Cursul 13: Hipersensibilitatea ntrziat

(DTH)

Imunitatea mediat celular (CMI)

Subseturi de celule T
Citokinele i CMI
Citokine i subseturi de celule Th
Interferonul Gama
Inducerea hipersensibilitii ntrziate
Componentele proinflamatorii ale DTH
Componenta antigen specific a DTH
Reglarea DTH
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

IMUNITATEA MEDIAT CELULAR

Imunitatea mediat celular reprezinta capacitatea celulelor T de a
recunoate
antigenele prezentate de complexul major de
histocompatibilitate (MHC), de a se activa, produce i a reaciona la
citokine. n funcie de tipul de celule T activate, rezult citotoxicitate
antigen-specific sau mediat de macrofage.
Celulele T sunt principalii coordonatori i mediatori ai rspunsurilor
imune. Complexitatea crescatoare a ameninrilor externe care gsesc noi
metode de a supravieui n organismul gazd exemplificate de virusuri i
bacterii patogene, mpreun cu necesitatea intensificrii mecanismelor
interne de supraveghere ale organismelor complexe i structura celular,
au forat celulele T s elaboreze metode noi i specifice de aprare, i s
concentreze strategiile de aprare ale gazdei.
Imunitatea mediat celular s-a dezvoltat de-a lungul a dou ci, ambele
fiind dependente de recunoaterea exact, a celulelor gazd modificate,
prin supravegherea constant i testarea peptidelor amplasate n
complexul MHC pe suprafaa celulelor nucleate de ctre celulele T.
Celulele gazd care afieaz peptide complexe modificate clasa I MHC
care apar dup o infecie viral sau prin generarea de neoproteine de
ctre gene tumorale ofer un mecanism de alertare foarte specific care
iniiaz diferenierea celulor T CD3+8+ in celule citolitice eficiente sau
2
celule T killer (CTL).
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Cealalt forma major de imunitate mediat de celulele T antigenspecifice este hipersensibilitatea de tip ntrziat (DTH). Dei o mai
bun descriere a acestei reacii defensive ar putea fi activarea
mediat de celulele T monocite/macrofage (M/M), termenul DTH
este ferm nrdcinat att n literatura experimental ct i n
clinic. n realitate, DTH este ntrziat numai n sensul c exist un
decalaj de timp ntre stimularea limfocitelor T de ctre antigenul
specific i recrutarea ulterioar, activarea unei mase critice de
macrofage efectoare pentru a face fa agentului patogen.
O diferen fundamental ntre rspunsurile DTH i CTL este c
reaciile DTH sunt puse n micare de recunoaterea de ctre
celulele T a peptidului antigenic afiat la locul de legare a unei
molecule MHC clasa II, nu clasa I.
Dei n vivo i n vitro analizele pentru DTH au fost disponibile
pentru cercetatori ani multi, descoperirea subseturilor de celule T
helper (Th) au oferit baza teoretic pentru nelegerea dinamicii
unei reacii de DTH.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Subtipuri de celule T
Timocitele care emigreaz cu succes din timus ca
celulele T mature pot fi fenotipic mprite n dou
subgrupe majore: precursori citolitici CD3+,8+ CTL
i celule helper CD3+, CD4+.
Exist de 2 ori mai multe celule T CD4+ care
circul n sngele periferic n condiii normale
dect celulele T CD8+.
Primele idei despre funciile celulelor CD3+ CD4+
au aprut n timpul studiilor cu clone limfocitare T
helper de soarece. Diferenele funcionale similare
n limfocitele CD4+ umane au fost iniial, dificil de
atestat i puternic contestate, dar acum prezena
subseturilor CD4+ la om este universal acceptat.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Imunitatea mediata celular

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

CITOKINELE SI IMUNITATEA MEDIATA CELULAR

Citokinele sunt mediatorii comunicaiilor celulare care asigur
semnalele pentru raspunsul imun umoral (mediat de anticorpi)
i CMI. Celulele T CD4+ au funcii antigen-specifice de
amplificare i de reglementare care sunt importante pentru
meninerea homeostaziei imunologice. Celulele T CD4+ sunt
subdivizate n celule helper Th1 i Th2 in functie de producia i de
rspunsul la citokine specifice, nu prin diferene fenotipice
standard.
n general, cele mai multe citokine au dou lanuri polipeptidice
codificate de gene separate. Studiile sugereaza ca cele mai multe
gene "noi" pentru citokine i genele pentru receptorii lor au evoluat
de la factorii de cretere primordiali hemoproliferativi i din
clusterele de gene de imunoglobulin prin duplicare. Acest concept
este susinut de suprapunerea multora dintre efectele lor biologice.
Presiunile evolutive au condus cele mai multe sisteme de citokine
sa dezvolte pleiotropism i redundan.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Citokinele acioneaz n concentraii similare cu hormoni endocrini si

sunt homo- sau hetero- polipeptide cu o compoziie de aminoacizi
intre 70-190, i sunt produse numai dup o stimulare celulara
adecvata.
Acestea nu sunt antigen-specifice, dar pot sa apara dup activarea
antigen-specifica a celulelor T si B. Adic, celule antigen-specifice
imune efectoare, celulele T i celulele B i omologii lor nonantigenspecifice, n special monocite i macrofage, comunica ntre ele prin
producerea si eliberarea de citokine i afiarea receptorilor citokinici.
Limfocitele i macrofagele produc mai multe citokine i le utilizeaza
pentru a scadea sau creste nivelul de intensitate a unui rspuns
imun (reglarea rspunsului imun).
Cele mai multe sisteme de citokine au in dinamica
agonisti/antagonisti, pentru a preveni reaciile exagerate. Celulele
efectoare imune folosesc citokine pentru "reglajul fin" al raspunsului
imun, prin varietatea i cantitatea produciei de citokine, i prin
reglarea densitii i afinitatatii receptorilor pentru citokine. Chiar
dac citokinele sunt eliberate n exces n timpul unui rspuns imun
exuberant, fenomenul de down-regulation al receptorilor de pe
suprafata celulelor int va preveni o reacie imun auto-distructiva.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Functiile Th1 si Th2

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

CITOKINE si SUBTIPURI Th

Celulele T CD4+ migreaz din timus narmate cu receptori antigen-specifici pe

suprafata celulelor T (TCR), dar nu sunt diferentiate in subtipurile Th1 sau Th2
CD4+. Aceste limfocite precursoare CD4 sau naive sunt desemnate ca celule TH0.
Ele au o arie genetic pentru un spectru larg de citokine care cuprinde interleukina
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-I0, IL-13, interferonul (IFN)-, factorul de necroz
tumoral (TNF-), factori de cretere pentru macrofage/granulocite. Celulele TH0
se diferenieaza in funcie de profilul citokinelor specifice eliberate de organismul
infectant sau de stimulul inflamator.
IL-12 este o citokina secretata la nivelul micromediului local al unei reacii
inflamatorii, care iniieaza dezvoltarea celulelor Th1 din precursorul Th0.
IL-I2 este citokina de activare timpurie (iniiere) a DTH. Aceasta citokina M/M
este, un stimulator puternic al proliferarii celulelor natural killer (NK) i al
produciei ulterioare de IFN-y. IFN-y iniiaz amplificarea reaciilor imune i
inflamatorii prin activarea celulelor NK suplimentare i M/M, care elibereaza in
continuare IL-12.
Rezultatul final este diferentierea celulelor TH0 in subsetul Th1.
IFN-y este un promotor puternic pentru dezvoltarea celulelor Th1 si inhibitorul
major al transformarii celulelor TH0 in celule Th2.

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

INTERFERONUL-

IFN- are un rol central i esenial n toate fazele raspunsului imun si inflamator.
Este produs doar de limfocitele Th1 CD4 i celulele NK.
Celulele Th1 pot fi identificate prin producia de IL-2, IFN- i TNF-, cunoscut sub
numele de limfotoxin (LT).
In cazul n care citokinele intalnite de precursori TH0 sunt predominant IL-4 i IL13, celulele TH0 se vor diferentia in celule Th2.
IL-4 este un factor major agonist si de cretere pentru limfocitele Th2 i un
promotor principal al rspunsului umoral. Acesta este un antagonist major al
dezvoltrii subsetului Th1. IL-4 are efecte puternice asupra caracteristicilor de
cretere i difereniere ale limfocitelor B, este un promotor izotip si induce
diferenierea celulelor B producatoare de IgM i sinteza de IgG de catre acestea.
Este o cerin absolut pentru un rspuns IgE la parazii i alte rspunsuri IgE
antigen-specifice (alergice) si pentru hipersensibilitatea imediat (IH).
IL-4 i IL-13 au origini asemntoare i omologi structurali care sunt reflectati n
activitile lor biologice.
IL-I0 este un important reglator de citokine. IL-I0 este produsa relativ "trziu" n
cadrul unui rspuns imun mediat de celulele Th2 activate i M/M. Ca si IL-4,
aceasta este un alt antagonist major al rspunsurilor DTH generate de Th1,
celulele NK i M/M. Celulele Th2 pot fi caracterizate prin reacia lor fata de, si
producerea unui grup specific de citokine, IL-4, -5, -10 i -13.
10

PROFILUL CITOKINIC AL CELULELOR T CD 3+4+

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

11

 Funciile celor dou subtipuri Th i ale citokinelor omoloage

funcioneaz ntr-o relaie de colaborare si control.

Rspunsurile Th1, foarte eficiente n cele mai multe cazuri mpotriva

multor forme de infecii intracelulare, pot provoca leziuni tisulare
dac functioneaza in mod agresiv.
Rspunsurile Th2 au dezvoltat strategii pentru a atenua reaciile DTH,
acestea promoveaz simultan rspunsuri cu anticorpi specifici pentru
prevenirea infeciei diseminate. Acest lucru este important, deoarece
anumite infecii necesit citokine Th1 pentru rezolvarea lor
(tuberculoza, lepra i altele), dar alte infecii (infecii parazitare)
necesit citokine Th2 pentru rezoluie i prezena citokinelor Th1
poate fi extrem de duntoare. Astfel, interferena cu, sau defecte, n
echilibrul delicat ntre CD4, Th1 i Th2 de asemeni, disfunctii in
producia lor de citokine i capacitatea de prezentare a receptorului
pot avea implicatii importante in manifestrile multor boli
imunologice.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

12

INDUCEREA HIPERSENSIBILITATII DE TIP INTARZIAT (DTH)

Rspunsurile antigen-specifice DTH se dezvolta ca raspuns la anumite
tipuri de infecii.
Interaciunile complexe dintre citokine i celulele efectoare care culmina
cu DTH ncep cnd componentele polizaharidice ale peretelui celular al
unui agent patogen sunt recunoscute intr-un mod de reactie de tip
innascut sau, intr-o maniera non-antigen specifica de catre macrofage.
Anumiti agenii patogeni, chiar dac sunt interiorizati, se sustrag cu succes
uciderii prin mecanisme litice i oxidative de catre macrofage.
Cnd macrofagele nu pot s reziste la infectii cu ajutorul mecanismelor
de aprare nnscute, ele trebuie s invoce imunitatea mediat celular,
mult mai eficienta.
Macrofagele fac acest lucru prin inducerea diferenierii Th0 in celule Th1,
iniiind astfel DTH. M/M activeaza funcia lor prezentatoare de antigen
pentru a modifica i procesa antigene microbiene n citoplasma lor, pentru
a cupla antigenele cu moleculele MHC de clasa II i apoi transporta
complexul MHC-antigen la suprafaa celulei, unde peptidele antigenice
sunt prezentate la locul de legare a antigenului de pe MHC.
Odat cu legarea antigenului specific de CD4/TCR i co-activarea
corespunztoare, ncepe o reacie DTH.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

13

COMPONENTELE PROINFLAMATORII ale DTH

Macrofagele, n timpul rspunsului nespecific i timpuriu al infeciei intracelulare,

produc i elibereaza citokine proinflamatorii IL-1, IL-6 i TNF-.

IL-1 are o gam foarte mare de efecte biologice, dintre care multe nu sunt
restricionate la sistemul imunitar. IL-1 poate fi privita ca o citokina primordiala, cu
efecte cu spectru larg care faciliteaz reacia gazdei la stres i la infecie.

IL-1 este produs de o gam larg de tipuri de celule, in special M/M i

keratinocite, care rspund la stimuli de la alte citokine i la stimuli microbieni i de
mediu, inclusiv cristale de siliciu i chiar la anumite lungimi de und (UV).
Este un mediator proinflamator important, care poate ridica temperatura corpului
prin efectele sale asupra hipotalamusului, stimuleaz sinteza (impreuna cu IL-6)
de proteine de protectie in timpul fazei acute, de catre ficat, mobilizeaza
neutrofilele din mduva osoas i induce factori stimulatori ai coloniilor pentru a
accelera producia de neutrofile i pentru creterea mobilizarii lor.
IL-1 are efecte neuroendocrine si acioneaz prin intermediul axei hipofizare
pentru a elibera hormonul adrenocorticotropic, care crete producia de
corticosteroizi de catre suprarenale ca rspuns la stres.

IL-1 faciliteaz activarea celulelor T periferice mature i susine proliferarea lor prin
creterea prezentarii receptorului IL-2 n faza timpurie a reaciilor imunologice.
IL-1, n mod autocrin, stimuleaza eficienta celulelor prezentatoare de antigen.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

14

IL-1 ra este antagonistul natural al IL-1 i concureaz pentru receptorii IL-1.

Este sintetizat pentru a preveni morbiditatea care poate sa survina in urma
unui rspuns inflamator-IL-1 exagerat.

IL-6 poate fi discutat n acelai context ca IL-1, n care IL-6 are spectru larg de
efecte biologice asemanatoare IL-1. IL-6 este produs de un spectru larg de
celule, inclusiv celulele T, monocite i fibroblati.

IL-6, impreuna cu IL-1, induce reactia celulelor T la IL-2 i este important

pentru activarea celulelor T. Similar cu aproape toate celelalte citokine,
aceasta nu se produce pn cand celula sursa nu este provocata de
initializarea citokinelor. O funcie importanta distincta fata de IL-1 este efectul
sau asupra creterii celulelor B i rezistena crescut la apoptoza. Aceasta
calitate a IL-6 a inspirat un interes clinic n utilizarea de ageni anti-IL-6 pentru
tratamentul tulburrilor de proliferare celular. Foarte recent, s-a demonstrat
ca IL-6 are o influen puternic asupra dezvoltrii imunitii la nivelul
mucoaselor.

Un alt mediator important al rspunsurilor celulare defensive este TNF-, o

polipeptid citokinica produs n principal de M/M activate (i alte celule), cu
efecte foarte largi i predominant proinflamatorii.

IL-1 i TNF- sunt aproape imposibil de distins n efectele lor biologice n

timpul unei reacii imunologice.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

15

COMPONENTELE ANTIGEN-SPECIFICE ale DTH

O caracteristic important a DTH este ca o celul antigen-specific Th1 activat poate recruta
un numar masiv de macrofage ucigae non-antigen-specifice la locul inflamaiei.
Dup diferentierea Th0 la subtipul Th1, celula activat Th0 (n curnd diferentiata in celula
Th1) stimuleaz secretia de IL-2, care n prezena IL-1 stimuleaza proliferarea clonal Th1.
IL-2 este o citokin de iniiere importanta i un hormon de cretere central n timpul
rspunsului imun. Aceasta este produs de celulele Th activate, acioneaz ntr-un mod
autocrin i paracrin i accelereaza creterea celulelor NK i B. IL-2 este o glicoprotein de 15kD, iar funciile sale sunt dependente de structura teriar intacta.
Receptorul IL-2 cu afinitate nalt este format din trei lanuri polipeptidice n form de
heterodimer care sunt exprimate ca o unitate funcional n urma interaciunilor TCR antigenspecifice. Unul dintre cele trei lanuri ale receptorilor de IL-2 este o parte integrant a multor
altor citokine, n special IL-4 i IL-7. Acesta este un alt exemplu de redundan citokinic care
ofer un mijloc de cretere pentru celulele T. Din cauza rolului esenial al IL-2 ntr-un rspuns
imun este evident c anomalii ale acestei citokine sau ale receptorilor si vor avea implicatii
clinice majore. Astfel, defecte genetice n ansamblul receptorului IL-2 duc la o stare de
imunodeficien sever.
IFN- secretat n cantiti din ce in ce mai mari de ctre celule NK, si rezultand ca urmare a
evenimentelor de activare i proliferare Th1 antigen-specifice, amplific reacia DTH prin
stimularea prezentarii moleculelor de adeziune endotelial. IFN- directioneaza macrofagele
circulante, limfocitele i neutrofilele la locul inflamaiei.
Ieirile i intrrile, din sistemul de distribuie vascular sunt guvernate de un set complex de
16
interaciuni structurale de recunoatere numite molecule de adeziune sau selectine.

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Migraia celulelor T prin ganglionii limfatici periferici este ghidat de moleculele de

adeziune/homing situate pe venulele endoteliale nalte. Prsirea circulatiei i migrarea n
zonele de inflamatie depinde de activarea unui al doilea set de molecule de adeziune/homing
asupra endoteliului i de creterea fluxului sangvin local. L-selectinele sunt exprimate pe
leucocite, P-selectinele se gsesc n granulele alfa ale trombocitelor i E-selectinele se
gsesc pe endoteliu.

E-selectinele ofer un mecanism foarte eficient pentru devierea celulelor efectoare imune la
site-ul unui eveniment imunologic/rspuns inflamator n curs de desfurare. Acestea sunt
afisate pe celulele endoteliale numai dup activarea citokinelor.

Mecanismele de sortarea/deviere ncep atunci cnd molecule de adeziune activate de pe

endoteliu atrag celulele efectoare din circulaia capilar i s faciliteze rularea de-a lungul
celulelor endoteliului. Odat iniiat fenomenul de rulare pe endoteliu, exist un contact din
ce n ce mai frecvent ntre receptorii limfocitelor i aceste molecule endoteliale de pe
suprafaa celulelor activate.

Celula efectorie este atras de celulele endoteliale de un al doilea set de molecule de

adeziune numit ICAM-1 (CD54), VCAM-1, i ECAM-1. Aceste molecule de adeziune sunt
descendenii genetici ai familiei de supergene de imunoglobulin. Sunt larg distribuite pe
endoteliu, epiteliu si pe suprafaa fibroblastilor; ele fiind capabile de o reglare rapid
pozitiv a citokinelor n timpul unui rspuns imun i pot promova adeziunea ferm i
migrarea transendotelial a celulelor efectoare imune la locul stimulului inflamator.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

17

Un participant obligatoriu la o reacie DTH este IFN-. ntr-un sens evolutiv, IFN- s-a
dezvoltat primul la nceputul apariiei unui rspuns imun complex.

Receptorii IFN- pot fi gsii pe aproape toate tipurile de celule. Aceast citokin este
conducatorul critic al unui rspuns DTH, datorit capacitii sale de a activa moleculele de
adeziune endotelial i s promoveze afiarea crescut a markerilor MHC clasa II pe
macrofagele care promoveaz prezentarea antigenului la celulele Th1.

mpreun cu capacitatea sa de a amplifica rspunsurile inflamatorii celulare, INF- secretat

de celulele Th1 activate de antigen, promoveaz diferenierea limfocitelor B antigenspecifice n celule plasmatice care promoveaz fagocitoza i produc izotipuri de IgG.
Importana critic a IFN- pentru apararea antivirala adecvata DTH este demonstrata de
faptul c virusurile au codificat strategii anti-IFN- specifice.

Virusul Epstein-Barr, virusul care provoaca mononucleoza infectioasa si mai multe boli
limfoproliferative, deturneaza genele citokinice de IL-10. Acest lucru ofer virusului EpsteinBarr posibilitatea de a inhiba puternic sinteza IFN-. Alte virusuri au dezvoltat metode de a
produce receptori solubili de IFN- care vor incapacita citokinele i vor inhiba aprarea
antiviral.

Aspectul histologic al unui loc al reaciei DTH prezint macrofage agregate i activate i un
numr redus de limfocite, neutrofile i eozinofile. n funcie de forta rspunsului DTH,
macrofagele pot fuziona n celule epitelioide gigante, care produce aspectul caracteristic
granulomatos din multe reacii DTH.
18
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Un granulom, care arat acumularea tipic focala de limfocite

i macrofage n jurul unei zonei centrale de necroz
cazeoas
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

19

REGLAREA DTH

Sistemul imunitar are strategii de contrareglare care atenueaz i n cele din urm opresc
rspunsurile DTH agresive. Aceast reacie antagonist este mobilizat prin activarea
limfocitelor Th2 CD4.
DTH poate fi o sabie cu dou tiuri. Macrofagele activate provoaca leziuni tisulare fr
discernmnt pentru a distruge agenii patogeni. Dac o infecie care promoveaz DTH se
dezvolt n organe vitale, de exemplu - tuberculoza n esutul pulmonar sau anumite
virusuri, cum ar fi virusul Coxsackie n poriunea endocrin a pancreasului, esuturile i
funciile organului afectat pot fi pierdute n timpul rspunsului mediat celular. Nu este
nc clar ce factori sunt critici pentru oprirea DTH, dar mai multe posibiliti par evidente.
Simultan, ca rspuns la nivelurile sczute de IL-12 i la nivelul de difereniere al Th1,
nivelul de IFN- descrete. Implicaiile nivelului sczut de IFN- n locul inflamator sunt
semnificative. Scade nivelul de activare al macrofagelor, scade nivelul de molecule de
adeziune endoteliale i se normalizeaz nivelul de markeri MHC clasa II.
IL-4 eliberat din celulele mastocitare, bazofile i celulele Th2 activate devine acum
citokina dominant. IL-4 este principalul factor al diferenierii Th2 i un antagonist
puternic al IFN-.
Producia de IL-10 de catre macrofage i subsetul Th2 crete. IL-10 este o citokin semnal
pentru oprirea Th1 i antagonistul cel mai puternic al activitii Th1. Odata cu secreia de
IL-10 DTH scade n intensitate i n cele din urm nceteaz. Histologic, apare fibroza i
patogenii supravieuitori intracelular sunt inui sub control de un echilibru delicat ntre
subseturi de Th1 i Th2 CD4 antigen-specifice.
Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

20

Relatia dintre celulele Th si citokinele reglatorii

Pot fi de asemenea produse de alte celule prezentatoare de antigen

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

21

Reaciile DTH pot fi utilizate clinic pentru a evalua dac un pacient a fost infectat n
prealabil cu organisme care produc de obicei reacii DTH. Exemple comune includ
tuberculoza, mai multe tipuri de ciuperci, protozoare i virusuri.
Date clinice privind expunerea anterioar a pacientului la organismul patogen a generat
un rspuns DTH antigen-specific ce poate fi obinut prin simpla introducere a
antigenului respectiv sub epiderma pacientului i evaluarea ulterioara a apariiei unui
rspuns micro-DTH n urmtoarele 24 pn la 48 de ore (de aici derivarea termenului
DTH). Msurarea papulei inflamatorii provocate de afluxul de macrofage i celule Th1 la
locul de depunere a antigenului confirm dac pacientul a avut o ntlnire imunologic
anterioar cu organismul patogen i aceste informaii pot fi utile pentru diagnostic i
terapie.
Un avantaj suplimentar este c o reacie DTH pozitiv a pielii sugereaz c pacientul
are competen general n generarea rspunsurilor Th1. Deoarece promovarea
eficient a DTH poate exercita o aprare extrem de eficienta mpotriva expunerii la
tuberculoz, DTH poate fi exploatata pentru elaborarea de vaccinuri pentru prevenirea
bolilor cauzate de ageni patogeni.
Cea mai comun utilizare a acestei strategii este de a infecta pacientul cu o form vie
atenuat a unui organism patogen, urmnd ca pacientul s dezvolte imunitate
mpotriva patogenului (BCG pentru tuberculoz). Aceast metod este folosit cu
succes n rile n care infecia tuberculoas este agresiv. O strategie modern este
de a insera n preparate de vaccinuri masini genetice pentru producerea de citokine,
care vor genera un rspuns din Th0 in Th1.

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

22

Necesitatea unui echilibru dinamic ntre subseturile Th devine evident atunci cnd factori
suplimentari sunt suprapui pe gazd i pot nclina balana spre dominarea complet a subsetului
Th2 sau pot altera funcia Th1.

CONSECINTE CLINICE ALE DEZECHILIBRULUI Th1/Th2

Daca brusc, civa ageni patogeni care au supravieuit intracelular, tinui n stare latent,
suspendat de ctre macrofage i celulele Th1, se multiplic din nou i amenin organismul,
inseamna un raspuns imun ineficient. Alterarea rspunsului Th1 CD4 de ctre HIV sau terapia
imunosupresoare necesar pacienilor dupa transplantul de organe sunt exemple de falimente
imunologice dobndite care las pacientul cu risc de infectare cu organismele de obicei inofensive
sau pot duce la reactivarea infeciilor suprimate anterior, cum ar fi tuberculoza.

Implicaiile rspunsurilor DTH deficiente sunt evidente la animalele de laborator. Alterrile

genetice ale rspunsurilor imune la soareci determin rspunsuri deficitare de Th1 (deficit de IFN sau de gene IL-12) sau o surs exogen de IL-I0 aprut precoce dupa infectia cu agenti patogeni
intracelulari care stimuleaz DTH poate duce la un deficit de reactivitate a Th1 i la boal
diseminat sever.

Oprirea comunicaiilor citokinelor efectoare care dicteaz dominaia unui subset v-a controla i
modula expresia citokinelor. Genele responsabile de producia IL-12 au fost injectate in tumori
pentru a stimula propria sinucidere prin provocarea unei reacii DTH intratumorale locale.

Bolile autoimune in care DTH este afectata (autodirectionata), cum ar fi artrita reumatoida si
lupusul sistemic pot fi controlate clinic prin reglarea IL-10.
Bolile alergice, cum ar fi astmul, sunt mediate de rspunsuri Th2 la alergeni pot fi suprimate
prin stimularea unui rspuns dominant de Th1.

Curs 13 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

23

Curs 14: Liza mediat de complement

versus liza mediat celular

Complement
Calea clasic de activare a complementului
Calea alternativ de activare a complementului
Citotoxicitate mediat celular
Necroz
Apoptoza
Sistemul imunitar poate distruge celulele prin
anticorpi care utilizeaz sistemul complement sau
direct prin citotoxicitate mediat celular.
Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

24

COMPLEMENTUL

Complementul consta intr-un grup de aproximativ 20 proteine serice normale

termolabile, de 24-550 kDa care mpreun cu anticorpii legai de antigen
acioneaz ntr-o anumit secven i n mod concertat pentru a produce diverse
efecte biologice asupra membranelor celulare. Un astfel de efect este liza celulelor
sau microorganismelor.
Sistemul complement este iniiatorul rspunsului inflamator i const din dou
ci: clasic i alternativ.
Calea clasic de activare a complementului
Calea clasic de activare a complementului contine 11 proenzime proteice diferite
(C1-9), activate n ordine. C1 este prima component activat. C1 este compus
din trei subuniti denumite C1q, C1r i C1s. Cnd un component este scindat ntrun fragment fiziologic este numerotat cu litere mici (C3a, C3b).
Cnd o singur component enzimatic sau un complex enzimatic este activ,
numerotarea se face n funcie de componentul activ (C4 activ este numerotat
C4).
Componentele complementului au fost denumite n ordinea descoperirii lor,
nainte ca funcia s fie cunoscut. Numele lor nu reflect succesiunea lor n timpul
reaciei.

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

25

COMPONENTELE COMPLEMENTULUI
PROTEINA

FUNCTIA

NATIVE

ACTIVE

Calea clasica
Complexul C1
C1q
C1r
C1s

Leaga regiunea Fc a IgM, IgG1,3,2()

Proteaza serica: activeaza enzimatic C1s
Proteaza serica: scindeaza C4 care scindeaza C2

C4a
C4b

Mediator peptidic slab al inflamatiei (anafilatoxina)

Leaga C2 pentru scindarea C1s-C4b2a

C2a
C2b

Serinproteaza: C4b2a (C3convertaza)

Kinina

C3a
C3b

Mediator peptidic slab al inflamatiei (anafilatoxina)

Formeaza C5 convertaza cu C4b2a; Opsonina: initiaza calea alternativa a amplificarii

C4

C2

C3

Calea alternativa
C3
Factor B

Leaga B pentru scindarea D

Ba
Bb

D
Properdin
Terminal
(ambele cai)
C5

C6
C7
C8
C9

D
Properdin

C5a
C5b
C6
C7
C8
C9

Functie necunoscuta
Serinproteaza: Activeaza enzima C3bBb (C3convertaza) care genereaza C3bBb3b
(C5convertaza)
Serinproteaza: scindeaza B obligat sa formeze C3b, Ba si Bb
Stabilizeaza C3bBb

Peptid mic mediator al inflamatiei (anafilatoxina); Chemotaxis

Leaga C6 pentru a forma nucleul MAC
C5b6 leaga C7
C5b67 leaga C8; tranzitia amfifila se insereaza in bistratul lipidic
C5b678 leaga 10-16 molecule de C9 initiind polimerizarea lor
Polimerizarea
C5b678 pentru formarea MAC
Curs 14 - Imunologie - Prof.
Dr. Ileana Constantinescu

26

(CONTINUARE)
PROTEINA

FUNCTIE

NATIV
Proteine reglatorii

ACTIV
Calea afectata

Solubile
Inhibitor C1

Clasic (C1a)

Legarea C1rs din C1q

Proteina de legare C4b

C1a

Legare la C4b deplasand C2a; cofactor pentru clivarea C4b de catre I

Factor H

Altern (A)

Leaga C3b deplasand Bb; cofactor I

Factor I
(Inactivator C3b)

C1a si A

Serinproteaza care cliveaza C4b sau C3b folosind H, DAF, MCP, C4bBp sau CR1 ca si cofactor

Proteina S

Terminal

Leaga C5b67si previne insertia membranara

C1a si A

Promoveaza C4b si C3b inactivat de factorul I

Legare membranara
Receptor complement 1 (CR1)
Proteina cofactor membranara (MCP)
Factor accelerator al descompunerii (DAF) C1a si A

Deplaseaza C2b de la C4b si Bb la C3b

Factor omolog de restrictie (HRF)

Terminal

Leaga C5b678 blocand legarea C9 si prevenind formarea MAC

CD59 (protectina)

Terminal

Leaga C5b678 blocand legarea C9 si prevenind formarea MAC

Receptori

Liganzi

CR1(CD35)

C3b,C4b

Celule
Eritrocite (E)
Fagocite,
FDC, Celule B

CR2,(CD21)

C3b inactiv (i); Epstein-Barr (EB)

virus

Celule B,

Functii
E transporta complexele imune
Stimuleaza fagocitoza Promoveaza
descompunerea C3b si C4b

Parte din coreceptorii celulei B

Leaga EBV

FDC
CR3 (CD11b/18)

C3bi

Fagocite,

Legarea fagocitozei complexelor imune

Facilitarea neutrofilelor

FDC
CR4 (CD11c/18)

Curs 14 - Imunologie
- Prof. Dr. Fagocite
Ileana Constantinescu
C3bi

Extravazarea moleculei de legare a27

celulei de
adeziune

Calea clasic de activare a complementului este iniiat dup legarea complexul C1 la un complex
Ag-Ac depus pe suprafaa unei celule. Aceast recunoatere este posibil deoarece n momentul
legrii Ag la IgG1, lgG2, lgG3, sau IgM se expune un situs de legare la domeniul CH2 al poriunii Fc a
anticorpului. n ser C1 este un complex macromolecular de 750 kDa dependent de Ca2+. Este
format din C1q i dou molecule C1r i C1s (C1qr2s2). C1q este format din 18 perechi de lanuri
polipeptidice, care formeaz 6 brae tripluhelicoidale colagen-like cu un cap globular similar cu un
buchet de ase lalele. Cnd vrfurile C1q leaga domeniul CH2 de a dou molecule de IgG sau
fixeaz o singur molecul de IgM, se activeaz activitatea enzimatic a C1r2. C1r2 activ, scindeaz
i activeaz serin-proteaza asociat C1s2, rezultnd un complex C1 activ (C1qr2s2). C1s2 imparte C4
n dou fragmente, C4a i C4b. C4b se leag covalent la antigenul de suprafa celular i n
prezena Mg2+ se leag de C2 si activeaza C2, genernd C2a i C2b. C2 poate fi activat de C1s,
genernd C2a i C2b.

C2b acioneaz ca o kinin i crete permeabilitatea vascular, provocnd umflare, edem i durere.
C2a se leag pe suprafata celulelor la C4b, formnd C4b2a (convertaza). Convertaza acioneaz
asupra C3 i l scindeaz n C3b i C3a, provocnd amplificarea cii.

C3a este o anafilatoxin care provoac degranularea mastocitelor, contracia muchiului neted, i
creterea permeabilitii capilare. C3b se leag de o component membranar i se altur C42 pe
suprafata celulelor, formnd un nou complex enzimatic, C423, care poate scinda peptidul C5 n C5a
i C5b.

C5a acioneaz ca o anafilatoxin i ca un factor chemotactic (atragere leucocitelor la zona

inflamat). C5b este instabil i se altur unei molecule de C6, formnd complexul C56 stabil: acest
complex se leag la rndul su de o molecul de C7, ducnd la formarea de C567. Complexul C567
se insereaz n straturile duble lipidice ale membranelor celulare.

C8 poate participa la formarea acestui complex, rezultnd C5678.Complexul C5678 este

responsabil pentru scurgerea lent prin membran. Ulterior, C5678 poate lega pn la ase
molecule de C9, formnd un canal transmembranar, care poate cauza scurgeri celulare osmotice.
Acest complex C5b6789 este numit complexul de atac al membranei (MAC).
Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

28

Calea alternativ de activare a complementului

Calea alternativa de activare a complementului este independent de anticorp, dar

depinde de capacitatea anumitor antigene microbiene de suprafa de a activa C3.
Factorul B (similar cu C2), factorul D (serin proteaz activa, similar cu C1qr2s2) i
properdina joac roluri importante n calea alternativ.

Calea ncepe cu hidroliza C3 n C3a i C3b de ctre produsele microbiene, cum ar fi

lipopolizaharide.

C3b se leaga de membrana celular a microorganismului, i n prezena Mg2+ se

leag de factorul seric B (un substrat pentru factorul activ D).

Factorul D este o proteinaza plasmatic i circul n snge ntr-o form activ.

Factorul D scindeaz B, elibernd Ba i genereaz C3bBb. Acesta acioneaz ca o
convertaz C3, similar cu C4b2a din calea clasic. Properdina se leaga de C3bBb i
o stabilizeaz, permindu-i s activeze C3 nehidrolizat. Astfel procesul este
amplificat i se produc mai multe complexe de C3bBb3b pe suprafaa celulei. Acest
complex actioneaza ca C5 convertaza, se leag de C5 i l hidrolizeaz la C5a
(chemotactic) i C5b.

C5b iniiaz formarea complexului de atac al membranei ca n calea clasic.

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

29

ALTERNATIV

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

30

CITOTOXICITATEA MEDIAT CELULAR

Citotoxicitatea mediat celular este capacitatea celulelor efectoare s recunoasc receptori de

pe celulele int, s se lege de acestia i s iniieze distrugerea celulelor, fie prin mecanisme
secretorii (perforin, granzime, TNF), fie n mod non-secretor (prin ligandul Fas/Fas). n ciuda
diferenelor de iniiere, att mecanismele secretorii i calea non-secretorie iniieaz evenimente
asemntoare i vor culmina cu apoptoza celulelor int. Numai secreia de granule de perforina
prin exocitoza poate provoca liza celulelor int care duce la necroz.

Necroza

Exist celule citotoxice specifice i nespecifice. Celulele citotoxice specifice sunt n mare parte
CD8+ (cteva sunt CD4+) care recunosc celule int care prezint un set de 6-9 aminoacizi
peptidici cu ajutorul complexului de histocompatibilitate (MHC) clasa I. O astfel de recunoatere
MHC-restricionat stimuleaz celula CD8+ s secrete granule cu perforin i granzime (A i B) sau
s secrete citokine citotoxice cum ar fi TNF/.
Cnd perforinul este eliberat n prezena Ca, se produce o reacie de polimerizare enzimatic a
perforinului, formnd canale de poliperforina n membrana celulei int, similare cu cele formate
de componenta C9 a sistemului complement. n cazul n care aceste canale formate sunt
numeroase, celula va fi lizat rezultnd necroza. Granzimele prezente n celulele granulare CD8+,
sunt eliberate n celula int prin canale de poliperforin. Dac perforinul nu provoac liza, aceste
serin-proteaze pot participa la calea apoptotic prin activarea caspazei 3.
Celulele CD8+ pot secreta TNF /. Acesta se leag la receptori TNF tip 1 (p55) (TNFR1) i
activeaz caspaza 8 si cascada caspazei ulterior.
Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

31

Citotoxicitatea celulelor T CD8+ mediat celular

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

32

Celulele natural killer (NK) sunt principalele celulele care particip la reaciile de
citotoxicitate nespecific, dar i macrofagele pot fi implicate.
Pentru a aciona, complexele CD3/TCR de pe celula T CD8+ detecteaz la suprafaa
celulelor prezena complexelor formate din molecule MHC I i peptid non-self. Pe
de alt parte, celulele NK CD3-/TCR- CD16+ CD56+ detecteaz lipsa MHC I pentru a
actiona la nivelul celulelor int. Unele celule tumorale i celulele infectate viral nu
exprima sau exprima niveluri sczute de MHC I la suprafaa celular i prin urmare
aceste celule sunt sensibile la distrugerea de ctre NK.
Distrugerea celulelor de ctre NK poate fi amplificat de ctre interleukina-2 (IL-2).
Atunci cand celulele NK sunt incubate in vitro cu IL-2 timp de 1 sau 2 zile, aceste
celule sunt activate i vor fi numite celule killer activate de limfokine (LAK lymphokine-activated killer).
De asemenea, celulele NK i LAK precum i macrofagele pot distruge, celulele int
acoperite cu anticorpi nonfixatori de complement prin legarea la captul Fc al
anticorpului prin intermediul receptorului lor Fc. Activarea receptorilor Fc
elibereaz granule de perforin/granzim similare cu eliberate de celulele T CD8+.
Aceast metod de distrugere se numete citotoxicitatea mediat celular
dependent de anticorp sau ADCC (antibody-dependent cell-mediated
cytotoxicity). Cu toate acestea, trebuie s se nteleag c distrugerea celulelor de
ctre NK-, LAK- i ADCC se face n acelai mod ca i n CTL, cu granule de perforin
i granzim eliberate de toate cele trei tipuri de celule.

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

33

APOPTOZA

Apoptoza este o form de moarte celular n care celula activeaz o cascad

intern de enzime letale care duce la proteoliza substraturilor , la modificri de
membran, la daune nucleare, fragmentarea ADN-ului i la deces.
Apoptoza este cauzat de celulele CTL, NK, LAK i ADCC i are loc n mod normal n
timpul dezvoltrii celulelor T, n zona subcortical a timusului, precum i n zona
laminei bazale a centrelor germinale n timpul maturrii.
Este important s realizm c n timp ce diferii stimuli externi i molecule pot
activa mecanisme apoptotice n alte celule, doar ligandul FAS (FAS-D/FAS,
CD95L/CD95), TNF/TNFR1 i exocitoza granulelor de perforin/granzima B sunt
activate dup contactul receptorului celulei T (TCR) cu complexul peptide non-selfMHC de pe suprafaa celulelor int.
Dup activarea TCR, semnalele sunt transpuse in celula T pentru a activa
transcripia i exprimarea FAS-L pe suprafaa sa. FAS-L se leag la celulele int care
exprim FAS n mod independent de CA2+ inducnd trimerizarea FAS i activarea
unei succesiuni de evenimente care conduce la activarea sistemului caspazei,
rezultnd apoptoza celulelor int.

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

34

 Astfel, celulele citotoxice pot distruge celulele n dou moduri: necroza si

apoptoza. Necroza este cauzat n principal de o concentraie mare de
monomeri de glicoproteina perforina de 70 kD, care n prezena Ca2+ s-au
inserat n membrana celulei int similar cu C9 i apoi au agregat pentru a
forma homopolimeri structurali de 5 pn la 20 nm.
Astfel, apa i substanele dizolvate cu greutate molecular joas intra
libere n celulele int, provocnd liza coloidosmotic sau explozia
celulelor care duce la necroz.

Apoptoza poate fi cauzata de FAS/FAS-L, TNF/TNFRl, sau activarea

granzimei B i a cascadei sistemului caspaz, ceea ce duce la deteriorarea
membranei i fragmentarea ADN-ului. n urma apoptozei rezult produse
celulare ale disocierii membranare numite corpi apoptotici. Acetia sunt
uor de fagocitat de ctre macrofagele nconjurtoare fr necroz
tisular. Spre deosebire de perforin, care provoac liza celular
ireversibil similar cascadei complementului, semnalele de suprafa
celular care activeaz cascada caspazei pot fi blocate de proteinele
mitocondriale Bcl-2. Astfel, exist o frn intern a apoptozei.
Studii recente indic faptul c unele celule tumorale pot produce FAS-L,
care se leag de FAS la nivelul suprafeei celulelor T, provocnd distrugerea
lor.
Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

35

Inducerea FAS-L

Curs 14 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

36

Curs 15: Imunitate microbiana si

imunoparazitologie

Imunitatea nespecifica(innascuta)
Imunitatea specifica(adaptativa)
Infectia microbiana
Infectia virala
Infectia parazitara
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Imunitatea nespecifica(innascuta)
Imunitatea nespecifica se refera la mecanismul de aparare care nu
necesita recunoasterea specifica a antigenului, dar care amplifica
protectia prin mecanism imun specific.
Mecanismul imunitatii innascute presupune fagocitoza, raspunsuri
inflamatorii acute, interferon de tip I si TNF.
Abilitatea noastra de a combate multitudinea de microorganisme
care patrund in organism nostru zilnic depinde atat de mecanismul
specific cat si de cel nespecific. Unele mecanisme nespecificice
permit fie distrugerea microorganismelor, fie impiedica raspandirea
acestora la nivelul portii de intrare.
De exemplu, bacteriile sunt fie distruse la nivelul pielii de ph-ul acid
creat prin eliberarea de acid lacic de catre glandele sudoripare, fie
sunt distruse de secretii mucoase cum ar fi saliva sau lacrimile, care
contin lizozim, o enzima care distruge peretele celular al bacteriilor
gram-pozitive producand moartea acestora.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Odata ce microorganismul a patruns in organism, se declanseaza alte mecanisme nespecifice.

Fagocitoza este un proces prin care neutrofilele si macrofagele captureaza microorganismele ce
adera la suprafata lor si apoi le distruge in compartimentele lizozomale intracelulare. In interiorul
celulei, organismul captat este distrus de anioni superoxid, hidrogen peroxid sau de mediul cu ph
scazut din compartimentul lizozomal care contine numeroase enzime ce participa la distrugerea
microorganismului. Unii indivizi sunt vulnerabili la infectiile cronice, cei cu boli granulomatoase
cronice spre exmplu, deoarece celulele lor fagocitare nu pot produce anioni superoxid. In concluzie,
patrunderea microorganismului in corp induce un raspuns inflamator acut impotriva
microrganismului, care presupune producerea de proteine plasmatice ce ajuta la combaterea
infectiei. Aceste proteine plasmatice includ proteina C reactiva si complementul, ambele
contribuind la acoperirea bacteriilor pentru a facilita fagocitoza acestora de catre neutrofile si
macrofage.
Un numar de cytokine contribuie de asemenea la mecanismul nespecific de control al expansiunii
microorganismelor in corp.
Interferonii de tip I (IFNs), IFN-alfa si IFN-beta, sunt produsi de macrofage si respectiv fibroblasti, ca
raspuns la o infectie virala. Interferonii de tip I inhiba replicarea virala, cresc exprimarea MHC de
clasa I si scad exprimarea MHC de clasa II, inclinand astfel raspunsul imun preferential catre
raspunsul mediat celular CD8+ si crescand activitatea NKC (natural killer cell) pentru a distruge
celulele infectate viral. De asemenea, TNF-alfa este produs de macrofagele activate de endotoxine
(componente active ale bacteriilor Gram-negative) pentru a induce aderarea neutrofilelor la
endoteliul vascular. Aceasta aderare a neutrofilelor la endoteliul vascular creste numarul de celule
care adera la locul inflamatiei si astfel, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile
care sunt asociate cu raspunsul inflamator acut. Interleukina-1 (IL-1) este o alta cytokina care
controleaza expansiunea microorganismelor in corp prin abilitatea ei de a induce febra si, intr-un
mod similar cu cel al TNF-alfa, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile si
macrofage asociate cu raspunsul inflamator acut.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

IMUNITATE SPECIFICA(ADAPTATIVA)

Imunitatea specifica constituie mecanisme de protectie care presupun recunoasterea specifica a

antigenului. Mecanismul imunitatii specifice include procese implicate in imunitatea mediata umoral si
celular.
Infectia bacteriana

Rolul imunitatii umorale

Cel mai eficient mecanism de a elimina bacteriile extracelulare este prin fagocitoza. Acesta este procesul
prin care o celula fagocitara precum macrofagele, monocitele si neutrofilele capteaza bacteria care adera
la suprafata lor si apoi o distrug in compartimentul lizozomal intracelular. Totusi, un numar de organisme
moarte, precum pneumococii incapsulati, nu adera bine nespecific la celulele fagocitare.

Mecanismele imune specifice trebuie folosite pentru a promova aderarea bacteriilor extracelulare la
celulele fagocitare. Aceste mecanisme presupun producerea de anticorpi IgM si IgG si activarea
complementului.

Peretele celular si capsula majoritatii bacteriilor sunt polizaharide si, astfel, actioneaza ca antigene
independente de celulele T pentru producerea de anticorpi. Acest mecanism particular pentru inducerea
productiei de anticorpi este bun pentru gazda deoarece produce moduri prin care bacteria poate activa
direct celulele B sa produca anticorpi IgM. In plus, este posibila producerea de anticorpi IgG prin acest
mecanism, dar doar atunci cand sunt prezente cytokine derivate din celulele T, precum IL-4 si IFN-alfa.

Aceste citokine sunt produse de celule T ce au fost activate fie prin expunerea la un superantigen sau prin
interactia cu APC reprezentand antigen procesat bacterian in asociere cu MHC de clasa II. Asa cum e
descris, anticorpii IgM si IgG se leaga fie de antigene bacteriene de suprafata sau de toxine secretate
bacterial astfel activand componentele C3 ale complementului. Componenta complement se leaga de
receptorii complement pe celulele fagocitare a promova fagocitoza bacteriilor acoperite cu anticorpi sau
toxina. In plus, anticorpii IgG care se leag atat la antigeni bacteriali de suprafa celular cat i la toxinele
secretate se leag de receptori speciali pe celulele fagocitare care se leag la poriunea Fc a anticorpilor
IgG numita receptori Fcy. Legarea complexului antigen IgG la receptorii Fc promoveaz, de asemenea,
fagocitoza eficient.

Acest mecanism de imunitate specifica se aplic persoanelor care primesc vaccin cu toxina tetanic. n
aceste cazuri, toxina lansata de bacteria tetanosului este legat de IgG care a fost produs mpotriva ei.
Complexul toxina tetanica-IgG se leaga apoi la fagocite prin receptorul Fc i promoveaz distrugerea
toxinei.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Acest mecanism pentru dezvoltarea imunitatii impotriva

unui anume organism intracelular explica de ce gazda nu
numai ca este imuna la o provocare ulterioara cu
organismul intracelular original, dar, de asemenea, este
imun la o provocare ulterioara cu alte microorganisme
intracelulare in acelasi timp.
Dupa cum se arata, microorganismul Mycobacterium
tuberculosis original ce produce un tubercul, stimuleaza
expansiunea catorva celule T tuberculoase specifice ce pot
fi prezente in gazda. Prin expunerea ulterioara la tubercul si
la un alt microorganism fara legatura, populatia extinsa de
celule T specific tuberculoase devine activata pentru a
secreta IFN-, care, la randul sau, actioneaza asupra
macrofagelor pentru a activa fagocitoza. Deoarece functiile
macrofagelor
sunt
antigen-nespecifice,
orice
microorganism in mediul unei macrofage activate va fi
eliminat. Prin urmare, specificitatea acestui raspuns imun
consta in activarea clonei extinse de celule T specifice
pentru recunoasterea organismului original.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular

IFN- joaca un rol critic in protectia impotriva bacteriilor intracelulare. Activarea

macrofagelor de catre IFN- produs de celulele T este faza critica de protectie
impotriva organismelor bacteriene intracelulare. In acest mod, IFN- stimuleaza
multe macrofage catre fagocitoza si distruge microorganismele.

Unele bacterii, inclusiv Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis si

Mycobacterium leprae, sunt captate de fagocite dar sunt, in esenta, rezistente la
degradarea prin enzimele lizozomale din cauza lipsei de fuziune intre veziculele
lizozomale si veziculele in care microorganismele cresc. Ca o consecinta, aceste
organisme supravietuiesc in interiorul celulei si, prin urmare, nu pot fi recunoscute
de orice anticorp ce poate circula in ser . In schimb, mecanismele imune mediate
celular sunt activate pentru a proteja gazda.

Desi aceste microorganisme sunt, in esenta rezistente la enzimele lizozomale din

interiorul macrofagelor, cateva macrofage sunt activate, inducand fuziunea dintre
vezicule lizozomale si vezicule continand microorganismul si permit producerea de
fragmente de peptide, ce se pot asocia eficient cu MHC clasa I si II. Celulele T
implicate in raspunsul imun mediat celular includ celulele T CD8 + si CD4 + ce
devin activate la recunoasterea receptorului celulei T a antigenelor bacteriene
prezentate de macrofage in asociere cu molecule MHC de clasa I si, respectiv II.
Activarea celulei T induce productia de IFN-y, care, la randul sau, duce la activarea
ulterioara a macrofagelor, inclusiv a acelor macrofage ce nu sunt infectate.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Mecanisme umorale de imunitate specifica impotriva infectiei bacteriene

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

 Granuloamele rezulta dintr-o colectie de macrofage

activate, care se acumuleaza intr-o zona datorita stimularii
antigenice cronice ce rezulta din prezenta cronica a
bacteriilor intracelulare foarte rezistente.
Un rezultat clinic al raspunsurilor imune mediate celular
impotriva bacteriilor intracelulare este dezvoltarea
granuloamelor. Prezenta acestor granuloame este
diagnostic pentru infectiile micorobacteriene cronice.
De asemenea, este clar ca subseturi CD4 + pot fi implicate
diferentiat in raspunsuri imune mediate celular impotriva
diferitelor tipuri de lepra. In lepra lepromatoasa, ce se
caracterizeaza printr-o acumulare marcata a unui
microorganism intracelular, productia IL-4 prin celulele T
CD4+ este dominanta. Pe de alta parte, in lepra
tuberculoasa, ce se caracterizeaza prin prezenta catorva
microorganisme intracelulare, productia de IFN-y de catre
celulele T CD4 + este dominanta.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Reactii imune specifice ce pot induce mecanisme imune nonspecifice

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Infectia virala
Rolul imunitatii umorale

Un virus patrunde intr-o celula gazda prin legarea la molecule care sunt in mod normal
manifestate pe suprafata celulei gazda pentru a fi utilizate in functiile celulelor normale.
De exemplu, molecula CD4 pe celulele T este o molecula de suprafata celulara critica, ce
este folosita pentru recunoasterea antigenului prezentat de un APC. Cu toate acestea,
HIV-1 obtine intrarea intr-o celula gazda prin legarea la molecula CD4 exprimata prin
limfocite ajutatoare T.
Prin urmare, este esential ca un mecanism sa existe pentru a neutraliza si distruge
virusul inainte de a se atasa de o celula de suprafata a gazdei. Acest mecanism implica
anticorpi indreptati impotriva virusului. Anticorpii specifici pot fie sa se lege pe partea
virusului ce se leaga de molecula de suprafata celulara a gazdei pentru a impiedica
depunerea acestuia, sau se lege de virus pentru a spori probabilitatea ca virusul sa fie
fagocitat si distrus, sau pot activa complementul ce fie va spori fagocitoza sau lizarea
directa a virusului.
Imunitatea mediata umoral impotriva virusurilor este eficienta in primul rand in primele
etape ale unei infectii virale inainte de intrarea virusului in celula gazda. Deoarece
anticorpii nu sunt in masura sa penetreze celulele pentru a se lega de microorganismele
intracelulare, eficacitatea lor este limitata la momentele cand virusul este in afara
celulei, in timpul fie infectiei timpurii sau in timpul eliberarii virale din celula gazda.
De asemenea, este dificil sa se stabileasca o protectie pe termen lung impotriva unui
virus, deoarece structura antigenica de suprafata a virusului se poate schimba pentru a
crea o tulpina virala diferita. Acest lucru este deosebit de important in cazul racelii
obisnuite, ce este cauzata de un rinovirus cu serotipuri diferite in timpul fiecarei infectii.
Cu toate acestea, IgA secretoare poate oferi o oarecare protectie in locurile de intrare a
rinovirusului, si anume nas si plamani.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular

Cel mai important mecanism celular de protectie impotriva virusurilor este dat de
limfocitele CD8+T. Celulele CD8+T recunosc antigenele virale ce au fost procesati si
asociati cu moleculele MHC de clasa I pentru exprimarea pe suprafata celulei.

Complexul de antigen viral si MHC I pe suprata celulei este recunoscut de receptori

pe celule T CD8+ specifice. Pentru a face diferentiere intre celule T citolitice, celule
T CD8+ au nevoie de ajutorul citokinic al celulelor T CD4+ care sunt activate de
antigenii virali in asociere cu moleculele MHC II la suprafata APC specializate, ca
macrofagele, ce au fagocitat compexul anticorp-virus extracelular captat.

Ajutorul citokinic oferit de celulele T CD4+, ce include citokinele IL-2 si IFN-y, induc
diferentierea si extinderea celulelor T CD8+ specifice virusurilor. Asfel, abilitatea
celulelor T CD8+Tde a liza si distruge celule vitale infectate depinde critic de
actiunea timpurie a citokinelor derivate din celule T CD4+.

Mecanismul de protectie imuna mediata celular impotriva infectiilor virale este un

exemplu bun cum activari concurente mediate celular de MHC I si MHC II a
celulelor T CD8+ si respectiv CD4+ lucreaza pentru a proteja gazda impotriva
virusurilor.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Prezentarea antigenului viral sintetizat endogen pe calea restrictiva MHC de clasa I.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Cytokinele permit diferentierea celulelor T CD8+ citolitice in celule efectoare

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Infectia parazitara
Rolul imunitatii umorale

Parazitii includ helminti, suchas schistisomes si protozoare precum agentul malariei,

Plasmodium. Parazitii sunt organisme infectioase ce isi petrec parte din ciclul vietii in gazda
umana si cealalta parte in gazde intermediare muste, capuse, serpi sau tantari.
De exemplu, malaria este transmisa omului prin muscaturi de tantari, in timp ce schistomiasis
este transmisa prin apa din zonele in care traiesc serpi infectati.
Un mecanism major de aparare impotriva parazitilor este productia de IgE. Productia de IgE
este foarte dependenta de productia de IL-4 prin celule CD4+ Th2. Ca si consecinta a actiunii
IL-4 pe celule B activate de catre parazit, anticorpi IgE specifici parazitului sunt produsi si
opsonizeaza parazitul.
Parazitul opsonizat se leaga apoi la eosinofile prin distributia Fc a IgE pentru a induce
eliberarea proteinelor ce lizeaza parazitul.
Eozinofilele sunt in primul rand implicate in acest tip de protectie pentru ca parazitii par a fi
mai susceptibili la distrugere de catre proteinele toxice eliberate de eozinofile in comparatie
cu proteinele toxice si speciile de oxigen reactiv eliberat de macrofage si neutrofile.
Infectiile parazite persistente duc catre formarea multor complexe parazit-anticorp care nu
numai ca se ataseaza la eozinofile dar si la vasele sanguine si la glomerulul renal.
Ultima atasare produce consecinte daunatoare, ca si dezvoltarea vasculitei si nefritei. Acestea
sunt complicatii majore in cazul bolnavilor de malarie.

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Rolul imunitatii mediate celular:

Asa cum am descris pentru virusuri, cel mai important mecanism
pentru protectia impotriva parazitilor este limfocitul CD8+. Celula T
CD8+ recunoaste antigenele parazitare produse endogen ce au fost
procesate si asociate cu moleculele MHC clasa 1. Complexul format
de antigenele parazitare si MHC clasa I este recunoscut de celule T
specifice redand receptorului celula T si CD8.
De asemeni, asa cum e descris mai sus, celula T CD4+ implicata in
functiile efective ale celulei T CD8+ prin furnizarea citokinelor
necesare diferentierii si extinderii celulei T CD8+.
Totusi, parazitii sunt microorganisme foarte istete cand e vorba de
invadarea mecanismelor de aparare imune. Doua din cele mai
importante strategii invazive folosite de paraziti includ:
1. Abilitatea parazitilor de a dobandi un strat exterior de
proteine ale gazdei astfel incat aceste proteine, opuse proteinelor din
membrana exterioara a parazitului, nu vor fi recunoscute ca antigene
si astfel nu ataseaza IgE antigen specific.
2. Abilitatea parazitilor de a renunta la membrana de la
suprafata celulei dupa ce anticorpi specifici IgE s-au atasat, pentru a
preveni atasarea IgE mediata a parazitului la eozinofile.
Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu