54.

Prokineticele, vomitivele şi medicaţia acalaziei

Prokineticele, vomitivele şi medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei

acţionează prin stimularea motilităţii coordonate a tractului digestiv, cu particularităţi pentru
fiecare dintre cele trei grupe de medicamente în parte.
Prokineticele favorizează deplasarea bolului alimentar/chimului gastric/chilului
intestinal/materiilor fecale în sens oro-anal (aboral). Vomitivele stimulează mişcările
coordonate în sens opus, gastro-bucal (oral). Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei
cardiei nu sunt stimulante directe ale motilităţii ci, prin relaxarea cardiei, favorizează
mişcările peristaltice şi golirea conţinutului esofagului în stomac.

54.1. Prokineticele

Prokineticele se utilizează în general în tratamentul hipomotilităţii gastrice

(gastropareza) înlăturând senzaţia de neplăcere epigastrică, greaţa, vărsăturile. Se utilizeză şi
în tratamentul refluxului esofagian cu simptomele asociate (pirozis, dispnee, tuse, tulburări de
fonaţie, sau chiar astm bronşic). Prokineticele au şi acţiune antivomitivă.
Prokineticele care au o acţiune mai puternică asupra intestinului gros sunt utilizate în
special în afecţiuni funcţionale ale intestinului reunite sub denumirea de sindrom de intestin
iritabil. Sunt utilizate în sindromul de intestin iritabil cu predominanţa constipaţiei. Sunt de
asemenea utilizate în constipaţia habituală.
Motilitatea intestinală normală depinde de buna funcţionare a sistemului nervos
enteric care este în strânsă corelaţie cu sistemul nervos vegetativ dar şi cu sistemul nervos
central. Intervine de asemenea o componentă endocrină reprezentată de hormonii şi autacoizii
enterici.
Sistemul nervos enteric este răspăndit de la nivelul esofagului distal până la nivel anal.
Majoritatea neuronilor enterici se găsesc în plexul submucos Meissner şi în plexul mienteric
Auerbach.
Sistemul nervos enteric poate funcţiona autonom faţă de influenţele descendente de la
sistemul nervos vegetativ sau sistemul nervos central. Peristaltismul normal dar şi
antiperstaltismul pot fi iniţiate de eliberarea de serotonină la nivelul celulelor enterocromafine
ale mucoasei digestive la contact cu bolul alimentar.
Serotonina eliberată în cantităţi mici stimulează neuronii intrinseci aferenţi primari,
care vor transmite semnalul unor interneuroni din plexul mienteric, care transmit în continuare
semnalul unor neuroni excitatori la capătul oral al segmentului respectiv al tubului digestiv şi
unor neuroni inhibitori la capătul aboral al aceluiaşi segment. Se realizează astfel contracţie a
segmentului proximal şi relaxare a segmentului distal cu înaintarea bolului alimentar în sens
aboral. Neurotransmiţătorul principal în neuronul excitator este acetilcolina iar în neuronul
inhibitor se consideră a fi NO, dar sunt implicaţi ATP, peptida vasoactivă intestinală (VIP,
iniţiale de la vasoactive intestinal peptide).
Serotonina eliberată în exces din celulele enterocromafine (de exemplu în cazul
utilizării unor citotoxice ca anticanceroase) poate stimula terminaţiile vagale cu producerea
reflexului de vomă.
La baza acţiunii prokinetice stau mecanisme antidopaminergice, colinergice dar şi
serotoninergice sau antiserotoninergice. Referitor la mecanismele serotoninergice, în funcţie
de tipul de receptori serotoninergici stimulat se pot obţine efecte prokinetice/antivomitive sau
vomitive. Astfel stimularea receptorilor de tip 5-HT4 duce la efecte prokinetice iar stimularea
receptorilor 5-HT3 duce la efecte vomitive. Blocarea receptorilor serotoninergici de tip 5-HT 3
poate bloca reflexul de vomă dar poate fi utilă şi în stimularea motilităţii digestive în sens
aboral. Un alt mecanism posibil pentru stimularea motilităţii la nivelul stomacului sau
veziculei biliare este reprezentat de stimularea receptorilor unor hormoni enterici cum sunt
receptorii motilinei sau colecistokininei.
Prokineticele sunt reprezentate de metoclopramidă (benzamidă substituită),
domperidonă (derivat de benzimidazol), prucaloprid (un derivat de benzofuran), stimulante de
receptori de motilină cum este eritromicina (antibiotic macrolidic), colinomimetice cum este
betanecolul (derivat de colină), anticolinsterazice reversibile cum este neostigmina, ultimele
două categorii nefiind prokinetice în adevăratul sens al cuvântului deoarece stimulează
mişcări relativ necoordonate ale tubului digestiv.
Metoclopramida, o benzamidă substituită, stimulează motilitatea stomacului şi a
intestinului subţire fără a influenţa motilitatea colonului. Este un prokinetic adevărat având,
pe lângă efectele menţionate, efect de creştere a tonusului sfincterului esofagian inferior,
împiedicarea relaxării porţiunii superioare a stomacului, relaxarea pilorului. Are de asemenea
efecte antivomitive.
Este în principal un antagonist dopaminergic, dar şi un agonist 5-HT 4, antagonist 5-
HT3 la nivelul terminaţiilor vagale enterice dar şi la nivel nervos central, şi posibil o substanţă
care sensibilizează musculatura netedă la acetilcolina eliberată de neuronii din plexul
mienteric. Asocierea anticolinergicelor este dezavantajoasă deoarece împiedică efectul
prokinetic al metoclopramidei.
Este utilizată în boala de reflux gastroesofagian unde realizează beneficii
simptomatice dar nu şi vindecare. Este utilizată şi în gastropareză, în acest caz crescând
modest golirea gastrică, în proceduri care presupun intubarea duodenului sau imagistice
(radiologice). Cea mai importantă utilizare este ameliorarea greţurilor şi vărsăturilor care
acompaniază afecţiunile gastro-intestinale de tip dismotilitate.
Se administrează intern 5-10 mg de 3 ori/zi cu 30 minute înainte de mese şi seara la
culcare (pentru boala de reflux esofagian), de asemenea intrarectal, intramuscular sau
intravenos (10 mg/doză).
Efectul după administrarea internă apare în 30-60 minute, fiind rapid absorbită din
intestin, dar cu fenomen de prim pasaj hepatic important. Se distribuie inclusiv la nivelul
SNC. Epurarea se face prin metabolizare hepatică dar şi prin eliminere renală sub formă
nemodificată.
Metoclopramida prezintă reacţii adverse asemănătoare neurolepticelor clasice: efecte
extrapiramidale - distonii, mai ales la administrarea intravenoasă, sindrom parkinsonian (care
apare după câteva săptămâni de tratament şi care dispare la întreruperea tratamentului),
diskinezii tardive (apărute după tratamente îndelungate, cu durata de luni sau ani, care pot fi
ireversibile), galactoree, ginecomastie, amenoree (prin blocarea efectelor inhibitorii ale
dopaminei asupra secreţiei prolactinei). Alte reacţii adverse sunt somnolenţă, nervozitate,
cefalee, diaree. Mai poate produce rareori methemoglobinemie la nou născuţi şi prematuri.
Poate accelera pasajul intestinal al unor medicamente scăzându-le biodisponibilitatea (ex.
digoxina).
Metoclopramida este contraindicată la cei cu diskinezie tardivă, în caz de ileus
mecanic, hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, feocromocitom, la epileptici, după operaţii
cu piloroplastie sau anastomoze digestive.
Tot un derivat benzamidic utilizat ca prokinetic este şi cisaprida, care are utilizări
mult restrânse din cauza unor reacţii adverse grave la nivel caridiac: aritmii cardiace maligne
care includ tahicardiae ventriculară şi fibrilaţie ventriculară. Mecanismul său de acţiune
implică stimularea receptorilor 5-HT4 şi creşterea activităţii adenilat-ciclazei în neuroni.
Mecanismul efectelor proaritmice este reprezentat de interacţiunea cu canalul de K + hERG
responsabil de apariţia unui curent de K+ important în repolarizarea normală a ventriculului.
Are toate indicaţiile metoclopramidei şi în plus este un stimulant al mişcărilor colonului fiind
util în tratamentul constipaţiei habituale sau al sindromului de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei. Din cauza efectului proaritmic utilizarea acestui medicament a fost
interzisă în multe ţări, inclusiv România.
Domperidona, un derivat de benzimidazol, are proprietăţi asemănătoare
metoclopramidei, crescând motilitatea gastrică şi a intestinului subţire. Nu are un efect de
stimulare a mişcărilor colonului. Este antivomitiv. Spre deosebire de metoclopramidă
mecanismul său de acţiune este reprezentat predominant de antagonizarea receptorilor D2 din
periferie, nu străbate bariera hematoencefalică.
După administrare internă are biodisponibilitate destul de mică din cauza metabolizării
la primul pasaj hepatic. Se elimină sub formă de metaboliţi prin scaun.
Deoarece nu trece bariera hematoencefalică nu interferă cu medicaţia bolii Parkinson.
Produce cefalee şi are puţine efecte nervos centrale: influenţează temperatura corporală, creşte
secreţia de prolactină cu galactoree, amenoree, ginecomastie (acţionează în zonele în care
lipseşte bariera hematoencefalică).
Prucalopridul este un derivat de benzofuran, fiind un agonist specific al receptorilor
5-HT4. Creşte motilitatea intestinului subţire şi a colonului. Este indicat în tratamentul
simptomatic al constipaţiei cronice la femeile la care laxativele nu au determinat o ameliorare
corespunzătoare. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reprezentate de cefalee şi simptome
gastrointestinale (dureri abdominale, greaţă sau diaree).
Neostigmina este un inhibitor reversibil de acetilcolinesterază care poate creşte viteza
de golire a stomacului, intestinului subţire sau a colonului (a se vedea 10. Sistemul
colinergic). Este utilizat în special în cazurile de distensie acută a intestinului gros. În
administrare intravenoasă, duce prompt la evacuarea de gaze şi materii fecale la majoritatea
pacienţilor. Are reacţii adverse caracteristice colinomimeticelor cum sunt: hipersalivaţia,
greaţa, vărsăturile, diareea şi bradicardia. Vagotomia bilaterală împiedică efectele gastrice şi
asupra intestinului subţire ale neostigminei.
Betanecolul este un agonist muscarinic neselectiv (a se vedea 10. Sistemul colinergic)
ce stimulează receptori (în special de tip M3) la nivelul celulelor musculare şi la nivelul
sinapselor din plexul mienteric. Are utilizări limitate în tratamentul refluxului esofagian şi
gastroparezei. A fost înlocuit de substanţe mult mai eficace şi cu reacţii adverse mai puţine şi
de gravitate mai mică.
Stimulantele de receptori de motilină, cum sunt eritromicina şi alte macrolide sunt
utilizate în tratamentul gastroparezei diabetice. Din cauza riscului de selecţionare a
germenilor colonici rezistenţi la macrolide, cum este Clostridium difficile (care produce colita
pseudomembranoasă), se utilizează în tratamente de scurtă durată.
 Alte substanţe care stimulează motilitatea gastrică sau intestinală au diverse alte
mecanisme de acţiune. Agonistul de receptori de colecistokinină, sincalid, este utilizat în
golirea veziculei bilare dar şi în accelerarea tranzitului intestinal de-a lungul intestinului
subţire în cazul administrării de bariu pentru explorări radiologice. Are ca principale reacţii
adverse greaţa şi vărsăturile.
Un antagonist de receptori pentru colecistokinină de tip A (sau CCK 1),
dexloxiglumida, poate fi folosit în gastropareză, în sindromul de intestin iritabil cu
predominanţa constipaţiei, dar şi în boala de reflux gastro-esofagian. În boala de reflux
gastroesofagian este utilizat şi baclofenul (agonist GABAB). În această afecţiune atât
dexloxiglumida cât şi baclofenul acţionează inhibând un mecanism mai recent evidenţiat dar
important în producerea refluxului acid - relaxarea esofagiană tranzitorie în absenţa reflexului
de deglutiţie. În afară de acestă abordare neuroenterică a bolii de reflux esofagiene, cele mai
eficiente medicamente rămân antisecretoarele gastrice (în acest context cele mai utile sunt
inhibitorii pompei de protoni şi, mai puţin, blocantele de receptori H2).

54.2. Vomitivele

Vomitivele au efecte opuse prokineticelor, producând mişcări coordonate

antiperistaltice şi astfel pot fi utilizate terapeutic pentru golirea conţinutului gastric în cazul
unor intoxicaţii medicamentoase, la scurt timp după ingestia toxicelor.
Există două tipuri de mecanisme de producere a vărsăturilor: un mecanism central care
implică stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb, care este conectată cu centrul
vomei; un mecanism periferic care implică stimularea terminaţiilor nervoase din mucoasa
digestivă (a se vedea 56. Antivomitivele).
Actual, substanţele utilizate ca vomitive sunt ipeca şi apomorfina.
Ipeca (extractul de rădăcini de Ipecacuanha, o plantă care creşte în Brazilia) are
mecanism de acţiune periferic – iritaţia mucoasei gastrice, dar şi mecanism central –
stimularea zonei chemoreceptoare a vomei din bulb prin unele din substanţele conţinute cum
sunt emetina, cefalina.
Se utilizează pentru golirea rapidă a conţinutului gastric în intoxicaţii. Utilizarea sa
este în restrângere datorită faptului că în diverse studii s-a dovedit mai puţin eficace decât
cărbunele activat sau purgaţia. Mai este utilizată în doze mici ca expectorant secretostimulant.
Apomorfina este un agonist al receptorilor de tip D 1 (D1-like) şi de tip D2 (D2-like), cu
oarecare selectivitate pentru receptorii de tip D 2, dar fără acţiune pe receptorii opioizi aşa cum
ar sugera particula „morfină” din numele substanţei. Actual, nu este utilizată ca vomitiv decât
la animle (canide) iar la om are utilizare ca antiparkinsonian în stadii avansate de boală (în
asociere cu domperidonă, pentru a scădea efectele vomitive). Alte posibile utilizări sunt în
tratamentul dependenţei la opiacee şi al alcoolismului.

54.3. Medicaţia acalaziei

 În acalazia cardiei, manifestată prin împiedicarea relaxării sfincterului esofagian
inferior însoţită de disfagie şi regurgitaţii, sunt necesare substanţe cu rol de relaxare a
musculaturii spastice esofagiene. Prin relaxarea acestui sfincter este favorizată mişcarea
coordonată aborală a bolului alimentar.
Medicamentele utilizate în acalazia cardiei au mecanism de acţiune blocarea inervaţiei
motorii colinergice a esofagului inferior sau acţiunea directă asupra fenomenelor care duc la
contracţie musculară (blocare) sau la relaxare musculară (stimulare) (a se vedea 55.
Antispasticele).
Medicamentele utilizate în tratamentul acalaziei cardiei sunt blocante ale eliberării
acetilcolinei în fanta sinaptică – toxina botulinică, substanţe care scad cantitatea de Ca2+
disponibilă pentru contracţia musculară – blocante ale canalelor de calciu, de exemplu
nifedipina, sau substanţe care interferă cu sistemul de semnalizare prin NO, având ca
mediator secund GMPc – nitraţi, de exemplu nitroglicerina şi izosorbid dinitratul sau
inhibitori de fosfodiesterază 5, de exemplu sildenafilul.