!

!
!
!
Caractere'generale'
!
Infectia cu virus poliomielitic!
Se transmit pe cale digestiva. Se replica la nivelul tubului digestiv. Are loc
viremie si infectie a SNC. Poliomielita poate fi spinala sau bulbara. !
In 55 un vaccin antipolio inactivat. In 62 un vaccin antipolio viu atenuat. !
!
Variola!
incubatie, macule, papule, vezicule, pustule, cruste, cicatrici!
Variolizare: producerea de imunitate impotriva variolei. Vaccinia este un virus
inrudit cu variola. Variolizarea presupune inocularea cu vaccinia la pacientii
sanatosi pentru ai proteja de variola. !
Nu are rezervor animal, imunitatea e pe viata, are un singur serotip,
contaciozitatea e doar in perioada simptomatica. Are un vaccin eficient.
Virusul variolic este incadrat taxonomic in familia Poxviridae, subfamilia
cordopoxvirinae ce contine trei genuri de interes medical:
- orthopox: variola-vaccinia
- parapox (virusul paravaccinal): infecteaza accidental omul determinand
leziuni cutanate nodulare respectiv papulo-vezicale pe maini si pe fata!
- molluscipox (molluscum contagiosum): ce produce noduli sau veruci cu
centrul ombilicat fiind transmis prin contact direct si pe cale sexuala.
Este un patogen oportunist important la pacientii HIV pozitivi cu
imunosupresie severa. !
Intre speciile genului Orthopoxvirus exista similitudini antigenice, ceea ce
explica crossimunizarile si protectia incrucisata.
Virusul variolic este un agent infectios cu potential bioterorist. Are atat
diseminare aerogena cat si diseminare secundara datorata transmiterii
interumane, timp de aproximativ 3 saptamani (de la aparitia leziunilor cutanate
pana la disparitia lor completa). Infectia are o rata mare a mortalitatii.
Majoritatea populatiei este susceptibila la infectie pentru ca in urma eradicarii
variolei, vaccinarea in masa a fost stopata din 1980. Virusul creste foarte bine
pe culturi de celule astfel incat cantitati mari pot fi produse relativ usor desi
numai doua laboratoare detin stocuri de virus variolic.!
!
Caractere generale virusuri!
!
1. parazitism strict intracelular: datorat dependentei de sursele de energie ale
celulei (virusurile nu au mitocondrii) si de mecanismele de sinteza proteica (nu
au ribozomi) ale celulei parazitate. Are mecanism de inmultire numit replicare
virala, produsa numai pe culturi de celule!
2. talie nanometrica; structura simpla. Se vizualizeaza doar la MEC. Dar
exista si virusuri largi: nucleocitoplasmatice AND (poxviridae)!
3. insensibile la antibiotice
4. organizare simpla dictata de codificarea informatiei genetice de o specie
unica de acid nucleic: ARN la ribovirusuri si AND la dezoxiribovirusuri.!
!

!
Structura virusului!
- genomul viral: e format doar din ADN sau ARN. Acestea sunt identice cu
cele ale omului. Tratamentul afecteaza si acidul nucleic uman. Acidul nucleic
este depozitarul infectivitatii virale
"!genomul!viral!codifica!proteine!structurale!care!alcatuiesc!ivelisurile!genomului!
(capsida!si!anvelopa)!responsabile!de!antigenicitatea!virala!si!proteine!reglatorii!(cu!
functie!enzimatica),!importante!in!cursul!replicarii!virale.!Numarul!proteinelor!
codificate!de!genomul!virusurilor!este!foarte!diferit.!
- proteinele virale: invelisuri: capsida anvelopa(glicolipoproteica - fabricata
din membrana celulei pe care a infectat-o)!
Capsida este formata din nistre structuri proteice numite capsomere.
Proteinele sunt asamblate de-a lungul acidului nucleic pentru protectia
acesttuia. Capsida poate sa mai aiba simetria icosaedrica. Fetele sunt
capsomerele, sub forma de hexagon si pentagon. Aceasta aranjare foloseste
suprafata minima pentru volum maxim
Capsida este inconjurata la unele virusuri de un al doilea invelis numit
anvelopa (peplos), alcatuita din peplomere. Anvelopa este dublu codificata: de
genomul viral si de genomul celulei gazda. Anvelopa contine lipide derivate
din membrana celulei gazda.
!
Ciclul replicativ!
Este dependenta de o celula gazda, ca sa produca dintr-un virion parental
niste virioni identici. Se produce numai in celule susceptibile la infectie virala.
Liganzii leaga anumiti receptori celulari, celula devenind gazda de
multiplicare. !
Fazele ciclului:!
1. Faza de eclipsa: adsorbtie, internalizare, decapsidare!
2. Faza de crestere logaritmica: sinteza de noi acizi nucleici virali; sinteza de
proteine virale timpurii si tardive (structurale)!
3. Faza de platou: maturarea proteinelor, asamblarea acizilor nuleici cu
proteinele structurale; eliberarea virionilor progeni
!
1. Virusul recunoaste receptorii si incearca sa patrunda in celula. Invelisurile
sunt indepartate si intra in actiune acidul nucleic. Infectivitatea virusului este
ecranata. In aceasta eclipsa au rol doar invelisurile.!
Are trei etape:!
- adsorbtia: virusul trebuie sa se apropie de celula si sa intre in ea; presupune
legarea de receptori. Multe dintre virusuri folosesc coreceptori care sunt
adjuvanti. Pentru virusuri anvelopate se face un model in punte. Pentru
virusurile neanvelopate se face modelul creasta canion. Modificarile
conformationale in structura glicoproteinelor permit legarea de coreceptori cu
modularea tropismului viral. Receptorii sunt de inlta afinitate si de joasa
afinitate!
- internalizarea: virusul e in contact cu celula tinta. se apropie si coreceptorii si
se creaza o fuziune (mixare intre anvelopa virala si membrana) producanduse fuziunea intre cele doua celule. Pentru virusuri neanvelopate se face
endocitoza (viropexie). Incorporeaza virionul care face o vezicula. !

- decapsidarea: eliberarea genomului viral in celula. Este un proces simultan

cu internalizarea in care intervin proteaze celulare. In absenta acestor
proteaze celula este nesusceptibila sau doar partial permisiva la infectia
virala.!
2. Replicarea genomul viral si toate efectele vor fi realizate de genomul viral
care isi creste cantitatea.Fidelitatea replicarii este mai mare la virusurile ADN
comparativ cu cele ARN.!
Are loc:!
- sinteza proteinelor timpurii (enzimatice)!
- sinteza genomului progen!
- sinteza proteinelor tardive (structurale)
Replicarea ADN:
- intranuclear
- mediata de polimeraze celulare dependenta replicarii de ciclul celular
- fidelitate mare a transcrierii
Din genomul ADN
Se!face!replicare!semiconservativa!a!ADN!viral.!
O!copie!a!unei!gene!din!ADN!este!creata.!Copia,!stocata!in!ARNm,!functioneaza!ca!o!
amprenta!pentru!proteina.!ARNm!este!asamblata!impreuna!cu!cele!doua!subunitati!
ale!ribozomului.!ARNt!interactioneaza!cu!ARNm!pentru!a!se!conecta!prin!codon"
anticodon.!La!nivel!ribozomal,!ARNt!se!asociaza!cu!ARNm,!prin!corespondenta!
codon"anticodon.!Se!pormeaza!o!legatura!peptidica!intre!aminoacizi.!Proteina!se!
muta!mai!la!dreapta!pentru!a!face!loc!urmatorului!ARNt!care!va!crea!o!noua!
legatura.!Apoi!lantul!de!aminoacizi!este!impachetat!pentru!a!forma!o!proteina.!
!
Replicarea!ARN!
Se!face!printr"un!intermediar!replicativ!dublu!spiralat,!mediata!de!polimeraze!virus!"!
codificate.!
Virusuri!ARNss!+!!
!"!au!genom!parental!ARNm!cu!debutarea!replicarii!prin!traducerea!de!proteine!
!"!ARNm!viral!nu!are!structura!5'!tipica!pentru!ARNm!eucariot,!ci!o!secventa!
noncodanta!cu!care!patrunde!la!nivelul!ribozomilor!celulari!(IRES).!!
!"!ARNm!viral!actioneaza!ca!un!transcript!monocistronic!poliproteic,!ulterior!clivat!in!
proteine!functionale.!!!
Virusuri!ARNss!"!
!">!sunt!obligatoriu!asociate!cu!transcriptaza!virala!
!">!au!replicare!intracitoplasmatica,!cu!exceptia!Orthomixoviridae!
!">!replicarea!ARN!are!loc!printr"un!intermediar!replicativ!dublu!spiralat!de!aceeasi!
lungime!ca!a!genomului!parental!mediata!de!polimeraze!virus!codificate!
!"!I:!are!loc!sinteza!prin!intermediul!replicazei!virale,!a!spirei!complementare!ARNss!
cu!polaritate!pozitiva,!in!ARNm!
!"!II:!virusul!sintetizeaza!mai!multe!ARNm!monocistronic!sau!transcriptele!primare!
sunt!prelucrate!prin!splicing!de!gazda!pentru!a!rezulta!mai!multe!specii!de!ARNm!
monocistronic.!
!

3. Asamblarea virionilor si eliminarea lor din celula. Are trei subfaze:!

- maturare!
- asamblare!
- eliberare!
In!maturare!si!asamblare!intervin!chaperonii!care!dirijeaza!asamblarea!post"
translationala,!impachetarea!proteinelor!si!previn!agregarea!in!structuri!
nefunctionale!a!lanturilor!proteice!nou!sintetizate.!Sunt!implicati!in!transportul!
transmembranar!
Virioporinele!sunt!molecule!mici!hidrofobe!codificate!de!virus!ce!oligomerizeaza!pori!
in!membranele!celulelor!infectate.!
Eliberarea!se!face!prin!inmugurire!(virusuri!anvelopate)!sau!prin!citoliza!(virusuri!
neanvelopate).!
Eliberarea!determina!efectelor!citopatice:!
"!sincitial:!HIV,!v.!Rujeolos,!VRS!
"!picnotic!litic:!enterovirusuri!
"!incluzionar:!intranuclear!acidofil,!bazofil;!intracitoplasmatic!acidofil.!
!
Patogenia!infectiilor!virale!(evolutia!ciclica!a!virozelor)!
"!transmitere!orizontala!sau!verticala!
"!la!poarta!de!intrare!se!produce!replicarea!primara:!incubatie!
"!diseminarea!sistemica:!viremica!sau!septinevritica:!apare!initierea!raspunsului!
imun:!faza!prodromala!
"!replicare!secundara!la!nivelul!organului!tinta:!faza!de!stare!
"!dezvoltarea!raspunsului!imun:!convalescenta"vindecare!sau!
persistenta:latenta,cronicizare,transformare!
!
Clasificarea baltimore: strategia expresiei genelor!
- ADN dublu spiralate: herpesvirusuri, poxvirusuri!
- ADN simplu spiralat: parvovirusuri!
- ARN dublu spiralat: reovirusuri!
- ARN simplu spiralat (+ 5'-3'): picornavirusuri, togavirusuri; este direct
infectios!
- ARN simplu spiralat (- 3'-5'): orthomyxovirusuri, rhabdovirusuri!
- ARN simplu spiralat RT (retrotranscriptaza): retrovirusuri - HIV!
- ADN dublu spiralat RT: hepadnavirusuri VHB!
!
!

Imunitatea)antivirala)
)
Calea)viremica)este)insotita)de)trecerea)prin)ganglionii)santinela)(aici)se)incearca)
oprirea)diseminarii).)Ex:)rabia)disemineaza)pe)cale)septinevritica.)
Prodrom:)simptom)clinic)cand)intra)in)procesele)de)aparare,)sistemele)
nespecifice.)
)
)
Raspunsul)imun)nespecific)(innascut):)
@)efectori)umorali:)interferoni)
@)efectori)celulari:)celule)NK)
Raspunsul)imun)specific)(dobandit))
@)efectori)umorali:)anticorpi)@)limfocite)B)
@)efectori)celulari:)celule)imunocompetente)@)limfocite)T/APC)
)
Interferonii:)
Sunt)citokine)secretate)de)celulele)infectate)viral:)
)@)alfa:)este)secretat)de)leucocite)si)alte)celule)
)@)beta:)este)secretat)de)fibroblasti)
)@)delta:)este)pentru)celulele)hepatice)si)epiteeliale)
)@)gama:)este)antitumoral)
)
Au)receptori)PRR)(pattern)recognition)receptors).)Acestia)sunt)legati)de)
membrana)si)sunt)TLR)(toll)@)like)receptors).))
Efectele)biologice)ale)IFN:)
@)antiviral,)specific)de)specie,)nespecific)fata)de)virus)
@)anticelular:)inhiba)diviziunea)celulelor)normale)si)canceroase)
@)imunomodulator:)stimuleaza)sau)inhiba)actiunea)altor)citokine)
Cuplarea)IFN)la)receptori)recruteaza)tirozinkinaze)din)familia)Janus)care)
fosforileaza)proteinele)citoplasmatice)STAT.)Creste)transcriptia)producand)
aparitia)unor)semnale)la)nivel)nuclear)pe)genele)producatoare)de)IFN)pentru)
oprirea)infectiilor)virale.)Acestea)migreaza)in)nucleu)activand)genele)inductibile)
de)interferon.)
)
Celulele)NK)
)Actioneaza)optim)in)medii)cu)concentratii)crescute)de)IFN,)cooperand)cu)acestia.)
In)citoplasma)are)granule)cu)enzime)pentru)distrugerea/degranularea)celulelor)
anormale:)
)@)granule)cu)porfirine:)formeaza)pori)
)@)granule)cu)granzime:)distrug)membrana)
Pe)ele)exista)receptori)activatori)si)inhibitori)ai)degradarii.)Cand)exista)liganzi)pe)
suprafata)celulelor,)autnci)celula)e)normala.)Cand)ceva)se)transforma,)atunci)
celula)este)antormala.)
)
Raspunsul)imun)specific:)exista)celule)imunocompetente)ce)prezinta)receptori)
pentru)determinantii)antigenici:)
)
)
)

Limfocitele)B)
)Recunosc)epitopi)confromationali.)Au)structura)in)forma)de)Y)cu)o)zona)balama,)
asemanatoare)imunoglobulinei.)Odata)activate)vor)determina)proliferare)clonala.)
Ele)capteaza)antigenul)solubil,)nu)si)pe)cel)corpuscular.)Nu)necesita)APC)pentru)
declansarea)lor.)
Dupa)stimularea)antigenica,)LB)parcurg)etapele)ciclului)celular)asemanator)cu)LT)
@>)limfoblastii)B)care)au)un)nr)crescut)de)molecule)MHC2)ceea)ce)le)face)APC.)
)
Limfocitele)T)
)Au)o)structura)fara)zona)balama.)Recunosc)epitopii)liniari.)Sunt)de)trei)tipuri:)
))@)LTh:)CD4+)
))@)LTr:)CD4)
))@)LTc:)CD8)
Pot)recunoaste)antigenul)fara)intermediul)moleculei)MHC.)
Recunosc)antigenul)dupa)structura)primara)a)determinantului)antigenic,)spre)
deosebire)de)LB)care)recunoaste)Ag)dupa)structura)spatiala.)
Activarea)limfocitelor)T)se)desfasoara)in)doua)etape:)
@)Ag)independenta:)are)loc)stabilirea)unor)contacte)extinse)si)intime)intre)
suprafetele)membranelor)ale)APC)si)LT.))
@)Ag)dependenta:)stabilirea)unor)legaturi)intre)complexul)epitop@MHC)de)pe)
suprafata)APC)si)binomul)TCR@CD4)sau)TCR@CD8)de)pe)suprafata)LT.)
In)cursul)raspunsului)imun)primar)intervine)IgM)cu)structura)pentamerica)ce)
dau)un)raspuns)rapid.)Sunt)cele)mai)active)Ig)in)activarea)complementului)pe)
calea)clasica.)Au)actiune)aglutinanta)pe)bacterii)si)virusuri.)
In)cursul)raspunsului)imun)secundar)intervin)IgG)cu)structura)monomerica.)Au)
rol)in)activarea)complementului)pe)cale)clasica)si)in)realizarea)imunitatii)pasive)a)
copilului)nou@nascut.)
In)cursul)raspunsului)imun)local)intervine)IgA:)forma)n=monomerica)secretata)la)
nivelul)mucoaselor)sau)in)lapte.)
)
Anticorpii)sintetizati)de)plasmocite)(limfocitele)B)activate),)actioneaza)asupra)
virionilor)liberi)extracelulari)prin)virus@neutralizare.)Legarea)structurilor)
superficiale)(anvelopa,capsida))ale)virionilor,)produce)modificari)
conformationale)si)impiedica)adsorbtia,)internalizarea)si)decapsidarea)virala,)
fara)eliberare)de)ADN/ARN;)se)vor)forma)complexe)antigen@anticorp.)
Complexele)antigen)anticorp)activeaza)calea)clasica)a)complementului)si)
determina)citotoxicitate)celulara)mediata)de)anticorpi.)
)
Proteinele)virale)(mai)ales)cele)din)anvelopa)sau)capsida))nu)sunt)recunoscute)ca)
atare)de)TCR,)ci)prin)clivare)in)peptide,)unele)vor)avea)rol)determinant)in)
protectie)@)epitopi)dominanti.)
)
Efectorii)RIC:)
)Sunt)reprezentati)de)APC:)(LB,)celule)dendritice,)macrofage),)LTh)(CD4))si)LTc)
(CD8).)Epitopii)se)vor)alipi)de)limfocite.)
Celulele)dendritice)preiau)antigenele)virale,)le)iau)in)structura,)disemineaza)in)
sange,)de)unde)ajung)in)ganglionii)limfatici)la)LT.)Celulele)dendritice)sunt)mature,)
proceseaza)si)segmenteaza)Ag)virale)si)le)exprima)la)suprafata)intr@o)nisa)
realizata)de)MHC;)astfel)LT)naive)pot)recunoaste)antigenele.)

Recunoasterea)intre)Ag)si)TCR)se)produce)prin)fenomenul)dublei)restrictii.))
Fenomenul)dublei)restrictii:)
TCR)recunoaste)simultan)antigenele)virale)procesate)si)moleculele)complexului)
major)de)histocompatibilitate.)Lanturi)peptidice)scurte)sunt)prezentate)de)APC)
intr@o)nisa)formata)din)lanturile)de)proteine)care)alcatuiesc)antigenele)MHC.)
In)fragmentele)de)MHC,)LTh)sintetizeaza)citokine)ce)stimuleaza)sau)inhiba)alte)
celule.))
LTc)se)activeaza)cand)sunt)prezentate)Ag)cu)MHC1)@)CD8.)LTh)se)activeaza)cand)
sunt)prezentate)Ah)cu)MHC2)@)CD4.)
))LTh1:)sunt)asociate)RIC:)toate)celulele)citotoxice,)macrofage,)NK.)Sintetizeaza)
fragmentul)gama)si)IL2)
))LTh2:)produc)alte)interleukine)implicate)in)RIU)
))LTc:)au)rol)in)respingerea)grefei)
)
Cand)cele)2)tipuri)de)limfocite)s@au)secretat)produc)clone)celulare)care)vor)pastra)
memoria)imunologica.)
Imunitate:)
)@)pasiva:)primim)Ag)preformati:)transplacentar:)IgG,)seruri)umane)
)@)activa:)post)boala)sau)post)vaccinare)
Vaccinul)antipolio)viu)atenuat:)
)@)creste)la)temperaturi)scazute;)este)o)tulpina)cu)diverse)mutatii.)Se)fac)
modificari)la)nivelul)ARN)si)proteinei)VP1)ce)asigura)cuplarea)de)situs)receptor.)
Baza)moleculara)a)atenuarii)este)distincta)pentru)fiecare)din)cele)3)serotipuri)de)
virus)polio.)Exista)un)numar)mic)de)mutatii)ce)disting)tulpina)atenuata)de)
serotipul)natural.))
)
Vaccinuri)vii)atenuate:)
@)Virusuri)antigenic)inrudite)cu)agenul)etiologic)al)virozei)umane,)dar)nevirulente)
pentru)om.))
@)Tulpini)virale)natural)atenuate:)prin)pasaje)seriale)la)temperaturi)suboptimale)
@)Atenuare)in)laborator)sub)selectia)unor)presori)fizici,)chimici,)biologici)
Avantajele)vaccinurilor)vii:)
)@)induc)raspuns)imun)global)(celular,)umoral)si)local))
)@)raspunsul)imun)impotriva)tuturor)antigenelor))
)@)imunogene)consecutiv)administrarii)pe)cale)naturala)
)@)imunogenitate)crescuta)dupa)prima)administrare,)imunitate)durabila)
)@)capacitate)de)a)disemina)de)la)vaccinati)la)contactii)acestora)
Dezavantaje:)
)@)reversie)la)virulenta)
)@)instabilitate)la)transport,)in)absenta)frigului)
)@)reactii)severe)la)imunosupresati)
)@)reactogene:)grad)de)atenuare)al)tulpinilor)virale)
)@)interferare)de)catre)virusuri)cu)care)impart)acelasi)habitat)
)@)contaminarea)vaccinului)cu)agenti)criptici)din)substrat)cu)potential)patogen)
sau)oncogen)
)
)

!
!
!
!
Viroze!respiratorii!
!
Gripa:!febra,!astentie,!cefalee,!mialgii,!tuse,!faringita,!rinita,!semne!oculare.!
Diagnostic!virusologic:!hemaglutinoinhibarea,!recoltare!exsudat!faringian.!
Orthomyxoviridae!
Sunt!virusuri!ARN!ssC!segmentat,!triplu!spiralat,!unele!segmente!codifica!o!
transcriptaza.!Sunt!de!tip!A,!B,!C.!Sunt!anvelopate.!Au!excrescente:!hemaglutinine!
si!neuraminidaza.!Alte!virusuri!care!dau!infectii!virale!respiratorii:!rhinovirusuri,!
coronavirus,!influenza,!parainfluenza,!herpesvirus,!adenovirus.!
Pe!baza!nucleoproteinei!si!a!proteinei!motrice!se!codifica!in!A,B,C.!Sunt!16!tipuri!
de!HA!si!9!de!NA.!!
Hemaglutinina.!Are!2!situsuri,!unul!pentru!legare!la!receptori!celulari!si!unul!
antigenic.!Are!si!receptori!de!acid!sialic!legat!cand!HA!recunoaste!receptorul.!
Recunoasterea!de!acid!sialic!este!pe!celulele!ciliate.!Se!leaga!doar!daca!este!clivat!
segmentul!de!catre!criptaze!secretate!de!celulele!Clara!(Club).!Clivarea!HA!si!
activarea!infectivitatii!produc!schimbari!conformationale!cu!expunerea!de!peptid!
N!terminal!HA2.!Acidul!sialic!se!leaga!de!receptorii!specifici!si!virusul!este!
endocitat.!Edozomul!are!un!pH!scazut.!Decapsidarea!se!face!sub!actiunea!
proteinei!M.!Pentru!tratament!se!pot!folosi!inhibitori!ai!decapsidarii:!amantadina!
si!rimantadina.!Se!face!blocarea!canalului!ionic!al!proteinei!virale!M2!reducand!
efectul!acesteia!asupra!decpasidarii!si!modificarii!pHCului!intracelular.!
Decapsidarea!este!urmata!de!sinteza!de!acizi!nucleici!si!de!sinteza!de!proteine.!
Sub!actiunea!transcriptazei!se!schimba!pozitivitatea!ARNCului,!acesta!devenind!
pozitiv.!Apoi!are!loc!anveloparea!prin!inmugurire.!!
Neuraminidaza!ajuta!la!clivarea!legaturilor!dintre!HA!si!receptorul!de!acid!sialic!
cu!eliberarea!virusului.!Previne!agregarea!lor!la!nivelul!membranei!celulare,!
favorizeaza!diseminarea!infectiei.!Inhibitorii!de!neuraminidaza!sunt!analogi!de!N!
acetil!neuramina!si!blocheaza!situsul!activ!al!neuraminidazei.!Acestia!sunt!
Oseltamivir!si!Zamanivir.!Sunt!prima!linie!de!tratament.!Au!o!eficienta!in!primele!
48!de!ore!de!la!debutul!simptomatologiei.!Se!datoreaza!multiplicarii.!Sunt!buni!si!
pentru!prevenire!la!contacti.!!
!Virusurile!gripale!au!mare!variabilitate!mai!ales!cele!din!grupa!A.!Aceasta!se!
exprima!prin:!
1.!Drifturi!antigenice:!sunt!mutatii!punctiforme!la!nivelul!genelor!pentru!HA!si!
NA.!Se!datoreaza!situsurilor!de!legare!a!receptorilor!si!a!anticorpilor!foarte!
apropiati.!HA!nu!se!mai!leaga!la!anticorpi.!Produce!epidemii.!
2.!Shifturi!antigenice:!apartin!unor!noi!subtipuri!virale.!Produce!pandemii.!Se!
exercita!prin:!
!!"resortarea"genica"intre"tulpini"gripale"de"la"specii"diferite:!Epiteliul!traheal!
al!porcinelor!are!ambele!tipuri!de!receptori.!Porcii!sunt!infectati!in!vivo!si!in!
vitro!cu!virusuri!aviare.!Replicarea!continua!a!unui!virus!aviar!la!porcine!duce!la!
selectia!unor!tulpini!ce!recunosc!preferential!receptorii!umani.!Transferul!
interspecii!si!resortarea!duc!la!stabilirea!a!noi!linii!de!tulpini!porcine!
!C!transferul"direct"al"unor"tulpini"gripale"de"la"animal"la"om:!modificari!
conformationale!in!structura!HA!pentru!traversarea!barierei!de!specie.!Are!loc!
achizitia!unor!AA!bazici!suplimentari!cu!alterarea!tropismului!tisular!si!cresterea!
virulentei.!La!pasarile!domestice!gripa!poate!evolua!in!2!forme:!
!
C!minora!(LPA1),!asimptomatica:!afecteaza!productia!de!oua!
!
C!majora!(HAP1),!foarte!severa,!inalt!contagioasa!
!!"re!emergenta"unui"virus"care"a"determinat"epidemii"inainte"
Conditii!necesare!pandemii:!
!C!noutatea!antigenica!a!virusului!
!C!lipsa!imunitatii!in!populatie!
!C!facilitatea!transmiterii!interumane!a!noilor!tulpini!

Vaccinuri!antigripale:!
1.!Vaccin!inactivat!cu!virus!intreg!sau!subunitar!C!HA.!Este!virus!izolat!in!OGE!
folosind!lichid!alantoidian!imbogatit.!Este!folosit!in!epidemii!sezoniere.!Contine!
doar!HA!si!NA.!Este!vaccin!trivalent!si!are!administrare!intranazala.!
2.!Vaccin!viu!atenuat!cu!tulpini!reci.!Tulpina!master!atenuata,!adaptata!pentru!
crestere!la!25C!in!care!se!insera!genele!pentru!HA!si!NA!determinand!mutatii!
stabile.!Se!foloseste!iarna!pentru!ca!are!temperatura!de!actiune!de!32C33C.!
Imunizeaza!contactii.!Poate!produce!reversie!la!virulenta,!de!aceea!nu!se!
administreaza!la!imunosupresati.!Vaccinurile!sunt!reactualizate!anual.!
Grupe!de!risc!pentru!care!se!recomanda!vaccinare:!
!C!persoane!cu!risc!inalt!de!complicatii:!copii,!batrani,!gravide,!bolnavi,!cardiaci,!
pulmonari,!hepatici,!renali,!imunosupresati,!obezi.!!
!C!persoane!care!pot!transmite!infectia:!personal!medical,!membrii!familie!
persoane!de!risc!
!C!persoane!la!care!se!recomanda:!turisti,!persoane!implicate!in!sevicii,!copii,!
studenti,!elevi,!militari.!
Aparitia!de!tulpini!noi!noninfectate!se!produce!prin!genetica!inversa.!
!

!
!
!
!
Herpesvirusuri!
!
Au!latenta:!virusul!patrunde!prin!stratul!cutanat!sau!prin!mucoasa!apoi!realizeaza!o!replicare!
activa.!Apoi!se!disemineaza!pe!cale!nervoasa!unde!vor!ramane!in!stare!dormanta,!in!nervii!
perispinali.!!
!Daca!pacientul!face!o!prima!infectie,!anticorpi!vor!exista!tot!restul!vietii.!Se!recolteaza!din!zona!
leziunii.!Reactivarea!se!produce!prin!parasirea!situsului!de!latenta!si!inceperea!replicarii,!care!in!
90%!din!cazuri!este!simptomatica.!
Seroconversie:!seronegativ!@!seropozitiv!(ai!anticorpi).!La!herpes,!seroconversia!este!pe!viata.!
In#prima#etapa!sunt!ADNds!cu!anvelopa.!Anvelopa!are!capsida!si!tegument.!Tegumentul!are!
proteine!care!incep!ciclul!replicativ!primar.!Receptorii!sunt!glicozaminoglicani.!Glicoproteina!D!
leaga!coreceptorii.!Sunt!de!diverse!tipuri!si!selecteaza!celulele!tinta.!Coreceptorii!pot!fi!si!proteine!
din!creier!(producand!encefalite!si!meningoencefalite).!Se!produc!modificari!conformationale!care!
induc!activarea!factorilor!de!fuziune!(anvelopa@memebrana!celulara).!!
!Proteinele!tegumentare:!
!@!VHS:!decuplarea!sintezei!proteinelor!celulare!cu!degradare!ARNm!celular!
!@!VP16:!stimularea!sintezei!virale!
Genomul!va!incepe!replicarea.!
Faza#II:!cresterea!sintezei!acizilor!nucleici,!replicare!logaritmica.!ADN@ul!viral!va!fi!sintetizat!sub!
forma!a!3!tipuri!de!gene:!
!@!alfa:!extrem!de!timpurii:!induc!formarea!genelor!beta!
!@!beta:!timpurii:!formeaza!proteine!enzimatice!
!@!gama:!tarzii:!formeaza!proteine!structurale!(tardive)!
Intra!in!functiune!genele!alfa,!care!sunt!asociate!cu!infectia!litica.!Are!loc!stimularea!de!factori!
virali.!Alti!factori!celulari!produc!stimularea!ciclului!replicativ.!Genele!beta!stimuleaza!proteinele!
enzimatice,!ADN!polimeraza!si!timidin!kinaza,!care!determina!sinteza!de!ADN!progen!(prin!
modelul!semiconservativ).!ADN!este!sub!forma!de!rolling!circle.!!
In#final!genele!gama!formeaza!anvelopa,!tegumentul!si!capsida.!Au!unele!spire!cu!secvente!unice!
si!unele!repetitive.!Cele!repetitive!sunt!inverse,!adica!fac!rocada!intre!ele.!Toate!virusurile!
herpetice!pot!avea!izomeri.!Ex:!VZV!cu!2!izomeri.!Secventele!repetitive!codifica!o!transcriptaza!
asociata!latentei,!molecule!de!ARN!exprimate!doar!in!cursul!infectiei!latente!(LAT).!Aceasta!
transcriptaza!inhiba!genele!alfa!si!beta!blocandu@se!in!stare!latenta!unde!nu!declanseaza!raspuns!
imun.!!
Dupa#situsul#de#latenta#sunt:!
a.!Alphaherpesvirinae:!nervi!spinali!si!nervi!cranieni:!
!@!herpessimplex!1:!oral,!facial!
!@!herpessimplex!2:!genital!
!@!varicelo@zosterian:!varicela,!zona!zoster!
b.!Betaherpesvirinae:!in!limfocite!T,!monocite,!organe!solide,!glande!salivare,!celule!stem!
!@!CMV!
!@!HHV6!
!@!HHV7!
c.!Gamaherpesvirinae:!in!limfocite!B!si!endoteliu!capilar!
!@!Epstein!Barr:!mononucleoza!
!@!Kaposi!associated!herpesvirus!(HHV8)!
Alphaherpesvirinae#
!Au!replicare!rapida,!citopatogenitate!inalta,!reactivari!frecvente.!Prezinta!neurotropism!si!
neuroinvazivitae,!putand!determina!encefalite!(in!caz!de!imunosupresie)!sau!meningite.!Efectul!
citopatic!determinat!este!sincitial.!
!@!HSV1:!leziuni!in!partea!superioara:!gingivale,!conjunctivita,!esofag!
!@!HSV2:!peranal,!genital,!fesier!
!
!
!

1.#HSV1#
Primoinfectia!determina!o!gingivostomatita.!Apare!la!copii.!Sunt!leziuni!cu!vezicule!peribucale!si!
dureroase,!eroziuni;!apare!si!febra,!inflamatia!ganglionilor!laterocervicali.!Este!foarte!contagios.!
Are!transmitere!prin!contact!direc!si!durata!limitata!(10!zile).!!
In!cazul!reactivarilor!apar!vezicule!peribucale,!leziuni!de!autoinoculare,!diseminarea!leziunilor,!
herpes!ocular.!De!obicei!apar!datorita!barbieritului.!Se!pot!produce:!panaritiu,!flegmon!la!
incheieturile!mainii,!herpes!gladiatorum.!!
Factorii!de!reactivare:!traumatisme!fizice,!factori!termici,!stres.!Proteinele!implicate!in!anafilaxie!
simuleaza!proteinele!reactivatoare!si!produc!reaparitia.!
2.#HSV2#
Simptome:!leziuni!veziculare!perigenital,!perianal.!20%!sunt!asimptomatice,!60%!au!
simptomatologie!pleiomorfa.!In!secretia!vaginala,!in!celulele!preluate,!se!observa!efectul!citopatic!
incluzionar,!prin!corpii!Cowdry!A.!Are!incidenta!maxima!la!varsta!activa!sexuala.!Este!cea!mai!
transmisibila!boala!genitala,!prin!contact!sexual!penetrant!si!nepenetrant.!Poate!aparea!cu!sau!
fara!vezicule,!la!3!luni!de!la!ultima!recurenta.!
Are!transmitere!materno@fetala.!Se!recomanda!cezariana!si!tratament!antiviral!deoarece!poate!
produce!encefalita!la!copii.!
3.#VZV#>#Varicela#
Are!transmitere!aerogena.!Leziunile!prezente!sunt!macule,!papule,!vezicule.!Veziculele!
disemineaza!pe!tot!corpul.!Se!produc!ulcere,!cruste!si!pielea!ramane!fara!cicatrici.!Daca!pacientul!
se!scarpina,!prin!leziunile!de!grataj,!pot!ramane!cicatrici.!!
!
Diferentieri:!
*!Rujeola:!se!asociaza!cu!catar:!inflamatie!nazala,!oculara!
*!Rubeola:!eruptia!e!mai!putin!evidenta,!maculo@papulara,!mai!redusa,!adenopatie!retroauriculara.!!
Se!foloseste!vaccin!viu!atenuat!MMR!(trivalent)!sau!vaccin!antivaricelor!viu!atenuat.!
Reactivarea!VZV!se!produce!cu!aparitia!zonei!zoster.!Este!infectioasa!pentru!cei!care!nu!au!facut!
varicela.!Exista!si!transmitere!amterno@fetala:!asociata!cu!leziuni!veziculare!si!necrotice!cu!
encefalita!si!meningoencefalita.!Virusul!este!activ!pe!dermatomerul!corespunzator!cu!neuromerul!
in!care!sta!in!latenta.!
Durerea!in!zona!zoster!e!foarte!puternica,!mai!ales!daca!este!pe!traseul!unui!nerv!cranian.!!
!Tratament!alphaherpesvirinae!
Se!face!cu!Aciclovir.!Acesta!este!un!inhibitor!nucloezidic:!
!
@!codonul!stop:!opreste!elongarea!cu!formare!de!acizi!nucleici!si!virioni!noi!
!
@!actioneaza!doar!in!celulele!infectate!
!
@!nu!are!actiune!pe!ADN!polimeraza!
!
@!prima!legatura!fosfat!este!asociata!cu!timidinkinaza!
!
@!dozele!sunt!in!general!mari.!Se!da!in!5!doze!pe!10!zile!
!
@>!derivati:!Valacyclovir,!Famacyclovi!
!
@!recurentele!sunt!tratate!cu!doze!mai!mici!
!
@!in!herpesul!genital!se!poate!da!tratament!profilactic!pentru!ca!apar!recurente!sub!1/an!
Betaherpesvirinae#
CMV#>#citomegalvirus#
Nu!are!citopatogenitate!foarte!mare.!Ciclul!replicativ!este!legat!de!stadiul!mitotic!celular.!Apare!la!
imunosupresati,!transfuzati,!transplant,!producand!pneumonii!mortale.!La!imunocompetenti!nu!se!
manifesta.!Are!transmitere!materno@fetala.!!
!Primoinfectia!produce!malformatii:!
!@!prenatal!e!teratogen;!depinde!de!trimestrul!de!sarcina.!
!@!perinatal!este!cu!incluzii!citomegalice!
!@!postnatal!este!asipmtomatica!
Efectul!citopatic!produs!este!de!incluzii!in!ochi!de!bufnita.!
TORCH:!toxoplasma,!rubeola,!CMV,!HSV2.!Este!o!asociere!de!virusuri!cu!efect!teratogen.!Sunt!
infectii!cautate!in!timpul!sarcinii.!
Tratament!CMV:!Ganciclovir,!Cidofovir,!Foscornet!
!

HHV6:!produce!roseola!infantum!(exantem!subit).!Este!o!leziune!cu!febra!1@2!zile.!De!asemenea!se!
produce!sindrom!Gianotii@Crusti:!infectie!acuta!cu!rash!2@3!saptamani!
Gamaherpesvirusuri#
#Epstein#Barr#virus#
In!cazul!primoinfectiei!apare!mononucleoza!infectioasa!asociata!cu!faringita!hiperemiata.!Apare!
adenopatie!laterocervicala!si!periauriculara;!gatul!este!proconsular.!Poate!fi!diagnosticata!prin!
frotiu!de!sange,!pe!care!apar!limfocite!mononucleare.!!
In!cazul!unei!reactivari!produce!limfom!Burkitt,!carcinom!nasofaringian,!boala!limfoproliferativa,!
leucoplazie!viloasa!a!limbii.!Acestea!se!produc!doar!in!cazul!unei!imunosupresii.!
HHV8#>#virusul#sarcomului#Kaposi#
Apare!la!barbati!si!varstnici!ca!o!tumora!simpla.!Se!produc!tumorete!de!tip!sarcom!dispersate!si!
numeroase,!in!asociere!cu!infectia!HIV.!Apar!noduli!sau!petesii!violacee!pe!piele,!mucoase.!Apar!
hemoragii!masive,!este!o!afectiune!indicatoare!de!SIDA.!
!
Latenata!in!nervii!spinalit:!doar!alphaherpesvirinae!
Transmitere!materno@fetala:!CMV,!VZV,!HSV!
CMV:!transmitere!prin!transfuzii!si!grefa!de!organ,!traverseaza!placenta.!

Hepatite virale
Semnele de hepatita pot avea mai multe etiologii, nu numai virale.
Triada semnelor: icter, urini hipercrome, hepatomegalie, scaune decolorate,
dureri in hipocondrul drept, afectari de tranzit, oboseala. Acestea apar in orice
fel de hepatita. Acestea pot fi sau nu prezente in cadrul unei hepatite virale.
Clasificare:
1. In functie de calea de transmitere:
- s-a observat ca hepatita infectioasa este data de transmiterea directa,
enterica (fecal-orala). In aceasta categorie sunt hepatitele A si E.
- transmitere parenterala: percutan sau permucos. Este asociata cu sangele
si derivate de sange, sexuala si materno-fetala. In aceasta categorie sunt
incluse hepatitele B, C si D.
2. In functie de tipul de evolutie:
- acute: leziuni inflamatorii care se vindeca total; Sunt A si E
- cronice: dupa o faza acuta evolutia poate sa fie spre vindecare sau
posibilitatea de cronicizare. Aceasta evolutie duce uneori spre fibroza
hepatica. Organismul incearca sa refaca tesutul distrus. Poate duce spre
ciroza hepatica si carcinom hepatocelular.
Tulpinile F, G sunt variatii ale celor bine-cunoscute.
Exista si virusuri hepatotrope care pot sa afecteze accidental si tesutul
hepatic: enterovirusuri (Coxackie), herpesvirusuri (EBV, CMV, HSV1, VZV),
arbovirusuri (virusurile febrei galbene, denga).
Hepatita A:
Face parte din familia Picornaviridae, care este un virus ARNss+
nesegmentat; subgenul este heparnavirus - virusul A; iar din subgenul
Caliciviridae - heprnavirus - virusul E.
Patogeneza:
Pacientul se infecteaza pe calea ingestiei. Apoi are loc o prima runda de
replicare in tubul digestiv superior. Apoi prin sange ajunge la ficat unde are loc
replicarea activa a virusului. Dupa care e eliminat prin bila - intestin - fecale.
Contaminarea unor ape sau substante cu fecale duce la raspandirea bolii.
Cea mai mare concentratie a virusului este in materiile fecale. Cele mai
frecvente epidemii apar legate de alimente contaminate. Virusurile rezista la
temperaturi scazute (in gheata), dar si in stridii inghetate sau alte alimente
nepreparate.
Pentru inactivare trebuie tinut 3 minute la 85C. El este rezistent la acizi si
baze.
Al doilea mod de transmitere este prin contact direct (saliva), mai ales in
comunitatiile de copii. De asemenea faptul ca are o perioada mica de viremie
prezenta, poate fi transmis si pe cale sanguina; apare frecvent la utilizatori de
droguri si la transfuzii frecvente.

Evolutie: in momentul infectarii virusul incepe replicarea in situsurile din TD

superior. Virusul are o perioada de incubatie de 25 de zile. Datorita replicarii
incepe sa apara simptomatologia; incep sa creasca transaminazele. In
aceasta perioada apar anticorpii antiVHA IgM. Ei sunt diagnosticul de hepatita
acuta A. Simptomatologia depinde de varsta, cei mai afectati sunt adultii si
copiii intre 6-14 ani. In general complicatiile sunt extrem de rare si apar doar
in timpul fazei acute. Vindecarea este completa si totul revine la normal. Apar
anticorpi antiVHA de clasa IgG care persista toata viata. Inseamna ca
hepatita A se face o singura data. Totusi prin vaccinare nu ai imunizare pe
viata.
Vaccinurile sunt in general inactivate care contin antigene de VHA si se pot
administra preexpunere si postexpunere. Tot postexpunere se pot administra
IgG antiVHA protectori, administrati in maxim 14 zile post-expunere,
obtinandu-se cel putin o hepatita atenuata.
Hepatite cu transmitere parenterala
Hepatita B
Se transmite parenteral datorita concentratiei cea mai mare din sange, ser si
exudatul ranilor. Acest lucru este facut sa fie si mai bine transmis prin faptul
ca este foarte rezistent la mediul extern. El rezista la 30C 6 luni sau -15C 15
ani. Nu distrug infectivitatea: expunerea la eter, acid, caldura de 98C 1 minut,
60C 1 ora. Este distrus prin autoclavare, temperatura uscata, hipoclorit de
sodiu, glutaraldehida, formaldehida, iradiere UV. Transmiterea se face prin
nerespectarea reglementarilor de preventie din spitale.
Exista hepatita B si in alte lichide, dar mai redusa: lichid spermatic, secretie
vaginala, saliva. Prin acestea inca se poate realiza transmiterea, facand-o
boala cu transmitere sexuala. Se poate transmite si perinatal si postnatal prin
contact direct - saliva.
Pentru evitarea transmiterii nu se vor folosi obiectele de igiena personala de
catre doua persoane diferite.
Este un virus ADNds partial, partial circularizat; face parte din familia
Hepadnavirus. Are portiuni partial dublu spiralate si partial circulare in sensul
ca spirele nu sunt continuu spiralate. Ele sunt considerate a codifica 4 tipuri
de Ag virale:
- Gena S codifica proteinele virale care fac parte din anvelope; sunt antigene
de suprafata.
- Gena C codifica AgHBc - miez sau antigenele de capsida. In timpul replicarii
virale se obtine prin proteoliza limitata si se transforma in AgHBe (epidemic
important) asociat cu markeri de infectivitate virala. In timpul replicarii active
poate sa transmita infectia dar si evolueaza mai grav.
- Gena P va sintetiza enzimele: ADN polimeraza si reverstranscriptaza.
- Gena X contine gene implicate in transformarea maligna.
Ciclul replicativ al VHB:
- intrarea in hepatocit
- circularizarea ADN viral: in acest moment intra in actiune polimeraza
virusului si se va produce ADNccc (circular inchis covalent). Se completeaza
spirele incomplete si se formeaza un ADN circular. El este transcris intr-un
ARNm. Acesta se numeste ARNm relaxat. El este mai lung pentru ca e format

din toate spirele completate. Are doua zone: una va fi matrita pentru actiunea
RT - pe aceasta catena va fi sintetizat un ADNss- care va forma virionul
progen; cealalta parte va juca rol de ARNm si pe el vor fi traduse proteinele
virale. In acest moment, ADNul obtinut prin RT va fi introdus si legat cu
invelisurile proteice dar si cu AgHBc care va intra in legatura cu proteinele
virale.
Se sintetizeaza foarte multe particule de AgHBs, in final in afara de Ag
celelalte se sintetizeaza si particule vide - autoasamblari de AgHBs fara a
avea capsida si genom viral.
Particula virala completa are 42nm, genom, core si anvelopa.
Productia inalta de AgHBs: sunt expuse la suprafata hepatocitului devenind
nonself pentru LTc. Patogenia este asociata cu expunerea antigenelor prin
liza imun mediata. AgHBs asigura infectivitatea virusului hepatitei delta (D). El
nu isi poate produce antigenele virale proprii. El reuseste sa faca adsorbtie si
internalizare prin ajutorul AgHBs.
Aparitia hepatitei D:
- coinfectie: boala acuta severa dar cu risc de cronicizare scazut. VHD este
un virus ARN. Apar simptomele si marirea transaminazelor. Sunt prezente
antgene HBs si imunoglobuline M antiD si antiB.
- suprainfectie: pe o hepatita mai veche B se creeaza o suprainfectie D. Nu
are o faza acuta prea importanta dar riscul de cronicizare este mai mare. Apar
anticorpi antiHDV si anti HBc IgG; dar si IgM anti-HDV; este prezent si
AgHBs.
Evolutie hepatita B - hepatita cronica B
Daca peste 6 luni de la aparitia hepatitei B, AgHBs nu dispare se poate
spune ca este o infectie cronica. Replicarea virala este continua: AgHBeacidul nucleic viral. Transaminazele sunt persistent sau intermitent crescute.
Apare si activitate necroinflamatorie a ficatului.
Evolutia poate fi spre vindecare in functie de varsta, rata de cronicizare
scazand odata cu varsta. Simptomatologia este cu atat mai accentuata cu cat
individul creste in varsta. Cronicizarea este extrem de mare la nou-nascuti.
Fazele hepatitei B:
- imunotoleranta: exista AgHBs prezent si HBe; transaminazele pot sa fie
normale, iar ADN VHB este prezent. Aceasta faza este intensa si de lunga
durata la nou-nascut explicand cronicizarea mare. In timpul sarcinii
transplacentar nu trece virusul dar trece AgHBe. Totusi nu apare
citopatogenitate. Aceasta faza nici nu se trateaza.
- replicarea activa: incepe sa fie recunoscut virionul ca particula non-self;
incepe liza imun indusa (cea care produce leziunile); transaminazele sunt
crescute, antigenele sunt prezente in sange (HBs, HBe), exista reactie
inflamatorie, ADN viral prezent in cantitate mare. Este numita hepatita cronica
agresiva.

- faza nonreplicativa: dupa o perioada replicarea intensa este asociata cu

supresia replicarii; AgHBs e prezent iar HBe scade. Incarcarea virala este din
ce in ce mai mica. Aceasta stare este denumita: purtator de antigen HBs sau
hepatita persistenta.
Cronicizarea poate fi asociata cu toleranta initiala si in functie de evolutie
poate fi hepatita agresiva cu antigen prezent cu evolutie spre carcinom; dar
poate deveni si hepatita cronica persistenta (purtator de HBs).
- Exista hepatite active dar care asociaza absenta de AgHBe, dar cu replicare
activa si leziuni inalte hepatice. In general AgHBe este bun pentru diagnostic,
dar daca simptomatologia ne spune ca ar fi o hepatita cronica activa se
recomanda identificarea ADN-ului viral.
Tratament
Cu cat incarcarea virala, evolutia spre cronicizare este mai mare. Se trateaza
hepatitele cronice active cu AgHBe . Nu se trateaza faza de imunotoleranta
pentru ca ea evolueaza spre remisie.
Tratamentul se face cu interferon. Acesta are actiune antivirala si
antiproliferativa. Interferonul folosit se numeste Peginterferon, care are o
molecula de poliethylene glycol care stabilizeaza molecula de interferon si se
administreaza saptamanal. Se mai dau si inhibitori ai reverstranscriptazei.
Lamivudina este cea mai folosita. Dar mai exista si Adefovir, Entecavir,
Telbivudin.
Tratamentul se face cand incarcarea virala este inalta. Trebuie determinata
prezenta ADN VHB.
Asocierile intre interferon si inhibitori nucleotidici sau 2 inhibitori nu au
determinat rate mai mari de vindecare.
Formele replicative ale genomului viral ramand in nucleul hepatocitelor sub
forma ADNccc cu recaderi la intreruperea terapiei sau la imunosupresie.
Prevenirea:
- masuri de preventie fizice
- vaccinare: vaccin recombinant AgHBs. El se administreaza in 3 prize: 0-2-6
luni.
- vaccinare cu Ig anti VHB folosit la 2 zile postexpunere sau la nounascuti din
mame HBs si HBe pozitive
-> de asemenea se previne si hepatita D.

Virusul'hepatitic'C'
'
''El'infecteaza'aproximativ'200'de'milioane'de'oameni'producand'o'pandemie'
virala'mult'mai'extinsa'decat'HIV.'Prevalenta'mare'a'hepatitei'C'se'datoreaza'
transmiterii'parenterale,'in'special'prin'transfuzii'de'sange.'De'asemenea'si'prin'
folosirea'de'droguri'injectabile'si'prin'expunere'percutana'sau'
mucomembranoasa.'Progresia'spre'hepatita'C'apare'la'majoritatea'oamenilor'
infectati'VHC'*peste'80%),'astfel'incat'hepatita'C'cronica'a'devenit'cauza'majora'
de'transplant'hepatic,'iar'complicatiile'bolii'se'pot'accentua'datorita'coinfectiei'
cu'alte'virusuri.''
''Virusul'hepatitei'C'prezinta'6'genotipuri'si'peste'90'de'subtipuri.'Tintele'
naturale'ale'VHC'sunt'hepatocitele'si'limfocitele'B.'Virusul'hepatitic'C'este'un'
virus'ARN'ss+'care'apartine'familiei'flaviviridae.'Poseda'o'anvelopa'cu'proiectii'
din'proteine'hidrofobe'care'se'imbraca'in'betalipoproteine'plasmatice'care'
ecraneaza'antigenicitatea'virusului.'Seroconversia'dupa'infectie'este'tardiva,'
ceea'ce'face'sa'se'transmita'mai'usor'prin'transfuzii'de'sange.'Transmiterea'
maternoPfetala'sau'sexuala'este'minima.''
'''
Transmiterea'VHC'se'realizeaza:'
P'parenteral:'transfuzii,'transplant,'hemodializa,'droguri,'leziuni'accidentale'
spitalicesti'
P'perinatal:'de'la'mame'HCV'pozitive'la'nastere;'rata'de'infectie'mai'ridicata'la'
coinfectie'cu'HIV'
P'sexual:'redus'
'
''Replicarea'virala'este'sustinuta'chiar'si'in'fazele'cronice'ale'infectiei.'Replicarea'
se'realizeaza'sub'actiunea'unei'ARN'polimeraze'ARN'dependenta,'data'de'
proteina'NS5B,'a'carei'fidelitate'scazuta'de'transcriere'determina'dezvoltarea'
rapida'a'quasispeciilor.''
''Quasispeciile'se'definesc'ca'populatii'complexe'de'virioni'strans'inruditi'dar'
distincti'antigenic'si'genomic'care'coexista'intrPo'gazda'infectata.'Diferite'
virusuri'prezinta'variabilitate'nucleotidica'importanta'raspandita'dePa'lungul'
intregului'genom'viral.'Proteinele'anvelopei'sunt'codificate'de'o'regiune'
hipervarabila'a'genomului.''
''Proteinele'VHC:'
P'C:'capsidara'
P'E1,'E2:'al'anvelopei;'contin'epitopi'seroneutralizanti'
P'p7:'domeniu'hidrofob'din'E2'
P'nonstructurale:'NS2,'NS3,'NS4A,'NS4B,'NS5A'(inhibitor'de'interferon),'NS5B'
(ARN'polimeraza'ARN'dependenta)'
'
''Mutatiile'determina'existenta'celor'6'genotipuri'distincte,'care'au'si'diferente'
intragenotipice'(quasispecii).'Quasispeciile'rezulta'din'mutatiile'in'regiunea'
hipervariabila'a'genomului,'nterferand'cu'raspunsul'imun.'Atat'imunitatea'
umorala'cat'si'cea'celulara'nu'tin'pasul'cu'variabilitatea'virusului.'Noile'
quasispecii'pot'reinfecta'gazda,'fiind'o'cauza'a'cronicizarii'hepatitei'C.''
'
''Afectarea'heaptica'este'progresiva'pe'perioade'de'timp'extrem'de'variabile.'O'
treime'dintre'pacientii'infectati'prezinta'o'complicatie'severa'in'mai'putin'de'20'
de'ani,'in'timp'ce'la'altii'boala'nu'se'agraveaza'pentru'multa'vreme.''
'
'
'

Structura:''
''Este'un'virus'ARN'de'9.5kb,'apartinand'familiei'flaviviridae,'genul'hepacivirus.'
VHC'codifica'o'singura'poliproteina'care'este'apoi'procesata'in'10'proteine'
mature,'cu'functii'structurale'sau'reglatoare.'ARN'VHC'contine'un'singur'cadru'
deschis'de'citire'(orf)'si'doua'regiuni'netraduse'la'capete'(NTR).'Regiunea'5'NTR'
contine'situsul'intern'de'intrare'in'ribozom'ce'permite'legarea'ribozomilor'rapid'
in'imediata'vecinatate'a'codonului'start'al'orf.'Regiunea'5NTR'joaca'un'rol'
important'in'replicarea'in'vivo,'fiind'o'secventa'inalt'conservata'intre'
genotipurile'VHC.''
''Poliproteina'este'clivata'in'proteine'unice'pe'deoparte,'de'catre'o'peptidaza'
semnal'a'gazdei,'rezultand'proteina'capsidara'si'cele'doua'proteine'ale'
anvelopei,'iar'pe'de'alta'parte'de'catre'proteaze'codificate'de'virus'rezultand'
proteinele'nonstructurale.''
Pe'E2'exista'doua'regiuni'hipervariabile'(HVR1,'HVR2)'care'prezinta'numeroase'
modificari'ale'secventei'de'AA'ca'rezultat'al'presorului'imun'reprezentat'de'
anticorpii'antiVHC.'Tot'la'nivelul'proteinei'E2'se'gaseste'situsul'de'legare'pentru'
CD81,'de'pe'membrana'hepatocitelor'si'limfocitelor'B.''
Ciclul'replicativ'al'VHC'este'initiat'de'legarea'VHC'de'receptorul'celular'si'de'un'
complex'lipoproteic'si'este'urmat'de'internalizarea'virusului'in'hepatocit.'
Proteinele'nonstructurale'au'functii'de'proteaze,'helicaza,'ARN'polimeraza.'O'
regiune'NS5A'a'fost'corelata'cu'raspunsul'la'terapia'cu'interferon.''
Mecanismele'persistentei'virale:'
''Existenta'quasispeciilor'prin'dezvoltarea'de'mutatii'care'confera'rezistenta'la'
imunitate,'mutante'cu'tropism'celular'diferit.'Variabilitatea'VHC'explica'si'
intarzierea'obtinerii'unui'vaccin'sau'aparitia'rapida'a'rezistentei'la'terapie.'
Aparitia'variantelor'VHC'cu'liganzi'peptidici'alterati'(antagonisti'de'TCR)'asigura'
un'mecanism'de'cronicizare'a'infectiei'VHC.'
Anticorpii'neutralizanti'sunt'specifici'impotriva'tulpinii'sau'quasispeciei'pentru'
care'au'fost'sintetizati'astfel'incat'sunt'incapabili'sa'previna'aparitia'noilor'
variante'si'nu'pot'proteja'individul'impotriva'unei'reinfectii.''
''VHC'are'capacitatea'de'a'inhiba'raspunsul'citokinelor'de'tip'LTh1,'cum'ar'fi'
interferonul'gama'sau'IL2.'Dar'amplifica'raspunsul'citokinelor'LTh2,'IL10'si'IL4'
cu'rol'in'replicarea'virala.'
Clearanceul'viral'este'asociat'cu'un'raspuns'puternic'si'specific'al'limfocitelor'T'
citotoxice'si'helper.'Lipsa'raspunsului'LTh'este'asociata'cu'reaparitia'virusului.'O'
imunitate'ineficienta'a'persoanelor'ce'ajung'la'infectie'cronica'VHC'este'
demonstrata'de'aparitia'la'om'de'suprainfectii'VHC'cu'genotipuri'diferite.''
Persistenta'virala'este'o'ceinta'fundamentala'pentru'aparitia'hepatitei'cronice,'
dar'mecanismele'persistentei'virale'si'cele'ale'injuriilor'hepatocitare'pot'fi'
diferite.''
Raspunsul'imun'in'hepatita'virala:'
''Sinteza'anticorpilor'anti'E1,'E2,'C'se'examineaza'cu'ajutorul'ELISA,'iar'prin'
detectia'raspunsului'imun'celular'se'efectueaza'testul'ELISPOT'cu'determinarea'
IFN'gama'pe'splenocite'izolate'la'4'saptamani'dupa'inocularea'initiala.'
Implicarea'proteinei'core'in'sensibilizarea'LT'si'in'evolutia'leziunilor'hepatice'
este'sustinuta'de'prezenta'ei'in'citoplasma'limfocitelor'infiltrate'in'spatiul'port.'
Proteina'C'induce'injurii'hepatice'prin'cresterea'apoptozei'Fas'mediate'si'prin'
infiltrarea'ficatului'cu'limfocite'periferice.''
Leziunile'hepatice'rezulta'dintrPun'complex'intre'citopatogenicitatea'virala,'
citotoxicitatea'mediata'celular,'efectele'citokinelor'si'evenimentele'apoptotice'
petrecute'la'nivel'hepatic.''
Mecanismele'de'aparare'ale'hepatocitelor'impotriva'infectiei'VHC:'

'P'ocuparea'receptorilor'pentru'interferon'sau'pentru'alte'citokine'este'urmata'
de'un'status'antiviral'al'celulei'
'P'legarea'celulelor'NK'la'celula'infectata'este'urmata'de'distrugerea'acesteia'
'P'prezentarea'de'catre'MHCI'a'epitopilor'virali'declanseaza'atacul'citotoxic'al'
limfocitelor'T'asupra'celulei'infectate.''
'
Tratamentul'hepatitei'C'cronice'
Vizeaza'fie'eradicarea'infectiei'fie'stoparea'sau'intarzierea'evolutiei'bolii'spre'
fibroza'hepatica,'ciroza'sau'cancer.''
'Cand'se'initiaza'tratamentul:'
'P'transaminaze'persistent'crescute'mai'mult'de'6'luni'
'P'nivelul'ARN'VHC'detectabil'
'P'modificari'histologice'la'biopsie'hepatica'de'tip'necroza'sau'fibroza'sau'la'
FIBROMAX'
'Raspuns'virusologic'sustinut:'normalizarea'transaminazelor'si'negativarea'
detectiei'ARN'HCV'prin'RT'PCR;'la'6'luni'de'la'incetarea'terapiei.'
Sanse'mari'pentru'succesul'terapiei'exista'in'cazul:'infectii'cu'genotip'2'sau'3,'
incarcare'virala'inaintea'inceperii'tratamentului'<2'milioane'de'copii,'sexul'
feminin,'varsta'sub'40'ani,'absenta'fibrozei'portale.'
'Nonresponder:'mentinerea'constanta'a'unui'nivel'crescut'al'transaminazelor'
serice'sau'detectarea'constanta'de'ARN'VHC'la'pacienti'aflati'sub'tratament.'
'Recaderea:'scaderea'initiala'a'transaminazelor'sau'ARN'VHC'urmata'de'
cresterea'ulterioara'in'cursul'sau'la'sfarsitul'tratamentului.''
Tratamentul'care'se'desfasoara'in'prezent'este'o'combinatie'intre'ribavirina'si'
PegIntron'(interferon'pegylat).'Acesta'se'desfasoara'pe'o'perioada'de'6P12'luni.'
Terapia'combinata'creste'proportia'pacientiilor'care'elimina'virusul.'Raspunsul'
sustinut'este'de'30%'la'pacientii'cu'genotip'Ib'si'70%'la'cei'cu'genotipuri'II'sau'
III.'Efectul'advers'al'ribavirinei'este'anemia.'Astfel'ca'au'aparut'noi'forme'de'
ribavirina:'Viramidin'si'Levovirin.''
Costul'terapiei'combinate'si'efectele'adeverse'semnificative'scad'complianta'la'
tratament.''
Ribavirina'are'rol'imunomodulator,'creste'rata'de'mutatii'VHC'si'accentueaza'
apoptoza'celulelor'infectate.'
Interferonul'are'rol'imunomodulator:'stimuleaza'activitatea'citolitica'a'LT'CD8;'
contribuie'la'limitarea'accesului'intralobular'al'limfocitelor'implicate'in'
raspunsul'inflamator;'cresterea'markerilor'de'activare'a'macrofagelor;'cresterea'
activitatii'celulelor'NK.'
PegIntron'este'rezistent'la'proteoliza'ceea'ce'ii'creste'timpul'de'injumatatire.'De'
asemenea'are'o'imunogenitate'mai'redusa.'Pana'la'urma'tratamentul'optim'ar'fi'
de'48'de'saptamani.''
'
Alte'directii'terapeutice'vizeaza'fie'modularea'raspunsului'imun'prin'stimularea'
sintezei'citokinelor'LTh1,'fie'inhibarea'replicarii'virale'prin:'
'P'inhibitori'ai'enzimelor'virus'codificate'
'P'oligonucleotide'antisens'care'leaga'secvente'specifice'ale'ARN'VHC'
'P'ribozime'ce'catalizeaza'ruperea'ARN'VHC'
'P'transferul'de'gene'care'codifica'proteine'cu'rol'in'intreruperea'asamblarii'
virionilor'in'hepatocite.''
In'prezent'au'aparut'inhibitori'de'proteaza'VHC'administrati'in'combinatii'cu'
PegIntronPribavirina'pentru'genotipul'1:'telaprevir,'boceprevir.'

HIV
SIDA e ultimul stadiu al infectiei: consta in infectii oportuniste si afectiuni
grave care pun in pericol viata pacientului.Virusul produce imunodeficienta.
A aparut la pacienti cu sarcom Kaposi. Sunt asociate la pacienti cu
imunosupresie inalta. Au aparut si infectii cu Pneumocystis carinii.
S-a observat ca aparea o imunosupresie cu scadere a subsetului de LTh.
Initial a fost numit GRID (gay related immune deficiency). S-a observat ca nu
numai homosexuali erau pasibili de a face aceasta imunodeficienta, ci si cu
transmitere parenterala, sexuala, materno-fetala. In 1983 a fost izolat virusul
si a mai fost recunoscut ca LAV/HTLV III/ ARV AIDS associated retrovirus.
Face parte din familia retroviridae, genul lentivirinae.
E ARN ss+ reverstranscriptaza.
Dintr-un ARN se poate obtine un ADN pe matrita respectiva folosind
reverstranscriptia.
Ciclul replicativ:
Genom ARN ss+-> Reverstranscriptaza il transforma in ADN proviral apoi
integraza integreaza secventa in ADN celular. Apoi acest ADN va fi si el
tradus in proteine exact dupa metodele metabolismului celular. Il face pasibil
de a fi supus polimerazelor celulare. El va fi transcris intr-un ARN mesager
care va fi tradus proteinelor virale, dar acesta va constitui genomul viitorului
virus ARN.
Sunt asociate:
- oncovirinae: HTLV I, II
- lentivirinae: HIV
- spumavirinae
Evolutia este de lunga durata.
Genomul HIV:
Are o structura particulara. Toate celelalte retrovirusuri contin in genom gene
structurale. HIV mai are si gene reglatorii si de maturare care intervin in ciclul
replicativ si stimuleaza enzimele virale. Genele structurale sunt:
- GAG: genele de grup anitgenic; fac sinteza unor proteine subanvelopare:
p24 (capsida virala), p17 (proteina matrice; subanvelopara) p7/p9
(nucleocapsida, acopera acidul nucleic).
- POL: complexul polimerazic. Codifica enzimele virale. Sunt: p55
(reverstranscriptaza), p10/p11 (integraza), p32 (proteaza).
- ENV: codifica proteinele de anvelopa: gp120 (vor lega receptorii de pe
celula tinta), gp41 (proteina transmembranara; factor de fuziune), gp160
(precursor).
Infectia HIV se confirma prin Western Blot: punere in contact cu proteinele
structurale a serului pacientului.
Virusul HIV mai are si gene reglatorii. Vor interveni in ciclul replicativ ca sa
stimuleze infectivitatea virala: REV, TAT, NEF.
Genele de maturatie: VPR, VIF, VPU. Vor stimula formarea noilor virioni si se
vor opune mecanismelor celulare care incearca sa limiteze infectia.

Celulele tinta in infectia HIV

Sunt limfocitele Th. Ele au pe suprafata receptorul CD4, caracteristic. In afara
de acest lucru, pentru HIV trebuie asociat receptorul ca sa poata infecta
respectiva celula. Virusul nu afecteaza celulele care nu au receptor CD4. Si
monocitele si macrofagele si celulele dendritice au receptor CD4; acestea
fiind APC. Virusul are niste adaptari functionale astfel incat sa infecteze
celulele sistemului imun.
Celulele murine transferate cu CD4 nu sunt infectate. Celulele umane mai au
un cofactor de legare. S-a observat ca niste chemokine (citokine cu rol de
chemotaxie) pot bloca infectia HIV. Daca adaugam intr-o suspensie de celule
infectate cu HIV acele chemokine e blocata replicarea virusului. Receptorii
sunt coreceptori ai acelor chemokine.
- coreceptorii sunt:
beta C-C: CCR5 de pe macrofage si celule dendritice;
alfa C-X-C: CXCR4 de pe limfocite
- receptor principal CD4
Ciclul replicativ:
1. Eclipsa:
Incepe prin recunoasterea de catre o proteina superficiala virala: gp120.
Recunoasterea face ca o ramificatie a gp120 sa produca o modificare
conformationala si sa recunoasca coreceptorul. Daca a legat receptorul si
coreceptorul, faza de adsorbtie s-a realizat. Alegerea tipului de coreceptor,
virusul are posibilitatea sa infecteze predominat unul sau altul dintre subseturi.
In stadiile timpurii ale infectiei apar tulpini HIV macrofagotrope care sunt
nonsincitizante si au rata replicativa mai scazuta. In stadiile tardive ale
infectiei vor predomina tulpinile limfotrope - CXCR4, sunt sincitizante si cu
rata replicativa inalta.
Internalizarea:
HIV este anvelopat. Gp41 joaca rol de factor de fuziune. De aceea intra
imediat in actiune si produce fuziunea anvelopei cu membrana celulara si se
produce decapsidare.
2. Cresterea logaritmica:
Intra in actiune reverstranscriptaza care transforma ARN viral in ADN, copia
complementara a acestuia. In acest moment avem un complex cu o spira
ARN si una ADN. Apoi RT va elibera acest ADN monocatenar si o sa-l
copieze pe o spira complementara. In urmatoarea etapa vom avea complexul
preintegrativ care are o spira ADN sintetizata de RT si cea complentara din
modelul semiconservativ. Complexul intra in nucleu, din citoplasma. Aici ajuta
integraza, care insera acidul nucleic viral in ADN-ul celulei gazda. Cu ajutorul
integrazei si LTR se integreaza in acest ADN.
Sub actiunea factorilor celulari (polimeraza 2 celulara) se vor sintetiza
molecule de ADN care vor sintetiza proteinele virale si virioni progeni.

Factorii celulari care se opun replicarii virale:

- TRIM5 alfa: incearca sa elimine complexele preintegrative in proteazomi.
- APOBEC3G: enzima: citozindeaminaza. Transforma citozina in uracil; in
zona producerii de ADN. Vif blocheaza APOBEC3G. Complexele
preintegrative vor putea actiona.
- VPR va realiza importul nuclear de ADN proviral.
- Tat este transactivator al promoterilor virali
- Rev va produce exportul ARN catre citoplasma.
3. Faza de platou
Este asociata cu obtinerea unei proteine precursor. Proteaza taie precursorul
in bucati mai mici. Ca o foarfeca taie acest precursor mare proteic in
proteinele structurale. Virionii progeni vor fi aglutinati la marginea membranei
celulare si vor fi eliberati prin inmugurire.
Este descrisa o proteina, Theterina care e un factor care incearca sa
blocheze eliberarea virionilor. In schimb NEF antagonizeaza Theterina si mai
are si alte actiuni, produce apoptoza celulelor neinfectate viral. De asemenea
VPU creste eliberarea virionilor prin inhibarea theterinei si degradeaza
limfocite infectate si produce infectare in jur.
Multe dintre etapele ciclului replicativ vor sa fie blocate de tratamente.
Variabilitate
Coreceptorul CCR5 are o deletie de 32 de baze. Unii pacienti au o evolutie
lenta care nu evolueaza spre SIDA. Ei sunt heterozigoti de CCR5. O alela
este salbatica si una este cu deletie32. Unii au homozigot cu deletia32 pe
ambele alele ale genei. Acestia sunt rezistenti la infectia HIV.
HIV este un virus hipervariabil. RT virala este o enzima cu rata inalta de
infidelitate. Pot aparea mutatii extrem de frecvente la fiecare ciclu replicativ.
Virusul HIV are doua copii nelegate intre ele, are doua spire ARN ss+.
RT poate sa copieze cateodata dintr-o spira si cateodata din alta. Pot aparea
recombinari.
ARN polimeraza 2 celulara poate avea o rata mare de erori. Fiecare virion
progen va avea cel putin o mutatie. Aceasta variabilitate se arata prin mai
multe tipuri de virusuri:
- HIV1: deriva de la cimpanzeu SIVcpz, a produs epidemia la nivel global si
provine din Africa centrala. A fost impartit in clade de la A-J. Este mult mai
inrudit cu SIV.
- HIV2: provine de la o maimuta mica; deriva din SIVmm. Produce o infectie
asimptomatica.
Virusurile umane si simiene au un precursor comun. Epidemia a provenit de la
maimute din africa, folosite la vanatoare.
Prima tulpina de hiv recoltata a fost in 1959.
Cai de transmitere:
1. Parenteral:
- primirea unei transfuzii de sange, produse derivate din sange sau a unui
transplant de organe infectate cu HIV. Folosirea in comun cu o persoana

infectata cu HIV a acelor si seringilor sau a altor echipamente si dispozitive

care strapung pielea.
- persoanele care isi injecteaza droguri.
- folosirea de obiecte nesterilizate care taie sau strapung pielea daca
obiectele au fost folosite de o alta persoana infectata cu HIV. De asemenea
utilizarea echipamentelor nesterile pentru piercing, tatuaje, acupunctura sau
periuta de dinti.
2. Sexual
- sex fara prezervativ cu o persoana infectata
- secretiile genitale sunt infectioase
3. Materno-fetal
- se transmite rar
- se transmite prin sange si secretii vaginale in timpul nasterii si in timpul
sarcinii, prin alaptare
- tratamentul antiviral al mamei in cursul sarcinii si a nou-nascutului reduce
riscul de transmitere.
Cum nu se transmite:
- Saliva nu are prezenta de virioni ca atare. Daca nu sunt leziuni la nivelul
cavitatii bucale nu se poate lua infectie HIV.
- Prin contact obisnuit
- prin activitati zilnice de joaca sau la serviciu sau stand langa o persoana
- prin picaturi Pfflugger
- prin transpiratie, lacrimi
- prin contact cu pielea, sarut, imbratisare
- prin folosirea in comun a toaletei sau a baii
- prin alimente si bauturi consumate impreuna cu o persoana infectata
- prin tantari
Fereastra serologica este de cateva saptamani pana la 6 luni. Detectia se
face prin anticorpi sau a genomului (dar care e foarte scump).
Evolutia naturala a infectiei HIV
1. Infectia primara: la cateva saptamani dupa infectare. Este reprezentata de
o clinica pleiomorfa asociata cu un nr de CD4 normal sau scazute tranzitoriu
si cu o incarcare virala destul de mare.
2. Asimptomatica: Vom asista la clinica aproape absenta insotita de un nr
CD4 progresiv scazut, dar ok, si o incarcare virala de 10^4.
3. ARC: insotita de scaderea treptata a CD4, apar simptome clinice. Este
definit ca infectii oportuniste care nu pun viata in pericol.
4. SIDA: perioada cu infectii oportuniste si tumori care pun in pericol viata
pacientului.
Monitorizare: clinic, imunologic (ii evaluam nr de celule CD4+ si care ar trebui
sa fie 500-1200/mm3), virusologic.
Din punct de vedere imunologic se poate intalni o inversare a raportului
CD4/CD8. Virusologic: se determina incarcarea virala; detectie a acidului
nucleic al virusului in sangele pacientului.

1. Infectia primara:
Apare la cateva saptamani dupa infectare. Titrul viral e ridicat (10^6-10^7
copii pe ml plasma). In aceasta perioada virusul se replica. Celulele CD4 inca
sunt peste limitele normale. Virusul va infecta preponderent macrofagele (prin
receptorul CCR5). Virusul va folosi macrofagele pe post de cal troian.
Macrofagele nu sunt capabile sa distruga antigenul si sa-l prezinte ca pe un
antigen denaturat. In aceasta perioada incepe sa poata fi sintetizat si RIU.
Primii anticorpi sunt cei anti-gp120, dar pana la aparitia lor pacientul este in
fereastra serologic negativa. Aceasta poate dura si 4-6 luni. In acest timp nu
prea se detecteaza infectia HIV. In aceasta perioada pacientul este inalt
infectios. Singurul mod de detectie este prin detectia de acid nucleic in sange.
Infectia primara este asociata cu o clinica pleiomorfa. Este asemanatoare
mononucleozei: faringita, splenomegalie, oboseala, adenopatie. Unii au
simptomatologie absenta.
Se poate produce o transfuzie cu sange infectat. Trebuie facuta testare de
acid nucleic.
2. Infectia asimptomatica: in aceasta perioada incarcarea virala este mai
scazuta. Nr de CD4 incepe sa scada incet, dar apare un raspuns imun
puternic. Virionii provin din celule CD4+ infectate recent, activate, in curs de
diviziune. Apare un raspuns citotoxic eficient. Productia de novo de limfocite
CD4+ compenseaza liza produsa direct de virus si celule CD8. Virusul
persista in ganglionii limfatici si celulele dendritice. Limfocitele CD4+ de
memorie au ADN proviral integrat. Virusul isi va face niste zone unde va
infecta si ganglionii si celulele pentru a forma sanctuare biologice. Multe din
celulele de memorie vor avea viata crescuta. Raspunsul imun este inca
eficient. Se va putea mentine un setpoint destul de bun la nivelul organismului
(concentratie plasmatica a virusului). Daca vom avea un raspuns imun mai
slab se va face o progresie mai rapida spre SIDA.
3. ARC: Are ca si caracteristica, replicarea masiva in tesutul limfoid. Vom
avea intr-o prima etapa tulpini HIV macrofagotrope. In aceasta perioada incep
sa fie selectate tulpinile limfotrope. Acum avem replicare inalta. Acum
actioneaza si reverstranscriptaza care produce o rata mare de infidelitate.
ARN polimeraza ADN dependenta POLII va realiza modificari genomice
crescand variabilitatea. Variabilitatea este asociata cu replicare inalta,
selectarea tulpinilor limfotrope si distrugerea suficienta de celulele CD4. Se
asociaza o hiperreactivitate imuna generalizata. Se sintetizeaza multe citokine
tip helper1 si helper2, cu speranta de a stimula RIU si RIC pentru a tine sub
control infectia. La un moment dat turnoverul rapid al CD4 este depasit si nu
se mai poate produce atat de mult cat se distruge. Ceea ce va insemna ca
vom intra in stadiul de SIDA si in care vom avea asocierea de setpoint
imunologic cu setpoint virusologic. Nu se va mai mentine un nivel al acestor
markeri bun pentru organism.

4. SIDA: se activeaza LTc care sunt si mai stimulate. In aceasta perioada

incep sa apara infectii oportuniste. Ele sunt producatoare de hiperreactivitate
a raspunsului imun. Titrul viral incepe sa creasca foarte mult. Scad CD4 sub
200. De-a lungul timpului au fost niste clasificari referitoare la simptomele
clinice si stadiile imunologice. Limitele pentru CD4 erau 200 pentru SIDA; 200500 intre; peste 500 normal. Se asociaza o activare cronica a sistemului imun.
Infectia CD4 produce activarea lor, se produc citokine si chemokine diverse.
Apar raspunsurile imune specifice antiHIV RIU si RIC. In paralel are loc si
replicarea HIV ceea ce produce un ciclu replicativ numeros cu toate proteinele
specifice HIV cu proteine structurale si nonstructurale. In final apare depletia
masiva de CD4 inclusiv la nivelul mucoaselor.
La nivelul oamenilor sanatosi apare GALT (MALT). La HIV+ arata absenta
acestor placi de tesut limfoid asociat la nivelul mucoaselor. Poate aparea
suprainfectie bacteriana in stadiile in care raspunsul imun nu mai este bun si
activarea unor virusuri latente. Se ajunge la epuizare de raspuns imun. Se
produce imunosenescenta. Se pot asocia boli cardiovasculare, HTA, fracturi,
insuficienta renala, diabet.
Infectii oportuniste:
- herpes facial diseminat
- zona zoster
- reactivarea unui CMV: se asociaza cu retinite si encefalopatii
- leucoplazia viloasa: este o reactivare a virusului Epstein Barr, se asociaza
mereu cu SIDA.
- molluscum contagiosum: da o leziune oculara
- papilomatoza: diseminata pe tot corpul
- parotidita cronica
- candidoza: in cavitatea bucala si pe tot tractul digestiv
- aspergiloza: pneumonie
- penumocystis carinii
- sarcomul Kaposi: HHV8. Aparitia de tumorete vasulare diseminate
- Encefalopatia HIV: HIV associated neurocognitive disorder
- sindromul Wasting: modificari in sistemul digestiv, cu asociere de malnutritie
si malabsorbtie

Tratamentul
Strategii terapeutice HAART (cART)
Tratamentul nu este curativ. Tratamentul nu se face monoterapeutic. Se va
incerca mentinerea clinica, cresterea calitatii vietii, se va incerca inhibarea
replicarii HIV la limite nedetectabile. Sa mentinem raspunsul imun al
organismului. Sa mentinem CD4 in limite normale.
Tinte pentru inhibarea replicarii HIV:
1. Inhibarea intrarii in celule:
a. inhibitori de coreceptori, de CCR5. Se obtine scaderea replicarii virale. Mai
pot fi inhibitori ai internalizarii.
Blocantul de coreceptori produce schimbari conformationale. Acesta se
numeste Maraviroc. El este inhibitor alosteric. Il prinde astfel incat ii distruge
conformatia sterica si nu mai poate fi legat de gp120.
b. inhibitori ai fuziunii: Fuzeon: produce replicari ale gp41 care inhiba
fuziunea.
2. Inhibarea reverstranscriptazei: pot sa fie analogi nucleotidici sau
nucleozidici. Se interpun in formarea lantului de ADN si vor opri sinteza
lantului nou format. Se formeaza ADN proviral.
- Inhibitorii non-nucleozidici actioneaza la nivelul situsului catalitic. Enzima nu
va mai putea lega ADN si se va opri actiunea enzimei.
Actioneaza ca un codon-stop.
Ex: Zidovutina (AZT); Lamivudina (3TC): poate inhiba si replicarea infectiei
VHB.
- Inhibitorii nonnucleozidici: Nevirapine, Efavirenz
3. Inhibitori de integraza:
Inhiba integrarea ADN viral in celula gazda. Sunt de doua tipuri:
- INSTI: inhiba legarea complexului integrativ la nivelul acidului nucleic al
celulei tinta; legarea prin capetele lipicioase
- INBI: inhiba legarea integrazei si nu se mai produce integrarea.
Ex: Raltegravir
4. inhibitori de proteaza
Inhiba situsul catalitic al proteazei si nu se mai produc proteine structurale
bune.
Ex: Indinavir, Nelfinavir
Strategii terapeutice: Highly Active Anti Retroviral Therapy (HAART)
Se fac asocieri terapeutice. Se dau 2 inhibitori de reverstranscriptaza + 1
inhibitor de proteaza. Se mai da 2 NRTI + 1 NNRTI. Sau 2 NRTI + 1 INSTI.
Se asociaza intodeauna 2 inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza cu alti
inhibitori: de proteaza, inhibitor nonnucleozidic de RT, inhibitor de integraza.

Initierea terapiei:
La momentul diagnosticarii infectiei cu HIV. In functie de conditii se considera
obligatoriu cand scad CD4 la sub 350, chiar si la peste 350 daca: apar
simptome, sarcina inainte trimestru III, boala renala asociata, afectare
neurocognitiva, Hodgkin, cancer asociat infectiei HPV. Daca CD4 sunt intre
350-500 se face in cazul coinfectiilor HIV-VHB/VHC sau infectie
simptompatica.
Media de supravietuire la inceperea tratamentului este de 12 ani.
Importanta este profilaxia transmiterii materno-fetale. Aceasta nu e o
transmitere foarte eficienta. Se coreleaza cu:
- mama cu numar CD4 scazut
- ruperea membranelor: cezariana scade intens riscul transmiterii
- incarcarea virala maxima
Transmiterea se face adesea in cursul travaliului. Dar se poate produce si
post-partum prin alaptare.
Profilaxia transmiterii materno-fetale:
1. ACTG 76: AZT in monoterapie: schema in 3 parti: prima data se da femeii
gravide AZT, apoi in timpul nasterii si apoi nou-nascutului dupa nastere.
2. HIVNET012: tratament cu nevirapin administrat mamei in timpul travaliului
si copilului in primele 3 zile de la nastere. Se scade rata transmiterii la 13%.
3. HAART administrat mamei; scade la sub 3%
4. Cezariana
Profilaxia pre-expunere:
1. CAPRISA 004: gel vaginal cu tenofovir: analog nucleotidic inhibitor al RT.
Se foloseste inainte si dupa contactul sexual. Acesta scade si rata infectiei cu
HSV2
2. Truvada: tenofovir + emtricitabin: se administreaza la homosexuali si la
utilizatori de droguri.

!
!
!
!
!
Neuroviroze!
!
Meningita:!determinata!de!enterovirusuri,!dar!si!de!herpesvirusuri,!paramixovirusuri,!
arbovirusuri.!Encefalita!reprezinta!afectarea!materiei!cerebrale.!Este!produsa!de!virusul!rabic,!
arbovirusuri,!herpesvirusuri,!rujeolos,!urlian,!VZV,!gripale.!
Meningita(virala:!apare!hipertensiune!intracraniana,!iritatie!meningeana,!inflamatie.!LCR!este!
clar,!fara!PMN,!cu!limfocite!si!monocite.!Apare!febra,!cefalee,!redoarea!cefei!(opistotonus),!greata,!
varsaturi,!fotofobie,!bradicardie,!varsaturi!in!jet,!nelegate!de!tulburari!intestinale.!La!sugari!apare!
bombarea!fontanelelor.!Asocierea!febra!G!bradicardie!exprima!o!meningita.!!
(
Enterovirusuri(0(Picornaviridae.!
!Are!transmitere!digestiva.!Este!ARN!neanvelopat,!rezistent!la!factori!externi.!Din!aceasta!familie!
fac!parte:!poliovirusuri,!Coxackie,!ECHO,!enterovirusuri!
Patogeneza:!are!loc!intrarea!prin!aerosoli!sau!ingestie.!Se!produce!replicarea!in!amigdale!apoi!in!
placile!Peyer!si!eliminate!in!fecale.!Celulele!tinta!sunt!SNC!si!meninge,!iar!pentru!CoxA!si!ECHO,!
este!pielea.!!
!Boala!mana,!picior,!gura:!leziuni!veziculare!pe!mana,!picior!si!gura,!7G8!zile,!la!copii,!fara!febra.!
Este!produsa!de!CoxA.!
Exista!si!enterovirusuri!neclasificate:!enterovirusuri!71GPAF!care!simuleaza!poliomielita,!cu!
paralizie!flasca.!
Poliomielita:!
!Are!transmitere!digestiva!cu!multe!infectii!subclinice,!simptomatologie!slaba.!Exista!si!forma!nonG
paralitica.!Se!elimina!prin!digestie.!Are!loc!invazia!SNC!prin!traversarea!barierei!hematoG
encefalice,!transport!axonal!retrograd!(septinevritica)!si!prin!transport!prin!macrofage!infectate.!!
!Boala!majora:!!
!!
G!polio!spinala:!paralizii!acute!flasce.!Are!loc!afectarea!neuronilor!motori,!se!pastreaza!
sensibilitatea!
!
G!polio!bulbara:!paralizie!muschi!respiratori;!are!rata!mortalitatii!crescute.!
Vaccinuri:!!
!G!inactivat!SALK!
!G!viu!atenuat!SABIN!
Se!imunizeaza!portile!de!intrare.!!
Vaccinul!se!obtine!prin!pasaje!seriale,!la!temperaturi!suboptimale,!producand!mutatii!esentiale!in!
IRES.!Se!destabilizeaza!structura!secundara!a!ARN!si!VP1.!
!
Encefalite!
!Au!simptomatologie!progresiva.!Produc!somnolenta,!obnubilare,!dezorientare,!coma,!agitatie,!
crize!convulsive,!tulburari!sfincteriene!si!paralizii.!
!G!meningoGencefalita:!arbovirusuri!
!G!encefalita!acuta:!herpesvirus,!rujeolos!
!G!encefaloGmielita:!virus!rabic!
Rabia:!este!o!zoonoza.!Se!produce!infectia!cu!virusul!specific!care!face!parte!din!familia!
Rhabdoviridae,!genul!Lyssavirus.!Virusurl!este!ARNssG!cu!forma!de!glont.!Se!produce!prin!
muscatura!de!liliac,!vulpi,!ratoni,!lupi,!pisici,!caini.!Inocularea!se!produce!prin!muscatura.!
Replicarea:!
!1.!prima!replicare!are!loc!la!nivelul!muscaturii!
!2.!se!transmite!septinevritic!
!3.!ajung!in!SNC!unde!are!loc!replicarea!finala:!in!paleocortex!are!loc!stimularea!comportamentala,!
iar!in!cerebel!se!produc!probleme!de!echilibru!
!4.!apare!cu!stare!prodromala:!febra,!inapetenta,!greata,!varsaturi,!conturare!simptome!rabie:!
hiperestezie!in!jurul!ranii,!fotofobie,!cefalee,!tuse.!
Incubatia!dureaza!de!la!cateva!saptamani!la!1!an.!!
Sindrom4neurologic:!!apare!la!2!saptamani!si!produce!hipersalivatie,!hiperlacrimare,!hiperagitatie,!
aerofobie,!disfagie,!hidrofobie,!delir.!Animalele!rabice!nu!au!hidrofobie.!!

!5.!ultima!faza!este!de!coma!si!deces!cu!stop!respirator.!
Virusul!are!ca!efect!citopatic,!incluzii!intracitoplasmatice!corpii!BabesGNegri.!
Vaccinare:!
!Virus!fix:!are!aceeasi!inoculatie.!Se!produce!un!virus!care!se!atenueaza.!Se!face!un!vaccin!inactivat!
preparat!pe!culturi!de!celule!diploide!umane.!Inocularea!se!face!in!jurul!ranii!cu!Ig!antirabice,!prin!
procedeul!numit!seroprofilaxia!Babes.!!
Se!pot!vaccina!si!animale!prin!distributie!de!carne!inoculata!antirabic.!
(
Paramixoviridae!
!Sunt:!pneumovirus,!morbilivirus!(rujeola),!paramixovirusuri!(urlian,!paragripale).!
Virusul(rujeolos:!
Este!un!virus!ARNssG,!nesegmentat.!Are!recptorul!CD46/SLAM.!Este!anvelopat!si!prezinta!pe!
suprafata!HA!si!un!factor!de!fuziune.!Produce!rujeola:!eritem!maculoGpapular,!febra!si!triplul!catar:!
conjunctivita,!corioza,!diaree.!Complicatiile!sunt!date!de!otita!medie,!pneumonie,!encefalita.!Are!
efect!citopatic!sincitial!cu!celule!gigante!multinucleate!si!incluzii!mixte.!Are!proteina!matrix.!
Transmiterea!lui!se!realizeaza!respirator.!Determina!crestere!in!tesutul!limfatic.!
Panencefalita(sclerozanta(subacuta:!este!o!complicatie!rara,!fatala!a!rujeolei,!aparuta!la!copii!
sub!1!an.!Se!produce!o!infectie!a!neuronilor!care!se!extinde!la!oligodendrocite,!astrocite!si!celule!
endoteliale!fara!productie!de!virioni!progeni.!Apar!defecte!in!expresia!proteinelor!determinata!de!
mutatii!punctiforme!extensive!la!nivelul!genelor!ce!codifica!proteinele!anvelopei!HA.!
Semnul4Koplik:!zona!albicioasa!in!dreptul!molarului!1.!
Examen!neurologic:!functie!cognitiva!anormala,!functie!motorie!anormala,!miscari!coreiforme!(sd.!
Extrapiramidal),!mers!cu!baza!de!sustinere!largita!(ebrios).!
Examen!LCR:!turbiditate,!hiperproteinemie,!glicorahie!moderata,!pleiocitoza!limfocitara,!IgG!
crescute.!
Examen!anatomopatologic:!infiltrat!inflamator!perivascular,!pierderea!neuronala!corticala,!glioza.!
Noi!paramixovirusuri:!Hendra,!Nipah.!
Virusul!urlina!produce!parotidita!epidemica!G!oreion.!!
Se!foloseste!vaccin!viu!atenuat!anti!rujeola,!rubeola,!oreion!:MMR!
!
Virusul(rubeolos:!face!parte!din!familia!togaviridae,!genul!Rubivirus.!Are!anvelopa!lipidica.!Nu!
este!grava!la!copii.!Produce!malformatii!congenitale:!cataracta,!malformatii!cord,!surditate.!
Principalele!complicatii!pe!care!le!produce!la!o!persoana!adulta!sunt!meningita!si!artrita.!Oamenii!
se!vaccineaza!cu!ROR!la!12!luni,!7!ani,!virus!rubeolic!la!14!ani.!
!
Arbovirusuri!(arthropodGbornGvirus)!
Rezervorul!este!pasarea!sau!mamiferele!salbatice.!!
Insecta!vectoare:!incubatie!intrinseca!G!perioada!pentru!care!replicarea!sa!asigure!titru!suficient.!
Gazda!terminala!este!omul!sau!calul.!
!
Virusul(West0Nile((
!Face!parte!din!familia!Flaviviridae.!Produce!infectii!epidemice!in!africa!si!asia.!Se!produc!boli!
febrile!respiratorii,!cefalee,!rash,!limfadenopatie;!rar!afectare!neurologica,!cu!meningita!si!
meningoencefalita.!Se!transmit!prin!tantari.!Se!face!diagnostic!in!LCR,!identificare!prin!PCR!si!
seroneutralizare.!!
!Este!o!viroza!emergenta!ce!se!transmite!prin!pasari!migratoare.!Transmiterea!este!prin!
tantari.Acesta!se!transmite!la!tantari!peridomestici.!Importul!tantarilor!viruliferi!are!loc!prin!
fructe,!flori!exotice.!Noi!cai!de!transmitere!mai!sunt:!maternoGfetal,!transfuzii!de!sange,!transplant!
de!organe.!!
!
Caz!clinic!rabie!postGtransplant:!prin!receptori!de!Ach!intra!in!neuron.!Au!afinitate!diversa!pentru!
transport.!Se!replica!in!glande!salivare.!Produc!hidrofobie.!Protocolul!Milwaukee:!coma!indusa!
pentru!a!permite!sistemului!imun!sa!actioneze.!! !!

Viroze emergente!

Cauze:!
sunt implicati 3 mari parteneri: presupun factorii de mediu, virusul si gazda. La nivel de mediu
avem perturbarea echilibrului ecologic. Din cauza virusului, gasim sisteme de sanatate
disfunctionale subfinantate. Modificarile dependente de gazda:!
- sociale: urbanizare: mutare de la sat la oras cu modificare nr de oameni, cresterea densitatii
populatiei dar asociati si cu lucrurile pe care omul le ia cu el. !
- demografice: migratia, tranzitia, imbatranirea, imunosupresia. Cresterea duratei de viata
duc la imunosupresie. !
- comportamente: cresterea nimalelor in emdiu urban, traditii, obiceiuri culturale, turism in
teritorii exotice, parteneri sexuali multipli, IDU!
- perfectionarea diagnosticului!

Modificari ale microorganismelor.!

1. Aparitia unui agent etiologic nou. Este legat de transmitere zoonotica directa. Dar unele
virusuri se pot adapta dupa depasirea barierei de specie: HIV, prioni.!
- coronavirusuri SARS!
- gripa aviara H7N9!
- paramixovirusuri: Hendra, Nipah!
- febre hemoragice virale: VHF!
SARS: sindromul de detresa respiratorie acuta. Pacientul se prezenta cu o tulburare febrila si
o patologie respiratorie. In 2002 a aparut aceasta pneumonie severa aatipica (pneumonie
virala - nu are secretie purulenta ci una filanta). In 2003 cand un medic a fost la un congres in
Hong Kong a impartit infectia la nivel mondial. !
Agentul etiologic s-a identificat ca fiind un coronavirus, virus ARN. S-a determinat prin RTPCR, prin secventiere nucleotidica. Acest coronavirus este un genom nou si a fost denumit
SARS coronavirus. El este un virus la care gazda naturala este un animal (lilieci).
Transmiterea la om a fost realizata de la animalul zibeta. Se identitifca titruri mari de anticorpi
la persoane care lucreaza in piete in care se comercializeaza alimente exotice.
Coronavirusurile se transmit prin picaturi Pflugger.!
Alt coronavirus: MERS. A fost descris la un om din arabia saudita. Este legat tot de
coronavirus. Acesta nu e identic cu SARS. Prin real time PCR s-a secventiat ca are un genom
de 30.1 kb. !
S-a observat ca au receptori diferiti (MERS si SARS) pentru intrare in tractul respirator. MERS
are transmisibilitate mai mica interumana. Pentru MERS este DPP4, CD26. Pentru SARS,
receptorul este enzima de conversie a angiotensinei umane 2 (ACE2). Receptorul CD26 se
gaseste pe celulele nonciliate, asociate mucoasei respiratorii. !
S-a descoperit ca si in cazul MERS este tot un virus transmis de la animale, prin traversarea
barierei de specie. Transmiterea interumana este posibila dar redusa.!
Gripa aviara: epidemie nu foarte mare dar foarte dispersata si cu rata de mortalitate crescuta
in randul celor infectati. !
Paramixovirusuri:!
Virusul henra: are simptomatologie severa respiratorie, semne de meningoencefalita. Au
aparut prin contact direct cu sal de rasa, transmitere prin secretii respiratorii!
Virusul nipah: produce o epidemie de encefalita care apare in conditiile cresterii industriale a
porcilor. Clinic se identifica febra, cefalee, deteriorarea rapida a starii de constienta, disfucntii
ale centrului vasomotor, Histopatologic apare o vasculita necrozanta cu fornare de sinccitii,
incluzii de tip paramixoviral in neuroni. !
Au transmitere interumana.!
Febre hemoragice virale!
Produc un sindrom multisistemic sever cu deteriorarea sistemului vascular si hemoragii
diseminate. Apare o febra mare cu durata lunga. Starea generala este sever alterata (astenie,
cefalee, voma, anorexie, dureri toracice si abdominale). Apar rash hemoragic, purpura,
epistaxis, hematemeza, melena, hemoptizie. Rata de mortalitate este foarte mare. !
In aceasta catogirie sunt incluse Filovirusurile: genom ARNss- nesegmentat de 80 nm si
lunngime variabila anvelopate. Sunt incluse Ebola si Marburg. !

Virusul ebola are un caracter pleiomorf, are filamente lungi. !

Virionul prezinta o nucleocapsida inconjurata de anvelopa cu proiectii transmembranare
glicoproteice. !
Perioada de incubatie e de 4-10 zile. Se intalneste un sindrom pseudogripal: febra, cefalee
mialgii. Apar manifetari hemoragice sindrom de sox si limfopenie, neutropenie,
trombocitopenie. Replicarea are loc in sistemul reticuloindotelial si plamani. In starea de soc
poate aparea CID!
Tratament: Favipiravi (inhibitor de ARN polimeraza), BCX4430, Brincidofovir, lamivudina.!
Dupa boala se evita contactul sexual o luna. !

Adaptarea dupa depasirea barierei de specie: unele infectii se modifica si trec la om: HIV.
Initial a fost o infectie de la cimpanzeu. !
Prioni: sunt proteine care se gasesc obisnuit in neuroni si acre isi modifica structura si functia
sub actiunea unor factori. Sunt similari cu virusurile. Au nevoie de celule gazda. Ele nu au
acid nucleic. Este foarte rezistent. Sunt denumiti agenti atipici. Nu au ribozomi, nu se pot
replica singuri. Sunt extrem de rezistente in mediul extern. Sunt inactivati prin autoclavare,
hipocloriti. !
Se modifica structura proteica din alfa helix in beta foaie plisata. Toata structura anormala
produce neurofibirle. Produce o encefalopatie spongiforma (creier ca un burete). Se depune
amiloid care creeaza leziuni distrofice. !
Boala se transmite la om prin ingestia carnii de vaca. !

2. Aparitia unei mutante cu virulenta crescuta a unui patogen obisnuit: flavivirusuri (West
Nile), enterovirusuri. La acestea nu era asociat nicio boala. Dar dupa disparitia din nisa, au
inceput sa apara diverse enterovirusuri care determina paralizii flasce asemanatoare
poliomielita. !
3. Aparitia unui recombinant al unui microorganism ce a circulat si anterior in teritoriu fara a
determina boala sau fiind asociat unui alt profil patogenic.!

In afara de bolile emergente mai exista si boli reemergente. !

- rujeola, rubeola, polio!
- selectia unor mutante rezistente: apare atat la virusuri cat si la bacterii prin tratamentul care
interactioneaza cu virusurile care creeaza mutante rezistente la tratament. !
- bioterorism!

Virusuri si cancere
Incidenta cancerelor atribuite agentilor infectiosi:!
- helicobacter pylori!
- HPV: cancer de col uterin!
- HBV: carcinom hepatic!
- HCV: carcinom hepatic!
- EBV: cancer nazofaringian, limfom Burkitt!
- HHV8: sarcom kaposi
!
Carcaterele celulelor transformate!
- morfologice: aspect, forma, raport N/C, fara inhibitie de contact, aberatii
cromozomiale, telomeraza activa!
- biochimice: glicoliza anaeroba, autocrine (nu au nevoie de factori de
crestere din exterior), modificari in kinetica mesagerilor secundari (ciclul
celular este modificat si celula creste necontrolat)!
- antigenice: neoantigene codificate de gazda: antigene oncofetale (ele exista
numai la celula embrionara); virusuri: proteine virale timpurii!
Telomerele sunt niste capete repetitive la capetele terminale ale
cromozomilor. Acestea protejeaza cromozomii de a nu se modifica. Acest
capat este in general mentinut in stare normala de catre telomeraza. La om,
telomerazele sunt prezente in cantitate mare la celulele care se replica activ.
Sunt inalt active in celulele tumorale. Ele sunt, de asemenea, detectabile in
multe celule. !
In mod normal orice celula are un ciclu celular in care se va divide in 2 celule
identice. Ciclul celular normal are doua faze de activitate. In prima parte se
sintetizeaza faza S si se duplica ADN; in a doua este mitoza. Mai exista doua
faze de repaus: G1 si G2, in care se echilibreaza si se oobserva cat de bine sa realizat faza anterioara. Cele doua stadii sa fie echilibrate si rezultatul sa fie
unul normal. In acest rezultat normal sunt implicate niste gene protooncogene
care sunt normale ale celulei gazda. Ele se pot modifica si se vor dezechilibra
producand crestere anormala a celulei. Ex: factorii de crestere, sunt produse
de protooncogene. Receptorii pentru factorii de crestere sunt codificate de
protooncogene. Diverse kinaze din structura celulei sunt codificate de
protooncogenele; factorii de transcriptie iar.!
Antioncogenele sintetizeaza proteine care se opun sintetizari unui ADN
anromal. Fie opresc ciclu celular intr-o faza si corecteaza ADN apoi se
continua. Fie se produce apoptoza inaintea mitozei prin indicatii primite de la
nucleu. Ex: !
- p53: intervine in momentul in care se petrece ceva anormale!
- Rb: pentru retinoblastom.!
Exista virusuri care inactiveaza antioncogenele (HPV) dar si virusuri care
activeaza aberant protooncogenele: retrovirusuri, EBV, HBV. !
Au mai fost descrise niste proteine numite cicline. Ele cresc numai in
perioadele de mitoza. Sunt implicate in sinteza normala de acid nucleic si in
diviziunea normale. Exista virusuri care interactioneaza cu acestea: HHV8.!
!
!

Oncovirinae - retroviridae!
Sunt implicate in oncogeneza si sunt:!
a. transformante in vitro si rapid oncogene in vivo!
b. nontranspormante in vivo si lent oncogene in vivo!
Retrovirusul tipic are capete lipicioase care fac agatarea in celula gazda. Mai
are zone gag, pol si env care determina sinteza de proteine structurale.!
a. Virusurile transformante au in plus un material suplimentar. Ele au la randul
lor oncogene in genomul viral. Codifica niste proteine care pot sa modifice
ciclul celular. Genomul ARN va fi reverstranscris care revertranscrie si
oncogena virala si va integra in ADN celular inclusiv copia revertranscrisa a
oncogenei. In momentul cand se sintetizeaza proteinele virale se vor traduce
si oncogenele virale (v-onc) si celulele vor avea un ciclu replicativ modifica. !
A fost descrisa gena sarcomului Rous.!
Cele mai multe retrovirusuri au oncogena virala in structura, dar aceasta
inlocuieste o zona normala din genom. Aceasta implica replicare defectiva.
Trebuie asociat un virus helper. !
S-a observat ca oncogenele virale provin din oncogenele celulare. Folosind
sondele moleculare, de ex pt gea src, au observat ca sonda se lega atat in
virus dar si in diferite celule normale. De fapt aceste oncogene sunt expresii
diferite ale aceleasi structuri genetice. Au produs teoria conform careia
virusurile ar fi mici zone genetice din genoame superioare. Asadar
protooncogenele celulare formeaza oncogenele virale. Oncogenele vriale nu
au introni. Actioneaza sub actiunea reglatorie a promotorilor virali care vor
stimula activitatea lor. Produsul v-onc e exprimat fuzionat cu alte proteine
virale. Se produc mutatii sau deletii care altereaza produsul proteic. !
Retrovirusuri endogene vor avea gene in adenomul uman in raportul de cel
putin 8%. !
Intr-o celula normala exista niste protoocogene dar in structura virusurilor
exista oncogene v-onc, care introduse intr-o celula este asociat cu diverse
activari aberante care produc multe dintre tumorile maligne cunoscute.!
- PDGF este asemanator oncogenei sis!
- EGFR, HER2 este asociat cu erb B in cancerul de san!
- mesageri secunzi corespondenti src!
- factori de transcriere asociati aparitia limfoamelor.!
Asadar au oncogene si replicare defectiva!
!
b. Oncovirusurile lent transformante nu au oncogena virala in structura. De ex
ALV, care are o structura normala. Totusi si el va induce leucoza aviara.
Genomul e RT apoi ADN proviral e integrat in genomul gazdei. S-a observat
ca intotdeauna genomul acestui virus se insera in acelasi loc al celulei gazda.
Intrarea in actiune a acestui ADN langa C-myc va produce stimulare
oncogenei si aparitia de proliferare aberante. Se numeste oncogeneza prin
mutageneza insertionala. ALV se integreaza intotdeauna in acelasi loc. !
HTLV!
- HTLV1: implicat in leucemii cu celule adulte in diferite zone geografice. Sunt
lentoncogene!
- HTLV2: produce leucemie cu celule paroase !

La aceste HTLV explicatia aparitiei oncogenezei este legata de locul unde se

integreaza genomul viral si de asocierea in afara ciclului replicativ
caracteristic, de actiunea unor gene reglatorii. Aceste gene reglatorii,
denumite Tax, au proprietati de a modificar LTR (capetele lipicioase) si
modifica diversele componente ale ciclului celular. Pe de alta parte este
importanta asocierea cu CDK: kinaze dependente de cicline. !
Asadar nu au oncogene, dar se insera cu LTR in zonele unde sunt
oncogenele celulare prin mutageeza insertionala. !
!
Virusuri ADN oncogene!
Papilomavirusuri umane - HPV!
!
Sunt virusuri ADNds care au un genom mic, sunt neanvelopate si au tropism
pentru tegumente si mucaose. Exista doua tipuri de infectie:!
- litica: va produce virioni progeni. Se produce in celulele permisive in stratul
extern. Va fi asociata cu genele early si cu genele late (structurale) asociate
cu genele capsidare; dar si cu producerea de genom viral!
- persistenta: apare in celulele nonpermisive in stratul bazal si produc
transformare. Se vor sintetiza doar doua gene early E6 si E7.!
- Se asociaza cu cancerul de col uterin dar si cu cancere din alte zone: anal,
vulvar, vaginal, penial, orofaringial, cerebral, tonsilar.!
Nu orice infectie cu papiloma va evolua spre carcinom de col uterin.
Infectarea are loc prin microleziuni ale epiteliului infectat si infectia are loc in
straturilor superficiale. Se sintetizeaza helicaza virala. Se observa ca virusul
va fi sintetizat ca epizom in celula infectata. El nu este integrat in ADN celular.
Celelalte gene sunt exprimate prin ciclu replicativ viral. Se vor produce noi
oncogene. !
- Infectia persistenta este asociata cu integrarea genomului in structura
celulelor din stratul bazal. Este legata de desfasurare genomului viral. El nu
mai este in stare circulara, ca in ciclul litic. Se deschide si sunt distribuite niste
regiuni Long Control Repeats care controleaza exprimarea genelor. Sunt
exprimate doar doua gene: E6 si E7 asociate cu integrarea genomului viral.
Expresia este asociata cu pierderea controlului. Ele interactioneaza cu Rb si
cu P53. E6 se va lega de p53 si va produce degradarea acestuia in
proteazom si va stimula inhibarea antioncogenei. E7 actioneaza asupra genei
Rb careia ii scade functia si va asocia intrarea in ciclul celular. !
!
HPV cu risc oncogen scazut: 6,11 sunt asociate cu papiloame cutanate sau
mucoase; condiloma accuminata, desplazie cervicala usoara, papilomatoza
respiratorie recurenta. !
HPV cu risc oncogen inalt: 16, 18. SUnt asociate cu leziuni prescursoare lowgrade, dar si cu cancer de col uterin. Se mai asociaza cu alte cancere anogenitale si cancere cap-gat. !
Asocierea leziunilor diferite: celulele provenite din leziunile sunt asociate cu
oncogene scazute. !
O infectie cu virus papiloma evolutie:!
Are loc contactul sexual. Infectia poate fi asociata cu diferite localizari.
Inseamna ca contactul chiar nepenetrant poate fi asociat cu HPV. Incubatia

este de cateva luni. Autoinocularea cu infectii multiple este posibila. Cam intrun an se vindeca o leziune cu rata de evolutie scazuta - 10%; 30% evolueaza
spre o leziune persistenta. Infectia de peste 10 ani evolueaza spre cancer de
col uterin. Exista descrisi o serie de factori care favorizeaza evolutia. Unii sunt
factori genetici, imunologici, biologici, hormonali. Prevalenta este mai mare la
femei 20-24 de ani. Din aceasta cauza va trebui vaccinare. Este eficienta
oricand inaintea inceperii vietii sexuale. Tendinta este inceperea la varsta
frageda. Se dau 3 doze la 0-2-6 luni, similar virusului hepatitei B. Vaccinul
este un vaccin recombinat. Se ia structura genomica de L1 se introduce intr-o
celula care se multiplica rapid si se fabrica proteine L1 multe care se
autoasambleaza si se va forma VLP: particule virus like care sunt imunogene
fara structura infectioasa. !
Vaccinuri:!
- Gardasil: este tetravalent pentru genotipurile HPV 16/18 si 6/11. !
- Cervarix: pentru cele cu risc oncogen inalt!
Vaccinarea nu inlocuieste screening citologic periodic si nu trebuie sa
afecteze masurile de profilaxie. Daca exista anomalii citologice se va face
diagnostic virusologic. Screening se face o data la 3 ani la femei intre 25-59
ani. Dupa 65 de ani nu este necesar daca inainte au fost negative. !
!
Protooncogenele stimulate de anumite virusuri intra in activare aberanta!
Antioncogenele stimuleaza proliferarea atipica!
!
Infectia cu EBV!
Transforma limfocitele B umane in vitro. Este un virus transformant. Este
asociat cu modificare structurilor din celula. Este asociat cu limfom Burkitt,
carcinom nazofaringian, boala limfoproliferativa post-transplant. Virusul EBV e
latent in EBV, asociat cu sinteza de proteine timpuri: factori de crestere
autocrini, receptori ai factorilor de crestere, activatori ai unor oncogene
celulare. !
Limfomul Burkitt este asociat cu vezicule care contin neoantigene. Este
asociat in reactivarea infectiei EBV cu o translocatie 8:14. Aceasta zona
contine gena C-myc, care e un factor de transcriptie. Aceasta trecere va
stimula C-myc care e supraexprimat si modifica ciclul celular. !
Neoantigene:!
- EBNA: limfom burkitt!
- LMP: boala limfoproliferativa!
- LTA: carcinom nazofaringian; sunt markeri de evolutie.!
!
Infectie cu hepadnaviridae - VHB!
VHB este al doilea carcinogen dupa tutun. Carcinomul hepatocelular este
asociat cu infectia cronica cu HBV. Este mai mare cand AgHBs este prezent.
Genomul ADN este circularizat initial care este apoi integrat in ADN
hepatocitului. Integrarea are loc aleator; e asociat cu deletii, gene care
afecteaza ciclul celular, modificari de diversi factori. VHB are niste gene x,
transactivatoare ale protooncogenelor. In momentul infectarii si inserarii vor fi
stimulate aberant. In afara de modul in care genele x actioneaza, infectia de
lunga durata este asociata cu distructii de hepatocite, dupa care organismul

resintetizeaza hepatocite, care se asociaza cu deficite datorita mutatiilor

realizate. Carcinomul HC apare dupa ciroza, in evolutie. !
Se asociaza cu factori biologici: aflatoxina B1 din alimente cu mucegai; dar si
obezitatii, diabet, alcoolism; coinfectie HIV, VHC. !
Vaccinarea VHB previne cancerul hepatic. !
!
Infectie cu HHV8 - sarcom Kaposi!
Apare la coinfectie cu virus HIV. !
Oncogeneza este legata de ciclina. Ciclinele sunt proteien care apar in timpul
mitozei. Sunt asociate cu niste kinaze care actioneaza in momentele cheie ale
CC. Genele virale sunt omolege unor gene ale ciclinelor. Se sintetizeaza
genele virale care vor pierde controlul ciclului prin stimularea cresterii
anormale. !
!
!