Interacțiuni medicamentoase în era de anticoagulare multiplă: accent pe interacțiunile

medicamentoase clinic relevante

Lista abrevierilor:

5-FU Fluorouracil
AP medicamente antiplachetare
AINS antiinflamatoare nesteroidiene
AOD anticoagulante orale directe
ASC aria de sub curbă (parametru farmacocinetic care reprezintă o măsură a
expunerii unei persoane la medicamentul respectiv)
CDC Centrului pentru Controlul și Prevenirea Bolilor
CrCL clearance creatinină
CYP citocrom P
INR international normalized ratio
IPP inhibitorii pompei de protoni
ISRS inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
P-gp glicoproteina de permeabilitate
PT timpul protrombinei
PTT timpului parțial de tromboplastină
T½ timpul de înjumătățire
TGI tractul gastro-intestinal

Anticoagulantele orale sunt prescrise frecvent în mod obișnuit, însă prezintă risc de a provoca
evenimente adverse. Managementul eficient al interacțiunilor medicamentoase este esențial
pentru a asigura utilizarea sigură și eficientă a acestor terapii.

Obiective de învățare:

 Identificarea interacțiunilor medicamentoase relevante clinic atât pentru warfarină, cât și

pentru anticoagulantele orale directe

 Formularea unei strategii de management a interacțiunilor medicament-medicament

pentru anticoagulante

Anticoagulantele orale sunt unele dintre cele mai frecvent prescrise medicamente, în special în
rândul persoanelor în vârstă, și sunt una dintre clasele de medicamente cu cel mai mare risc de a
provoca evenimente adverse. De fapt, anticoagulantele sunt una dintre cele trei ținte prioritare ale
Planului național de acțiune pentru prevenirea evenimentelor adverse ale medicamentelor,
elaborate de Centrului pentru Controlul și Prevenirea Bolilor1 (CDC).

Tendințele recente arată o creștere a ratei de prescripție a anticoagulantelor orale directe (AOD),
cum ar fi dabigatran, rivaroxaban, apixaban și edoxaban2, totodată mulți pacienți rămân pe
warfarină din mai multe motive. O componentă esențială a managementului de înaltă calitate a
terapiei anticoagulante și asigurarea utilizării în condiții de siguranță a acestor medicamente cu
risc înalt este gestionarea interacțiunilor medicamentoase.

Atât pentru warfarină, cât și pentru AOD, medicul trebuie să stabilească care dintre interacțiunile
potențiale este cu adevărat relevantă din punct de vedere clinic și apoi să dezvolte o strategie de

Anastasia Durbailov
management specifică pacientului. Un punct de plecare important pentru gestionarea
interacțiunilor medicamentoase ale anticoagulantelor orale și determinarea relevanței lor clinice
este înțelegerea mecanismelor interacțiunilor potențiale și ce alți factori pot contribui la riscul de
evenimente adverse.

INTERACȚIUNI FARMACOCINETICE

Warfarina are > 200 de interacțiuni medicamentoase identificate, unele cu dovezi limitate, și,
prin urmare, medicul trebuie să stabilească ce interacțiuni sunt relevante din punct de vedere
clinic și să acționeze cu prudență în acest caz.

Warfarina este metabolizată exclusiv hepatic, rezultând 2 enantiomeri:

 S-warfarina (enantiomerul cel mai puternic) - metabolizat în principal prin citocrom

(CYP) 2C9, cu o contribuție a CYP3A4.

 R-warfarina (mai puțin puternică) - metabolizat prin CYP1A2 și CYP3A4, cu o

contribuție minoră de CYP2C19.

Cele mai semnificative interacțiuni clinice sunt cele care implică inhibarea sau inducerea căilor
CYP care metabolizează atât S-warfarina, cât și R-warfarina.

Interacțiunile cu medicamentele inhibitoare de CYP450, care ar trebui să capteze cea mai mare
atenție din cauza influenței puternice sunt ușor de reținut folosind mnemonicul „FAB-Four 3”.

Tabelul 1. FAB-Four

F: Flagyl (Metronidazol)/Fluconazol

A: Amiodarona

B: Bactrim (Sulfametoxazol+Trimetoprim)

Medicament INR Instalarea Compensare Sfaturi de monitorizare

efect acțiunii anticipată
Fluconazol ↑↑ 2-3 zile 7-10 zile  Monitorizarea INR la
T½=30 ore inițierea și stoparea terapiei
cu fluconazol;
 Pacienții cu funcție renală
compromise vor avea
fluctuții mai mare ale INR;
 Reducerea emprică a dozei
de warfarină: 25-30%
Metronidazol ↑↑↑ 3-5 zile 2 zile  Monitorizarea INR la
T½=8 ore inițierea și stoparea terapiei
cu metronidazol;
 Reducerea emprică a dozei
de warfarină: 25-40%
Amiodarona ↑↑ - ↑↑↑↑ 3-7 zile 90 zile  Monitorizarea INR
Poate dura săptămânal la inițierea și
mai mult, stoparea terapiei cu
dacă terapia amiodaronă;

Anastasia Durbailov
 cu  Dozele de încărcare de
amiodaronă amiodaronă duc la
este interacțiuni observate mai
îndelungată rapid;
 Reducerea emprică a dozei
T½=26-107 de warfarină: 10-25% în
ore prima săptămână după
inițierea amiodaronei
Sulfametoxazol+ ↑↑↑↑ 2-5 zile 2-14 zile  Monitorizarea INR la
Trimetoprim T½=10 ore inițierea și stoparea terapiei
cu Sulfametoxazol+
Trimetoprim;
 Reducerea emprică a dozei
de warfarină: 25-40%

*Legendă: Acțiune ↑ - slabă ↑↑ - moderată ↑↑↑ - majoră ↑↑↑↑ - severă

O varietate de medicamente, inclusiv mulți agenți antimicrobieni, pot crește efectul anticoagulant
al warfarinei. Ciprofloxacina este un antibiotic raportat că influențează efectul warfarinei.

De asemenea, au fost raportate cazuri de pacienți în primul rând vârstnici stabilizați cu warfarină
care au dezvoltat creșteri ale TP sau INR și / sau complicații hemoragice după adăugarea unei
chinolone. Valorile crescute ale INR au fost observate în general în termen de la 2 până la 16 zile
de la inițierea terapiei cu chinolonă. Se presupune că Ciprofloxacina afectează flora intestinală,
dezlocuiește warfarina din albumină și interferează cu metabolismul hepatic prin inhibarea
sistemului enzimatic al citocromului P-4504.

Există informații conflictuale între rapoartele de caz și studiile clinice privind validitatea
interacțiunii warfarină-ciprofloxacină. Ciprofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina,
moxifloxacina, acidul nalidixic, norfloxacina, ofloxacina au fost implicate în mod specific. Între
1987 și 1997, U.S. Food and Drug Administration a primit 66 de cazuri raportate de interacțiune
suspectată care implică doar Ciprofloxacina. În ianuarie 2004, Health Canada a primit 57 de
rapoarte (levofloxacina 16; gatifloxacina 13; moxifloxacina 12; ciprofloxacina 10; norfloxacina
6), inclusiv patru decese care implică gatifloxacina (2), ciprofloxacina (1) și levofloxacina (1).
Cu toate acestea, cauzalitatea nu a putut fi stabilită din cauza mai multor factori de confuzie. În
general, datele din studiile clinice cu diferite chinolone nu au susținut o interacțiune
farmacodinamică sau farmacocinetică semnificativă, previzibilă, cu warfarină. Totuși, potențialul
de interacțiune la pacienții sensibili nu poate fi exclus5.

Figura 1. Efectele direcționale ale antibioticelor asupra INR

Anastasia Durbailov
 Supraterapeutic: Risc de hemoragie
Metronidazol
Moxifloxacin
Sulfametoxazol
Azitromicina Eritromicina
Ciprofloxacina Isoniazid
Claritromicina Levofloxacina
Doxiciclina Tetraciclina

Intervalul INR terapeutic specific pacientului

Subterapeutic: Risc formare de cheaguri

Rifampicina
Terbinafina

Tabelul 2. Strategii de gestionare sugerate pentru interacțiunile farmacocinetice ale warfarinei:

S-warfarina (CYP2C9 / CYP3A4) și R-warfarina (CYP1A2 / CYP3A4 / CYP2C19)

Inductori Inhibitori

Monitorizați INR în cel puțin 5 zile de la Monitorizați INR 3-5 zile după inițierea
inițierea inductorului și apoi cel puțin 1-2 ori inhibitorului (după 1 săptămână în cazul
pe săptămână amiodaronei) și ajustați doza de warfarină în
consecință
Luați în considerare mărirea agresivă a dozei Se așteaptă ca pacienții să aibă nevoie de o
de warfarină până la atingerea INR terapeutic scădere cu 20% -50% a dozei de warfarină de
la doza inițială
Se așteaptă ca pacienții să aibă nevoie de o Luați în considerare alți factori care pot
creștere de cel puțin 50% -100% a dozei de contribui în mod independent la creșterea INR,
warfarină față de valoarea inițială cum ar fi infecția acută și modificările dietetice
de vitamina K
Luați în considerare căutarea unui medicament Luați în considerare căutarea unui medicament
alternativ care nu interacționează alternativ care nu interacționează
Monitorizați INR în cel puțin 5 zile de la Permiteți 3-5 zile pentru compensarea efectului
întreruperea inductorului și apoi cel puțin 1-2 inhibitorului (mai mult pentru amiodaronă)
ori pe săptămână
Se așteaptă ca doza de warfarină să scadă la Se așteaptă ca doza de warfarină să revină la
niveluri aproximativ preinducătoare niveluri aproximativ preinhibitorice

Pacienții cărora li se administrează concomitent Capecitabină sau 5-Fluorouracil (5-FU) și

Warfarină au prezentat uneori parametri de coagulare modificați și sângerări în consecință,

Anastasia Durbailov
provocând chiar moartea în unele cazuri. Rapoartele au arătat creșteri semnificative clinic ale
timpului parțial de tromboplastină (PTT) și a INR la pacienții a căror stare a fost stabilizată cu
utilizarea anticoagulanților la momentul introducerii capecitabinei sau 5-FU. Aceste modificări
ale parametrilor de coagulare au avut loc în câteva zile și la câteva luni după inițierea terapiei cu
capecitabină sau 5-FU și, în câteva cazuri, în decurs de o lună după oprirea tratamentului cu
capecitabină sau 5-FU. Evenimentele s-au manifestat la pacienții cu și fără metastaze hepatice.
Inhibarea metabolismului hepatic al warfarinei de către 5-FU a fost postulată pentru a explica
această interacțiune medicamentoasă, dar adevăratul mecanism și modul de monitorizare rămân
în curs de investigare. U.S. Food and Drug Administration și compania Roche au adăugat un
avertisment „Black Box” și au consolidat secțiunea „Precauții” de pe eticheta Capecitabinei, care
este indicată pentru tratamentul cancerului colorectal și al sânului. Pacienții trebuie monitorizați
frecvent (INR sau PTT) pentru a ajusta doza de anticoagulant în consecință.

Utilizarea concomitentă a anticoagulantelor poate exacerba sângerările vaginale induse de

Mifepristonă la femei. Sângerările prelungite, potențial puternice, care durează aproximativ 9
până la 30 de zile, urmează de obicei după utilizarea mifepristonului la întreruperea sarcinii.
Deoarece este un antagonist al receptorilor de progesteron, mifepristona poate promova, de
asemenea, proliferarea endometrială, care poate duce la îngroșarea endometrului, dilatarea
chistică a glandelor endometriale și sângerări vaginale atunci când este utilizată zilnic pentru
controlul hiperglicemiei secundare hipercortizolismului la pacienții cu sindrom Cushing
endogen.

Terapia anticoagulantă concomitentă este considerată o contraindicație în utilizarea mifepristonei

pentru întreruperea sarcinii. Atunci când este utilizat zilnic pentru controlul hiperglicemiei
secundare hipercortizolismului la pacienții cu sindrom Cushing endogen, tratamentul cu
mifepristonă trebuie administrat cu precauție la femeile care urmează tratament anticoagulant.
Pacientele care prezintă sângerări vaginale ar trebui să fie îndrumate la un ginecolog pentru o
evaluare ulterioară.

Androgenii și steroizii anabolizanți pot potența răspunsul hipoprotrrombinemic la

anticoagulantele orale și pot crește riscul de sângerare. Debutul interacțiunii este în general
observat în decurs de la 2 până la 3 zile. Mecanismul este necunoscut. Au fost raportate cazuri
ale unor pacienți stabilizați pe terapie anticoagulantă orală care au dezvoltat complicații
hemoragice după adăugarea diferiților agenți androgenici, inclusiv danazol, nandrolona,
testosteron, metiltestosteron și stanozolol. Într-un studiu clinic (n = 15), administrarea
concomitentă de oxandrolonă 10 până la 20 mg pe zi a crescut timpul de înjumătățire al
enantiomerului S (-) mai activ al Warfarinei de la 26 la 48 de ore și expunerea sistemică (ASC)
de la 4,55 până la 12,08 ng-oră / ml. Timpul de înjumătățire plasmatică al R (-) și ASC a crescut,
de asemenea. Au fost raportate hematurie microscopică și sângerări gingivale, iar doza de
warfarină a trebuit redusă cu 80% până la 85% pentru a menține INR dorit.

 Terapia cu anticoagulante orale trebuie administrată cu precauție la pacienții cu diabet

zaharat sever, deoarece acestea pot prezenta un risc crescut de hemoragie. INR trebuie
monitorizat îndeaproape, iar pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat medicului orice
semn de sângerare, inclusiv durere, inflamații, cefalee, amețeli, slăbiciune, sângerări
prelungite din cauza tăieturilor, creșterea fluxului menstrual, sângerări vaginale, sângerări

Anastasia Durbailov
 nazale, sângerări de gingii de la periaj, sângerări sau vânătăi neobișnuite, urină roșie sau
maro sau scaune roșii sau negre.

 În general, utilizarea anticoagulantelor orale este contraindicată la pacienții cu

hipertensiune arterială malignă sau severă, necontrolată. Acești pacienți pot prezenta un
risc crescut de hemoragie cerebrală. Terapia cu anticoagulante orale trebuie administrată
cu precauție la pacienții cu hipertensiune arterială moderată.

 Anticoagulantele orale (cumarină și derivați ai indandionei) sunt metabolizate în

principal în ficat. Pacienții cu insuficiență hepatică pot avea un răspuns crescut la acești
agenți datorită clearance-ului scăzut al medicamentelor, precum și hemostazei defecte
asociate cu sinteza afectată a factorilor de coagulare de către ficat. Terapia cu
anticoagulante orale trebuie administrată cu precauție la pacienții cu afecțiuni hepatice
severe sau moderate. INR ar trebui monitorizat îndeaproape.

Anticoagulante orale directe (AOD)

Fiecare dintre AOD este un substrat pentru glicoproteina p (p-gp), un transportor de eflux situat
în mucoasa intestinală și, prin urmare, toate AOD sunt susceptibile la medicamente care induc
sau inhibă p-gp. În plus, rivaroxabanul (XARELTO) și apixabanul suferă un metabolism minor
de către enzimele CYP din ficat6. Modificările în funcția renală trebuie considerate ca fiind
eventual aditive la efectele absorbției și modificările metabolice cauzate de interacțiunile
medicamentoase. Aceste mecanisme relevante sunt rezumate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Caracteristicile farmacocinetice ale AOD

Apixaban Dabigatran etexilat Edoxaban Rivaroxaban

 Biodisponibilitate  Biodisponibilitate  Biodisponibilitate  Biodisponibilitate

aprox. 50% aprox. 7% aprox. 62% aprox. 66%
 % din doza  % din doza  % din doza fără alimente, >
administrate administrate administrate 80% cu
eliminat renal: eliminat renal: eliminat renal: alimente
27% 85% 35%  % din doza
 Tmax: 3-4 ore  Tmax: 0,5-2 ore  Tmax: 1-2 ore administrată
 T½: 12 ore  T½: 12-14 ore  T½: 10-14 ore eliminat renal:
(CrCL>80ml/min 66% (1/2
component activ
neschimbat, adică
33%)
 Tmax: 2-4 ore
 T½: 5-9 ore la
tineri, 11-13 ore
la vârstnici
 În principal  Nu este  CYP3A4 / 5 slab  Metabolizat prin
metabolizat de metabolizat de implicat în CYP3A4,
CYP3A4 / 5 CYP450; nu metabolism CYP2J2 și
 Nu este un se așteptat să (<10%) mecanisme CYP
inhibitor inducă / inhibe  Nu este necesar independente
semnificativ de P- acest sistem de ajustat doza  Nu inhibă /
gp  Afectat de pentru inhibitori induce
 Afectat de inhibitori sau puternici izoforme majore
inhibitori / inductor CYP3A4 ale CYP
inductori puternici ai P-gp  Afectat de  Afectat de
puternici inhibitori sau inhibitori /

Anastasia Durbailov
atât CYP3A4, inductor inductori
cât și ai P-gp puternici ai P-gp puternici
atât CYP3A4, cât
și ai P-gp

Anastasia Durbailov
Tabelul 4. Tabel de interacțiuni ale AOD7

Factori de risc clinic Apixaban Dabigatran etexilat Edoxaban Rivaroxaban

pentru hemoragie
Factori de risc suplimentari
care pot crește riscul de
sângerare, pe lângă
oricare dintre potențialele
interacțiuni
medicamentoase enumerate
mai jos (NB: nu este
exhaustiv)
≥ 80 ani ≥ 75 ani Vârstnici Vârstnici
≤ 60kg < 50kg ≤ 60kg < 50kg
Cr >133μmol/L, insuficiență renală moderată insuficiență renală moderată insuficiență renală moderată
CrCL 30-50mL/min (CrCL 30-50mL / min) (CrCL 30-50mL / min) (CrCL 30-50mL / min)
gastrită, esofagită, boala de gastrită, esofagită, boala de gastrită, esofagită, boala de
reflux gastro-esofagian reflux gastro-esofagian reflux gastro-esofagian
Istori de hemoragii GI; intervenție chirurgicală recentă pe organ critic; trombocitopenie; HASBLED> 3

Medicament care Mecanism via Apixaban Dabigatran etexilat Edoxaban Rivaroxaban

interacționează

Antiaritmice
Amiodaronă Inhibitor CYP3A4 Prudență ↑ ASC 60%. Prudență ↑ ASC 40% Prudență
moderat și ușor- și supraveghere clinică
Notă: amiodarona are moderat P-gp în special insuficiență
un timp de înjumătățire renală moderată sau
lung; orice altele.
interacțiune poate Factori de risc
persista pentru câteva „galbeni” - luați în
săptămâni după considerare micșorarea
oprirea amiodaronei dozei
Digoxin P-gp substrat Fără interacțiune Fără interacțiune Nu este relevant din Nu este relevant din
punct de vedere clinic punct de vedere clinic
Diltiazem Inhibitor CYP3A4 ↑ ASC 1,4 ori Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă
moderat și ușor- Prudență interacțiune interacțiune interacțiune
moderat P-gp semnificativă semnificativă semnificativă.
Prudență în
Anastasia Durbailov
 insuficiență renală
moderată
Dronedaronă Inhibitor CYP3A4 De evitat administrarea ↑ ASC 90-125% ↑ ASC 85% Date clinice limitate
moderat și puternic P- concomitentă Contraindicat ↓ 30 mg/zi Evitați
gp Precauție cu risc
suplimentar - Factori
de risc „galbeni”

Verapamil Inhibitor CYP3A4 Prudență ↑ ASC ~ 50-150%. ↑ ASC 53% Prudență

moderat și ușor- ↓ 110mg/ 2 ori pe zi și Prudență
moderat P-gp administrat în același
timp al zilei.
Precauție cu risc
suplimentar - Factori
de risc „galbeni”
Antibiotice

Claritromicină Inhibitor CYP3A4 Prudență în Interacțiunea Atenție și recomandare Prudență în

puternic și moderat P- insuficiență renală nu poate fi exclusă; pentru ↓ dozei insuficiență renală
gp moderată monitorizare atentă moderată
Nu se așteaptă Nu se așteaptă
interacțiune interacțiune
semnificativă semnificativă
Eritromicină Inhibitor CYP3A4 Nu se așteaptă Prudență ↑ ASC 85% Prudență în
moderat și moderat P- interacțiune ↓ 30 mg/zi insuficiență renală
gp semnificativă Precauție cu risc moderată
suplimentar - Factori Nu se așteaptă
de risc „galbeni” interacțiune
semnificativă
Rifampicin Inductor puternic atât ↓ ASC 54% - Evitați ↓ASC 66-67% - Evitați Poate ↓ ASC - Evitați ↓ASC 50% - Evitați
al CYP3A4 cât și
P-gp

Anastasia Durbailov
Anticoagulante

Heparină, LMWH (de Combinația este contraindicată, cu excepția cazului în care se trece LA sau DE LA terapia cu AOD sau când se
exemplu, dalteparină, administrează heparină nefracționată în dozele necesarempentru a menține un cateter venos sau arterial central.
enoxaparină,
tinzaparină),
fondaparinux,
warfarină, alte AOD
Antidepresante
SSRI (Inhibitori Farmacodinamic Luați în considerare Luați în considerare Luați în considerare Luați în considerare
selectivi ai protecția GI dacă alți protecția GI dacă alți protecția GI dacă alți protecția GI dacă alți
recaptării serotoninei) / factori de risc pentru factori de risc pentru factori de risc pentru factori de risc pentru
SNRI hemoragie există hemoragie există. hemoragie există hemoragie există
(inhibitori selectivi ai ↓ 110mg/ 2 ori pe zi și
recaptării administrat în același
noradrenalinei) timp al zilei.
Agenți antiinflamatori
AINS (ibuprofen, Farmacodinamic Risc crescut de hemoragie. Opriți / evitați dacă este posibil. Este necesară o evaluare atentă a
dexketoprofen, riscului-beneficiu.
xefocam) Dacă beneficiul AINS depășește riscul de sângerare, atunci (1) selectați medicamentul cel mai
potrivit și ajustați dozele (2) acoperire IPP recomandată. Este necesară o monitorizare clinică atentă.
Prednisolona Farmacodinamic Risc crescut de sângerare. Luați în considerare protecția GI dacă există factori de risc suplimentari.
Agenți antiplachetari
Aspirin / clopidogrel Farmacodinamic Risc crescut de sângerare majoră: Opriți agentul antiplachuetar. Dacă terapia concomitentă este
inevitabilă (și o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu a fost făcută) - (1) selectați cea mai
adecvată combinație de medicamente și ajustați dozele; (2) Acoperirea IPP este foarte recomandată.
Este necesară o monitorizare clinică atentă.
Ticagrelor Inhibitor slab atât al Agenți antiplachetari puternici; lipsesc datele clinice pentru utilizarea concomitentă; se
CYP3A4 cât și P-gp; preconizează un risc foarte mare de sângerare majoră. EVITAȚI
Farmacodinamic
Prasugrel Farmacodinamic
Anastasia Durbailov
Antivirale
HIV inhibitori de Inhibitor puternic al Evitați Nu a fost studiat - Nu a fost studiat - Ritonavir
protează ex. ritonavir CYP3A4; Inhibitor/ Evitați Evitați ↑ ASC 2,5 ori
inductor P-gp puternic Evitați

Antifungice din grupul azolilor

Itraconazol Inhibitori puternici ai Ketoconazol Ketoconazol (↑ ASC Ketoconazol Ketoconazol
Ketoconazol CYP3A4 și P-gp ↑ ASC de două ori 150%) și itraconazol ↑ ASC 87% ↑ ASC de 2,6 ori
Voriconazol (posaconazol este Evitați - ambele ↓ 30 mg/ zi și Evitați
Posaconazol inhibitor puternic contraindicate Precauție cu risc
CYP3A4 / moderat P- Voriconazol- date suplimentar - Factori
gp) limitate. Evitați de risc „galbeni”

Posaconazol – date Itraconazol,

limitate. Prudență. voriconazol și
(Dacă insuficiență posaconazol- date
renală ușor-mod, limitate; sunt posibile
> 75 ani sau <50 kg, interacțiune
atunci evitați)
Fluconazol Inhibitor moderat Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă
CYP3A4 interacțiune interacțiune interacțiune interacțiune
semnificativă semnificativă semnificativă semnificativă

Prudență în Prudență în
insuficiență renală insuficiență renală
moderată moderată

Gastroprotectoare
IPP Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă
interacțiune interacțiune interacțiune interacțiune

Anastasia Durbailov
 semnificativă semnificativă semnificativă semnificativă

Ranitidina / famotidina Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă

interacțiune interacțiune interacțiune interacțiune
semnificativă semnificativă semnificativă semnificativă

Imunosupresante
Ciclosporina Inhibitor puternic Gradul de interacțiune Contraindicat ↑ ASC 73% Gradul de interacțiune
CYP3A4 și moderat necunoscut ↓ 30 mg/ zi și necunoscut
P-gp Precauție cu risc
suplimentar - Factori
de risc „galbeni”

Tacrolimus Gradul de interacțiune Contraindicat Contraindicat Gradul de interacțiune

necunoscut necunoscut
Altele
Atorvastatina Substrat al CYP3A4; Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă Nu se așteaptă
slab inhibitor al P-gp interacțiune interacțiune interacțiune interacțiune
semnificativă semnificativă semnificativă semnificativă

Simvastatina Substrat al CYP3A4; Nu se așteaptă Datele sugerează ↑ Date lipsesc Nu se așteaptă

slab inhibitor al P-gp interacțiune riscului de sângerare. interacțiune
semnificativă Date limitate semnificativă
Phenytoina Inductori puternici atât ↓ ASC ~ 50% ↓ concentrația ↓ concentrația ↓ concentrația
Carbamazepina ai CYP3A4, cât și Evitați plasmatică plasmatică plasmatică
Phenobarbital P-gp Evitați Evitați Evitați
Extract de Sunătoare Rețineți că orice interacțiune poate persista timp de câteva săptămâni după întreruperea
tratamentului cu medicamentul inductor
Agenți trombolitici, antagoniști ai receptorilor GPIIb / IIIa
Sibrafiban Consilierea hematologului urgent, dacă apare necesitatea de a combina
Tirofiban
Anastasia Durbailov
Alteplaza
Monteplaza
Streptokinaza

Legenda:

Casetă roșie, text alb Casetă galbenă, text negru Casetă violetă, text alb Casetă albă, text negru Casetă albastră, text alb

Contraindicat / evita /
Nu se recomandă
*Notă: Insuficiență renală: Instrucțiunile pentru AOD clasifică insuficiența renală (CrCL, Cockcroft Gault) după cum urmează:
Utilizați / monitorizați cu
atenție, îndeaproape (notă:
Dacă > 2 factori galbeni
sunt prezenți, luați în
considerare medicamentul
alternativ /ajustați dozele)
Reduceți doza conform Nu sunt date sau date Fără interacțiuni clinic
instrucțiunilor limitate / nu sunt listate semnificative
(utilizare cu precauție / informații în prospect
monitorizați îndeaproape
dacă factorii galbeni
suplimentari sunt
prezenți; considerați
alternativă / solicitați
sfaturi)

 Ușoară: 50-80ml / min; Moderată: 30-50ml / min; Severă: <30 ml / min

*Notă: Dabigatran este contraindicat în insuficiență renală severă (CrCL <30mL / min); Studiile sugerează evitarea apixaban / edoxaban / rivaroxaban
cu CrCL 15-30ml / min, cu excepția cazului în care este discutat cu hematologul.

Anastasia Durbailov
Dacă există îngrijorare cu privire la o combinație dintre un medicament și AOD, luați în
considerare următoarele:

 Medicamentul care interacționează poate fi schimbat cu o alternativă neinteracțională?

 Pacientul este dispus și capabil să treacă la warfarină?

 Cand se administrează Dabigatran, este posibilă separarea Dabigatranului și

medicamentului inhibitor al p-gp cu 2 ore? Aceasta poate fi o strategie pentru a ocoli
interacțiunea p-gp. Aceasta se bazează pe premisa că dabigatran etexilat
(promedicamentul dabigatran) este un substrat p-gp, dar nu dabigatran în sine. Prin
separarea administrării dabigatran etexilat de administrarea inhibitorului de p-gp, se
obține timp pentru absorbția de dabigatran etexilat în concentrația necesară, spre
deosebire de nivelurile crescute de absorbție în prezența unui inhibitor de p-gp. Această
strategie nu va fi eficientă pentru niciunul dintre celelalte AOD, deoarece acestea nu sunt
promedicamente.

Tabelul 5. Interacțiunile dintre unele afecțiuni și Rivaroxaban (XARELTO)

Rivaroxaban Utilizarea inhibitorilor factorului Xa este contraindicată la pacienții cu

(XARELTO) și sângerări patologice active. Utilizarea acestuia crește riscul de
hemoragiile sângerare și poate provoca sângerări grave sau fatale. Se recomandă
Pericol potențial major, prudență la prescrierea acestor agenți pacienților cu risc crescut de
plauzibilitate moderată
sângerare. Atunci când se utilizează acești agenți, se efectuează analiza
risc/beneficiu.
Rivaroxaban Producătorul recomandă evitarea utilizării inhibitorilor factorului Xa la
(XARELTO) și pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sau cu orice boală
insuficiența hepatică hepatică asociată cu coagulopatie, deoarece expunerea la medicamente
Pericol potențial major, și riscul de sângerare pot fi crescute.
plauzibilitate moderată
Rivaroxaban Unii inhibitori ai factorului Xa, cum ar fi rivaroxaban și fondaparinux,
(XARELTO) și trebuie evitați la pacienții cu CrCl <30 ml / min. Observați cu atenție și
insuficiența renală evaluați cu promptitudine orice semne sau simptome ale pierderii de
Pericol potențial major, sânge la pacienții cu CrCl 30 - 50 ml / min. Administrarea
plauzibilitate moderată
medicamentului trebuie întreruptă la pacienții care dezvoltă
insuficiență renală acută în timpul tratamentului cu aceste
medicamente.
Rivaroxaban Utilizarea inhibitorilor factorului Xa nu este recomandată la pacienții
(XARELTO) și boala cu valve cardiace protetice, deoarece nu au fost efectuate studii privind
cardiacă valvulară siguranța și eficacitatea.
Pericol potențial major,
plauzibilitate moderată
Rivaroxaban Inițierea rivaroxabanului nu este recomandată acut ca alternativă
(XARELTO) și pentru heparina nefracționată la pacienții cu embolie pulmonară, care
tensiune arterială prezintă instabilitate hemodinamică sau care pot fi supuși trombolizei
instabilă sau embolectomiei pulmonare.
Pericol potențial major,
plauzibilitate moderată

Anastasia Durbailov
Figura 2. Aria de sub curbă concentrație-timp (AUCR) și raporturile de concentrație maximă
(peak) (CmaxR) ale Rivaroxabanului cu și fără medicamente administrate concomitent.

INTERACȚIUNI FARMACODINAMICE

În descrierea interacțiunilor medicamentoase ale AOD, o mare parte din accent se pune pe
interacțiunile farmacocinetice care implică transportori și enzime de metabolizare. Deși acestea
sunt importante, poate că cea mai impactantă intervenție pe care o pot face clinicienii atunci când
vine vorba de prevenirea pericolului cauzat de interacțiunile anticoagulantelor, ar putea fi
considerarea efectului aditiv al terapiei antiagregante.

Este bine stabilit că combinația de warfarină și medicamente antiplachetare (AP) crește

semnificativ riscul de hemoragie majoră de 2 până la 4 ori, respectiv8. Ceea ce distinge
interacțiunea warfarină-medicamente AP de altele, este că INR rămâne frecvent neafectat în
prezența AP și, prin urmare, nicio ajustare a dozei de warfarină sau monitorizare de laborator nu
pot eluda interacțiunea. Deși sunt disponibile mai puține date pentru AOD, se pare că riscul
crescut de sângerare la administrarea AP concomitent persist, comparativ cu pacienții care nu
administrează AP, deși este încă dificil de cuantificat această interacțiune. Clinicienii ar trebui să
evalueze în mod regulat necesitatea de a administra medicamente AP, cât și anticoagulante,
precum și alți factori de risc pentru hemoragie și să întrerupă una dintre terapii cât mai curând
posibil din punct de vedere clinic. Acest lucru va necesita probabil comunicarea și consultarea
între diferite specialități, precum și implicarea pacientul într-un proces comun de luare a
deciziilor. Implementarea de rutină a acestei abordări simple va ajuta la realizarea unei terapii
anticoagulante mai sigure.

Pacienții cărora li se administrează anestezie neuraxială sau puncție a coloanei vertebrale, riscul
de a dezvolta un hematom epidural sau spinal în timpul tratamentului cu rivaroxaban poate fi, de

Anastasia Durbailov
asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă a altor medicamente care afectează coagularea.
Dezvoltarea hematomului epidural și a coloanei vertebrale poate duce la leziuni neurologice pe
termen lung sau paralizie permanentă.

Este bine stabilit că combinația de anticoagulante și AINS crește riscul de hemoragie, în special
cea a TGI superior9. Inhibitorii selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) cauzează mai puține
sângerări decât inhibitorii nespecifici ai COX-1; cu toate acestea, riscul de sângerare este încă
elevat, comparativ cu cel al neutilizatorilor AINS. IPP pot reduce riscul de sângerare gastro-
intestinală la pacienții care administrează oricare tip de AINS. Este vital să educați pacienții care
iau anticoagulanți cu privire la riscul potențial de sângerare și să evaluați în mod obișnuit
utilizarea AINS în această populație de pacienți, deoarece multe dintre AINS sunt disponibile
fără prescripție medicală, iar utilizarea lor nu poate fi monitorizată. Dacă un AINS este absolut
necesar pentru controlul durerii și nu sunt disponibile alternative acceptabile, luați în considerare
un agent selectiv COX-2 și / sau luați în considerare adăugarea unui agent gastroprotector, cum
ar fi un IPP.

În cele din urmă, agenții serotoninergici, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS), pot crește riscul de sângerare atunci când sunt combinați cu anticoagulante orale, în
special sângerări GI și hemoragii intracraniene. Ca răspuns la leziunile vasculare, trombocitele
eliberează serotonină, care stimulează agregarea trombocitelor. Când medicamentele, precum
ISRS, își exercită efectul inhibitor, trombocitele eliberează mai puțină serotonină, afectând
potențial agregarea trombocitelor și crescând riscul de sângerare. Studiile care evaluează cazurile
de hemoragii la pacienții care iau anticoagulante și ISRS sunt, totuși, neconcludente. Datele sunt
limitate la studii de caz retrospective sau studii de cohortă, unele raportând sângerări majore
crescute la pacienții tratați cu anticoagulante și ISRS, iar alții nu raportează nicio diferență.
Deoarece nu sunt disponibile date suplimentare pentru a ghida luarea deciziilor clinice,
clinicienii ar trebui să ia în considerare factorii de risc pentru hemoragii, care ar putea fi aditivi la
pacienții care iau anticoagulante orale și agenți modificatori ai concentrației de serotonină.

Tabelul 6. Strategii de management sugerate pentru interacțiunile farmacodinamice ale AOD

Medicație antiplachetară

Utilizați combinația anticoagulant-AP pentru cea mai scurtă durată posibilă; dacă terapia
combinată continua pentru mai mult timp, reevaluați în mod regulat rezultatul obținut prin
administrarea combinației de anticoagulant și antiplachetar.
AINS

Evaluați și documentați în mod regulat utilizarea AINS cu prescripție medicală și/sau fără
prescripție medicală; educați pacienții cu privire la riscurile de sângerare și, dacă nu există altă
alternativă, utilizați AINS pentru cea mai scurtă durată posibilă; dacă este necesară utilizarea
combinată pe termen lung de anticoagulant-AINS, luați în considerare un agent specific COX-2
sau adăugarea unui agent gastroprotector.
Agenți modificatori ai serotoninei

Amploarea riscului de sângerare rămâne neclară; cântăriți riscul și beneficiile utilizării

combinației anticoagulante-serotoninergice, mai ales atunci când sunt prezenți alți factori de risc
pentru sângerare (de exemplu, vârstă avansată, insuficiență renală, alte medicamente care
interacționează, antecedente de sângerare).

Anastasia Durbailov
CONCLUZIE

Managementul interacțiunilor anticoagulantelor orale este complex. Este necesară cunoașterea

interacțiunilor relevante din punct de vedere clinic, a căilor metabolice și de eliminare a
substratului și a medicamentelor care intră în interacțiune, precum și a mecanismelor de
interacțiune, pentru a asigura siguranța și eficacitatea continuă. Angajarea într-un proces comun
de luare a deciziilor cu pacientul și alți specialiști medicali poate fi necesară în scenariile mai
complexe. Monitorizarea vigilentă de către clinicieni, împreună cu analiza datele emergente
privind interacțiunile medicamentoase, poate ajuta sistemele de sănătate să se îndrepte spre
atingerea obiectivului comun de prevenire a evenimentelor adverse la pacienții care iau
anticoagulante orale.

Anastasia Durbailov
Referințe:

1. Office of Disease Prevention and Health Promotion. National Action Plan for Adverse
Drug Event Prevention. Vol. 2018. Washington, DC: US Department of Health and Human
Services, Office of Disease Prevention and Health Promotion; 2014.

2. Alalwan AA, Voils SA, Hartzema AG. Trends in utilization of warfarin and direct oral
anticoagulants in older adult patients with atrial fibrillation. Am J Health Syst Pharm.
2017;74(16):1237-1244.

3. https://carlsibicky.wordpress.com/2018/10/28/the-fabulous-4-warfarin-interactions/

4.https://www.researchgate.net/publication/51358205_Warfarin_and_Ciprofloxacin_Interaction_
Case_Report_and_Controversy#:~:text=The%20exact%20mechanism%20of%20the,cytochrome
%20P%2D450%20enzyme%20system.

5. https://www.drugs.com/drug-interactions/ciprofloxacin-with-warfarin-672-0-2311-
0.html?professional=1

6. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. . Updated European Heart Rhythm

Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients
with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015;17(10):1467-1507. [PubMed]

7. https://www.ncl-mon.nhs.uk/wp-
content/uploads/Guidelines/9_DOAC_interactions_guide.pdf

8. Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, et al. . Risk of bleeding with single, dual, or triple
therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern
Med. 2010;170(16):1433-1441. [PubMed]

9. Tielleman T, Bujanda D, Cryer B. Epidemiology and risk factors for upper

gastrointestinal bleeding. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2015;25(3):415-428. [PubMed]

10. Foerster, K.I., Hermann, S., Mikus, G. et al. Drug–Drug Interactions with Direct Oral
Anticoagulants. Clin Pharmacokinet 59, 967–980 (2020). https://doi.org/10.1007/s40262-020-
00879-x

Anastasia Durbailov
Anastasia Durbailov