
împiedicând sinteza de ADN. Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul
tratamentului, flucitozina se asociază uneori cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea
cu amfotericina B este sinergică, deoarece aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei
prin membrana alterată a celulei fungice.
Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se distribuie larg în ţesuturi, trece în
lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de 99% sub formă neschimbată, prin urină. Este
mai bine suportată decât amfotericina B, putând provoca, în special la doze mari, afectarea
măduvei hematopoietice şi toxicitate hepatică.
 Fig. nr. 74.1. Structura chimică a flucitozinei, ketoconazolului şI fluconazolului.

Azolii sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o toxicitate mai
redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate anterior. De aceea,
încă de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol important în terapia
sistemică a infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de azot
de la nucleul azolic (a se vedea fig. nr.74.1). Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol,
miconazol, clotrimazol şi econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în
terapia topică, iar ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce mai puţin
administrat oral, fiind preferată calea de administrare locală. Din clasa triazolilor fac parte
itraconazolul, voriconazolul şi fluconazolul, utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor
fungice.
Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei de ergosterol, componentă
esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-α-sterol-demetilazei de la nivelul
sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor. Specificitatea lor de acţiune derivă din
afinitatea mai mare pentru enzimele fungice decât pentru cele umane. Imidazolii au un grad mai
redus de specificitate în comparaţie cu triazolii, de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor
adverse şi a interacţiunilor medicamentoase. Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu
conferă o specificitate de acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele
antibacteriene, astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida, Cryptococcum
neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis,
dermatofiţi şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este în creştere datorită selectării
de mutanţi rezistenţi prin utilizare crescută.
Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică,
fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP 3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate, prin reducerea
metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice orale, ciclosporină,
terfenadină, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de generaţie nouă, tip terfenadină,
astemizol sau cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei unor aritmii grave, mai ales de tipul
torsadei vârfurilor. Azolii nu se administrează la femeile gravide şi care alăptează.
Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită
toxicităţii sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic cromozomial
bacterian, este din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în prezent mai mult în
aplicaţii topice.
Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat în micoze
sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice produse de dermatofiţi
şi levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează imediat după o masă principală.
Datorită legării marcate de proteinele plasmatice are un timp de înjumătăţire lung, de
aproximativ 20 de ore, după o doză unică. Se concentrează bine la nivel tisular, dar foarte puţin
în salivă şi LCR. În candidozele orale se administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.
Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de capsule
sau suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună după administrarea
orală, absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de înjumătăţire plasmatic lung, de
aproximativ 30 de ore, motiv pentru care se administrează în doze unice zilnice, pe perioade
variabile de timp. Este activ pe levuri (genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor
sistemice, orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau antibiotice
polienice (nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen lung, pentru
prevenirea stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia SIDA). Dozele utilizate
sunt de 100-200 mg/zi.
Griseofulvina este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este activă pe cale
orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi unghiilor produse de genul
Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum. Acesta din urmă răspunde slab la alte
antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei acizilor
nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două ori mai bine dacă
este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză împreună cu grăsimi. Deoarece
se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile bogate în keratină (piele, unghii),
griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al dermatofiţiilor pe perioade lungi de timp (chiar
6 luni în onicomicoza piciorului).
 Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări neuropsihice.
Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.
Terbinafina este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg. Este fungicid
şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei fungice. Consecutiv, se
acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se concentreză în ţesuturile bogate în
keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se administrează pe cale orală, în doză unică zilnică
(comprimate de 250mg), în tratamentul dermatofiţiilor, în special al onicomicozelor, pe perioade
lungi de timp, de 12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi cefalee.
Nu afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă interacţiuni medicamentoase
semnificative clinic.
Echinocandinele sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au o structură
complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi. Sunt active în
principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus, Pneumocystis şi Histoplasma. Acţionează la
nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de beta-glucan, care este crucial pentru
sinteza peretelui celular şi menţinerea echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea celulei
fungice, cu efect fungicid. Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina,
micafungina şi anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar pe
cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase, singure sau în asociere cu alte
antifungice.

74.2. Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol), a

antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor macrolidice (natamicina) sau
compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale locală în
tratamentul infecţiilor superficiale fungice cauzate de diferite specii de candida, dermatofiţi sau
Pityrosorum orbiculare.

74.2.1. Derivaţii azolici topici

Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în prezent

din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ mari. De aceea se
foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule vaginale de 400 mg,
şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze mucoase şi cutanate, în pitiriazis
versicolor, în dermatita seboreică, în diverse tricofiţii (pityriazis capitis).
Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice – cremă
2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de 1200 mg, lavandă
vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în candidoze cu diverse localizări
cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se utilizează sub formă de gel 25 mg/ml
aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de comprimate bucale pentru supt 250 mg, tot la
6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are avantajul că nu se absoarbe digestiv, deoarece după
absorbţie ar avea o toxicitate sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în cheilita angulară
precum şi în infecţiile candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane imunodeprimate. Ca
reacţii adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă cutanată sau prurit.
Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de activitate pe
dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile genitale mixte,
micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.
Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător econazolului,
utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.
Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi şi levuri;
la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium minutissimum
(eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi) precum si pe Trichomonas
vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică este nesemnificativă. Este
condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%,
comprimate vaginale de diferite concentraţii. În candidoza orofaringiană se administrează sub
formă de comprimate bucale a 10mg, care se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii
fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5 comprimate pe zi timp de 14 zile.

74.2.2. Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul infecţiilor

micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6 şi 7,5. Are un
spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma, Cryptococcus
neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi nici din tractul gastro-
intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii bucale sau faringiene, precum şi în
stomatitele cronice, se administrează sub formă de comprimate sau suspensie bucală, 10-100 mg
la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează sub
formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe zi.
Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.
Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar local,
datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de Candida, nistatina este
activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi (Epidermophyton,Tricophyton,
Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a scădea
colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii imunodeprimaţi sau după
tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată în
lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent antifungic
sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale mucoaselor,
pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului. Este medicamentul de ales în diferitele infecţii
candidozice ale mucoasei bucale (moniliază orală, stomatită candidozică, stomatită peridentară).
Pentru aceste indicaţii se administrează sub formă de suspensie 100000 u.i/ml din care 2-3 ml se
ţin în gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se repetă la 6 ore, minim 10 zile şi 48
ore după remisia simptomatologiei. În stomatita peridentară se utilizează unguentul cu nistatină
(100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după administrarea orală
(greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie gustul amar, neplacut.
 Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se leagă
ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea microorganismelor fungice.
Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida, dermatofiţi, Trichomonas vaginalis,
Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se absoarbe sistemic după administrarea orală. Este
condiţionată sub formă de cremă 2%, loţiune, ovule vaginale de 150mg, comprimate orale a
100mg sau preparate pentru uz oftalmic (unguente oftalmice sau colire în concentraţie 5%). Este
utilizată în infecţii fungice cutanate, orofaringiene, vaginale, oculare, etc.
 75. Chimioterapicele antiparazitare

Aceasta clasă de medicamente include o serie întreagă de chimioterapice cu acţiune

specifică asupra unor paraziţi din genul Plasmodium, Entamoeba, Trichomonas, Giardia şi cu
actiune faţă de viermii care pot parazita intestinul omului.

75. 1. Chimioterapicele antimalarice

Sunt chimioterapice cu acţiune electivă asupra paraziţilor din genul Plasmodium –

Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax. Ele
reprezintă agentul etiologic al malariei. Boala poate apărea sporadic, este transmisă prin
transfuzii de sânge sau cu ocazia unor călătorii în zone ale globului în care malaria nu a fost
eradicată.
Din punct de vedere al structurii chimice, antimalaricele au fost împărţite în mai multe
grupe: derivaţi de 4 – aminochinolină: clorochina, derivaţi de 8 aminochinolină: primachina,
diaminopirimidine: pirimetamina şi trimetoprimul, derivaţi chinolinici: chinina şi
meflochina, artemisinine.
Antimalaricele acţionează în diferite faze ale dezvoltării şi înmulţirii parazitului având
acţiune schizontocidă hematică (clorochina, meflochina, chinina, artemisininele),
schizontocidă tisulară (primachina, pirimetamina) sau gametocidă (primachina, pirimetamina,
clorochina). Acestea din urmă se pot folosi pentru profilaxia epidemiologică a bolii, deoarece pot
opri raspândirea malariei (a se vedea fig. nr. 75.1.).
 Fig. nr. 75.1. Modalităţi de intervenţie chimioterapică şi chimioprofilactică în malarie (f=Pl. Falciparum, v
= Pl. vivax, m = Pl. Malarie).

Clorochina este chimioterapicul folosit în mod obişnuit în tratamentul curativ sau

profilactic al malariei. Acţiunea ei plasmodicidă se datorează fixării de ADN, cu inhibarea
consecutivă a sintezei acizilor nucleici şi a proteinelor. Ea se acumulează în concentraţii mari în
eritrocitele parazitate, fapt ce explică acţiunea sa selectivă. Clorochinei i se mai atribuie şi
proprietăţi antiinflamatorii de tip particular, ea putând fi utilizată în tratamentul de fond al
poliartritei reumatoide. De regulă se administrează oral, dar se poate administra şi injectabil în
coma din malaria cu Pl.falciparum sau în accesul pernicios. Clorochina este indicată în stadiul
acut de malarie, pentru eradicarea formelor eritrocitare ale parazitului.În general este bine
suportată, dar pot apărea reacţii adverse digestive sau tulburări hepatice.
Hidroxiclorochina este foarte asemănătoare clorochinei, având proprietăţi antipaludice,
dar şi antiinflamatorii.
Primachina are acţiune plasmodicidă faţă de paraziţii din ficat şi faţă de formele sexuate
din sânge. Acţionează similar clorochinei. Este indicată pentru eradicarea formelor hepatice
(hipnozoiţii) şi pentru prevenirea recăderilor de malarie. În doze mari, poate provoca
methemoglobinemie de natură toxică. Poate cauza şi anemie hemolitică idiosincrazică la bolnavii
cu deficit în glucozo-6- fosfatdehidrogenază, de aceea se dozează G6PGH înainte de începerea
tratamentului cu primachină.
Pirimetamina acţionează prin inhibarea dihidrofolat-reductazei plasmodiilor, cu
blocarea formării acidului tetrahidrofolic. Asocierea sa cu o sulfamidă (sulfadoxina sau
sulfadiazina) sau cu o sulfonă (dapsona) este sinergică, deoarece cele două chimioterapice
combinate blochează secvenţial unele etape ale formării acidului folic (sulfamida şi sulfona
inhibă dihidropteroat sintetaza). De asemenea, în acest fel este micşorat riscul dezvoltării
rezistenţei. Asociaţiile mai sus menţionate se pot administra oral în tratamentul şi profilaxia
malariei cu Plasmodium falciparum, în condiţiile în care parazitul este rezistent la clorochină. În
doze mari, pirimetamina poate provoca anemie megaloblastică şi leucopenie, reversibile la
oprirea medicaţiei.
Proguanilul este un derivat biguanidic care acţionează asemănător pirimetaminei.
Meflochina are acţiune schizontocidă hematică marcată, fiind eficace, chiar în doză
terapeutică unică, faţă de Plasmodium falciparum polichimiorezistent.
Chinina este un alcaloid din scoarţa arborelui de Cinchona care acţionează gametocid,
prin interferarea sintezei proteinelor, datorită legării de ADN. Chinina are şi alte actiuni,
pentru care însă nu este utilizată în mod curent (efect analgezic şi antipiretic slab, anestezic local,
deprimant cardiac şi hipotensor, deprimant al excitabilităţii plăcii terminale motorii). Este de ales
în malaria severă, în care se administrează pe cale intravenoasă, precum şi în cazurile de malarie
cu Plasmodium falciparum rezistent la clorochină şi la pirimetamină – sulfadoxină. Provoacă
hipotensiune şi aritmii severe dupa injectarea intravenoasă, iar în doze mari sau la idiosincrazici
poate dezvolta un cinconism acut manifestat prin tinitus, vertij, surditate, cefalee, tulburări de
vedere, greaţă, diaree, febră, erupţii cutanate diverse. Ocazional, poate determina discrazii
sanguine.
Artemisininele sunt o grupă de endoperoxizi lactonici din care fac parte mai multe
substanţe: artemisinina (insolubilă în apă, se administrează oral), artesunat (hidrosolubilă, se
administrează oral, injectabil intravenos, intramuscular sau intrarectal), artemether (liposolubilă,
se administrează oral, intrarectal sau injectabil intramuscular) şi dihidroartemisinina
(hidrosolubilă, se administrează oral). Artemisininele reprezintă substanţa activă dintr-un extract
vegetal utilizat ca antipiretic în China de aprox. 2000 de ani.
Artemisininele au o acţiune schizontocidă hematică rapidă, deoarece se concentrează în
vacuolele parazitare şi eliberează radicali liberi după clivajul lanţurilor endoperoxidice ale
acestora.
Artemisininele nu se utilizează singure în terapia malariei, ele făcând parte din 5 scheme
polichimioterapice utilizate în tratamentul malariei induse de Plasmodium falciparum
necomplicate. Artemisinina sau derivatele se asociază cu diverse chinolone (piperachină,
meflochină). În plus, artemisininele sunt eficace în tratamentul malariei falciparum complicate,
preparatele intrarectale sau injectabile de artesunat fiind superioare chininei în tratamentul
formelor severe de malarie falciparum.
Artemisininele sunt în general bine tolerate, reacţiile adverse putând apărea la doze foarte
mari.

75. 2. Chimioterapicele active în amebiază, tricomoniază şi giardioză

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză derivat de 5–nitroimidazol; este activ

faţă de Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Are şi acţiune
bactericidă faţă de bacilii Gram–negativ anaerobi (Bacteroides, Helicobacter), faţă de cocii
Gram–pozitiv anaerobi (Peptostreptococcus) şi faţă de majoritatea clostridiilor (inclusiv C.
difficile).
 Metronidazolul este activat intracelular printr-un proces de reducere a grupării sale
nitro sub acţiunea enzimelor proprii microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii).
Se formează compuşi intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a
proteinelor şi membranelor celulare ale microorganismelor patogene.
Metronidazolul se absoarbe bine după administrare orală şi se distribuie bine în ţesuturi,
inclusiv în LCR, creier, abcese. Are un timp de înjumătăţire (T1/2) relativ scurt, de 7.5 ore.
Este principalul chimioterapic activ în dizenteria amebiană acută, înlăturând atât paraziţii
intestinali, cât şi pe cei din focarele extraintestinale. În trichomonaza vaginală este folosit atât pe
cale sistemică, în doză unică (2 grame) sau 250mg de 3 ori pe zi timp de 3-7 zile, dar şi
intravaginal. În giardioză tratamentul oral durează de obicei trei zile. Este de asemenea de primă
alegere în infecţiile abdominale sau ale sistemului nervos central cu anaerobi, în asociere cu
aminoglicozide (gentamicina) sau beta-lactamine (ampicilina, amoxicilina). Este eficace în
diareea produsă de Clostridum difficile şi în infecţiile cu Helicobacter pylori, la bolnavii cu ulcer
gastric sau duodenal.
Metronidazolul provoacă relativ frecvent tulburări digestive (anorexie, greaţă, gust
metalic neplăcut). Administrarea sa în timpul meselor poate scădea riscul reacţiilor adverse
digestive. În doze mari poate determina tulburări neurologice de natură toxică (nevrită periferică,
vertij, ataxie, crize epileptice). Poate colora urina în roşu-brun. Este contraindicat consumul de
băuturi alcoolice pe durata tratamentului cu metronidazol, deoarece pot apărea reacţii de tip
disulfiram (flush, greţuri, vărsături, ameţeli, tahiaritmii). Datorită unor posibile efecte teratogene
nu este indicată administrarea sa în timpul sarcinii.
Tinidazolul, ornidazolul, nimorazolul sunt derivaţi de nitroimidazol cu proprietăţi
asemănătoare cu metronidazolul, dar cu un T1/2 mai lung, de 12-14 ore, şi cu un profil de
siguranţă superior. (a se vedea fig.nr.75.2.).

Fig. nr. 75.2. Structura chimică a unor derivaţi de nitroimidazol

Diloxanida furoat este un amebocid activ doar pe chisturile din lumenul intestinal. Este
indicat în infecţiile intestinale amebiene asimptomatice. Se poate asocia cu un amebocid tisular,
ex. metronidazol, pentru tratarea infecţiilor intestinale şi extraintestinale. În general este bine
tolerată, putând da flatulenţă.
Cliochinolul are proprietăţi antiseptice intestinale şi este activ faţă de chisturile amebiene
din lumenul intestinal.Poate produce fenomene de iodism. Este contraindicat la hipertiroidieni.
Diiodohidroxichinolina (iodochinol) este asemănătoare cliochinolului.
 Clorochina, larg folosită ca antimalaric, este şi un amebocid activ, fiind eficace în
amebiaza hepatică, datorită acumulării în ficat dupa administrarea orală.
Paromomicina este un antibiotic aminoglicozidic cu proprietăţi amebocide, fiind
utilizată în amebiaza intestinală şi uneori în tratamentul teniazelor. Absorbţia sa digestivă este
minimă, deci nu are efecte sistemice. Pe cale injectabilă, este utilizată în leişmanioza viscerală.
Mepacrina este un colorant de sinteză util în giardioză, mai ales în cazurile rebele la alte
tratamente. Ea se acumulează în ţesuturi, de unde se eliberează lent şi se elimină lent prin urină.
Poate colora pielea în galben şi unghiile în brun (efecte reversibile).

75.3. Chimioterapicele antihelmintice

Antihelminticele sunt chimioterapice active faţă de diferiţi viermi care parazitează

intestinul omului şi alte ţesuturi şi organe.
Mebendazolul este un derivat benzimidazolic sintetic cu proprietăţi antihelmintice cu
spectru larg. Este activ pe nematode: Trichiuris trichiuria, Ankylostoma duodenale, Trichinella
spiralis, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis. Este captat electiv de către paraziţii
sensibili pe care îi imobilizează şi îi omoară. El inhibă ireversibil procesul de captare a
glucozei, scade cantitatea de glicogen, fapt ce împiedică formarea de ATP, cu degenerarea
citotoxică a microtubulilor.
Mebendazolul nu se absoarbe practic după administrarea orală decât într-o proporţie
foarte mică (10%). Este transformat în metaboliţi inactivi la primul pasaj hepatic şi are un T1/2 de
2-6 ore.
Este de ales în tratamentul trichocefalozei, ankylostomiazei, ascaridiozei şi oxiurazei.
Este avantajos în cazurile de infestare multiplă. În doze mari este indicat în echinococoza
inoperabilă precum şi în chisturile hidatice hepatice. În condiţiile dozajului obişnuit este lipsit de
toxicitate sistemică. Este contraindicat în timpul sarcinii şi la copiii sub doi ani.
Albendazolul este tot un derivat benzimidazolic. Este un antihelmintic cu spectru larg
activ faţă de nematode, dar şi faţă de multe cestode – Echinococcus granulosus, Cysticercosis.
Poate omorî şi ouăle de Ascaris, Ankylostoma, Trichiuris. Acţionează similar mebendazolului.
După administrare orală, se absoarbe inconstant, absorbţia fiind crescută după un prânz
bogat în grăsimi. Suferă un fenomen de prim pasaj hepatic şi se transformă în metabolitul activ –
albendazol sulfoxid. Are un T1/2 de 8-12 ore. Metabolitul sulfoxid se distribuie larg la nivel
tisular, în LCR şi în chistele hidatice.
Este larvicid în boala hidatică (Echinococcus granulosus), cysticercoză, ascaridioză şi
ankylostomiază, unde poate omorî ouăle acestor paraziţi. Se administrează pe stomacul gol când
se utilizează împotriva paraziţilor din lumenul intestinal şi după o masă bogată în grăsimi pentru
omorârea paraziţilor de la nivel tisular.
Este de primă alegere în infecţiile cu oxiuri, unde este eficace practic 100% după o doză
unică de 400mg. Această doză poate fi repetată la 2 săptămâni interval. Are indicaţii similare
mebendazolului.
Albendazolul este util şi în tratamentul larvei migrans cutanate sau viscerale precum şi al
capilariazei intestinale.
 Nu are practic reacţii adverse la doze uzuale şi în tratamente scurte, de 1-3 zile. În
tratamente mai lungi, poate da dureri abdominale, fatigabilitate, creşterea transaminazelor
hepatice.
Tiabendazolul este un tiazolil–benzimidazol. Are efect vermicid şi un spectru larg, fiind
activ atât pe diferite nematode care parazitează intestinul cât şi pe formele larvare, migrante, de
Strongyloides. Inhibă fumarat-reductaza, producând paralizia viermilor. Are în plus acţiune
antiinflamatorie, analgezică şi antipiretică, precum şi efecte imunomodulatorii prin acţiune la
nivelul limfocitelor T. Este activ şi în larva migrans cutanată, caz în care se administrează local
sau oral, timp de 2 zile.
Se absoarbe repede după administrare orală şi se metabolizează în întregime. Are o
toxicitate superioară albendazolului, motiv pentru care este mai puţin utilizat în prezent.
Pirantelul pamoat este un derivat activ faţă de nematode (Ascaris lumbricoides,
Enterobius vermicularis, Ankylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylus
orientalis). Intoxică viermii intestinali prin paralizia lor spastică datorită depolarizării plăcii
terminale motorii, consecutiv inhibării colinesterazei şi eliberării de acetilcolină. Nu este activ
pe formele migratorii tisulare sau pe ouă. Se absoarbe puţin din intestin, unde realizează
concentraţii mari. Este de ales în ascaridioză şi oxiurază, în doză unică, ce se poate repeta după
două săptămâni.
Pirviniul embonat este un colorant ce acţionează toxic îndeosebi faţă de Enterobius
vermicularis, pe care îl paralizează şi îl omoară. Nu se absoarbe după administrare orală, deci
realizează concentraţii mari în mucoasa intestinală şi nu prezintă toxicitate sistemică. Colorează
scaunul în roşu.
Piperazina este activă faţă de Ascaris lumbricoides şi Enterobius vermicularis. Provoacă
paralizia flască a viermilor prin hiperpolarizarea membranei celulelor musculare, cu eliminarea
paraziţilor din intestin. Necesitatea tratamentului pe o perioadă de mai multe zile, precum şi
unele reacţii toxice care pot apărea (tulburări neurologice), au făcut ca piperazina să fie mai puţin
folosită în prezent. Este contraindicată în insuficienţa renală şi în epilepsie. De asemenea, nu se
asociază cu pirantelul deoarece între ele există un antagonism reciproc.
Levamisolul este un derivat aminotiazolic. Este activ faţă de multe nematode, în special
faţă de Ascaris lumbricoides. Produce paralizia viermilor prin inhibarea fumarat-reductazei.
Poate fi utilizat în tratamentul de fond al poliartritei reumatoide şi altor afecţiuni inflamatorii
cronice. Se absoarbe complet din intestin, optim postprandial, şi este metabolizat în majoritate
hepatic. Se administrează oral, în doză unică, în terapia ascaridiozei.
Niclosamida este un vermicid foarte activ faţă de cestode: Taenia saginata, Taenia
solium, Botriocefalul, Hymenolepis nana. Inhibă fosforilarea oxidativă şi stimulează ATP-aza
paraziţilor sensibili. Viermii intoxicaţi devin vulnerabili la proteazele intestinale şi se elimină
prin scaun. Niclosamida este insolubilă, deci nu se absoarbe intestinal. Este foarte bine suportată.
Provoacă uneori tulburări digestive minore.
Alte antihelmintice active în special faţă de filarii şi trematode sunt: dietilcarbamazina,
ivermectina, praziquantelul.