PROGRAM DE REZIDENȚIAT

SPECIALITATEA FARMACIE GENERALĂ

MODULUL DE FARMACIE CLINICĂ ȘI

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
Consilierea pacienților în farmacie în
perioada pandemiei COVID-19

Rezidenți Gavril Dumitrița Roxana, Rădulescu Daniela Agripina, Ignat Elena-Mădălina

Coordonator modul: Prof. Dr. Bild Veronica
Coordonator rezidențiat: Prof. Dr. Profire Lenuța
 1. Introducere
La sfârşitul anului 2019, un focar de pneumonie cu etiologie necunoscută a apărut în
Wuhan, provincia Hubei, China, iar apoi agentul patogen a fost izolat şi denumit Noul
Coronavirus 2019 (2019-nCoV), la 12 ianuarie 2020(2).
Coronavirusurile (CoV) sunt o familie numeroasă de virusuri despre care se ştie că
provoacă boli, de la răceala obişnuită până la maladii mai severe. Virus ARN protejat de un
înveliş proteic (capsidă), coronavirusul este omniprezent la om, la alte mamifere şi la păsări,
putând provoca tulburări respiratorii, digestive, hepatice şi ale sistemului nervos (3). Până în
prezent, şase virusuri CoV au fost cunoscute a provoca infecţii la om. Dintre acestea, două
virusuri zoonotice, SARS-CoV şi MERS-CoV, au fost responsabile de focare grave, în China, în
2002-2003, respectiv în Orientul Mijlociu, în 2012.
Un nou coronavirus a fost identificat la sfârşitul anului 2019, în Wuhan, China. Acesta este
un nou tip de coronavirus care nu a fost identificat anterior la oameni. La 11 februarie 2020,
Grupul de studiu Coronavirus al Comitetului Internaţional pentru Taxonomia virusurilor a
denumit noul tip de coronavirus sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2;
severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). În aceeaşi zi, OMS a denumit boala cauzată de
noul tip de coronavirus drept boala coronavirus-2019 (COVID-19). Virusul s-a răspândit foarte
repede în Wuhan, iar mai târziu, ca urmare a desfăşurării Festivalului chinezesc de primăvară,
odată cu adunarea unui număr mare de oameni, a făcut ca acesta să se răspândească rapid în toată
ţara, iar apoi, în peste 100 de ţări (4). La 12 martie 2020, OMS a anunţat că boala COVID-19 a
atins statutul de pandemie(5). 

Epidemiologie
Datele de la Centrele pentru Controlul şi Prevenirea Bolilor (CDC) demonstrează o incidenţă
mai mică a infecţiei cu SARS-CoV-2 şi a bolilor severe la copii decât la adulţi(1).
Coronavirusurile – atât SARS-CoV, cât şi SARS-CoV-2 – au apărut pentru prima dată în China.
Acestea au anumite asemănări biologice, epidemiologice şi patologice. Până în prezent,
cercetările au arătat că genele lor prezintă 79% din secvenţe identice, iar structura domeniului de
legare a receptorilor este, de asemenea, foarte similară. Au fost efectuate cercetări ample asupra
SARS; totuşi, înţelegerea impactului fiziopatologic al bolii coronavirus 2019 (COVID-19) este
încă limitată(6)

Transmisie
Picăturile respiratorii şi contactul apropiat sunt principalele căi de transmitere a infecţiei(9).
Particulele lichide sau solide cu un diametru mai mic de 5-10 µm sunt clasificate ca aerosoli şi
rămân în suspensie în aer timp de secunde până la ore, în timp ce particulele sau picăturile cu
diametru mai mare se depun rapid din aerul liniştit pe suprafeţe(11).
SARS-CoV-2 este emis sub formă de aerosoli în timpul respiraţiei normale, atât de
persoanele asimptomatice, cât şi de cele simptomatice, rămânând viabil cu o perioadă de
înjumătăţire de până la aproximativ o oră, timp în care mişcarea aerului îl poate duce la distanţe
considerabile, deşi se dispersează simultan. Particulele de aerosoli care conţin SARS-CoV-2 se
pot uni şi cu particule de poluare, iar rata de infecţie se corelează cu poluarea. SARS-CoV-2 viu
poate fi izolat din fecale şi urină la pacienţii infectaţi; clearance-ul acidului nucleic viral din
fecale a fost identificat mai târziu decât în tampoanele nazofaringiene.
Cu toate acestea, nu au fost detectate leziuni histopatologice sau antigenele SARS-CoV-2
în ţesuturile gastrointestinale(12). Cu alte cuvinte, ar trebui acordată atenţie atât transmiterii prin
aerosoli, cât şi contactului cauzat de poluarea mediului cu fecale şi urină(7).

Patogenie
SARS-CoV-2 se leagă de ACE2, receptorul celulei-ţintă gazdă. Replicarea activă şi
eliberarea virusului în celulele pulmonare duc la simptome nespecifice, precum febră, mialgie,
cefalee şi simptome respiratorii. Virusul provoacă leziuni tranzitorii celulelor din epiteliul
olfactiv, ducând la disfuncţie olfactivă, ceea ce poate explica pierderea temporară a gustului şi a
mirosului, frecvent observate în COVID-19. Distribuţia receptorilor ACE2 în diferite ţesuturi
poate explica situsurile infecţiei şi simptomele pacientului. De exemplu, receptorul ACE2 se
găseşte pe epiteliul altor organe, cum ar fi intestinul şi celulele endoteliale din rinichi, alături de
vasele de sânge, ceea ce poate explica simptomele gastrointestinale şi complicaţiile
cardiovasculare. Endotelita limfocitară a fost observată la examinarea anatomopatologică post-
mortem a plămânului, inimii, rinichilor şi ficatului, precum şi la necroza celulelor hepatice şi la
infarctul miocardic la pacienţii care au murit de COVID-19. Aceste constatări indică faptul că
virusul afectează în mod direct multe organe, aşa cum s-a văzut în SARS-CoV-1 şi influenza.
Mai sunt şi alte necunoscute, astfel încât încă se mai caută răspunsuri la întrebarea dacă
modificările patologice ale căilor respiratorii sau ale disfuncţiei endoteliale sunt rezultatul unei
infecţii virale directe, furtunei de citokine, coagulopatiei sau sunt multifactoriale. Invazia virală
directă sau coagulopatia contribuie direct la unele dintre complicaţiile ischemice, cum ar fi
infarctele ischemice? Acestea ca şi multe alte necuanoscute vor necesita studii suplimentare
pentru elucidare(15).
Conform constatărilor patologice disponibile la pacienţii adulţi, sunt afectaţi în principal
plămânii şi sistemul imunitar. Plămânii apar cu diferite grade de consolidare: cavitatea alveolară
este invadată de lichid seros, exsudat de fibrină, cu formare de membrane; septul alveolar apare
hiperemic şi edemaţiat, se pot observa infiltraţii cu celule mononucleare şi limfocite şi tromboză
intravasculară; mucus, precum şi tampoane de mucus pot fi văzute în lumenul bronşic al
plămânului(7).
Semnele sau simptomele COVID-19 includ(1):
 Febră;
 Oboseală;
 Durere de cap;
 Mialgie;
 Tuse;
 Rinoree;
 Pierderea recentă a gustului sau a mirosului;
 Durere de gât;
 Respiraţie scurtă sau dificultăţi de respiraţie;
 Durere abdominală;
 Diaree;
 Greaţă sau vărsături;
 Apetit diminuat.
La unii copii, s-a semnalat şi prezenta wheezingului(9). Majoritatea copiilor au simptome
clinice relativ uşoare, fără febră sau pneumonie, şi se recuperează în decurs de 1-2 săptămâni (7,21).
O ipoteză atractivă pentru a explica boala mai puţin severă la copii în comparaţie cu adulţii este
că vârsta pediatrică exprimă mai puţini receptori ai enzimei de conversie a angiotensinei 2
(ACE2) în epiteliul lor nazal, care explică o intrare virală mai redusă la copii şi, astfel, o infecţie
mai uşoară(22). Dacă acest lucru este dovedit, atunci vizarea expresiei ACE2 în epiteliul nazal
poate fi o abordare terapeutică potenţială pentru a reduce transmiterea SARS-CoV-2(22).

Analize din sânge

Majoritatea pacienţilor prezintă markeri ai inflamaţiei uşor ridicaţi (1,7) (proteină C reactivă,
VSH) şi uneori un nivel normal al procalcitoninei, deşi uneori aceasta poate fi normală (7). La unii
pacienţi se pot remarca niveluri crescute ale markerilor hepatici şi ale lactat dehidrogenazei (1,7).
Nivelul troponinei este crescut la unii pacienţi cu forme grave(1,7).
Pacienţii cu formă severă de boală prezintă niveluri crescute ale D-dimerilor şi feritinei şi
scăderea progresivă a numărului de limfocite din sânge şi pot avea niveluri crescute ale factorilor
inflamatori, cum ar fi IL-6, IL-4, IL-10 sau factorul de necroză tumorală (TNF-a)(7).

Examenul radiologic
Imaginea toracică poate juca un rol integral în excluderea pneumoniei COVID-19 atunci
când RT-PCR nu este disponibil, este în aşteptare sau este negativ ori când suspiciunea clinică
este suficient de redusă pe baza altor semne, simptome şi teste de laborator de rutină.
Testarea simultană/combinată cu alte teste de diagnostic pentru a îmbunătăţi precizia
diagnosticului. De exemplu, imagistica toracică ar putea fi utilizată în cazul suspiciunii unui RT-
PCR fals negativ.
În îngrijirile primare, alternativele pentru diagnosticarea COVID-19 pot consta în semnele
şi simptomele clinice şi testele rapide la punctul de îngrijire. În mod similar, ecografia la punctul
de îngrijire poate fi utilizată, dacă resursele permit acest lucru. Avantajul testelor de laborator de
rutină este că acestea pot aprecia gradul de severitate a bolii, valori peste cele de referinţă putând
indica infecţii mai severe(28).

2. Protocoale/scheme de tratament
 Schema de medicație propusă de Ministerul sănătății în ORDINUL nr. 2.103 din 12
octombrie 2021 presupune o astfel de abordare:
Se administrează simptomatice și alte măsuri terapeutice care pot fi utile în majoritatea
cazurilor:
– combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor;
– combaterea insomniilor;
– limitarea anxietății pentru ameliorarea stării generale - lorazepam;
– combaterea greței, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă;
– fluidifierea secrețiilor respiratorii prin hidratare corespunzătoare, nebulizare cu soluție
hipertonă 3%, nebulizări cu beta-mimetice;
– profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever;
– profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice și nutriție enterală;
– în formele cu inflamație importantă și/sau hipoxemie, la pacienți diabetici riscul de
cetoacidoză este mai mare și se recomandă corectare cu insulină cu acțiune rapidă;
– întreruperea fumatului.
În farmacie cel mai adesea ajung pacienții cu forme ușoare si medii, cu simptome ușor de
identificat. Astfel încât comform protocolului amintit mai sus:
-persoana cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu necesită un tratament
medicamentos;
-persoana care manifestă o forma ușoară a bolii va fi tratată symptomatic;
-antiviralele au o eficiență cu atât mai mare cu cât sunt administrate mai devreme în cursul
bolii, in primele zile, în primul rând pacienților cu forme nonsevere de boală care au factori de risc
pentru evoluția severă.

1. Forma ușoară se administrează:

– medicamente destinate ameliorării simptomelor de boală;
– antiinflamator nesteroidian;
– +/– antibioticoterapie (când există semne de asociere a unei infecții bacteriene).

2. Forma medie (fără oxigenoterapie) se administrează:

 –  medicamente destinate ameliorării simptomelor de boală;
– antiinflamator nesteroidian sau corticoterapie (la latitudinea medicului curant);
– antibioticoterapie (se vor folosi antibioticele indicate în pneumonia comunitară).

3. Forma severă (cu necesar de oxigenoterapie) si Forma critică (cu necesar de suport
ventilator) sunt deja cazuri ce necesita spitalizare.

3. Mituri
Administrăm sau nu AINS în pandemia de COVID-19?
În contextul pandemic actual provocat de SARS-CoV-2 este legitimă preocuparea
profesioniştilor din domeniul sănătăţii, dar şi a publicului larg în legătură cu posibilitatea ca
unele medicamente să crească riscurile asociate COVID-19. Unele rezultate experimentale au
sugerat ipoteza că medicamente foarte utilizate, precum AINS, IECA sau sartani, ar agrava
COVID-19, boală produsă de SARS-CoV-2, ceea ce ridică întrebări despre oportunitatea folosirii
lor.
SARS-CoV-2 este un virus ARN, devenit recent patogen pentru om, având contagiozitate
şi mortalitate ridicate.

Poziţiile autorităţilor în domeniul medicamentului

Iniţial precaute în declaraţii, autorităţile medicale din întreaga lume se poziţionează în
favoarea analizării situaţiei, prin realizarea de studii clinice care să evalueze efectele AINS
asupra pacienţilor cu COVID-19 şi nu emit recomandarea de a evita ibuprofenul la aceşti
pacienţi:
 OMS: o recenzie sistematică rapidă, realizată în 20 martie 2020, care a inclus 73 de studii
asupra efectelor AINS în infecţii virale, a conchis că utilizarea AINS în COVID-19 nu
are ca rezultat efecte adverse severe şi nici modificări în utilizarea asistenţei acute de
sănătate, în supravieţuirea pe termen lung sau asupra calităţii vieţii(4).
 EMA şi FDA, organizaţiile care reglementează folosirea medicamentelor în Uniunea
Europeană, respectiv în Statele Unite ale Americii, emit comunicate în care arată că nu
există la momentul respectiv dovezi ştiinţifice care să confirme faptul că AINS pot
agrava simptomele COVID-19(5,6).
  NHS, serviciul naţional de sănătate din Marea Britanie, emite recomandări clinice privind
folosirea AINS în administrare acută, specificând că, atunci când este nevoie de tratament
antitermic sau analgezic la pacienţii confirmaţi cu sau suspecţi de COVID-19, toate
opţiunile terapeutice trebuie luate în considerare. Alegerea medicamentului trebuie să se
facă ţinând seama de raportul beneficiu-risc. Dacă se alege un AINS, acesta trebuie
folosit în cea mai mică doză eficace, administrat în cea mai scurtă perioadă necesară
controlului simptomelor(7).
Colegiul Farmaciştilor din România emite recomandări similare(8), iar Agenţia Naţională
a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România preia recomandarea EMA(9).
Toate aceste organisme recomandă, de asemenea, continuarea tratamentelor cronice cu AINS, în
contexul pandemiei de COVID-19, dacă medicul curant nu decide altfel(5-8).
În România, protocolul actualizat de tratament al infecţiei cu SARS-CoV-2 recomandă
folosirea paracetamolului ca antipiretic. Acelaşi document recomandă că pacienţii aflaţi sub
tratament cu AINS pentru diferite afecţiuni pot continua administrarea acestora, dacă nu există
interacţiuni majore cu medicaţia folosită în COVID-19 şi cu monitorizarea reacţiilor adverse (10).
Ghidul NICE din Marea Britanie recomandă atât paracetamolul, cât şi ibuprofenul ca antipiretice
în febra care apare în COVID-19(11).
Este, de asemenea, de reţinut rolul fiziologic al febrei în cursul procesului imun
antiinfecţios. Medicaţia antipiretică trebuie utilizată judicios, pentru a permite organismului să îşi
desfăşoare mecanismele de apărare.

Hidroxiclorochina
Hidroxiclorochina, cunoscută ca Plaquenil, a fost folosită în protocoalele de tratamente
pentru COVID-19 din întreaga lume, însă de la începutul pandemiei au început să apară studii
clinice randomizate care demonstrează efectele pe care le are asupra mortalității, dar și asupra
gravității bolii. Concret, în urma a 17 sinteze sistematice și cinci studii clinice randomizate făcute
în perioada iulie – octombrie 2020, nu au fost găsite dovezi definitive care să arate că
Hidroxiclorochina sau Plaquenil ar fi scăzut mortalitatea în rândul pacienților, ci – din contră – a
fost remarcată o creștere a mortalității.
Lopinavir-Ritonavir
 Aceeași concluzie este desprinsă și în cazul terapiei bazate pe Lopinavir-Ritonavir sau
Kaletra, o parte dintre studiile observaționale care au fost făcute pe pacienți diagnosticați cu
COVID-19 au raportat că tratamentul ar scurta durata bolii, însă în același timp alte studii
similare nu au arătat beneficii ale terapiei. Astfel, în perioada ianuarie – octombrie 2020 au fost
identificate trei studii randomizate care compară eficacitatea tratamentului cu Kaletra față de cel
standard, adică fără medicamente antivirale. Cel mai recent studiu, publicat în revista Lancet la
începutul lunii, a inclus aproximativ 1.600 de pacienți, la care nu au fost identificate niciun fel de
beneficii în urma tratamentului.(36)

4. Consilierea pacientului cu simptome ușoare sau moderate

în farmacia de circuit deschis
În cazurile fericite în care pacienții sunt responsabili și anunță medicul de familie și
autoritățile despre pozitivarea unui test chiar dacă simptomele resimțite sunt foarte ușoare,
apropoații acestora ajung în cele din urmă farmacie cu o prescripție.
Cel mai adesea o rețetă de la medic conține:
-  medicamente destinate ameliorării simptomelor de boală;
- vitamina C;
- vitamina D;
- zinc;
- antiagregant plachetar;
- antihistaminic, antagonist al receptorilor H2;
- pre/probiotic;
- quercetina;
- azitromicina – exista studii ce au dovedit o activitate antivirala a acestui macrolid pe
coronavirusuri, dar numai pe variantele alfa si beta.
Suplimentele alimentare precizate sunt destinate susținerii sistemului imunitar al
pacientului și contribuie la îndeplinirea scopului final al medicației care necesită prescripție
medicală.
Pentru binele pacientului și pentru a ne asigura că acesta își administrează medicația
complet și corect:
 - o varianta este de a alege produse ce conțin combinații de substanțe: vitamina C, vitamin
D și zinc, în doză suficientă astfel încât să fie acoperit necesarul printr-o singură
administrare pe zi;
- probiotic asociat cu prebiotic și care să se administreze o singură dată pe zi.
În cazul pacienților care depistează în urma unui test rapid că s-au infectat cu virusul
SARS-CoV 2, iar unul dintre aparținători se prezintă în farmacia de circuit deschis în vederea
achiziționării unui tratament, farmacistul poate să recomande doar produse destinate ameliorării
simptomelor ușore. Foarte importantă este monitorizarea saturației în oxigen. Scăderea saturației
ușor sub 94% indică o formă ușoară sau moderată. Farmacistul trebuie să îî indince pacientului
modalitatea prin care monitorizarea satrației de oxigen din sânge se face într-un mod eficient.
Astfel pacienților li se va aduce în vedere faptul că mâinile calde, repausul în timpul măsurătorii
și lipsa lacului de pe unghii va determina relevanța valorilor înregistrate. Pacientul ar trebui să
aibă în vedre și o eventuală tendință descrescătoare a procentului de oxigen, motiv pentru care
trebuie să mențină legătura cu medicul de familie.
Pe langă produsele simptomatice, farmacistul este responsabil să recomande o hidratare
corespunzatoare și întreținerea unei activități fizice constante în perioada de izolare.
Sedentarismul timp de 2 saptamani nu este considerat benefic deoarece creste riscul de tromboză.
Boala, resimtitadiferit în funcție de pacient, cauzează inflamție și produce un status pro-
coagulant. Farmacistul are un rol important de consilier, in stabilirea terapiei de prima intentie a
pacientului cu medicamente OTC si suplimente alimentare. El trebuie sa aiba o implicare activa
responsabila in asistenta farmaceutica . Fiind singurul specialist in domeniul medicamentului si
actionand in conformitate cu regulile de buna practica, farmacistul ofera asistenta specializata
pacientilor, reducand semnificativ procesele epidemiologice medicamentoase datorate reactiilor
adverse intense a medicamentelor dar si interactiunile medicamentoase sau alimentare.
Explozia informațională în farmacologie și farmacoterapie impune tot mai mult
intervenția farmacistului specialist în prescrierea, eliberarea și administrarea medicamentelor
astfel încât să se reducă accidentele medicamentoase. Farmacistul, precum medical, are obligația
să respecte deontologia medicală și să asigure confidențialitatea informației primite de la pacient.
Pacientului i se vor adresa multe întrebari, întrebari care fac parte din tehnicile de
comunicare profesională. Întrebările oferă posibilitate pacientului de a dezvălui informațiile pe
care el le consideră importante.
 În cazul de față, farmacistul trebuie să recomande aparținătorului, (pacientul fiind izolat
la domiciliu) în primul rând, să i se monitorizeze temperatura corpului, astfel încât dacă
depașeste valoarea normală sa i se administreze antitermice, săruri de rehidratare, masaj cu
produse precum Carmol. De asemenea , dacă pacienul prezintă și scaune diareice trebuie să îi
recomandăm un produs pe baza de loperamid si un simbiotic care sa se poata administra o dată
pe zi.
Nu trebuie să uităm nici de partea psihică a pacientului care poate fi influențat de
dificultățile întâmpinate , asfel încât vom sugera un supliment care sa i reducă stările de panică,
anxietate și care va scădea tensiunea psihică.
În caz de tuse , in functie de tipul ei , putem recomanda un mucolitic sau un antitusiv. În
urma unor studii publicate chiar in 2020 s-a demostrat ca N-Acetil cisteina este o subtanță cu
potențial în vindecarea Covid-19. Această moleculă, pe lângă rol de combatant al intoxicației cu
acetaminofen, are si proprietăți antinflamatorii si imunomodulatoare ce pot fi benefice în
tratamentul infecției cu SARS Cov-2. Pentru a se putea replica, virusul are nevoie ca un complex
de proteine specific (NF-kB – factor nuclear k amplificator al celulelor B activate) să fie activ.
Rata replicarii coronovirusilor este semnificativ scăzută de către subtanțele inhibitoare ale
acestui complex proteic.
S-a reusit demonstrarea faptului că N-acetilcisteina inhibă eficient complexul proteic și
reduce replicarea virusurilor responsabile de gripa cunoscută. De asemenea are activitate
inhibitoare și asupra altor tipuri de virusuri precum HIV și nu numai. Conform acestor date,
teoretic și virusul SARS CoV2 ar putea fi inhibat prin același mecanism, aspectul este încă
studiat.
Produse conținând N-acetilcisteină sunt numeroase in farmacia de circuit deschis putând
fi eliberate sub formă de OTC. Astfel, mai ales in cazul pacienților ce acuză tuse plină aceasta ar
trebui să fie una dintre primele alegeri.

PROFILAXIE
Vaccinarea este cel mai eficient mijloc de prevenire a bolilor infecţioase.
 În prezent, în România sunt disponibile patru vaccinuri, care au primit Autorizare pentru
Utilizarea de Urgenţă (Emergency Use Authorization)(1) din partea Agenţiei Europene a
Medicamentului (EMA):

1. Vaccinul BNT162b2 (mARN în nanoparticule lipidice), dezvoltat de firma BionTech-

Pfizer, denumit Comirnaty, recomandat de la vârsta de 16 ani.
EMA a început să evalueze o cerere pentru extinderea utilizării vaccinului COVID-19
BioNTech / Pfizer, Comirnaty, la copiii cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani.
2. Vaccinul mRNA-1273 (mARN în nanoparticule lipidice), dezvoltat de firma
Moderna(2), recomandat de la vârsta de 18 ani.
3. Vaccinul AZD 1222 (adenovirus nereplicativ de cimpanzeu/ADN), dezvoltat de
AstraZeneca(2), recomandat de la vârsta de 18 ani.
4. Vaccinul JNJ 78436725 (adenovirus uman nereplicativ/ADN), creat de firma Janssen
Pharmaceuticals NV, recomandat de la vârsta de 18 ani.
Vaccinurile COVID-19 sunt recomandate pentru prevenţia bolii produse de SARS-CoV-
2, prin producerea unui răspun imun. Vaccinurile sigure şi eficiente sunt instrumente puternice în
asigurarea sănătăţii publice, disponibilitatea lor fiind o bază importantă a efortului de control al
pandemiei.

Bibliografie
1. Centers for Disease Control and Prevention. COVID-19: information for pediatric
healthcare providers
2020 Dec 30:https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/pediatric-hcp.html.
2. European Centre for Disease Prevention and Control. Risk assessment: Outbreak of acute
respiratory syndrome associated with a novel coronavirus, China: first local transmission
in the EU/EEA - third update.
3. Weiss SR, Leibowitz JL. Coronavirus pathogenesis. Adv Virus Res. 2011;81:85–164.
4. Su L, Ma X, Yu H, et al. The different clinical characteristics of corona virus disease
cases between children and their families in China - the character of children with
COVID-19. Emerg Microbes Infect. 2020;9:707–13.
5. World Health Organization (WHO). WHO characterizes COVID‐19 as a pandemic
[EB/OL].
6. Zhou M-Y, Xie X-L, Peng Y-G, et al. From SARS to COVID-19, What we have learned
about children infected with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020;96:710–4.
7. Shen K-L, Yang Y-H, Jiang R-M, et al. Updated diagnosis, treatment and prevention of
COVID-19 in children, Experts’ consensus statement (condensed version of the second
edition). World J Pediatr. 2020;16:232–9.
8. Centers for Disease Control and Prevention. SARS-CoV-2–Associated Deaths Among
Persons Aged <21 Years - United States, February 12–July 31, 2020.
9. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a
better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020;109:1088–95.
10. Zhao Y, Cui C, Zhang K, et al. COVID19, A Systematic Approach to Early Identification
and Healthcare Worker Protection. Front Public Health. 2020;8:205.
11. Jarvis MC. Aerosol Transmission of SARS-CoV-2, Physical Principles and Implications.
Front Public Health. 2020;8:590041.
12. Centers for Disease Control and Prevention. Pathology and Pathogenesis of SARS-CoV-
2 Associated with Fatal Coronavirus Disease, United States, Volume 26, Number 9-
September 2020.
13. Gale C, Quigley MA, Placzek A, et al. Characteristics and outcomes of neonatal SARS-
CoV-2 infection in the UK, A prospective national cohort study using active surveillance.
The Lancet Child & Adolescent Health. 2021;5:113–21.
14. Norman M, Navér L, Söderling J, et al. Association of Maternal SARS-CoV-2 Infection
in Pregnancy With Neonatal Outcomes. JAMA. 2021;325(20):2076-86.
15. Samudrala PK, Kumar P, Choudhary K, et al. Virology, pathogenesis, diagnosis and in-
line treatment of COVID-19. Eur J Pharmacol. 2020;883:173375.
16. Assaker R, Colas A-E, Julien-Marsollier F, et al. Presenting symptoms of COVID-19 in
children, A meta-analysis of published studies. Br J Anaesth. 2020;125:e330-e332.
17. Cui X, Zhao Z, Zhang T, et al. A systematic review and meta-analysis of children with
coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Med Virol. 2021;93:1057–69.
18. Poline J, Gaschignard J, Leblanc C, et al. Systematic SARS-CoV-2 screening at hospital
admission in children:a French prospective multicenter study. Clin Infect Dis.
2020;72(12):2215-7.
19. Maltezou HC, Magaziotou I, Dedoukou X, et al. Children and Adolescents With SARS-
CoV-2 Infection, Epidemiology, Clinical Course and Viral Loads. Pediatr Infect Dis J.
2020;39:e388-e392.
20. Struyf T, Deeks JJ, Dinnes J, et al. Signs and symptoms to determine if a patient
presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID-19. Cochrane
Database Syst Rev. 2021;2:CD013665.
21. Mehta NS, Mytton OT, Mullins EWS, et al. SARS-CoV-2 (COVID-19), What Do We
Know About Children? A Systematic Review. Clin Infect Dis. 2020;71:2469–79.
22. Gallo Marin B, Aghagoli G, Lavine K, et al. Predictors of COVID-19 severity, A
literature review. Rev Med Virol. 2021;31:1–10.
23. Galván Casas C, Català A, Carretero Hernández G, et al. Classification of the cutaneous
manifestations of COVID-19, A rapid prospective nationwide consensus study in Spain
with 375 cases. Br J Dermatol. 2020;183:71–7.
24. Andina D, Belloni-Fortina A, Bodemer C, et al. Skin manifestations of COVID-19 in
children, Part 2. Clin Exp Dermatol. 2021;46:451–61.
25. Andina D, Belloni-Fortina A, Bodemer C, et al. Skin manifestations of COVID-19 in
children, Part 1. Clin Exp Dermatol. 2021;46:444–50.
26. Boulad F, Kamboj M, Bouvier N, Mauguen A, Kung AL. COVID-19 in Children With
Cancer in New York City. JAMA Oncol. 2020;6:1459–60.
27. Islam N, Ebrahimzadeh S, Salameh J-P, et al. Thoracic imaging tests for the diagnosis of
COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2021;3:CD013639.
28. Stegeman I, Ochodo EA, Guleid F, et al. Routine laboratory testing to determine if a
patient has COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2020;11:CD013787.
29. National Institutes of Health NIH. Special Considerations in Children.
30. Monitorul Oficial al României. Anul 189 (XXXIII)-Nr. 434, Vineri, 23 aprilie 2021, P A
R T E A I LEGI, DECRETE, HOTĂRÂRI ŞI ALTE ACTE.
31. Centers for Disease Control and Prevention. Information for Healthcare Providers about
Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C).
32. American Academy of Pediatrics. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children
(MIS-C) Interim Guidance, Critical Updates on COVID-19 / COVID-19 Interim
Guidance/Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Interim Guidance.
33. Pietrobelli A, Pecoraro L, Ferruzzi A, et al. Effects of COVID-19 Lockdown on Lifestyle
Behaviors in Children with Obesity Living in Verona, Italy, A Longitudinal Study.
Obesity (Silver Spring). 2020;28:1382–5.
34. Yang S, Guo B, Ao L, et al. Obesity and activity patterns before and during COVID-19
lockdown among youths in China. Clin Obes. 2020;10:e12416.
35. Loades ME, Chatburn E, Higson-Sweeney N, et al. Rapid Systematic Review, The
Impact of Social Isolation and Loneliness on the Mental Health of Children and
Adolescents in the Context of COVID-19. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2020;59:1218-1239.e3. 
36. https://romania.cochrane.org