Cursul 25

Cancerul si sistemul imunitar

1. Cancerul este o problema de control a organismului

2. Clasificarea celulelor canceroase
3. Asigurarea bunei functionari a sistemului imunitar impotriva
cancerului
4. Folosirea sistemului imunitar in tratarea cancerului
5. Viitorul imunoterapiei pentru cancer
6. Vaccinarea pentru prevenirea tipurilor de cancer cauzate de virusi

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 1

Cum lupta sistemul imunitar impotriva
cancerului

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 2

 Cancerul este o problema de control/aparare a
organismului
• Cancerul apare atunci cand mai multe sisteme de control ale organismului dintr-o singura celula sunt afectate.
Aceste sisteme de control sunt de doua tipuri: sisteme care promoveaza inmultirea celulelor (proliferare)
si sisteme de aparare care protejeaza impotriva cresteriii “necontrolate” a celulelor.

• Cand sunt controlate adecvat, proliferarea celulelor este un lucru pozitiv. Pana la urma, organismul unui
adult este format din trilioane de celule, astfel incat o proliferare continua trebuia sa aiba loc din momentul in
care suntem un embrion si pana la momentul in care devenim adulti. Cu toate acestea, o data ce o persoana
ajunge la maturitate, proliferarea majoritatii celulelor inceteaza.

• De exemplu, cand celulele din rinichiul tau s-au proliferat suficient de mult incat sa aduca organul respectiv
la dimensiunea normala, celulele rinichiului inceteaza sa mai creasca. Pe de alta parte celulele pielii si
celulele care imbraca cavitatile corpului uman (intestinele) trebuie sa se inmulteasca aproape continuu pentru
a inlocui celulele care se pierd sau care sunt deteriorate intrucat aceste suprafete sunt afectate de
imbracaminte si anumite leziuni. Toate aceste inmultiri ale celulelor de-a lungul ciclului lor de viata
trebuie sa fie controlate cu atentie pentru a se asigura ca o proliferare in limite normale are loc in
organism la locul si la momentul potrivit.

• De obicei, sistemele de promovare a cresterii din celulele noastre functioneaza in parametrii normali. Cu toate
acestea, ocazional unul dintre aceste sisteme poate functiona eronat, si o celula poate incepe sa se inmulteasca
in mod inadecvat. Cand aceste fenomene au loc, acea celula a facut primul pas spre a deveni o celula
canceroasa. Aceste sisteme care promoveaza cresterea sunt alcatuite din proteine, de obicei o functionare
defectuoasa poate avea loc cand o gena specifica uneia dintre aceste proteine este mutanta. O gene
mutanta care cauzeaza o inmultire necontrolata a celulelor se numeste proto-oncogena si versiunea
mutanta a acestei gene este numita oncogena. Aspectul important aici este ca o inmultire necontrolata a
celulelor poate avea loc cand o gena normala sufera mutatii.
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Pentru a proteja impotriva functionarii defectuoase a sistemelor de control care promoveaza
inmultirea celulelor, mama natura a inzestrat celulele cu sisteme interne de aparare. Aceste
sisteme de aparare sunt formate din proteine si exista doua tipuri generale: sisteme care ajuta la
prevenirea mutatiilor si sisteme care gestioneaza aceste mutatii o data ce ele au loc. De
exemplu celulele au un numar diferit de sisteme de refacere care pot repara ADN-ul
deteriorat, protejand impotriva mutatiilor. Aceste sisteme de reparare a ADN-ului sunt
foarte importante pentru ca mutatii se produc continuu in ADN-ul celulelor noastre. De fapt se
estimeaza ca in medie, una din patru celule sufera aproape 25.000 de mutatii in fiecare zi.
Din fericire sistemele de reparare muncesc incontinuu, si daca deteriorarea ADN-ului este
relativ mica, poate fi refacut imediat, proces care face parte din “mentenanta”
programului de reparare.
• Cu toate acestea, uneori, sistemul de mentenanta si reparare poate rata o mutatie, in special
cand exista multe, si sistemele de reparare sunt depasite de situatie. Cand aceste lucru se
intampla, un al doilea tip de sistem de aparare intra in schema – unul care monitorizeaza
mutatiile nereparate. Daca mutatiile nu sunt multe, acest sistem de aparare opreste inmultirea
celulei pentru a-i da sistemului de reparare mai mult timp pentru a rezolva situatia. Cu toate
acestea, daca mutatia genetica este majora, sistemul de aparare determina celula sa se
autodistruga, eliminand posibilitatea ca acestea sa devina o celula canceroasa. Unul dintre cele
mai importante componente ale sistemului de aparare este proteina p53. Proteinele de tipul p53,
care asigura protectia impotriva cresterii necontrolate a celulei, sunt numite gene supresoare
tumorale. Mutatii in p53 au fost detectate in majoritate tumorilor umane si acum oamenii de
stiinta au facut experimente pe soareci de laborator cu gene p53 mutante. Spre deosebire de
soarecii normali, care rareori se imbolnavesc de cancer, soarecii carora le lipsesc
proteinele p53 functionale, de obicei mor de cancer inainte de a implini sapte luni. Deci daca
esti rugat sa renunti la o gena, nu alege gena p53.
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 4
• Lectia de retinut este ca fiecare celula normala are atat proto-oncogene si gene supresoare
tumorale. Lucrurile devin periculoase atunci cand proto-oncogenele sufera mutatii,
astfel incat celulele se raspandesc in mod inadecvat si genele supresoare tumorale sunt
mutante astfel incat celula nu mai poate sa se apere impotriva proto-oncogenelor “care
nu mai functioneaza in parametrii normali” Intr-adevar cancerul apare atunci cand
sistemele de control multiple din interiorul unei celulele, atat cele de promovare a cresterii, cat
si cele de aparare sunt “corupte”. Se estimeaza ca sunt necesare intre patru si sapte astfel de
mutatii pentru a produce cele mai comune tipuri de cancer. Acesta este motivul pentru care
cancerul apare la varste mai inaintate: De obicei dureaza o perioada mai lunga de timp pentru
a acumula mutatii multiple care sunt necesare pentru a activa in mod inadecvat sistemele de
promovare a cresterii si a dezactiva sistemele de aparare.

• Mutatiile care afecteaza sistemele de promovare a cresterii si sistemele de aparare se pot

produce in orice ordine. De exemplu, un tip de mutatie care de regula este subtila este o
modificare genetica care afecteaza functionarea sistemului de aparare cu rol in
repararea ADN-ului mutant. Cand acest fenomen are loc, posibilitatea de a se produce o
mutatie in cadrul unei celule poate spori, facand mult mai posibila situatia in care aceasta
celula va creste numarul de mutatii multiple necesare sa o transforme intr-o celula canceroasa.
Acest tip de defect caracterizat de“accelerarea mutatiei” se gaseste in multe (probabil in toate)
celulele canceroase. Intra-adevar una din caracteristicile unei celule canceroase este conditia
genetica instabila in care genele constant sufera mutatii.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 5

 Clasificarea celulelor canceroase
• Celulele canceroase pot fi grupate in doua categorii generale: celule canceroase care nu sunt din sange (de
regula denumite “tumori solide”) si celulele canceroase din sange. Ulterior tumorile solide sunt clasificate in
functie de tipul de celula in care apar. Carcinoamele, cele mai comune tumori prezente la oameni, sunt celule
epiteliale canceroase si includ plamani, sani, colon, si printrE altele si cancerul cervical. Aceste tipuri de cancere
pot fi letale atunci cand produc metastaze la organele vitale, unde cresc si afecteaza organul pana cand acesta nu
mai poate functiona normal. Oamenii de asemenea pot face cancer al tesuturilor conective si structurale, desi
aceste “sarcoame” sunt relative rare in comparatie cu carcinoamele. Probabil cel mai cunoscut tip de sarcom este
cancerul osos (osteosarcom).
• Tipurile de cancere specifice celulelor din sange formeaza cealalta categorie, si cele mai frecvente dintre
acestea sunt leucemiile si limfoamele. Tipurile de cancer specific celulelor din sange apar cand descendenti ai
celulelor stem, care in mod normal se maturizeaza in limfocite sau celule mieloide (neutrofile) nu se mai
maturizeaza si ajuns sa se raspandeasca in mod continuu. De fapt, aceste celule din sange refuza sa “creasca” si
aceasta este problema. In leucemie celule imature se aduna in maduva osoase si impiedica alte celule sa se
maturizeze. Drept rezultat pacientul moare de anemie (datorita numarului redus de celule rosii) sau din infectii
(datorita unui deficit al celulelor sistemului imunitar). In limfom, mari “grupari” de celule immature se formeaza
in ganglionii limfatici sau alte organe limfoidale secundare, grupari care intr-un fel se aseamana cu tumorile
solide. Pacientii care sufera de limfom de regula mor din cauza unor infectii sau a functionarii inadecvate a
organelelor.
• Exista un alt mod de a defini tipurile de cancer la oameni: spontane si cauzate de virusi. Majoritatea tumorilor
umane sunt denumite ca fiind spontane pentru ca apar cand o singura celula sufera o serie de mutatii care o fac
sa dobandeasca proprietatile unei celule canceroase. Aceste mutatii pot fii cauza unor erori care apar atunci cand
celula ADN este copiata si transmisa celulelor fiice, sau din efectele unor elemente mutagenice (cancerigene)
care sunt produse secundare ale metabolismului celular normal sau care sunt prezente in aerul pe care il
respiram sau in mancarea pe care o mancam. Mutatiile de asemenea pot fi cauzate de radiatii (incluzand
radiatiile UV) sau din erori care apar in asamblarea segmentelor de ADN care formeaza receptorii celulari B si T.
De-alungul vietii aceste mutatii apar “spontan” dar sunt anumiti factori care pot accelera gradul mutatiei:
fumatul, dieta bogata in grasimi, expunere crescuta la radiatii spre exemplu atunci cand traim la altitudini
ridicate sau cand lucram intr-o instalatie de prelucrare a plutoniului si asa mai departe. 6
• In plus fata de mutatiile genelor care pot afecta sistemele de crestere si aparare, anumiti virusi
produc proteine care pot afecta buna functionare a acestor sisteme in celulele infectate de virusi.
Tipurile de cancer asociate cu virusi sunt de asemenea “spontane” in ceea ce priveste mutatiile din
ADN. Cu toate acestea, tipurile de cancer provocate de virusi au un factor accelerant aditional,
infectia virala.

• De exemplu aproape toate cancerele cervicale implica o infectie cu Papiloma virus. Acest virus
transmis pe cale sexuala afecteaza celulele care captusesc colul uterin, si produce in aceste celule
proteine virale care pot incapacita cele doua sisteme de aparare, incluzand sistemul p53. De
asemenea, virusul hepatitei B poate provoca o infectie cronica a celulelor ficatului, care inactiveaza
p53 si care actioneaza ca un factor accelerant pentru cancerul de ficat. Deci efectul unei infectii cu
acesti virusi este sa scada numar total de gene care trebuie sa sufere mutatii pentru a transforma o
celula normala intr-o celula canceroasa.

• Specificul cancerului provocat de virusi este ca doar un mic procent din indivizii infectati se
imbolnavesc de cancer, dar pentru cei care o fac, gene virale pot fi recuperate din tumorile lor. De
exemplu, mai putin de 1% din femeile infectate cu virusul papilloma se vor imbolnavi de cancer
cervical, dar totusi gene umane papilloma au fost gasite in peste 90% din toate carcinoamele
cervicale examinate. Motivul pentru asta este desigur faptul ca virusul in sine nu poate cauza
cancer, doar poate accelera procesul care implica acumularea de mutatii care provoaca cancer.
Aproape 1/5 din toate cancerele umane au o infectie virala ca factor accelerant.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 7

 Intarirea sistemului imunitar pentru prevenirea
cancerului
• Este evident ca mecanisme puternice de aparare exista in interiorul unei celule (Proteine
supresoare tumorale) care lupta impotriva celulelor care tind sa devina canceroase. Nu este
atat de clar insa daca sistemul imunitar joaca un rol major in protejarea noastra impotriva
majoritatii tipurilor de cancer.

• De asemenea, la oameni este clar ca un sistem imunitar slabit poate creste sansele de a se
imbolnavi de cancer. Cu toate acestea, datele publicate nu sustin in mod convingator ca un
sistem imunitar slabit poate creste sansa de a aparea o tumoare: acelea care nu sunt din sange
sau asociate cu virusi. De exemplu un studiu a aratat ca pacientii care au trecut printr-un
transplant de inima si care au luat imunosupresoare pentru a evita respingerea organului, au
avut o rata de a se imbolnavi de cancer de plaman mai mare de 25 % decat celelalte persoane.
Cu toate acestea indivizii care au trecut prin alte tipuri de transplante (ex rinichi) si care de
asemenea au luat imunosupresoare nu au avut o rata mai mare de imbolnavire de cancer de
plamani. Prin urmare sporirea sansei de imbolnavire de cancer de plamani la pacientii cu
transplant de inima poate reflecta faptul ca multi dintre acestia erau fumatori.

• Desi sistemul imunitar poate avea un rol in apararea organismului impotriva diverselor tipuri
de cancer, nu este probabil unul major. Pentru a intelege de ce sistemul imunitar poate fi mai
eficient in anumite tipuri de cancer, trebuie sa examinam rolurile pe care celulele sistemului
imunitar il au in protejarea impotriva cancerului. – tinand cont de faptul ca diferite tipuri de
cancer pot fi percepute in mod diferit de aceste celule
8
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 CTL si tumorile spontane
• Majoritatea tipurilor de cancer uman sunt tumori spontane care nu afecteaza
celulele din sange si s-a sustinut faptul ca celulele T pot asigura aparare impotriva
acestor tipuri de cancer.

• Imaginati-va ca un fumator inrait intr-un final acumuleaza suficiente mutatii in

celuleIe din plamanii sai pentru a transforma unul dintre ei intr-o tumora
metastatica. Amintiti-va ca e nevoie de o singura celula “rea” pentru a cauza
cancer. Si sa presupunem ca datorita acestor mutatii, aceasta celula elibereaza
proteine care pot fi recunoscute drept corpi straini de catre CTL. Unde se afla
celule T ale omului in timp ce tumora creste in plamanii sai? Asa este. Ele circula
prin sange, limfa si organele limfoide secundare. Patrund ele in tesuturile
plamanului? Nu pana cand nu sunt activate.

• Deci este evident ca avem o problema de circulatie. Mama natura a creat un sistem
circulator astfel incat naivele celule T sa nu patrunda in tesut unde pot intalni
antigeni care nu sunt prezenti in timus in timpul inducerii tolerantei. Drept urmare
este putin probabil ca celula T vreodata sa “vada” antigenii tumorali din plaman
pentru ca ele nu ajung acolo. Ce avem aici este un conflict serios intre nevoia de a
apara toleranta sinelui (si de a evita bolile autoimune)si nevoia de a apara
organismului impotriva tumorii care apare, si toleranta castiga.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 9

• Uneori celule T nu respecta legile sistemului circulator si se raspandesc prin
tesuturi. Deci va puteti imagina ca acest fel de aventura ar putea da celulelor T
sansa de a intra in contact cu tumora care creste in plamanul individului si sa se
activeze. Dar asteptati! De ce este nevoie pentru activarea celulei T? Mai intai,
celule killer T trebuie sa recunoasca antigenii care sunt produsi in interiorul unei
celule si expuse de moleculele MHC clasa I de la suprafata celulei. Aceasta
inseamna ca tumora in sine trebuie sa aduca in contact aceste doua elemente.

• Dar CTL de asemenea necesita costimulare din partea celulei care prezinta
antigenul. Va asigura celula tumorala aceasta costimulare? Nu cred! Aceasta celula
nu prezinta antigeni. De regula celulele plamanului nu prezinta molecule
costimulatoare. Prin urmare daca CTL incalca regulile circulatiei, intra in plaman si
recunoaste antigenul din celula tumorala , si astfel va fi activata sau omorata pentru
ca celula tumorala nu poate asigura costimularea CTL necesara pentru
supravietuire.

• Un conflict intre inducerea tolerantei si supravegherea tumorii. Ideea principala

este ca CTL ar trebuie sa intreprinda actiuni care nu sunt specifice ei pentru a fi
activate de tumoarea din tesut. Ar trebuie sa incalce regulile sistemului circulator,
aceasta s-ar putea intampla, dar ar fi ineficient in comparatie cu activarea CTL ca
raspuns la o infectie virala.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 10

• Un alt scenariu posibil este ca celulele canceroase din tumora primara pot provoca metastaze
la nivelul ganglionilor limfatici unde celule T se pot activa. Cu toate acestea, pana la
momentul cand se produce acest fenomen, tumoarea originala probabil va deveni destul de
mare si va reprezenta o problema aditionala. Celulele canceroase sufera mutatii in mod
continuu si sunt atat de multe diferite mutatii incat este dificil sa fie recunoscute de anticorpi.

• De exemplu, gena care codifica antingenul tumorii poate ea insasi sa sufere mutatii astfel incat
antigenul tumorii nu mai poate fi recunoscut de CTL-urile activate, sau nu se mai potriveste in
crestatura unei molecule MHC. In plus celulele tumorale pot suferi mutatii pana cand nu mai
produc moleculele de tip MHC restrictionand CTL-urile. Aceasta se intampla destul de
frecvent, aproximativ 15% dintre tumorile care au fost examinate au pierdut functia cel putin a
unei molecule MHC.

• De asemenea genele care codifica transportorii TAP, pot suferii mutatii in celula tumorala si
astfel antigenii tumorali nu vor mai fi transportati in mod eficient pentru a se duce spre
moleculele Ml1C class I.

• Intr-adevar, rata ridicata a mutatiei unei celule tumorale este marele avantaj pe care
aceasta il are asupra sistemului imunitar, astfel incat atunci cand se produce protectia
furnizata de CTL aceasta este relativ tardiva “too little, too late”

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 11

 CTL-urile si celulele canceroase din sange
• CTL-urile nu asigura o protectia serioasa impotriva tumorilor spontane care nu sunt legate de
celulele din sange. Acest lucru este dezamagitor deoarece acestea sunt majoritatea tumorilor.
Dar ce se intampla cu celulele canceroase din sange precum leucemia si limfomul. Poate ca
CTL-urile sunt folositoare impotriva lor.

• Indivizii carora le sunt administrate imusupresoare sunt mai predispusi sa se imbolnaveasca de

leucemie si limfom mai degraba decat persoanele cu un sistem de imunitate sanatos. Aceasta
sugereaza ca s-ar putea sa fie ceva fundamental diferit la modul in care sistemul imunitar
percepe tumorile din tesuturi si organe fata de modul in care percepe celulele din sange care
au devenit canceroase. Hai sa vedem care sunt aceste diferente.

• Una dintre dificultatile pe care CTL-urile le au in protejarea impotriva acestor tumori care apar
in tesuturi este ca aceste tumori nu se afla in circulatia normala a celulelor T si este greu sa ne
imaginam cum pot CTL-urile sa asigure protectia impotriva unei tumori pe care nu o percep.

• Pe de alta parte majoritatea tipurilor de cancer de sange se regasesc in sange, limfa si organele
limfatice secundare, si acest lucru este ideal pentru ca ele sa fie observate de CTL, care trec
prin aceste zone aproape tot timpul. Astfel in cazul cancerelor legate de celule din sange,
celulele canceroase si celula T se pot intersecta.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 12

 CTL-urile si tumorile associate cu diversi virusi
• Anumite infectii virale pot predispune o persoana sa contracteze anumite tipuri de cancer. Pentru ca
mama natura a creat celulele T pentru a apara impotriva infectiilor virale, este usor de imaginat ca CTL-
urile pot apara impotriva tumorilor asociate cu virusi. Din pacate aceasta aparare este destul de limitata.
Acesta este motivul:
• Majoritatea virusilor cauzeaza infectii “acute” in care toate celulele infectate de virus sunt destul de
rapid distruse de sistemul imunitar. Si pentru ca o celula moarta nu va provoca o tumoare, virusii care
cauzeaza infectii nu au un rol in imbolnavirea de cancer. Aceasta explica de ce majoritatea infectiilor
virale nu sunt asociate cu cancerul uman.
• Exista virusi care oricum pot trece neobservati de catre sistemul imunitar si instala infectii pe termen lung
(uneori de-alungul intregii vieti). Este important de stiut ca toti virusii, care au rol in cauzarea cancerului,
sunt capabili sa provoace infectii pe termen lung, timp in care se “ascund” de sistemul imunitar. Pentru ca
CTL-urile nu pot distruge celulele infectate de virusi in timp ce acestia se ascund, si pentru ca aceste
celulele ascunse sunt cele care eventual pot sa devina celulele canceroase, se poate sustine ca CTL nu pot
asigura o protective eficienta impotriva cancerelor asociate cu virusi.
• Desigur putem pretinde ca fara celulele “killer” T, mai multe celule ar putea fi infectate in timpul atacului
unui virus, prin urmare sporind numarul de celule in care virusul ar putea cauza o infectie ascunsa, pe
termen lung si acest fapt este probabil adevarat. De fapt aceasta ar putea explica de ce oamenii cu sisteme
imunitare deficitare au o rata mai mare de a dezvolta tumori asociate cu diversi virusi. Cu toate acestea,
CTL-urile nu pot asigura protectie impotriva celulelor infectate de virus o data ce acestea au devenit
canceroase, pentru ca aceste cancere rezulta numai in urma unor infectii virale indelungate pe care CTL-
urile nu le pot detecta sau pe care nu le pot combate.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 13

• Apararea imunitatii de catre macrofage sau celulele NK. Macrofagele sau celulele killer pot
asigura protectie impotriva anumitor tipuri de cancer. Macrofagele hiperactivate secreta TNF
si o elimina la suprafata. Immune surveillance by macrophages and NK cells. TNF poate
distruge anumite celule tumorale in eprubeta. Aceasta aduce in discutie un punct important: Ce se
intampla in eprubeta nu este ceea ce se intampla intr-un animal.
• De exemplu exista celulele sarcomatoase la soareci care sunt foarte rezistente la TNF in eprubeta.
Ce se intampla in eprubeta nu este ceea ce se intampla la un animal. Pe de alta parte cand soarecii au
avut aceleasi sarcoame tratate cu TNF, tumorile au fost rapid distruse. Studiile legate de acest
fenomen a aratat ca motivul pentru care TNF este capabil sa distruga tumoarea prezenta la acest
animal este ca aceasta citokina de fapt ataca vasele de sange care hranesc tumoarea, oprind
aprovizionarea cu sange si facand ca celulele tumorale sa fie distruse. Acest tip de moarte este numita
necroza, si este observatia care a determinat oamenii de stiinta sa numeasca aceasta citokina “factor
de necroza tumorala”.
• La oameni, exista exemple de terapii pentru cancer in care macrofagele activate cel mai
probabil joaca un rol major in respingerea tumorii. O astfel de terapie implica injectarea
tumorii cu bacilli Calmette-Guerin (BCG), un derivat al bateriei care provoaca tuberculoza.
BCG hiperactiveaza macrofagele si cand este injectat direct in tumoare (melanom), tumoarea
se umple cu macrofage foarte activate care pot distruge cancerul. De fapt, unul dintre
tratamentele standard pentru cancerul de vezica este injectia cu BCG un tratament care este
extreme de eficient in eliminarea tumorilor superficiale, probabil prin actiunea macrofagelor
hiperactivate.

14
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Dar cum fac macrofagele diferenta dintre celulele normale si celulele canceroase? Raspunsul
la aceasta intrebare nu se cunoaste in intregime, pentru ca dovezile sugereaza ca macrofagele
recunosc celulele tumorale care au molecule de suprafata neobisnuite. Una dintre sarcinile
macrofagelor in splina este sa testeze eritrocitele pentru a vedea daca erau afectate sau batrane.
• Macrofagele isi folosesc simturile pentru a distinge globulele rosii care sunt trecute de “prima
tinerete” si cand descopera una batrana o mananca. Ceea ce simt macrofagele este o molecula
grasa numita fosfatidilserina. Aceasta grasime se gaseste in interiorul celulei rosii tinere, dar
iese la suprafata cand celula imbatraneste. La fel ca celulele rosii, celulele tumorale de
asemenea tind sa aiba molecule de suprafata neobisnuite, si de asemenea unele secreta
fosfatidilserina la suprafata lor.
• Se considera ca secretarea anormala a moleculelor de la suprafata celulelor tumorale este sa
faca diferenta intre celulele canceroase si celulele normale. In eprubeta celule “killer” naturale
pot distruge celulele tumorale. In plus exista dovezi ca celulele NK pot distruge celulele
canceroase din corp. Celulele “killer” au drept tinta celulele care prezinta niveluri reduse de
molecule MHC clasa I si care au suprafete moleculare neobisnuite (proteine care indica ca
celulele tinta sunt “stresate”).
• Ar fi un numar mare de avantaje in ceea ce priveste asigurarea apararii impotriva celulelor
canceroase in devenire de catre macrophage si celule NK. Mai intai, spre deosebire de CTL,
care dureaza o saptamana sau mai mult sa se activeze, macrofagele si celule NK sunt destul de
rapide. Aceasta este o consideratie importanta, pentru ca cu cat mai mult dureaza inmultirea
celulelor anormale, cu atat mai mare este probabilitatea ca acestea sa sufere mutatii si sa preia
caracteristicile unor celulele canceroase metastatice.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 15

• In plus o data ce tumoarea devine mai mare, este mult mai dificil sa fie gestionata. Deci ar fi bine ca armele care
protejeaza impotriva celulelor cu potential canceros sa fie gata atunci cand celulele incepe sa sufere cele mai mici
modificari.
• De asemenea ar fi bine ca armele impotriva tumorii sa se concentreze pe diverse tinte, pentru ca o singura tinta
(combinatia de peptide MHC vazute de o celula killer T) poate suferi mutatii devenind de recunoscut. Atat celulele
NK cat si macrofagele recunosc diverse structuri tinta, astfel incat sansele ca acestea sa fie pacalite de o singura
mutatie este mica. In plus macrofagele sunt localizate in tesuturile unde apar majoritatea tumorilor astfel incat pot
intercepta celulele canceroase in stadiu incipient. Si in ceea ce priveste protejarea imunitatii, la fel ca si in
imobiliare, locatia este totul.
• Cu toate acestea apar probleme cu macrofagele si celulele NK care asigura protectia impotriva cancerului.
Macrofagele trebuie sa fie hiperactivate inainte de a distruge celulele canceroase. Astfel o celula care tinde sa
devina canceroasa apare intr-o zona inflamata unde macrofagele sunt deja hiperactivate, atunci este perfect. Dar
daca nu are loc nicio reactie inflamatorie, probabil macrofagele vor ramane in stare latenta si pur si simplu vor
ignora celulele canceroase. Spre deosebire de macrofage care se gasesc in numar mare in tesuturile noastre,
majoritatea celulelor NK se gasesc in sange. Asa ca celulele NK, precum neutrofilele, sunt “la datorie”. Si celule
care raspund la invazie sunt macrofagele activate si celulele dentritice. Deci inca o data, daca nu exista o reactie
inflamatorie in tesut, majoritatea celulelor NK vor continua sa circule in sange.
• Pe masura ce tumoarea creste, ulterior devine atat de mare incat vasele de sange din apropiere nu mai pot asigura
nutrientii si oxigenul necesar pentru cresterea continua, si unele dintre celulele canceroase incep sa moara.
Celulele canceroase de asemenea mor atunci cand acumuleaza mutatii care sunt letale. Ulterior, intr-un anumit
stagiu al tumorii, celulele canceroase muribunde dau semnalele necesare pentru activarea macrofagelor, care pot
recruta celule killer naturale din sange. Deci in acest punct, macrofagele si celule NK nu au nevoie sa fie activate
pentru a distruge, celulele killer natural care circula in sange pot fi capabile sa distruga fie celulele canceroase din
sange sau celulele canceroase care dau metastaze in sange de la o tumoare primara. Ulterior, in anumite
circumstante, macrofagele si celulele NK pot asigura protectie impotriva anumitor tipuri de celule canceroase.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 16

 Folosirea sistemului imunitar in tratarea cancerului
• Sistemul nostru imunitar nu este atat de bun sa ne protejeze impotriva celulelor canceroase
pentru ca sistemul are un conflict intern intre evitarea autoimunitatii si protejarea impotriva
cancerului si pentru ca rata ridicata de mutatie a celulelor canceroase le transforma in “tinte in
miscare”

• Cu toate acestea, imunologii au descoperit ca anumite celule canceroase elibereaza “antigeni

asociati tumorii” care pot fi recunoscuti de celulele receptori T si ca CTL-urile de la anumiti
pacienti bolnavi de cancer pot distruge celulele tumorale in eprubeta. Aceasta determina
intrebarea: Este posibil sa manipulezi sistemul imunitar astfel incat sa poata fi folosit pentru
tratarea cancerului? Intr-adevar, pentru ca tratamentele de chimioterapie si radioterapie pot fi
devastatoare pentru un pacient bolnav de cancer, exista un interes mare pentru dezvoltarea
terapiilor bazate pe imunitate, care pot fi mai putin epuizante.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 17

Tintele pentru terapiile bazate pe stimularea imunitatii
• Deoarece cancerul apare atunci cand gene care sunt specifice anumitor proteine celulare sufera
mutatii, s-a considerat initial ca celulele killer la un pacient bolnav de cancer vor recunoaste
peptidele derivate din partile mutante ale acestor proteine celulare. Cu toate acestea cand
celulele killer T de la pacientii bolnavi de cancer au fost analizate, aceasta s-a dovedit a fi
exceptia de la regula.
• Desi anumiti pacienti chiar aveau celule killer T care recunosteau formele mutante ale
proteinelor precum RAS (care este implicat in controlarea cresterii celulei), in majoritatea
cazurilor tintele pe care celulele killer T le recunosteau la pacientii bolnavi de cancer erau
peptidele derivate din proteine celulare normale. Aceste proteine normale devin tinte din doua
motive. In anumite cazuri, celulele canceroase produceau proteine in parti ale organismului in
momente cand sistemul imunitar nu se asteapta sa intalneasca aceste molecule.
• De exemplu, anumiti pacienti aveau CTL-urile care aveau drept tinta proteine ca MAGE -3,
care normal se gasesc doar in teste, sau antigen carcinoembrionic, care de obicei apare numai
in timpul dezvoltarii fatului.
• In acele cazuri in care antigenii asociati cu tumorile au fost protein mutante, imunologistii au
considerat ca pot fi capabili sa trateze cancerul “incurajand” sistemul imunitar sa produca
cantitati mari de CTL somehow care sa aiba drept tinta aceste proteine mutante. Pe de alta
parte cand antigenii asociati cu tumorile erau proteine normale, se spera ca celulele killer T ale
pacientului sa poata fi pacalite in incalcarea tolerantei si distrugerea cancerului. Desigur
incalcarea tolerantei creste posibilitatea neatractiva ca tratamentele bazate pe imunitate pot
cauza o boala autoimuna.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 18

 Imunoterapia activa
• Doua mari abordari sunt testate in incercarea de a folosi sistemul imunitar in tratarea cancerului:
Imunoterapia activa si pasiva.
• Imunoterapia activa se bazeaza pe idea ca sistemul imunitar poate fi capabil sa distruga o
tumoare daca poate fi mobilizat un numar suficient de celule killer T.
• Un experiment al imunoterapiei active implica 127 de pacienti cu cancer avansat de prostata, ale
caror prostate fusesera in prealabil operate dar ale caror tumori produsesera metastaze. Oamenii
de stiinta au obtinut celule dendritice de la 82 dintre acesti pacienti si au facut ca aceste celule
sa produca o proteina numita PAP, care este produsa atat de celulele normale din prostata, cat si
de celulele canceroase din prostata. Apoi au fost injectate aceste celule dendritice in sangele
fiecarui pacient. Ideea a fost ca celulele dendritice modificate ar “putea capta atentia” sistemului
imunitar al pacientului, si sa il determine sa produca celule killer T care ar putea distruge
celulele canceroase care produsesera metastaze din tumora originala a prostatei. Pentru a testa
eficacitatea procesului, cinci pacienti bolnavi de cancer de prostata au primit injectii placebo;
Rezultatul a fost ca rata de supravietuire pentru pacientii tratati a fost cu sase luni mai mare
decat la pacientii care au primit pacebo.
• Intr-un alt experiment, 80 de pacienti cu cancer de colon stadiul 1 au fost tratati prin
imunoterapie activa dupa ce tumorile lor au fost inlaturate chirurgical. Pentru fiecare pacient, 10
milioane de celule din tumoarea sa au fost iradiate sa omoare celulele, combinate cu bacteria
BCG si au fost injectate pacientului ca si “vaccin”. BCG a fost inclus pentru a dinamiza
sistemul imunitar astfel incat celulele tumorale din vaccin erau cel mai probabil vazute ca
uzurpatori. Alti 77 de pacienti cu cancer de colon stadiul II au fost lasati netratati pentru a testa
metoda. La cinci ani dupa operatie 82 % dintre cei tratati erau inca in viata, iar dintre cei
netratati doar 73% au supravietuit.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 19

 Imunoterapia pasiva
• In imunoterapia activa, doctorii se bazeaza pe sistemul imun al pacientului sa joace un rol
activ. De exemplu, in experimentele mentionate mai sus, s-a sperat ca, drept raspuns la
vaccinare, sistemul imunitar al pacientului va produce celulele killer T care le vor distruge
tumorile. In contrast, imunoterapia pasiva, sistemul imunitar al pacientului joaca un rol mai
putin activ si imunologii fac toata treaba.
• Recent, imunoterapia pasiva a fost folosita pentru a trata pacientii cu melanom metastatic.
Prima data oamenii de stiinta au extras din celulele killer ale unui fost pacient cu melanom,
genele care codifica o celula receptoare T care recunoaste un antigen asociat cu melanom
numit MART-1.
• Proteina MART-1 este secretata in cantitati mari de mai multe melanoame, dar este de
asemenea produs de melanocitele din pielea normala. Apoi extrag celule T de la 15 pacienti cu
melanom ale caror cancere initiale produsesera metastaze si cresteau in mod activ si au folosit
ingineria genetica pentru a insera genele pentru receptorul celular MART 1 T in celulele T
imprumutate de la fiecare pacient. Apoi au crescut aceste 15 grupari de celulele killer T
modificate genetic in laborator pentru aproape o saptamana pentru a le creste numarul, si au
injectat celulele killer T la pacientii de la care le-au luat initial.
• Ratiunea din spatele acestei proceduri complicate a fost sa creeze “super celule killer T” care
pot recunoaste proteina MART -1 prezenta la moleculele MHC clasa 1 de la suprafata
tumorilor pacientilor si sa distruga cancerul. Rezultatul a fost ca s-a observat o micsorare a
tumorilor mestatatice la doar doi dintre cei 15 pacienti. Aceasta rata de success este tipica
pentru experimentele imunoterapiei pasive.

Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 20

 Viitorul imunoterapiei in tratarea cancerului
• Desi imunoterapiile active si pasive nu au fost la fel de eficiente impotriva tumorilor precum ne-am dori, aceste experimente
sugereaza ca daca sistemul imunitar primeste suficienta “asistenta”, poate distruge anumite tipuri de cancer. Cu toate aceste
este important sa realizam ca spre deosebire de chimioterapie, in care o anumita chimicala poate fi utilizata pentru tratarea
mai multor pacienti cu tipuri diferite de cancer, imunoterapiile active si pasive sunt proceduri individuale create pentru
fiecare pacient. Prin urmare ele sunt foarte scumpe.
• Imunoterapia nu este doar scumpa si relativ putin eficienta, este de asemenea dificil sa facem aceste experimente foarte
precis. Pentru majoritatea tipurilor de cancer, exista un tratament “standard” care s-a dovedit a fi benefic. In consecinta, nu
ar etic sa ceri unui pacient sa se supuna acestui tratament standard care a functionat pe animale, dar care ar putea sa nu
functioneze la toti oameni. Din cauza acestei problemei etice, noile terapii bazate pe imunitate, sunt testate initial pe oameni
in conditii care nu sunt ideale.
• Intr-adevar imunoterapiile sunt frecvent testate pe pacienti care nu au raspuns la alte tratamente si care sunt deja foarte
slabiti. Aceste situatii de “cazuri extreme” pot fi foarte problematice cand se apeleaza la imunoterapia activa, deoarece
pentru a face functionale aceste tratamente, sistemul imunitar al pacientului trebuie sa fie suficient de puternic pentru a
distruge tumoarea.
• Adesea, terapiile care au la baza imunitatea sunt testate impreuna cu terapia standard pentru a determina care combinatia
este mai eficienta decat tratamentul in sine. De asemenea, aceasta poate fi o problema. De exemplu, daca o noua
imunoterapie este combinata cu chimioterapia, medicamentele folosite pentru chimioterapie pot slabi sistemul imunitar al
pacientului, facand terapia bazata pe imunitate ineficienta. Deci aceasta poate fi o provocare.
• Pana acum, imunoterapiile au avut success in tratarea celulelor canceroase care pot ramane dupa ce tumoarea primara a fost
inlaturata. In acest context numarul celulelor canceroase ar trebui sa fie mic, astfel incat armele sistemului imunitar sa fie
mai eficiente decat ar fi in cazul unei tumori mai mari. In plus deoarece mai putine celule canceroase raman in urma
operatiei, este o posibilitate scazuta ca unele dintre aceste celule sa sufere mutatii care le vor face sa reziste imunoterapiei.
• O alta situatie in care imunoterapia poate fi folosita este in tratarea pacientilor ale caror tumori se dezvolta incet.
Chimioterapia si radioterapia functioneaza, cel putin prin deteriorarea ADN-ului celular. Prin urmare, aceste sunt mai
eficiente cand tumorile cresc rapid si prin urmare lasa mai putin timp pentru refacerea ADN-ului. Imunoterapiile nu se
bazeaza pe ADN-ul deteriorat pentru a distruge celulele, astfel incat imunoterapiile sunt utile numai pentru distrugerea
tumorilor care cresc incet.

21
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
 Vaccinarea pentru prevenirea tipurilor de cancer
asociate cu virusi
• Chiar daca sistemul imunitar nu a evoluat suficient incat sa ne protejeze impotriva cancerului,
imunologii inca spera ca sistemul poate fi manipulat astfel incat sa asigure protectie impotriva unei
boli teribile. Si o alta abordarea care deja a dat rezultate este vaccinarea impotriva tipurilor de cancer
asociate cu virusi.
• O infectie cronica cu hepatita B creste riscurile unei persoane de a se imbolnavi de cancer de ficat, si
aproape 20% dintre purtatorii de hepatita B ulterior dezvolta aceasta boala. In plus, virusul hepatitei
B este unul dintre cei mai contagiosi virusi. Transferul unei picaturi de sange este suficient pentru a
raspandi virusul de la un om la altul. Din fericire vaccinurile care protejeaza impotriva infectiei cu
hepatitei B au fost disponibile in Statele Unite din 1982, si actualul vaccin este administrat nu doar
personalului din spitale care, in mod curent, intra in contact cu sange sau produse din sange, ci si
copiilor. Acest vaccin ii da sistemului imunitar o “imagine” asupra a ceea ce inseamna o reala
infectie cu hepatita B, dand un timp indelungat pentru memoria celulelor B si pentru anticorpii pe
care ii produc. Apoi daca infectia se produce, sistemul imunitar pregatit poate rapid sa eradicheze
virusul rapid, prevenind cancerul de ficat asociat cu hepatita B.
• La contactul cu anumite tipuri “oncogenice” ale virusului uman papilloma (HPV), poate creste
riscul de cancer cervical. Acesti virusi se raspandesc prin contactul sexual si sunt atat de multe de
femei infectate cu acest virus incat carcinomul cervical a devenit al doilea cel mai comun tip de
cancer pretutindeni, cauzand anual aproximativ 250.000 de morti.
• Desi sunt aproape o duzina de tipuri usor diferite de HPV care sunt asociate cu cancerul cervical,
doua tipuri, HPV -16 si HPV-18 sunt implicate in aproape 70% din cazurile de cancer cervical.
Recent, doua companii farmaceutice, Merck si GSK, au promovat vaccinuri care sunt eficiente in
prevenirea infectiilor cu amandoua tipurile de HPV.
22
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu
• Acestea sunt vaccinuri subunitare facute din proteine virale, vaccinul Merck contine capside din alte doua
tipuri de HPV, HPV-6 si HPV-11, care nu sunt asociate cu cancerul cervical, dar care cauzeaza negi
genitali. Incercarea de a include aceste doua “extra” tipuri este ca prevenirea negilor genitali poate incuraja
anumiti baieti si barbati sa se vaccineze, intrucat altminteri ei ezita se se vacccineze impotriva unei boli pe
care nu pot sa o contacteze.
• Un studiu asupra vaccinului Merck a inclus peste 500 de femei cu varste intre 16 si 23 de ani. Dupa cinci
ani, niciuna dintre femeile vaccinate nu avea leziuni cervical pre-canceroase, in vreme ce la sase femei
nevaccinate din grupul de control au fost prezente leziuni pre-canceroase. Alte experimente au raportat
rezultate similar si vaccinul Gardasil acum a fost aprobat de Administratia de Alimente si Medicamente
pentru a fi utilizat de fetele cu varste intre 9 si 26 de ani.
• Desi vaccinurile Merck si GSK ar trebui sa fie extrem de utile in scaderea numarului de morti cauzate de
cancerul cervical, un vaccin care ar putea proteja impotriva a cinci tipuri de HPV care sunt cele mai asociate
cu carcinomul cervical ar putea preveni sute de mii de morti pretutindeni in lume cu conditia ca femeile
tinere active sexual sa se vaccineze. Din pacate, majoritatea cazurilor de cancer cervical apar in partile
nedezvoltate ale lumii, unde imunizarea prin vaccinuri este problematica. Recent imunologii au inceput sa
testeze daca inhalarea, mai degraba decat injectia intramusculara, ar putea fi o modalitate de a furniza
vaccinul HPV oamenilor care traiesc in regiuni unde echipamentel sterile si specialisti in domeniul sanatatii
nu sunt disponibili. Pana acum, rezultatele acestor teste au fost incurajatoare.
• Desi vaccinurile impotriva infectiilor cu virusi asociati cu cancerul sunt foarte prezente in eforturile de a
folosi sistemul imunitar in batalia impotriva cancerului, oamenii de stiinta nu au fost descurajati de lipsa
succesului imediat al terapiilor bazate pe imunitate.
• Intr-adevar, multe abordari sunt in diferite stadii de testare. Noi toti putem spera ca aceste experimente vor
avea succes, pentru ca, la cum se prezinta situatia acum aproape unul din trei oamenii se imbolnavesc de
cancer in timpul vietii.

23
Cursul 25 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu