Opioidele – clasificare, indicații,

contraindicații
                               Opioidele sunt substanțe chimice (naturale sau
sintetice), înrudite cu morfina și sunt utilizate în scop terapeutic, în
vederea anihilării durerii, în special la pacienți neoplazici, dar și în
cadrul durerilor acute (durerile din infarctul miocardic, fracturi osoase
etc.), însă acest lucru implică stabilirea unui diagnostic corect.

 Opiul este un extract cu aspect lăptos obținut din capsulele unei specii de mac numită Papaver
somniferum.
 Opiacee reprezintă denumirea mai veche a medicamentelor derivate din alcaloizii speciei de mac.
 Opioid evidențiază întreaga clasă de medicamente, incluzând atât opiaceele (compuși de origine
naturală), cât si produșii de sinteză și semisinteză ce au acțiuni similare opiaceelor.
 Analgezice opioide sunt medicamente care determină ameliorarea sau suprimarea durerii prin
inhibarea funcțiilor sistemului nervos central.

Papaver somniferum
                               Timp de mai multe milenii, opiul a fost cunoscut de
către oameni ca fiind sursa celor mai fabuloase preparate farmaceutice.
După cum afirma M. Joachim, traducător al papirusului, egiptenii au fost
primii care au folosit  macul, acesta fiind găsit scris  în vechea farmacopee
a Egiptului. De asemenea, anumite scrieri afirmă că sumerienii (oamenii
Mesopotamiei) cunoșteau utilitatea opiului,  motiv pentru care ei o
numeau deja  „floarea bucuriei”.

                               În Evul Mediu, doctorii au preluat tradițiile romane și

deși opiul nu făcea parte din clasa medicamentelor folosite în mod
obișnuit, cruciadele au favorizat răspandirea lui și în alte zone. Medicii
arabi sunt cei care în secolul al-XII-lea duc opiul în India datorită cuceririlor
musulmane. Ulterior, macul este răspândit în China grație legăturilor
numeroase și frecvente pe care aceasta le avea cu India. Datorită utilizării
necorespunzătoare a macului de către chinezi, mulți împărați (spre
exemplu, împăratul Young Chen) le interzice (dar fără succes) vânzarea și
exploatarea acestuia.

                               În secolele XV – XVI a început să fie folosit opiul și în

Europa sub forma unui preparat numit „laudanum” al cărui autor este
Paracelsus. Spre finalul secolului al XVI-lea, un medic englez pe nume
Sydenham  afirma că „printre leacurile pe care bunul Dumnezeu le-a dat
omului ca să-și aline suferințele, nici unul nu este atât de universal și
eficace ca opiul”. Descoperirea opiului a permis numeroase
progrese în domeniul medicinei, cel mai important lucru fiind
descoperirea morfinei (alcaloid natural fenantrenic cu proprietăți
analgezice narcotice și antitusive).

Care sunt mecanismele de acțiune ale

opioidelor?

 Receptorul = o moleculă specifică, localizată fie în interiorul celulei, fie la suprafața acesteia,
avînd rolul de a media acțiunile farmacologice ulterioare.
 Agonist opioid = medicamentul care activează unele sau toate subtipurile de receptori opioizi.
 Agonist parțial = medicamentul care poate activa un receptor opioid dar care determină un
răspuns submaximal.
 Agonist – antagonist = medicamentul care activează unele subtipuri de receptori și care blochează
alte subtipuri de receptori.
 Antagonist = medicamentul care blochează unele sau toate subtipurile de receptori.

                     Odată pătrunse în organism, analgezicele opioide se leagă de receptorii specifici opioizi localizați la

nivel sistemului nervos central determinând efecte complexe (morfin – like), atât terapeutice cât și
adverse. Precursorii liganzilor opioizi endogeni provin din medulosuprarenală (proenkefalina A), din hipofiză (pro-
opio-melanocortina) și din hipotalamus și hipofiză (prodinorfina – proenkefalina B). Din acești  precursori  se vor forma
ulterior enkefaline, β-endorfine, respectiv dinorfine și endorfine. Ulterior, prin reacția de proteoliză sunt eliberate
substanțe biologic active la nivelul terminațiilor neuronilor opioidergici cu rol în modularea durerii. Peptidele cu cea mai
mare eficacitate în modularea durerii sunt metionin-enkefalina și leucin-enkefalina.
                               Sistemul opioizilor endogeni cuprinde trei clase
principale de receptori: receptorii µ (µ – M de la morfină), receptorii
δ (δ – D de la deferens, vasul deferent al șoarecelui de experiență, locul
unde a fost descoperit acest tip de receptor) și receptorii κ (κ – K de la
ketocilazocină), localizați la nivelul sistemului nervos central, cu
modularea transmisiei durerii la nivelul trunchiului cerebral, cornului
dorsal medular precum și la nivelul altor structuri supraspinale. De curând
însă, cercetătorii au descoperit existența receptorilor opioizi și la nivelul
terminațiilor nervoase primare senzitive (mielinice și amielinice) ale
sistemului nervos perferic, la nivelul neuronilor simpatici postganglionari
cât și pe celulele sistemului imun. Acest lucru a dus la orientarea spre o
altă direcție de cercetare în ceea ce privește obținerea unei noi generații
de opioide, generație care să acționeze selectiv pe receptorii periferici.

                               Totodată, un mare avantaj al noii generații ar fi legat de

faptul că efectul analgezic obținut pe această cale nu mai este însoțit de
efectele adverse caracteristice acțiunii centrale a opioizilor. În plus, se
pune în discuție și stimularea sintezei de peptide opioide endogene la
nivelul situsurilor periferice (sintetizate la nivelul sistemului imun,
keratinocitelor și al neuronilor senzoriali).

                               Se cunosc  de asemenea și  alte  tipuri de receptori,

spre exemplu receptorii σ (σ – S de la SKF-10047), receptorii ε (ε – E de
la endorfină), extrem de susceptibil la β-endorfină și receptorii
nociceptinei. Unii dintre aceștia sunt implicați mai degrabă în diviziunea
celulară decât în analgezie, se mai numesc și OGFR (opioid growth factor
receptor – receptori ai factorului de creștere opioid); s-a constatat
totodată că receptorul σ nu aparține clasei de receptori opioizi, ci este un
receptor pentru fenciclidină, drog folosit în toxicomania de stradă, dar
care nu este opioid.
                     Cele trei clase principale de receptori opioizi au fost împărțite în mai multe subtipuri, și anume: două
subtipuri de receptori µ (µ1 și µ2), două subtipuri de receptori δ (δ1 și δ2) și trei subtipuri de receptori κ
(κ1, κ2 și κ3).  Receptorii δ2 mai sunt numiți receptori complexați (δ cx) deoarece ei sunt de regulă combinați fie cu
receptorii κ, fie cu receptorii µ, realizându-se astfel o cooperare κ – δ, respectiv µ – δ. Tipurile și subtipurile de receptori
opioizi se deosebesc prin distribuția diferită în organism (atât la nivelul sistemului nervos central și periferic, cât și în
afara acestuia), prin gradul afinității și specificității liganzilor, marcarea prin agoniști și antagoniști selectivi precum și
caracterul sistemului de mesager secund cu care aceștia sunt cuplați.

                               Distribuția celor trei clase principale de

receptori este următoarea:

 receptorii µ: µ1 (substanța cenușie periapeductală, nucleul

magnus al rafeului, locus coeruleus și nucleul reticular giganto-
celular) și µ2 (măduva spinării, cortex și talamus);
 receptorii κ: măduva spinării – substanța gelatinoasă, substanța
cenușie periapeductală, hipotalamus, cortexul cerebral.
 receptorii δ: cortex profund, bulb olfactiv, nucleu pontin, amigdala.

                               În funcție de aceste localizări ale receptorilor, medicația

opioidă specifică determină un tip particular de analgezie (supraspinală
sau spinală) prin controlul descendent al intensității informației în ceea ce
privește durerea. Această informație este transmisă prin intermediul
sinapselor din maduva spinării la creier. La nivelul acestor sinapse
medulare, creierul, cu ajutorul unor axoni descendenti ai neuronilor situați
în principal în substanța cenușie din jurul apeductului lui Silvius (substanța
cenușie periapeductală), controlează intensitatea informației referitoare la
sensibilitatea dureroasă.

Distribuția receptorilor opioizi

Denumire
µ κ δ
farmacologică

Substanța cenușie Substanța cenușie

Cortex profund, bulb
periapeductală, cortex, periapeductală,
Localizare olfactiv, nucleu pontin,
talamus, măduva hipotalamus, măduva
amigdala
spinării spinării

Agoniști specifici Morfina, β-endofina Pentazocina, dinorfina Leu-enkefalina

Analgezie spinală și
Analgezie spinală și Analgezie spinală și
supraspinală, depresie
Efecte caracteristice supraspinală, mioză, supraspinală, euforie,
respiratorie,
disforie efecte neuroendocrine
dependență,euforie

                     Astfel, receptorii µ1 sunt principalii responsabili de analgezia supraspinală, de producerea efectului

euforizant, dependența fizică, mioza, creșterea secreției de prolactină, catalepsie și hipotermie indusă de morfină.
Prezintă afinitate crescută pentru morfină, spre deosebire de subtipul µ 2 care necesită doze mult mai mari pentru a
putea fi activați. Receptorii de tip µ2 determină în principal analgezie spinală, dar sunt responsabili și de bradicardie,
deprimare respiratorie, euforie, adicție și dependență. De asemenea, există acțiuni sinergice între aceste două tipuri
de receptori. Este important de reținut acest din urmă aspect în special pentru practica medicală întrucât s-a
demonstrat experimental creșterea „de 10 ori a efectului morfinei administrată intracerebroventricular și intratecal
concomitent. Ca antagoniști sunt naloxonazin (specific pentru subtipul µ1), naltrexon, naloxazon și β-funaltrexamin
(acesta din urmă fiind ireversibil pentru receptorii µ).

                               În urma stimulării receptorilor κ, subtipurile κ1 și

κ2 se obține analgezie spinală comparabilă cu analgezia indusă de
receptorii µ; acest tip de analgezie se produce și în condițiile dezvoltării
toleranței față de agoniștii receptorilor µ. Ca efecte secundare subiective
și comportamentale pot apare sedare, depresie respiratorie, mioză,
fenomene psihotomimetice, disforie, iar pe plan vegetativ apare
hipotermie, diureză. Agoniști puternici ai receptorilor κ1 sunt etorfin,
bremazocin, DAMGO, etilketociclazocin; o activare mai slabă este
derminată de β-funaltrexamin, pentazocin, nalbufin, nalorfin, morfină și
sufentanil. Pe receptorii κ3 acționează puternic etorfin, nalorfin, levorfanol,
naloxon, etilketociclazocin, iar ca antagoniști specifici sunt enumerați
diprenorfin, naloxon și naltrexon.

                               Receptorii δ sunt distribuiți supraspinal (δ1 și δ2) și

preponderent spinal (δ2), stimularea ambelor tipuri determină atenuarea
durerilor inflamatorii, efect analgezic, euforie; cercetările actuale au ajuns
la concluzia că pe lângă efectele benefice aduse, în administrarea
repetată apare toleranța la morfină, informații confirmate cu ajutorul
oligonucleotidelor anti-sens DOR-1 (Delta Opioid Receptor-1).

Acțiunile agoniștilor și antagoniștilor opioizi

 Clasificarea analgezicelor opioide 

                               Profilul farmacodinamic al opioidelor depinde de gradul
lor de afinitate raportat la diferitele tipuri de receptori opioizi, precum și
de activitatea intrinsecă desfășurată la nivelul acestor receptori. Astfel,
analgezicele opioide se clasifică în mai multe grupuri:

 agoniști morfin-like (activează receptorii pe care se fixează

determinând răspuns celular); pot fi subîmpărțiți în agoniști
puternici: morfina, oximorfon, hidromorfon, heroina, metadona,
levorfanol, fentanil, meperidina etc.
și agoniști moderați: oxicodon, codeina, dihidrocodeina,
hidrocodon, propoxifen, difenoxilat, difenoxin, loperamid.
 agoniști parțiali (prezintă afinitate pentru receptori, dar activitate
intrinsecă scăzută): pentazocina (κ), buprenorfina (µ); aceasta
realizează un efect maxim plafonat, dar în asociere cu un agonist
puternic îi poate diminua acțiunea.
 agoniști – antagoniști (substanțele acționează simultan pe mai
multe tipuri de receptori opioizi, dar față de un receptor se
manifestă ca agonist, iar față de celălalt ca antagonist): nalorfina,
 ciclazocina, nalbufina, meptazinol, dezocina – agoniști δ, κ,
antagoniști µ.
 antagoniști (blochează puternic sau slab receptorii implicați în
efectele produse de agoniști; pot fi derivați din morfină: nalorfina –
antagonist µ, agonist κ; levalorfan – antagonist µ, agonist κ;
levorfanol – antagonist µ, sau pot fi derivați din oximorfon: naloxon –
µ, κ, δ; naltrexon – µ, κ, δ; nalmefen – antagonist µ; cipridim –
antagonist µ; naltrinol – antagonist δ; norbinaltorfimin – antagonist
κ.

Care sunt efectele opioidelor?

                               Efectele complexe ale analgezicelor opioide, atât
benefice, cât și adverse, se datorează interacțiunii acestora cu sistemul
opioizilor endogeni alcătuit în principal din cele trei tipuri de receptori
opioizi specifici localizați la nivelul sistemului nervos central. În funcție de
locul de acțiune al analgezicelor asupra receptorilor, se vor obține efecte
la nivel central și la nivel periferic.

A) Efecte opioizilor la nivelul sistemului nervos central

                               La nivelul măduvei spinării, efectele spinale sunt

evidente.

                               La nivel bulbar, efectele obținute sunt diferite, în funcție

de tipul acțiunii exercitate, fie stimulatorie, fie inhibitorie. În urma
procesului de stimulare, se produc grețuri și vărsături datorită acțiunii
asupra centrului vomei, mioză – stimularea nucleului oculomotor comun,
bradicardie – acțiune asupra centrului vagal. De cealaltă parte, prin
inhibarea centrilor respiratori și ai tusei se produce depresie respiratorie,
la doze mari evidențiindu-se respirația de tip Cheyne – Stokes.

                               În urma acțiunii morfinei la nivel diencefalic, se produce

hipotermie datorită inhibării centrului termoreglator; de asemenea are loc
inhibarea ACTH.

                               La nivelul scoarței cerebrale și al talamusului, morfina

determină cele mai importante efecte farmacodinamice ca urmare a
acțiunii analgezice, anxiolitice, euforice și hipnogene. Imediat după
administrarea morfinei apare o fază scurtă de excitație după care durerea
dispare. Totodată, percepția lumii înconjurătoare începe să se diminueze,
apare o stare de euforie, crește puterea de imaginație și dispare voința.
Ulterior, apare o stare de oboseală, apatie, somnolență, scăderea
capacității de  memorare, diminuarea atenției precum și scăderea
capacității fizice și intelectuale.

B) Efectele opioizilor la nivel periferic

                               La nivel cardiovascular, opioidele produc vasodilatație
și deprimarea cordului. La doze foarte mari apare hipotensiune arterială
(fenomen produs prin eliberarea de histamină), bradicardie (în urma
efectului central) și colaps cardiovascular. Vasodilatația cerebrală poate
duce la hipertensiune intracraniană, problemă importantă de sănătate în
cazul pacienților suferinzi de boli neurologice sau accident vascular
cerebral.

                               Efectele obținute de la nivelul aparatului respirator sunt

deprimarea centrului respirator și bradipnee, cu creșterea amplitudinii
respirațiilor. Morfina determină de asemenea deprimarea centrului bulbar
al tusei, fiind cel mai eficient antitusiv, micșorarea secrețiilor bronșice,
bronhspasm ca urmare a eliberării de histamină.

                               Asupra aparatului digestiv, efectele constau în

diminuarea contracțiilor propulsive, urmată de contracția tonică a
sfincterelor și a musculaturii netede, ceea ce determină diminuarea
tranzitului intestinal și apariția constipației dacă opioidele se
administrează timp îndelungat.

                               La nivelul aparatului uro-genital, a fost semnalat

spasmul sfincterului vezical, contracția ureterelor, toate acestea
determinând retenția acută de urină. De asemenea, contracțiile uterine la
gravidă se produc cu o frecvență scăzută iar relaxarea este întârziată.

                               La nivel sanguin, s-a constatat creșterea glucozei, a

catecolaminelor, scăderea consumului de oxigen și a metabolismului
bazal.

Care sunt indicațiile opioidelor?

                               Medicația opioidă este folosită în primul rând în
tratamentul durerilor neoplazice, dar și în durerile non – neoplazice
care sunt de intensitate moderat – severă și în special, care nu răspund la
terapia analgezică de treaptă I și II, în asociere cu spasmolitice și / sau cu
medicație psihotropă.
                     Principalele indicații ale analgezicelor opioide sunt următoarele:

 durerea cronică, fie de etiologie neoplazică, fie de altă

etiologie (durerea nociceptivă – durerea apărută postoperator, boala
artritică, distrugerea tisulară, durerea secundară ischemiei; durerea
neuropatică – nevralgia de trigemen, sindrom de canal carpian,
sciatică, durerea din membrul fantomă, nevralgia postherpetică;
durerea mixtă, nociceptivă și neuropatică).
 durerea acută extrem de severă (edemul pulmonar acut: morfina,
administrată intravenos în caz de dispnee ori disfuncție de ventricul
stâng, duce la obținerea unor efecte favorabile pentru pacient. Încă
nu se cunoaște clar mecanismul de acțiune dar are loc minimizarea
 percepției de scurtare a respirației, diminuarea anxietății, reducerea
rezistenței periferice și a tonusului venos).
 adjuvant în anestezie (analgezie preventivă / preemptive analgesia):
administrarea unei anumite doze de analgezic opioid preoperator
duce la ameliorarea durerii și reducerea anxietății și permite ca în
perioada postoperatorie să se administreze doze mai mici de
analgezice. De asemenea, trebuie îndeaproape monitorizată funcția
respiratorie pentru a putea fi evitat efectul de deprimare
respiratorie. Opioizii se pot injecta în spațiul subarahnoidian sau
epidural cu scopul obținerii unei analgezii de lungă durată; metoda
de administrare cea mai potrivită constă în plasarea unui cateter la
acest nivel și infuzia lentă a opioidului, fără să apară modificări în
ceea ce privește funcția motorie, senzorială sau autonomă.
                     Organizația Mondială a sănătății (OMS) a emis o serie de principii cu referire la scala analgezică. În
durerea acută, inițierea tratamentului (treapta I) se realizează cu analgezice non – opioide. În caz de eșec la această
terapie este permisă trecerea la treapta II, ce constă în asocierea unui opioid (hidrocodonă, oxicodonă) cu un non –
opioid (paracetamol, AINS). Lipsa de răspuns la această treaptă impune trecerea la cea de-a treia treaptă din scara
analgezică, care cuprinde morfina, (opioid agonist complet) sau fentanil ori hidromorfon în cazul contraindicației la
morfină. Atunci când pacienții sunt tratați mai mult de cinci zile cu un opioid este necesară monitorizarea atentă a
acestuia, existând riscul producerii toleranței și a sindromului de abstinență, de aceea dozele trebuie reduse progresiv.

                               Legat de durerea neoplazică, pentru inițierea și

menținerea tratamentului sunt importante trei aspecte, denumite în
literatura engleză „cei trei T”: trial sau titration – doza se
administrează crescător, tailoring – individualizare pe perioada de
menținere a tratamentului, tapering / transitioning – scăderea
progresivă a dozei în cazul în care se dorește oprirea tratamentului cu
opioide. Ghidul EAPC (European Association for Palliative Care) susține
utilizarea codeinei sau tramadolului în treapta II a scălii analgezice și
morfina, oxicodona sau hidromorfona pentru treapta III.

Scala durerii și medicamentele folosite conform European Association for Palliative Care

                               Medicația opioidă are un rol deosebit de important în

ceea ce privește tratamentul durerii, indiferent dacă durerea este acută
sau cronică (de origine neoplazică sau din bolile terminale). Spre finalul
anilor 1990 s-au efectuat diverse studii clinice cu opioizi în cazul multor
patologii cronice, în general având rezultate pozitive cu toate că efectele
nu erau atât de spectaculoase. „Rezultatele evaluării eficacității în aceste
studii au arătat îmbunătățiri relativ mici în controlul durerii, în statusul
funcțional și în calitatea vieții. Aceste studii au inclus o varietate de
indicații, atât forme de durere nociceptivă, cât și neuropatică, și au avut o
durată cuprinsă între patru și 32 de săptămâni, iar dozele utilizate au fost
relativ mici (până la 180 mg de morfină sau echivalent).

                               Având în vedere problemele în creștere referitoare la

supradoze de opioide prescrise la asemenea pacienți, CDC (Centers for
Disease Control and Prevention) a recomandat ca utilizarea opioidelor în
durerea cronică necanceroasă să se facă doar după epuizarea
alternativelor non-opioide, cu teste urinare periodice, cu implicarea unui
specialist în terapia durerii în cazul oricărui pacient care primește mai
mult de 120 mg de morfină sau echivalent și cu colaborarea cu alte
instituții ale statului pentru a se asigura că pacientul nu primește
prescripții similare și de la alți medici.
                     În funcție de acțiunea produsă, utilitatea terapeutică a analgezicelor opioide este diferită. Există de
altfel și caracteristici particulare ale diferitelor analgezice care se doresc a fi cunoscute, beneficiul terapeutic al
administrării lor să fie de necontestat la categoriile adecvate de pacienți.

                               Agoniștii opioizi sunt indicați în general în durerea

moderată și severă. Efectul analgezic se află în strânsă legătură cu doza
administrată și nu prezintă efect de plafon. Dintre agoniștii de referință se
pot trece în revistă următorii: morfina – prototipul agonistului pur de
receptor µ, care este indicată în durerea acută și cronică fiind
administrată prin intermediul a numeroase căi; fentanilul – indicat a fi
administrat sublingual în puseele de durere exacerbată și care nu este
recomandat pacienților naivi la opiacee și nici pentru tratarea durerii
acute; metadona – indicată în tipul de durere care răspunde slab la opioizi
(durerea neuroaptică), deoarece conține doi izomeri, dextro și levo, primul
comportându-se ca antagonist al receptorilor NMDA (N-methyl-D-
aspartate), iar celălalt ca agonist pe receptorii opioizi; hidrocodon – se
administrează numai în forma combinată cu acid acetilsalicilic sau
acetaminofen.

                               Agoniști – antagoniștii prezintă efect de plafon și există

riscul producerii efectelor psihotomimetice mai pronunțate față de
agoniștii puri. Sunt contraindicați la pacienții cu dependență fizică.
Reprezentanții acestei categorii de opioide sunt: buprenorfina (agonist
parțial), butorfanol, dezocina, nalbufina, pentazocina (agoniști –
antagoniști).

                               Un alt tip de opioid este tramadolul, agonist µ care

prezintă un mecanism complex de acțiune ce include și efecte asupra
monoaminelor. Acesta este indicat în durerile moderate și în tipurile de
durere care răspund slab la opioizi (durerea neuropatică).

 Care sunt contraindicațiile opioidelor?

                               Pe lângă numeroasele beneficii obținute în urma
administrării morfinei și în general a opioidelor, există situații particulare
care contraindică utilizarea lor. Principalele contraindicații sunt:

 hipersensibilitate la opioide;
 stări convulsive (epileptice), coma alcoolică;
 hipertensiune intracraniană, traumatisme cranio – cerebrale;
 abdomen acut chirurgical, anterior stabilirii etiologiei;
 diaree infecțioasă înainte de stabilirea etiologiei, colică biliară,
pancreatită acută, afecțiuni inflamatorii intestinale;
 insuficiență hepatică și insuficiență renală;
 hipotiroidie, boala Addison;
 travaliu, în caz de naștere prematură.

 Care sunt efecte adverse ale opioidelor?

                               Odată începută terapia cu analgezice opioide este
imperios necesar de a se menține tot timpul un echilibru între efectul
analgezic puternic pe care acestea îl determină (de altfel și cel mai
important efect farmacodinamic spre care se țintește) și reacțiile adverse
care pot să apară pe parcursul tratamentului.

                               Reacțiile adverse pot sa apară fie la debutul

tratamentului cu morfină (grețuri, vărsături, delir sau confuzie, sedare,
vertij), fie la continuarea tratamentului (constipație, persistența
grețurilor și vărsăturilor, sedare) sau numai ocazional pe parcursul
tratamentului (xerostomie, hipersudorație, retenție acută de urină,
prurit, halucinații, rigiditatea trunchiului). Uneori, se poate produce
hiperalgezie, toxicomanie și dependență în administrare cronică și
depresie respiratorie în administrare acută. Depresia respiratorie apare
numai la doze mari, fiind o reacție adversă de tip toxic, încât poate
produce oprirea respirației și decesul bolnavului prin asfixie; un exemplu
elocvent de moarte ca urmare a depresiei respiratorii ar fi situația
bolnavului cu dureri puternice care pot fi ameliorate extrem de greu și
este necesară administrarea repetată de morfină. În schimb, la
administrarea dozelor obișnuite apare rar și răspunde rapid la
administrarea antagoniștilor.

                               Datorită importanței analgeziei care se obține în urma

administrării morfinei, chiar dacă reacțiile adverse încep să se manifeste
este posibilă continuarea tratamentului cu morfină, dar sub un algoritm
diferit: reducerea dozei de opioid, schimbarea căii de administrare,
alternanța opioidelor, combinarea lor cu medicație adjuvantă pentru a
scădea doza de opioid, tratamentul simptomatic al efectelor secundare.

 Care sunt căile de administrare pentru

opioide?
                               Odată ce indicațiile de tratament au fost
clarificate, următorul pas important este acela de a alege calea de
administrare cea mai convenabilă și mai puțin invazivă pentru a se obține
efectul analgezic cel mai adecvat.

a) Căile neinvazive sunt:

 calea orală: simplă și eficientă, indicată pacienților cu dureri

cronice, efectul analgezic se instalează lent, concentrația plasmatică
maximă se instalează după un anumit interval de timp; în cazul
formelor cu eliberare imediată, efectul maxim se obține la
aproximativ 60 minute de la administrare, iar pentru formele cu
eliberare prelungită efectul apare la 3 – 5 ore de la administrare; nu
este indicată în cazul pacienților cu tulburări de deglutiție ori cu
patologie obstructivă la nivel gastro-intestinal;
 calea transdermică: indicată de asemenea pacienților cu dureri
cronice care nu tolerează forma orală de administrare și care
necesită tratament pe o perioadă îndelungată. fentanilul se găsește
sub această formă, eliberează 25, 50, 75 sau 100 µg/oră. Fiecare
plasture are o durată de acțiune de 72 de ore, dar dată fiind variația
individuală a farmacocineticii pacienților se poate administra și la 48
de ore (cu riscul determinării intoxicației acute cu opioizi în cazul
unor pacienți). Un avantaj ar fi că se poate administra și pacienților
inconștienți;
 calea sublinguală: specifică pentru opioizii puternic
lipofili, fentanil și metadonă. Nu de mult timp există o formă de
fentanil citrat care se absoarbe foarte bine la nivelul mucoasei
sublinguale. Această formă este utilizată în episoadele de durere
exacerbată pe fondul durerii cronice (breakthrough pain),
obținându-se efect analgezic comparabil cu administrarea
intravenoasă a morfinei. De asemenea, pot fi administrate
sublingual și soluții injectabile pacienților aflați în stare terminală, la
care calea orală nu poate fi folosită.
 calea intrarectală: simplă, relativ ușor de administrat
tratamentul, cu deosebirea că absorbția poate fi diferită în funcție
de nivelul la care este plasat supozitorul (în ⅓ superioară a rectului,
unde vascularizația este portală sau în segmentul inferior, unde
vascularizația este sistemică). Este indicată la pacienții care nu pot
primi tratamentul cu opioide pe cale orală sau la cei cu complianță
redusă.
 calea inhalatorie: utilizată pentru episoadele de exacerbare a
durerii apărute pe fondul durerii cronice, există spray nazal pentru
administrarea butorfanolului însă practic toate medicamentele
lipofile se absorb pe această cale.

b) Calea invazivă reprezintă calea parenterală. Aceasta determină instalarea rapidă

a efectului analgezic, fiind indicată pacienților care au nevoie de doze mari de opioide și
pacienților la care calea orală este contraindicată.
  administrarea subcutanată: medicația opioidă poate fi
administrată pe această cale fie intermitent, la intervale de 8 ore
între ele, fie continuu prin intermediul unui cateter plasat
subcutanat la nivel subclavicular, toracic anterior sau abdominal. De
asemenea a fost elaborată recent metoda analgeziei controlate de
pacienți (PCA) cu ajutorul unor pompe computerizate, folosite în
special în durerea postoperatorie și în episoadele de durere
exacerbată pe fondul unei dureri cronice. Dozele ce trebuiesc
administrate sunt deja stabilite astfel încât nu poate apărea
supradozarea. Trebuie evitată apariția infecțiilor la locul de injectare
prin metode de antisespsie adecvate;
 administrarea intramusculară: indicată doar în cazul pacienților
cașectici sau a celor aflați în colaps cardio-vascular când altă
metodă de administrare nu este accesibilă;
 administrarea intravenoasă: folosită intraspitalicesc, în timpul
crizelor dureroase sau în situația când este necesară administrarea
unei game mai largi de medicamente ori în cazul pacienților
cunoscuți cu coagulopatii, circulație periferică proastă, edeme
generalizate;
 administrarea pe cale spinală: indicată în special, pacienților
care necesită doze mari de opioizi, pacienților la care efectele
sistemice secundare sunt intolerabile (somnolență marcată,
vărsături importante), pacienților aflați în stare terminală și
pacienților cu dureri neuropatice (în acest caz se poate asocia un
analgezic opioid și un anestezic).

                               Odată stabilită calea adecvată de administrare, etapa

care urmează constă în stabilirea și ajustarea dozelor de opioid necesare
(doza inițială, doza de „salvare”, doza de menținere în cursul
tratamentului).

                     Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă (AEIP) a stabilit ca morfina să reprezinte opioidul ce
trebuie ales prima dată când se dorește inițierea unui tratament cu opioide.

                               În administrarea orală, dozele stabilite sunt

următoarele:
a) doza inițială:

 în cazul pacienților „naivi” la opioizi, cu durere severă, sunt

recomandați opioizii puternici în doze echivalente de 5 mg morfină
parenterală la 3 – 4 ore; echivalarea dozelor se face pe baza
tabelelor speciale de echianalgezie;
 pentru pacienții aflați sub tratament cu un opioid mai slab sau cu un
opioid de treapta a doua, este necesară continuarea dozei de
morfină 10 mg, la interval de 4 ore pe zi;
 episoadele de durere exacerbată sunt tratate cu o doză de „salvare”
similară dozei de morfină care se administrează în mod obișnuit la 4
ore interval;
  pentru morfina cu eliberare imediată efectul apare în maxim 30 de
minute de la administrare, fiind indicată pacienților care au nevoie
de stabilirea rapidă a dozei adecvate de opioid;
 există și o formă de administrare cu eliberare prelungită, morfina
sulfat 15 mg la 12 ore; este indicată în inițierea terapiei la pacienții
„naivi”, cu precizarea de a asigura și o rezervă de morfină cu
eliberare imediată dacă este necesar;
b) doza de salvare:

                               Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă susține

indicația de a se administra în caz de necesitate, aceeași doză de opioid
care se administrează în mod normal la intervalul de 4 ore. Părerile sunt
diferite, unii autori susțin ca doza să fie doar 25 – 50% din doza uzuală de
4 ore, alții dintre ei sunt de părere ca atunci când este necesar, doza de
opioid să fie administrată odată la 4 ore, în procent de 2 – 5% din doza
zilnică;
c) ajustarea dozei pe parcursul tratamentului:

                               Pentru obținerea unei analgezii adecvate este necesar

ca doza de opioid să fie continuu ajustată de-a lungul
tratamentului (datorită toleranței care se poate instala la efectul analgezic
al opioizilor). Doza se va crește treptat cu anumite procentaje din doza
uzuală, cel mai adesea se crește cu 30 – 50% pentru a se obține din nou
analgezia eficientă dar sunt cazuri când durerea este severă, motiv pentru
care se crește cu 100% (în absența semnelor de toxicitate la opioizi).

                               Există și un alt mod de ajustare a dozei, în general

pentru pacienții care au primit atât doza uzuală la interval de 4 ore cât și
doze de „salvare” în situațiile de durere exacerbată. În cazul acestora se
poate calcula doza total administrată pe 24 de ore (dozele uzuale din 4 în
4 ore + dozele suplimentare) după care se convertește în alte doze
parțiale ajustate (se va ține cont și de doza disponibilă din comerț pentru
a se administra un număr cât mai mic de comprimate zilnic).

                               Ajustarea dozei se realizează cel mult o dată pe zi

întrucât sunt necesare 20 – 24 de ore pentru ca morfina să ajungă la o
concentrație de echilibru. Pentru morfina cu eliberare controlată, dozele
se ajustează la aproximativ 48 de ore, acesta fiind intervalul de timp
necesar pentru a atinge nivelul stabil; în caz de necesitate, se pot
administra în plus doze  de salvare.

                               În administrarea parenterală, se stabilesc

următoarele doze:
a) doza inițială:
  pentru pacienții cu stare de sănătate bună care primesc pentru
prima dată tratament cu opioizi, doza de morfină (administrată
intravenos sau subcutanat) este de 1 mg/oră;
 pentru pacienții cu stare de sănătate alterată, care de asemenea
sunt „naivi” la opioizi, la pacienții cu insuficiență renală ori pacienții
vârstnici, doza eficientă de morfină este de 0,5 mg/oră;
 există și alți opioizi care sunt echivalenți ai morfinei administrată
subcutanat, hidromorfonul – 0,2 mg și Fentanil 20 – 25 µg
echivalează 1 mg de morfină/oră;

                               Este indicat ca dozele parenterale să fie ajustate

continuu până la obținerea analgeziei eficiente. În timpul ajustării,
Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă susține ideea că dozele pot
fi administrate la fiecare 15 minute.
b) doza de salvare:

                               Poate fi stabilită în funcție de răspunsul fiecărui pacient

în parte. Atunci când durerea este ameliorată mai puțin de 50%, doza de
salvare se dublează. Când reducerea durerii depășește 50% dar nu
dispare în totalitate, se cresc dozele cu 50% față de doza inițială.
c) ajustarea dozei pe parcursul tratamentului:

                               Similar cu ajustarea dozelor pentru administrarea orală,

pentru calea parenterală, intervalul de timp pentru obținerea
concentrației de echilibru în cazul morfinei și hidromorfonului este de 20 –
24 de ore, iar pentru fentanil timpul este de 5 ore.

                               Este deosebit de importantă stabilirea unei strategii

terapeutice în funcție de modificările circadiene ale durerii, aceasta se
poate accentua după-amiaza sau dimineața foarte devreme. Din acest
motiv, noaptea ar putea fi administrată o doză mai mare de morfină cu
eliberare prelungită și o doză mai mică ziua, în contrast cu administrarea
în timpul zilei a unei doze crescute de morfină cu eliberare imediată.

                               În cazul durerii acute care necesită atingerea unei

concentrații optime într-un timp mai limitat, fie se administrează doze mici
și frecvente în perioade mai mici de timp decât timpul de înjumătățire, fie
se administrează doze crescătoare la intervale regulate.

 Care sunt principalii reprezentanți ai

analgezicelor opioide?
                               În cele ce urmează, voi prezenta caracteristicile
principalilor reprezentanți ai opioidelor.

1) Morfina
Mecanism de acțiune
 Agonist µ puternic;

 Prima opțiune terapeutică în durerea nociceptivă severă;

Indicații
 Dureri acute și cronice severe: infarct miocardic acut, cancer,
traumatisme, durerea din edemul pulmonar acut.

 Hipersensibilitate la morfină și alte opioide;

 Hipertensiune intracraniană;
 Stări convulsive;
 Abdomen acut chirurgical, înainte de stabilirea etiologiei;
 Afecțiuni inflamatorii intestinale;
Contraindicații
 Insuficiență hepatică;
 Insuficiență renală;
 Hipotiroidism;
 Pancreatită acută.

 Hipotensiune arterială;
 Bradicardie;
 Palpitații;
 Aritmii;
 Depresie respiratorie;
 Euforie;
 Disforie;
Efecte adverse  Dependență;
 Constipație;
 Spasm al căilor biliare;
 Mioză;
 Rash cutanat;
 Prurit;
 Șoc anafilactic.

Mod de administare
 per os:

a) preparate cu eliberare normală: 10-60 mg la 4 ore, cu creșterea dozei în

trepte de 25% până la 50% la 18-24 ore, până la obținerea unei analgezii
eficace; în administrarea cronică se administrează doze mai mari de 500 mg
la 4 ore; dozele nocturne vor fi de 1,5-2 ori mai mare decât dozele din
timpul zilei;

b) preparate cu eliberare prelungită: 15-200 mg la 8-12 ore, în asociere cu

un opioid cu efect de scurtă durată pentru episoadele de durere exacerbată;
 intrarahidian: 10-20 mg la 4 ore interval;

subcutanat: 2,5-20 mg la 4 ore (la copii 0,05-0,2 mg/kg corp, până la

maxim 15 mg);

intravenos lent (se administrează în 4-5 min sau 2 mg/min): 2,5-15 mg la

4 ore (la copii 0,05-0,2 mg/kg corp, până la maxim 15 mg), diluția a 20 mg
cu 100 ml ser fiziologic (0,2 mg/ml);

intraarticular: 0,5-1 mg diluat în 40 ml ser fiziologic sau bupivacaină

0,0625-0,25%

epidural în bolus: durere acută 2-5 mg/zi (40-100 µg/kg corp/zi), diluată în
10 ml ser fiziologic sau anestezic local; durere cronică 2-10 mg o dată sau
de două ori pe zi;

intratecal: bolus 0,1-1 mg/zi (2-20 µg/kg corp); perfuzie (durere cronică

neoplazică) inițial 0,2-2 mg/zi, apoi doză de întreținere 0,1-10 mg/zi;

PCA: intravenos în bolus 0,5-3 mg (10-60 µg/kg corp), sau în perfuzie 0,5-

10 mg/oră (15-200 µg/kg corp/oră); epidural în bolus 0,05-0,2 mg (1-4
µg/kg corp), sau în perfuzie 0,1-0,4 mg/oră (2-8 µg/kg corp/oră);

 2) Metadona

Mecanism de acțiune  Agonist µ puternic, antagonist al receptorilor NMDA, precum și al

transportorilor de recaptare a monoaminelor;

 Durerea cronică severă de origine canceroasă și noncanceroasă;

Indicații
 Tratamentul adicției la morfină și derivații săi;
 Migrena severă, refractară la alt tratament.

 BPOC;
 Astm bronșic;
 Hipertensiune intracraniană;
Contraindicații  Sarcină și alăptare;
 Copii sub 18 ani;
 Pacienți a căror durere oscilează în intensitate.

Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

Mod de administare
 Analgezie: – per os / intramuscular / subcutanat: 2,5-10 mg la 3-4
 ore (sau 0,05-0,1 mg/kg); apoi doza de întreținere 5-20 mg la 6-8 ore
(sau 0,1-0,4 mg/kg);
 Tratamentul dependenței la morfină și derivați: per os: 15-40 mg/zi,
apoi 20-120 mg/zi.

 3) Hidromorfon

Mecanism de acțiune  Agonist µ puternic, de 5-10 ori mai puternic decât morfina;

 Durere cronică canceroasă sau necanceroasă;

 Durere postoperatorie;
Indicații  Durere acută;
 Antitusiv.

Contraindicații
 Comune pentru toate opioidele

Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

 per os: analgezic 2-4 mg la 4-6 ore; antitusiv 0,5-1 mg la 3,4 ore;
 intramuscular / subcutanant: 2-4 mg (0,04-0,08 mg/kg corp) la 4-6
ore;
 intrarahidian: 3 mg la 6-8 ore;
 intravenos lent: 0,5-2 mg (0,01-0,04 mg/kg corp), diluție 5 mg în
100 ml ser fiziologic (50 µg/ml);
 intratecal: 0,1-0,2 mg (2-4 µg/kg corp);
Mod de administare
 epidural: în bolus: 1-2 mg (20-40 µg/kg corp) diluate în 10 ml ser
fiziologic sau într-un anestezic local; în infuzie: 0,15-0,3 mg/oră (2-
3,5 µg/kg corp/oră), diluție 5 mg în 100 ml anestezic local sau ser
fiziologic (50 µg/ml);
 PCA: bolus intravenos: 0,1-0,5 mg (2-10 µg/kg corp); perfuzie
intravenoasă: 0,1-0,5 mg/h; bolus epidural: 0,15-0,3 mg (3-6 µg/kg
corp); perfuzie epidurală: 0,15-0,3 mg/h.

4) Oximorfon

Mecanism de acțiune
 Agonist opioid sintetic, derivat fenantrenic;

Indicații
 Durerea canceroasă sau necanceroasă;
  Durerea acută.

Contraindicații
 Comune pentru toate opioidele

Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

 subcutanat / intramuscular : 0,5-1,5 mg la 4-6 ore;

Mod de administare
 intravenos: 0,5 mg la 4-6 ore;
 intrarahidian: 5 mg la 4-6 ore.

5) Fentanil

Mecanism de acțiune
 Agonist opioid, derivat de fenilpiperidină;

 Dureri intense, cronice;

Indicații  Neuroleptanalgezie, în combinație cu droperidol.

 Pacienții tratați cu IMAO necesită o pauză de cel puțin două

săptămâni între tratamente;
Contraindicații  Miastenia gravis;
 Copii sub 2 ani.

Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

Mod de administrarare
 sublingual: 200-400 µg (la adult: maxim 5 µg/kg corp, la vârstnic:
2,5-5 µg/kg corp) la 4-6 ore;
 sistem transdermic (plasture, patch): inițial 25-50 µg/oră; apoi
25-100 µg/oră;
 intravenos / intramuscular: 25-100 µg (0,7-2 5 µg/kg corp) diluție
a 500  µg în 100 ml ser fiziologic (5 µg/ml);
 epidural: în bolus: 50-100 µg (1-2 µg/kg corp) diluate în 15-20 ml
anestezic local sau ser fiziologic; în perfuzie: 10-60 µg/oră (0,2-0,7
µg/kg corp/oră), diluție a 100-500 µg în 100 ml anestezic local sau
ser fiziologic (1-5 µg/ml);
 intratecal: în bolus: 5-20 µg (0,1-0,4 µg/kg corp);
 PCA: intravenos: bolus 15-75 µg (0,3-1,5 µg/kg), infuzie 15-100
µg/oră (0,3-2 µg/kg/oră), interval liber 3-10 minute; epidural:
bolus  4-8 µg (0,08-0,16 µg/kg), infuzie 5-10 µg/oră (0,1-0,2
 µg/kg/ora), interval liber 10 minute;

6) Sufentanil

 Agonist opioid, derivat de fenilpiperidină, analgezic de 5-7 ori

Mecanism de acțiune
mai puternic decât fentanilul, dar cu durată de
acțiune mai scurtă;

 Durerea cronică canceroasă sau necanceroasă;

Indicații  Durerea acută.

 Travaliu – traversează ușor bariera fetoplacentară și poate produce

Contraindicații depresie respiratorie la nou-născut;

Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

 intravenos / intramuscular: 10-30 µg (0,2-0,6 µg/kg corp), diluție

a 500 µg în 100 ml ser fiziologic (5 µg/ml);
 intranazal: 1,5-3 µg/kg corp, soluția injectabilă nediluată;
 epidural: în bolus: 10-50 µg (0,2-1 µg/kg corp), diluate în 15-20 ml
Mod de administrare anestezic local sau ser fiziologic; în perfuzie: 5-30 µg/oră (0,1-0,6
µg/kg corp/oră), diluție a 100 µg în 100 ml anestezic local sau ser
fiziologic (1 µg/ml);
 intratecal: 1-10 µg (0,01-0,02 µg/kg corp);

7) Meperidina

 Agonist opioid sintetic cu potență analgezică de 1/10 din

Mecanism de acțiune potența analgezică a morfinei;

 Durere moderată și severă;

 Medicație preanestezică;
Indicații  Situații de durere moderată și severă care implică spasmul
musculaturii netede și viscerale.

Contraindicații
 Comune pentru toate opioidele
 Efecte adverse
 Comune pentru toate opioidele

Analgezie:

 per os / intramuscular / subcutanat: 50-150 mg (1-3 mg/kg corp)

la 3-4 ore;
 intravenos lent: 25-100 mg (0,5-2 mgkg corp) la 3-4 ore, diluție
100 mg în 50 ml ser fiziologic (2 mg/ml);
 epidural: în bolus: 50-100 mg (1-2 mg/kg corp) diluate în 10 ml ser
fiziologic sau într-un anestezic local; în perfuzie: 10-20 mg/oră (0,2-
Mod de administrare
0,4 mg/kg corp), diluție 100-500 mg în 50 ml anestezic local sau ser
fiziologic (2-10 mg/ml);
 intratecal în bolus: 1-50 mg (0,2-1 mg/kg corp) soluție 5% (50 mg /
ml); în infuzie: 5-10 mg / oră (0,1-0,2 mg / kg corp / oră).

Preoperator:

 intramuscular / subcutanat: 50-100 mg, cu 30-90 minute înainte

de anestezie.

8) Codeina

Mecanism de acțiune
 Agonist opioid fenantrenic utilizat ca analgezic și antitusiv

 Dureri acute sau cronice, de etiologie canceroasă sau necanceroasă,

Indicații
de intensitate moderată sau severă;
 Calmarea tusei iritative.

 Hipersensibilitate la codeină și la alți derivați opioizi;

 Afecțiuni pulmonare;
 Hipertensiune intracraniană;
Contraindicații
 Insuficiență hepatică;
 Insuficiență renală;
 Hipotiroidism;
 Sarcină.

 Consumul cronic de codeină în doze mari poate determina

Efecte adverse instalarea dependenței la acest drog;

Mod de administrare
Analgezic:
  per os / intramuscular / intravenos / subcutanat: 15-60 mg (0,5
mg / kg corp) la 4 ore, oral; doza maximă 120 mg / zi.

Antitusiv:

 per os / intramuscular / intravenos / subcutanat: 10-20 mg (0,3

mg / kg) la 4-6 ore; doza maximă zilnică 120 mg.

9) Buprenorfina

 Agonist µ opioid parțial, analgezic puternic, cu acțiune analgezică

de 30 ori mai intensă decât morfina.
 Administrarea de naloxon la pacienții aflați sub terapie de lungă
durată cu buprenorfină nu declanșează sindrom de abstinență;
Mecanism de acțiune buprenorfina poate declanșa sindrom de abstinență la pacienți care
primesc tratament cronic cu opioizi;
 Depresia respiratorie la buprenorfină nu răspunde la tratament cu
naloxon.

 Durere moderată și severă (postoperator, cancer, nevralgie de

trigemen, traumatism, colică nefretică, infarct miocardic);
Indicații  Revenire din anestezia cu fentanil;
 Detoxifiere în cazul intoxicației cronice cu morfină, heroină etc.

 Hipersensibilitate;
Contraindicații
 Sarcină;
 Vârsta sub 13 ani.

Efecte adverse
 Comune tuturor opioizilor;

Mod de administrare
Analgezie:

 sublingual / intramuscular / intravenos: 0,3-0,6 mg (6-12 µg /

kg) la 6-8 ore;
 intravenos perfuzie 25-250 µg / oră;
 epidural în bolus: 50-60 µg (1 µg / kg), diluate în 10 ml anestezic
local sau ser fiziologic; în perfuzie: 5-50 µg / oră, diluția a 500 µg
în 100 ml anestezic local sau ser fiziologic (5 µg / ml);
 Detoxifiere

 sublingual: 0,6-8 mg/zi;

10) Naloxon

Mecanism de acțiune
 Antagonist opioid neselectiv;

 Intoxicație acută cu narcotice;

Indicații
 În cazul depresiei respiratorie de etiologie neprecizată, în scop
diagnostic și terapeutic (de elecție).

 Depresie respiratorie de etiologie precizată nonopioidă;

Contraindicații  Sarcină și alăptare;

 Hipertensiune, tahicardie, aritmii, hipotensiune arterială;

 Edem pulmonar;
Reacții adverse  Tremor, dispariția analgeziei, convulsii;
 Greață, vomă.

Intoxicația acută cu agoniști opioizi (depresie respiratorie sau supradozare):

 intravenos (intramuscular / subcutanat când calea

intravenoasă este inabordabilă):
 adulți: 0,1-2 mg. Se poate repeta la 2-3 min., până la o doză totală
de 10 mg. Aceeași doză se poate administra și în perfuzie
intravenoasă lentă.
 copii: 0,01 mg / kg corp. Se poate crește doza la 0,1 mg/kg corp.
 nou-născuți: 0,01 mg / kg corp, în vena ombilicală (i.m. sau s.c., în
cazul în care calea i.v. este inabordabilă). Se poate repeta la 2-3
Mod de administrare
min. Dacă este cazul, doza poate fi repetată la interval de 2-3 ore,
dar nu mai mult de 3 administrări succesive.
Profilaxia și tratamentul RA la opioide:

 intravenos / intramuscular / subcutanat: bolus 0,1-0,4 mg

 intravenos perfuzie: 50-250 µg / kg / oră (1-5 µg / kg / oră);
Șoc septic:

·       i.v.: bolus 30 µg / kg; perfuzie: 30-200 µg / kg / oră.