70.

Medicamentele cu acţiune specifică în poliartrita

reumatoidă

Poliartrita reumatoidă (PR) este o afecţiune inflamatorie cronică, cu patogenie

imună, caracterizată clinic prin afectarea, de obicei simetrică, a articulaţiilor periferice, cu
distrucţia progresivă a structurilor articulare şi periarticulare. Apar astfel deformări ale
articulaţiilor, în special a celor de la mâini, fapt ce afectează profund calitatea vieţii. Se pot
asocia şi manifestări sistemice variate, care agravează tabloul general al bolii.
Complexitatea şi gravitatea simptomatologiei poliartritei reumatoide impune o
terapie complexă, uneori stadială, pe termen lung, şi care să prezinte un raport risc/
beneficiu favorabil.
Antiinflamatoarele nesteroidiene oferă un beneficiu simptomatic important şi pot fi
indicate în terapia formelor uşoare de poliartrită reumatoidă, deoarece reduc inflamaţia şi
durerea articulară. Nu modifică însă progresia bolii, în speţă distrucţia osoasă şi
cartilaginoasă şi nici nu induc remisia afecţiunii.
Antiinflamatoarele steroidiene - cortizonii – sunt larg folosite în terapia poliartritei
reumatoide deoarece diminuă şi uneori suprimă manifestările clinice la mulţi bolnavi. Pot
fi indicate în pusee de acutizare ale bolii pentru menţinerea funcţionalităţii articulare, dar
dezavantajul lor major constă în complicaţiile după utilizarea pe termen lung:
corticodependenţă, ulcer gastric, hipertensiune, diabet zaharat şi nu în ultimul rând
osteoporoză, afecţiune frecvent întâlnită în asociere cu poliartrita reumatoidă. De
asemenea, se pot administra intraarticular, în cazul în care este afectat un număr mic de
articulaţii.
O altă categorie importantă de medicamente utilizate în tratamentul poliartritei
reumatoide sunt medicamentele care opresc sau încetinesc progresia bolii, numite de aceea
uneori şi antireumatice modificatoare ale bolii. Efectul lor începe să devină vizibil după 6
săptămâni până la 6 luni şi se manifestă prin atenuarea fenomenelor inflamatorii şi
dureroase articulare, precum şi a celor extraarticulare (tip noduli reumatoizi), scăderea
VSH-ului şi a factorului reumatoid, un marker al intensităţii afecţiunii la mulţi bolnavi,
încetinirea progresiei radiologice a modificărilor osteoarticulare.
În concluzie, această clasă de medicamente îmbunătăţeşte prognosticul bolii prin
ameliorarea clinică şi paraclinică indusă.
Din categoria medicamentelor modificatoare ale bolii fac parte:
- compuşii de aur
- antimalaricele (clorochina, hidroxiclorochina)
- penicilamina
- sulfasalazina
- imunosupresoarele şi/sau citotoxicele (metotrexat, azatioprină, ciclosporină,
ciclofosfamidă, clorambucil, leflunomidă, micofenolat mofetil)
- medicamentele biologice.
 70.1. Compuşii de aur

Deşi au fost introduşi încă din 1920 în terapia PR, efectul lor benefic a fost dovedit
prin studii clinice abia în 1960. Astfel, s-a demonstrat că sărurile de aur reduc semnele şi
simptomele şi încetinesc progresia bolii, uneori chiar întârziind distrucţia osoasă şi
articulară. Dezavantajul lor major constă în faptul că tratamentul pe termen lung, deşi
indicat şi benefic, este grevat de multiple reacţii adverse toxice, astfel că după 7 ani doar
10% din bolnavi continuă terapia iniţială.
Mecanismul de acţiune al compuşilor de aur este incomplet elucidat. Se bazează
probabil în principal pe alterarea funcţionalităţii macrofagelor. De asemenea, inhibă
migrarea leucocitelor şi sinoviocitelor în zonele inflamate, au efecte imunosupresoare prin
mecanisme diverse (inhibarea funcţiei limfocitare, împiedicarea activării complementului),
inhibă activitatea enzimelor lizozomale, modifică sinteza colagenului etc.
Indicaţia lor de elecţie este forma activă de poliartrită reumatoidă sau puseele de
activare ale bolii cronice. Rezultate optime se obţin la bărbaţi, cu o evoluţie de maxim 2
ani a bolii şi cu probe biologice uşor sau deloc alterate.
Contraindicaţiile majore ţin de o toxicitate anterioară cunoscută a acestor
substanţe, de sarcină, insuficienţă renală sau hepatică severă sau discrazii sanguine.
Reacţiile adverse sunt frecvente (30%) şi uneori severe (10%), fiind de natură
toxică sau imună, care necesită de multe ori oprirea tratamentului. Cele mai frecvente sunt
manifestările cutanate, în special pruritul (la 15-20% din bolnavi), pigmentarea brun-
cenuşie a pielii şi mucoaselor (crisiază), fotosensibilizare, alopecie. Tulburările
hematologice pot fi uşoare – eozinofilie (semn al unor reacţii de tip alergic) sau mai grave,
putând ajunge la pancitopenie sau chiar aplazie medulară. Afectarea renală poate determina
proteinurie, cu posibila progresie spre sindrom nefrotic.
Alte reacţii adverse, mai puţin severe, constau în stomatită, gust metalic în gură,
enterocolită cu diaree, afectare oculară prin depunere locală de aur sau reacţii vasomotorii
(nitritoide).
Datorită posibilităţii apariţiei acestor reacţii este obligatoriu un examen clinic
general şi hematologic înaintea începerii tratamentului, precum şi periodic, pe parcursul
acestuia, cu întreruperea tratamentului în cazul declanşării manifestărilor nedorite serioase.
Preparatele folosite sunt fie injectabile intramuscular – aurotiomalatul de sodiu şi
aurotioglucoza (săruri de aur hidrosolubile, ce conţin 50% aur), fie orale – auranofinul
(derivat de tioglucoză, cu 29% aur).

70.2. Antimalaricele

Sunt derivaţi 4-aminochinolinici, cei mai folosiţi fiind clorochina şi

hidroxiclorochina. Sunt indicate în terapia bolilor reumatismale şi a malariei.
 Mecanismul acţiunii lor antiinflamatorii nu este cert. Inhibă răspunsul limfocitelor
T la mitogeni, scad chemotactismul leucocitar, inhibă fagocitoza, sinteza condroitin-
sulfatului şi a hialuronidazei, stabilizează membrana lizozomală şi inhibă sinteza de acizi
nucleici (ADN, ARN).
În poliartrita reumatoidă sunt indicate fie singure, fie în asociere cu AINS, în caz
de răspuns incomplet la tratamentul cu acestea. Pot fi utile şi în unele forme de lupus
eritematos diseminat, în sindromul Sjögren şi în artrita cronică juvenilă. În plus, datorită
proprietăţilor sale antiagregante plachetare, hidroxiclorochina poate fi utilă în profilaxia
trombozelor arteriale. Au eficacitate şi în fotodermatoze, în porfirii, sclerodermii, lichen,
acnee rozacee etc.
Sunt contraindicate în sarcină, afecţiuni hepatice, oculare şi în psoriazis.
Reacţiile adverse cele mai importante, care apar după o utilizare prelungită, sunt
cele oculare. La început apar dificultăţi de acomodare reversibile. Depozitele corneene,
reversibile şi dependente de doză, nu contraindică continuarea tratamentului. Principala
reacţie adversă este retinopatia, care poate deveni ireversibilă. Retinopatia poate fi
prevenită dacă nu se depăşesc 250 mg/zi de clorochină sau 400 mg/zi de hidroxiclorochină,
iar controalele oftalmologice se efectuează la 4-6 luni.
Hematologic, pot induce hemoliză la indivizii cu deficit de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenază şi agranulocitoză. Alte efecte secundare sunt la nivel cutanat, prin coloarea
în galben a tegumentelor şi mucoaselor, decolorarea părului şi genelor, toxidermii diverse.
Efectele neuropsihice se manifestă prin psihoze, insomnie (nu se administrează seara).
Farmacocinetica hidroxiclorochinei şi clorochinei este similară. După o rapidă şi
aproape completă absorbţie digestivă, ating o concentraţie plasmatică maximă în
aproximativ 3-6 ore, cu distribuţie tisulară largă. Se depozitează în ficat, splină, plămâni,
suprarenală, precum şi în zonele ce conţin pigment melanic (coroida). Se elimină lent prin
urină, în majoritate sub formă nemodificată, cu un timp de înjumătăţire plasmatic de 41-48
de ore (dar un timp de înjumătăţire din organism de 1-2 luni).
În terapia poliartritei reumatoide au o eficacitate comparabilă cu cea a compuşilor
de aur, care este evidentă după o perioadă de latenţă de 12-24 săptămâni. Pe lângă
ameliorare clinică, cu reducerea inflamaţiei şi durerii, scad VSH-ul şi titrul factorului
reumatoid, care este considerat un marker al intensităţii bolii. Totuşi, nu modifică
manifestările radiologice şi nu reduc progresia leziunilor osoase erozive.
Hidroxiclorochina sulfat este de preferat în tratamentul poliartritei reumatoide,
fiind mai eficace şi mai bine tolerată. Se începe cu o doză mai mare, de 6 mg/kg şi zi, dar
nu mai mult de 400 mg zilnic, cu scăderea la 200 mg/zi, ca doză de întreţinere, după
ameliorarea clinică.

70.3. Penicilamina

Penicilamina, un metabolit al penicilinei, este un analog al cisteinei. Ca şi pentru

compuşii de aur, efectul benefic în poliartrita reumatoidă este maxim după 3-6 luni de
tratament.
Mecanismul său de acţiune este incert. Se ştie că interferează sinteza de ADN,
colagen şi mucopolizaharide. Determină o reducere a titrului factorului reumatoid,
probabil prin desfacerea punţilor disulfidice ale macroglobulinelor sau printr-o intervenţie
la nivelul sistemului imun.
În afară de efectele în poliartrita reumatoidă, penicilamina are proprietăţi
chelatoare, fiind utilă în intoxicaţia cu metale grele (mercur, plumb) sau în boala Wilson
(degenerescenţa hepatolenticulară).
Este indicată ca terapie de rezervă la bolnavii cu PR formă activă, progresivă,
erozivă, care nu au răspuns favorabil la compuşii de aur.
Este contraindicată administrarea concomitentă pe cale orală a altor medicamente
deoarece, prin chelare, penicilamina le poate reduce absorbţia digestivă.
Are multiple reacţii adverse, motiv pentru care este utilizată limitat. Acestea pot fi
reduse prin administrarea de doze mici şi prin trecerea progresivă la dozele de întreţinere.
Majoritatea reacţiilor adverse sunt de natură imunologică. Pe primul loc se află afectarea
renală, cu proteinurie şi nefropatie prin complexe imune. Tulburările hematologice pot fi
reprezentate de agranulocitoză şi anemie aplastică. Pot apărea unele afecţiuni autoimune,
reacţii cutanate diverse, alterarea precepţiei gustative. Pentru evitarea reacţiilor adverse
grave este necesar un control periodic hematologic şi al urinii, cu oprirea tratamentului în
situaţii critice. Multitudinea reacţiilor adverse necesită la 40% din bolnavi oprirea
administrării penicilaminei.

70.4. Sulfasalazina

Este utilizată extensiv în terapia rectocolitei ulcerohemoragice (a se vedea 59.

Medicaţia bolii Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice).
Conţine în moleculă sulfapiridină şi acid 5-aminosalicilic, legate diazo. Bacteriile
din colon scindează legătura diazo, eliberând cei 2 constituenţi, care au acţiune
antiinflamatoare şi imunomodulatoare. Totuşi, se pare că sulfapiridina este mai activă în
PR.
Mecanismul său de acţiune în PR este complex, acţionând prin inhibarea eliberării
de citokine proinflamatorii produse de monocite şi macrofage (IL-1, -6, -12 şi TNF-alfa),
cu scăderea producţiei de factor reumatoid tip IgA şi IgM.
Ameliorarea clinică în PR apare după 1-3 luni de tratament, fiind, probabil,
superioară hidroxiclorochinei în reducerea eroziunii osoase, cu încetinirea progresiei
radiologice a bolii.
Reacţiile adverse sunt mai reduse decât ale celorlalte produse folosite în terapia
PR şi includ greaţă, vomă, ameţeli, cefalee şi ocazional leucopenie.
Tratamentul se începe cu 0,5 g/zi cu creştere săptămânală a dozajului.

70.5. Imunosupresivele
 Această clasă are eficacitate similară cu a compuşilor de aur în tratamentul PR şi
acţionează prin interferarea capacităţii organismului de a răspunde la agresiunea imună
prezentă în această boală. Imunosupresivele afectează celulele imunocompetente şi pe cele
conjunctive. Eficacitatea lor se manifestă numai în utilizarea pe termen lung, care este
grevată de reacţiile adverse toxice specifice clasei. (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Metotrexatul, un citotoxic şi imunosupresor potent, este utilizat în doze mici (15
mg) orale, săptămânale. Acţionează benefic în PR prin inhibarea unor enzime implicate în
sinteza acizilor nucleici. Inhibă ireversibil dihidrofolat-reductaza, cu scăderea formării de
cofactori folaţi, urmată de scăderea sintezei de acizi nucleici. Toxicitatea sa poate fi redusă
prin administrarea de leucovorină (acid tetrahidrofolic).
Azatioprina este un citotoxic ce interferează metabolismul bazelor purinice
(acidului inozinic) şi inhibă funcţia limfocitelor B şi T, având efect imunosupresor.
Ciclofosfamida şi clorambucilul suprimă funcţia limfocitelor T şi B, prin legarea
de ADN-ul celular. (a se vedea 40. Imunosupresivele). Sunt active în tratamentul PR în
administrare orală. În plus, pot fi utilizate şi în terapia altor afecţiuni reumatice sau
autoimune severe (lupus eritematos sistemic, vasculite diverse).
Leflunomida este un agent imunosupresiv relativ recent introdus în terapia PR.
Este un promedicament care se converteşte în intestin şi în plasmă în metabolitul său activ.
Acţionează prin inhibarea sintezei bazelor pirimidinice cu scăderea sintezei de novo a
ARN-ului, cu translocarea genei p 53 în nucleu. Aceasta, odată activată, opreşte ciclul
celular în faza G1. Astfel este inhibată preferenţial proliferarea limfocitelor T autoimune şi
producţia de autoanticorpi de către limfocitele B.
Leflunomida este absorbită complet la nivel intestinal şi are un timp de înjumătăţire
plasmatică lung, de 19 zile, datorită unei legări foarte mari de proteinele plasmatice
(99,5%). Se administrează oral.
În PR are eficacitate similară metotrexatului, cu care se poate asocia în formele
incipiente de boală.
Poate produce diaree, creşterea enzimelor hepatice, afectare renală, sau leucopenie
şi trombocitopenie. Este contraindicată în sarcină deoarece este teratogenă.
Micofenolatul de mofetil este un derivat semisintetic izolat din Penicillium
glaucus. Este transformat în acid micofenolic, forma sa activă. Acesta suprimă selectiv
proliferarea limfocitelor T şi B prin inhibarea sintezei de novo a purinelor.
Se administrează pe cale orală sau intravenoasă şi este indicat pentru efectele sale
imunosupresoare în terapia post-transplant de organe solide sau medulare, în boli
autoimune de tip PR, lupus eritematos sistemic, vasculite, boli inflamatorii intestinale sau
unele afecţiuni dermatologice.
Reacţiile sale adverse constau în deprimarea măduvei hematoformatoare sau
creşterea incidenţei infecţiilor. Poate da afectare gastrointestinală sau hepatotoxicitate.
Ciclosporina este un antibiotic peptidic care inhibă producţia de IL-1 şi IL-2 şi
funcţia limfocitelor B şi T. Este inhibată sinteza de calcineurină cu scăderea producţiei de
interleukină 2 (a se vedea 40. Imunosupresivele).
Biodisponibilitatea ciclosporinei este incompletă şi inconstantă, fiind crescută de
sucul de grapefruit şi de formularea sub forma unei microemulsii. Este metabolizată
hepatic sub influenţa sistemului CYP3A, fiind supusă multor interacţiuni medicamentoase.
Este indicată în tratamentul PR în două prize orale zilnice şi poate întârzia
progresia eroziunilor osoase. Poate fi utilă şi în tratamentul altor afecţiuni autoimune.
Reacţiile adverse constau în nefrotoxicitate, deprimarea măduvei hematopoietice,
cardiotoxicitate, cancer al vezicii urinare, sterilitate, hirsutism.
 70.6. Medicamentele anti-TNFα

Medicamentele anti-TNF-α indicate în tratamentul poliartritei reumatoide au

diferite mecanisme de acţiune: inhibă activarea limfocitelor T (abatacept), citotoxicitatea
asupra limfocitelor B cu receptori tip CD20 (rituximab), antagonizarea receptorului pentru
IL-6 (tocilizumab) şi activitate împotriva factorului de necroză tumorală alfa (tumor
necrosis factor- alfa TNFα).
Substanţele biologice sunt produse complexe atât ca structură, modalitate de
fabricaţie cât şi ca acţiune, motiv pentru care utilizarea lor este limitată pentru cazurile
moderate şi severe, care nu au răspuns la terapiile anterioare, clasice, sau la care acestea
sunt contraindicate. Ele au, în general, capacitatea de a reduce semnele şi simptomele
clinice din PR şi de a opri progresia bolii. Se pot administra singure sau în asociere cu
metotrexatul. Datorită preţului lor foarte mare şi a unor reacţii adverse potenţial severe,
mai ales în utilizare cronică, legate de efectul imunosupresor, această clasă de substanţe
trebuie privită ca o medicaţie de rezervă, de a doua linie.
TNFα este o citokină cu rol principal în procesele inflamatorii din PR. Este produs
de macrofagele şi limfocitele T activate şi stimulează eliberarea altor citokine inflamatorii,
cum ar fi unele interleukine (IL-1a, IL-6, IL-8) şi a unor proteaze. Acţionează prin
stimularea unor receptori membranari (TNFR1 şi 2) sau a porţiunii lor extracelulare
solubile (soluble tumor necrosis factor receptor - sTNFR).
Pe lângă indicaţia lor în afecţiunile reumatice autoimune (PR, spondilită
anchilozantă, artrită psoriazică), medicamentele anti-TNFα sunt autorizate şi în terapia
altor afecţiuni cu componentă imună (boala Crohn) etc. (a se vedea 59 Medicaţia bolii
Crohn şi rectocolitei ulcerohemoragice).
Reacţiile adverse ale acestei clase ţin de acţiunea lor imunosupresivă: creşterea
incidenţei infecţiilor bacteriene sau activarea unei tuberculoze latente. Nu sunt date certe
privind o creştere a incidenţei limfoamelor sau neoplaziilor de organ. Utilizarea lor pe
perioade mai lungi de timp poate predispune la astfel de patologii, dar studiile desfăşurate
până în prezent nu au observat diferenţe semnificative statistic, în acest sens, între loturile
de bolnavi martor şi cei trataţi cu biologice.
Infliximab este un anticorp monoclonal tip IgG1 himeric (murin şi uman), care se
leagă în mod specific de TNFα uman. Se perfuzeză pe cale intravenoasă în doze de atac
urmate de doze de întreţinere, la intervale de 8 săptămâni. Are dezavantajul că poate
induce producţia de anticorpi anti-infliximab, de aceea se recomandă asocierea sa, în aceste
situaţii, cu metotrexatul.
Adalimumab este un anticorp monoclonal uman tip IgG1, care se leagă de TNFα
solubil. Se administrează subcutanat, la interval de 2 săptămâni, datorită unui timp de
înjumătăţire de 10-20 zile.
Etanercept este o proteină de fuziune recombinantă formată din 2 jumătăţi de situs
receptor solubil TNFp75 legate de porţiunea Fc a IgG 1 umane. Leagă 2 molecule ale TNFα
solubil. Se administrează subcutanat, la o săptămână interval, iar asocierea cu metotrexatul
este avantajoasă.