39.

Medicaţia osteoporozei

Osteoporoza este o afecţiune caracterizată printr-o distrucţie accentuată a matricei osoase

în paralel cu o formare osoasă insuficientă. Ea are multiple cauze, cea mai frecventă fiind
scăderea marcată a secreţiei de estrogeni la femeile în postmenopauză sau care au suferit o
castrare chirurgicală. La bărbaţi, osteoporoza este mai rar întâlnită, dar poate apărea la cei
castraţi chirurgical sau care urmează un tratament cu inhibitori ai sintezei de androgeni.
Medicaţia osteoporozei este complexă. Cele 3 substanţe menţionate anterior, care sunt principali
reglatori endogeni ai homeostaziei minerale osoase, fosfo-calcice, sunt active practic în
profilaxia sau tratarea acestei afecţiuni. În afară de acestea, mai există o serie de substanţe
medicamentoase care se utilizează în prezent în terapia osteoporozei; acestea vor fi analizate în
continuare.

39.1.Bifosfonaţii

Sunt analogi ai pirofosfatului, reglator fiziologic al remanierii osoase, şi conţin în moleculă

gruparea P-C-P nonhidrolizabilă. Utilitatea lor clinică se datorează capacităţii de a inhiba selectiv
procesul de resorbţie osoasă, cu scăderea numărului şi activităţii osteoclastelor şi creşterea
densităţii osoase. În plus, este întârziată atât formarea cât şi dizolvarea cristalelor de
hidroxiapatită, crescându-le stabilitatea. Recent, s-a descris doar pentru amino-bifosfonaţi
(alendronat, risedronat, pamidronat) o acţiune de inhibiţie a pirofosfat-sintetazei, enzimă
implicată în ciclul mevalonatului, care este foarte important în supravieţuirea osteoclastelor. În
acelaşi timp, s-a demonstrat în studii pe animale de laborator, că statinele hipocolesterolemiante
(ex. Lovastatina), care blochează sinteza mevalonatului, stimulează procesul de formare osoasă.
Astfel, ciclul mevalonatului pare să fie important în turn-over-ul osos şi poate reprezenta o nouă
ţintă terapeutică, ce urmează a fi cercetată în vederea dezvoltării de noi clase de medicamente
anti-osteoporotice.
Există în uz clinic mai multe forme: etidronatul de primă generaţie, utilizat în boala
Paget, alendronatul, de generaţie mai recentă, alături de risedronat, ibandronat, pamidronat
şi zoledronat, utilizaţi şi în osteoporoză.
 Bifosfonaţii au o farmacocinetică aparte, în sensul că doar 10% din doza orală se
absoarbe, procent redus de alimentele administrate concomitent. Aproximativ jumătate din doza
absorbită se acumulează în oase, timp de mai multe luni, durata retenţiei depinzând de turn-over-
ul osos, iar restul este excretat neschimbat în urină.
Reacţiile adverse ale bifosfonaţilor sunt dependente de doză şi de calea de administrare.
Toate substanţele din această clasă au efecte iritante intense la nivelul esofagului şi stomacului.
Pentru minimalizarea acestor fenomene nedorite şi creşterea biodisponibilităţii orale,
comprimatele trebuie administrate pe stomacul gol, cu aprox. 200ml apă şi după administrare
pacientul trebuie să stea 30 de minute în poziţie ortostatică. O altă metodă de evitare a
fenomenelor iritative directe la nivelul esofagului şi stomacului o constituie folosirea formelor de
administrare pe cale intravenoasă (ibandronat sodic, pamidronat disodic, zoledronat). O altă
complicaţie o reprezintă osteonecroza mandibulară, care este rară în condiţiile utilizării dozelor
uzuale, în osteoporoză, ea fiind mai fecventă când se administrează doze mari intravenoase în
tratamentul metastazelor osoase sau a hipercalcemiei patologice din neoplazii. Recent, s-au
descris cazuri de fracturi femurale subtrohanteriene, care sunt relativ atipice şi apar după
tratamente prelungite cu bifosfonaţi. Explicaţia acestor fracturi poate fi aceea că bifosfonaţii
suprimă în mod exagerat turn-over-ul osos (atât resorbţia cât şi formarea) şi favorizează apariţia
aşa-numitelor oase de porţelan, tari, dar uşor casabile. Din aceste motive, se recomandă ca
tratamentul continuu cu bifosfonaţi să nu depăşească 5 ani.
Principalele lor contraindicaţii sunt insuficienţa renală şi ulcerul gastric sau esofagian.
Etidronatul sodic este indicat în boala Paget deoarece inhibă resorbţia osoasă. Alte
indicaţii sunt hipercalcemia din bolile maligne sau calcificările ectopice. Utilizarea sa este
limitată de faptul că poate induce defecte de mineralizare a osului neoformat, cu risc crescut de
fracturi.
Alendronatul sodic are avantajul că nu are practic acţiune demineralizantă, împiedicând
în schimb resorbţia osoasă. De aceea, este bifosfonatul de ales şi cel mai utilizat până în prezent,
pentru tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză. Se poate administra zilnic 10 mg,
sau o dată pe săptămână, forma retard de 70 mg. În doze mai mari, de 40 mg/zi, este indicat în
boala Paget, cu risc crescut de iritaţie gastrică. Studii clinice indică faptul că alendronatul poate
fi util şi în alte forme de osteoporoză, inclusiv cea indusă de terapia cu glucocorticoizi.
Risedronatul sodic este autorizat, alături de alendronat, pentru tratamentul osteoporozei,
în doze zilnice de 5mg sau săptămânale de 35mg.
Ibandronatul sodic se poate administra pe cale orală zilnic, 2.5mg sau lunar, 150mg, sau
parenteral, pe cale intravenoasă (3mg la 3 luni).
Pamidronatul disodic ca şi zoledronatul se administrează doar parenteral, pe cale
intravenoasă (5mg la interval de 1 an).

39.2. Denosumabul
 Denosumab-ul este un anticorp monoclonal uman care se fixează şi inhibă acţiunea
RANKL. Ligandul RANK este o proteină secretată de osteoblaste care are rolul de a stimula
osteogeneza prin fixarea de RANK, receptorul pentru RANKL prezent pe osteoclaste şi pe
precursorii acestora. Prin interferarea funcţiei RANKL, denosumab-ul inhibă formarea şi
activitatea osteoclastelor. Are astfel un efect de inhibare a resorbţiei osoase, motiv pentru care a
primit recent autorizarea de a fi utilizat în tratamentul oeteoporozei postmenopauză precum şi a
unor cancere cu potenţial metastazant în oase (prostată şi sân). Studiile clinice au evidenţiat că
denosumab are efect de reducere a numărului de fracturi vertebrale şi non-vertebrale, având o
eficacitate similară bifosfonaţilor.
Denosumab se admnistrează în injecţii subcutanate, o dată la 6 luni.
Reacţiile adverse sunt minime, dar există posibilitatea creşterii frecvenţei infecţiilor
deoarece unele celule aparţinând sistemului imun exprimă receptori pentru RANKL. În plus, prin
suprimarea turn-over-ului osos, denosumab poate avea efecte negative la nivel osos, similare
bifosfonaţilor (osteonecroză de mandibulă, fracturi subtrohanteriene).

39.3.Fluorul

Fluorul se concentrează la nivelul oaselor şi al dinţilor, unde formează cristale de

hidroxiapatită. Sub formă de fluorură de sodiu este demonstrat a fi eficient în profilaxia cariei
dentare.
Suplimentarea aportului de fluor fie prin îmbogăţirea apei, fie prin comprimate zilnice,
este cel mai eficient mod de prevenţie a cariilor dentare, cu condiţia consumului înaintea erupţiei
dentiţiei permanente. Aplicaţia topică de preparate de fluor are eficacitate maximă dacă se face
în momentul erupţiei dentare.
Cu toate că fluorul este singurul agent cunoscut până în prezent care poate stimula direct
formarea masei osoase, îndeosebi a celei trabeculare, cu creşterea progresivă a densităţii osoase,
utilizarea fluorurilor în prevenţia sau tratamentul osteoporozei de postmenopauză este
controversată. Aceasta se datorează indicelui lor terapeutic redus, cu o frecvenţă mare de apariţie
a reacţiilor adverse la doze terapeutice (greaţă, vărsături, sângerări gastrointestinale, artralgii şi
chiar artrite). Oricum, folosirea fluorurilor în terapia osteoporozei trebuie făcută prin asocierea
preparatelor de calciu, pentru a preveni apariţia osteomalaciei.
Din păcate, studiile clinice efectuate în vederea stabilirii utilităţii fluorurilor în
osteoporoză nu au avut rezultate pozitive, motiv pentru care în prezent sărurile de fluor nu sunt
indicate clar în această afecţiune.

39.4. Ranelatul de stronţiu

 Ranelatul de stronţiu are în structură 2 atomi de stronţiu legaţi de acidul ranelic, un ion
anorganic. Ranelatul de stronţiu blochează diferenţierea şi favorizează apoptoza osteoclastelor,
având efect de inhibare a resorbţiei osoase. În acelaşi timp, stimulează formarea osoasă. Prezenţa
concomitentă a acestor două acţiuni, care se apropie foarte mult de procesul fiziologic de
remaniere osoasă, nu se întâlneşte nici la bifosfonaţi, denosumab sau teriparatidă. Studiile clinice
largi efectuate până în prezent i-au demonstrat eficacitatea în creşterea densităţii minerale
osoase, în paralel cu reducerea numărului de fracturi vertebrale şi de şold. Se administrează pe
cale orală, în doze zilnice de 2 grame. Reacţiile adverse sunt minore, comparabile cu placebo.

39.5. Raloxifenul

Raloxifenul este un modulator selectiv al receptorilor estrogenici. El are acţiuni similare

estrogenilor la nivel osos, prin stimularea receptorilor estrogenici de la acest nivel, cu blocarea
selectivă a acestor receptori la nivelul sânilor si uterului. Inhibă resorbţia osoasă exagerată care
apare postmenopauză.
Raloxifenul este indicat în tratamentul osteoporozei postmenopauză sau după castrare
chirurgicală, scăzând riscul de fracturi vertebrale dar nu şi de şold. Previne creşterea riscului de
cancer de sân şi de endometru, care apare în timpul tratamentului cu estrogeni.
Are reacţii adverse mult inferioare estrogenilor, fiind similare acestora doar în ceea ce
priveşte riscul de trombembolism venos.
Se condiţionează sub formă de capsule de 60mg.