MEDICAMENTE ANTIFUNGICE

REFERAT
 INTRODUCERE

Infecțiile fungice reprezintă un capitol important al patologiei infecțioase, incidența acestora

crescănd considerabil ca urmare a utilizării pe scară largă a antibioticelor, corticosteroizilor,
citostaticelor și a medicamentelor imunosupresoare.

Incidența infecțiilor fungice severe este în creștere si cu creșterea transplanturilor, a

procedurilor invazive (proteze valvulare, catetere centrale), a incidenței HIV/ SIDA și a speranței
de viață în cadrul afecțiunilor neoplazice.

Medicamentele antimicotice sunt o clasă de produse farmaceutice direcționate împotriva

infecțiilor fungice (cu „ciuperci”). Unele substanțe antimicotice sunt:

 fungicide (distrug microorganismul),
 fungistatice (îi opresc creșterea și reproducerea).

Antifungicele sunt mai frecvent utilizate sub formă de:

 Soluții topice, pentru tratamentul micozelor superficiale (creme, geluri, șampoane)

 Formule cu administrare orală, utile în unele infecții superficiale și în infecții sistemice
dar si cu administrare intravenos în infecții sistemice.

Antifungicele funcționează prin blocarea anumitor procese vitale în celulele fungice – sinteza
proteinelor, a ADN-ului sau a peretelui celular.

În prezent, există o gamă variată de medicamente antifungice clasificate după modul de

acțiune, după cum urmează:

 Azoli – inhibă enzime specifice din sistemul citocromului P450, responsabile cu

transformarea lanosterolului în ergosterol, compus necesar sintezei membranei
plasmatice a fungilor. Ca și rezultat, precursorii ergosterolului se acumulează în
celulă și interferă cu permeabilitatea membranară și activitatea enzimatică a celulei.
Rezultă dezorganizarea celulară marcată și oprirea dezvoltării și reproducerii
fungului.
  Inhibitori ai biosintezei ergosterolului de tipul alilaminelor - consecința
administrării lor este similară azolelor, acumularea de precursori ai ergosterolului.
Aceste substanțe blochează enzima squalen-epoxidaza, aflată în afara sistemului
citocromului P450.

 Poliene – acționează prin legare la nivelul membranei celulare, determinând

modificarea structurii și a permeabilității membranei fungice prin legarea selectivă de
ergosterol Conținutul plasmatic vital părăsește celula, iar microorganismul este
distrus.

 Antimetaboliți – reprezentați de molecule mici analoage matriței ADN, determinând

o sinteză incorectă a moleculelor de AND. Sunt transformat în cadrul celulei fungice
în 5-fluorouracil, cu activitate citostatică. Interferă cu sinteza de ARN și ADN a
celulei, prevenind producția unor proteine vitale.

 Inhibitorii sintezei glucanului din compoziția peretelui celular fungic - prin

blocarea enzimei β-1, 3-D-glucan sintaza. Peretele devine fragil și susceptibil la liză
prin mecanism osmotic.

 Derivați de benzofuran - opresc diviziunea celulară prin interferarea cu

polimerizarea microtubilor, necesară pentru formarea fusului de diviziune. În plus, se
leagă de ARN și interferă cu producția de acizi nucleici și cu sinteza pereteluim, în
cazul fungilor filamentoși

 Alte antibiotice antifungice sistemice – din această clasă face parte griseofulvina,
care acționează la nivelul fusului mitotic, determinând alterarea polimerizării
microtubulilor citoscheletului fungic.

Antifungice clasificate dupa locul si modul de actiune precum si clasa de medicamente:

 ACȚIUNE PE PERETE CELULAR SAU MEMBRANĂ CELULARĂ

 Inhibitori ai ergosterolului
 Amine terțiare (inhibitori ai scualen-epoxidazei)
 Alilamine
 Topic:
 Naftifină  
 Terbinafină
 Sistemic:
 Terbinafină
 Benzilamine
 Topic: 
 Butenafină
 Azoli (inhibitori ailanosterol-14α-demetilazei)
 Imidazoli
 Topic:
 Bifonazol, Butoconazol, Cisconazol, Clemizol, Clonidazol,
Clormidazol,Clotrimazol,Croconazol, Eberconazol,Econaz
ol,Fenticonazol, Flutrimazol,Izoconazol,Ketoconazol,Lulic
onazol, Miconazol,  Neticonazol, Omoconazol, Oxiconazol,
Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol
 Sistemic:
 Ketoconazol (utilizare restrânsă)
 Triazoli
 Topic:
 Efinaconazol, Fluconazol, Fosfluconazol, Terconazol
 Sistemic:
 Fluconazol, Hexaconazol, Isavuconazol, Itraconazol,
Posaconazol, Voriconazol
 Necunoscut:
 Albaconazol, Ravuconazol
 Tiazoli
 Topic:
 Abafungină
 Macrolide polienice (legare de ergosterol)
 Topic:
 Natamicină  Nistatină
 Sistemic:
 Amfotericină B
 Altele: Amorolfină (morfolină), Candicina

 Inhibitori ai β-glucan-sintetazei -
 Echinocandine:
 Anidulafungină
 Biafungină
 Caspofungină  
 Cilofungină  
 Micafungină

 ACȚIUNE INTRACELULARĂ

 Inhibitori ai timidilatisintetazei: Flucitozină

 Inhibitori mitotici: Griseofulvină
 Inhibitori ai aminoacil-ARNt-sintetazei: Tavaborol

 ALTELE:
 Lomofungin, Lydimycin, Ambruticin, Sinefugin, Acid propionic, Acid caprilic, Acid
undecilenic, Triacetina,Acid salicilic, Paraclormetaxilenol, Haloprogin, Buclosamide,
Tolnaftat, Loflucarban, Ciclopiroxalamina, Ciclopirox olamină, Disulfură de seleniu,
Iodură de potasiu, Pentamidină, Sulf, Tiosulfat de sodiu, Tolciclat, Violet de gențiană
Un departament de dermatologie și alergologie, Universitatea Ludwig Maximilians, Munchen;
impreuna: cu Departamentul de Dermatologie, Universitatea Eberhard Karls, Tübingen; alaturi
de:York Pharma AG, Homberg, d BaFuS GmbH, Ratingen și de Cercetarea fungicidelor biologie
Fungicide, Bayer Crop Science AG, Monheim, Germania, au studiat Abafungin-ul (registrul
serviciilor de rezumate chimice nr. 129639-79 / 8). Acesta este primul membru al unei clase noi
de antifungice sintetice compuși, arilguanidine. A fost sintetizat pentru prima dată la Bayer AG,
Leverkusen, Germania și acțiunea sa antifungică a fost descoperita în timpul screeningului
cu receptor H 2 - antago- pe structura famotidinei. Pentru a obține o perspectivă în modul său de
acțiune și activitate antifungică, au facut diverse teste, au fost efectuate cu diferiți patogeni
fungici in vitro. Abafungin s-a dovedit a avea activ antifungic puternic. Mai mult, studiile
privind modul de acțiune au sugerat că abafungin își exercită activitatea antifungică, indiferent
de patogenii sunt în creștere sau în stare de repaus. O țintă de abafungin s-a dovedit a fi inhibarea
transmetil-ationarea în poziția C-24 a lanțului lateral sterol, catalizată de enzima sterol-C-24-
metiltransferaza. A doua, Abafungina pare să fie un efect direct asupra ciupercilor
membrana celulara. Caracteristicile observate ale abafungin indică faptul că abafungin ar putea fi
o anvergură promițătoare agent tifungic care definește o nouă clasă de antimicotice:

“În ultimele decenii, infecțiile fungice au crescut, în special la pacienții cu imunodeprimare.

Ținta multora dintre acestea medicamente antifungice este biosinteza ergosterolului. Ergosterolul
este una dintre componentele cheie ale membranei celulare fungice. Ca principal sterol al
drojdiilor și al altor ciuperci, este necesar pentru creșterea celulelor și funcționarea normală a
membranei. Servește ca un bioregulator al fluidității membranei, asimetria și integritatea
membranei și contribuie la funcția corectă a enzimelor legate de membrane. Calea de biosinteză
a ciupercilor a fost un obiectiv major de cercetare și dezvoltare a medicamentelor antifungice.
Alte ținte sunt direct legate de membrana celulară, sinteza de aminoacizi sau peretele celular.
 Terbinafina este medicamentul principal din clasa alilaminelor. Prezintă un mod de acțiune în
primul rând fungicid. Atacă o gamă largă de dermatofite și mucegaiuri dar prezintă o activitate
mai scăzută împotriva drojdilor. Terbinafina acționează asupra biosintezei fungice de ergosterol
prin inhibarea specifică și selectivă a epoxidazei fungice squalene. Acest lucru duce la
acumularea intracelulară de squalen și previne sinteza lanosterolului. Afinitatea sa față de
citocromul P 450 este mai mică decât cea a azolilor. În consecință, terbinafină arată o
interacțiune mai mică în co-medicație în comparație la azole.
 Griseofulvinul benzofuran este unul dintre cele mai vechi medicamente antifungice
administrate sistemic și a fost folosit din 1959. Griseofulvina este sintetizată de Penicillium
griseofulvum și alte specii de Penicillium. Activitatea sa este limitată la dermatofite.
Interacționează cu microtubuli și inhibă mitoza celulelor fungice. În ifa de dermatofite,
griseofulvina provoacă caracterul „curling efect'. Chiar și folosind ultramicrosize griseofulvin,
sunt mai bine absorbite, ratele de vindecare pentru onicomicozele unghiilor ! 40% în ciuda
tratamentului peste un an sau mai mult .
 Caspofungina influențează peretele celular fungic prin interferența cu sinteza de - (1,3) - D
-glucan. Aceasta acționează fungicid asupra drojdiilor și fungistatic asupra Aspergillus spp.
 Azolii sunt compuși antifungici cu inele cu cinci membri, care conțin fie doi (imidazoli) fie trei
atomi de (triazoli) de azot. Imidazolii majori sunt calea biosintetică ergosterol, 14 -reductază și
clotrimazol, miconazol și ketoconazol. Triazolii majori sunt itraconazolul, fluconazolul și
voriconazolul. Obiectivul principal al azolilor este membrana celulelor fungice. Inhibarea
citocromului P 450 3A-lanosterol dependentă de 14-demetilază duce la acumularea de 14
metilsterol și epuizarea ergosterolului. În plus, azolii pot inhiba unele enzime ale lanțului
respirator fungic .
 Ciclopirox olamina și piroctona olamină sunt de actualitate antifungice aparținând clasei
hidroxipiridone. Modul lor de acțiune nu este bine înțeles Studiile anterioare au raportat că aceste
medicamente se leagă ireversibil de compușii intracelulari și acționează fungicid prin
interacțiunea cu metabolismul fierului, activitatea metabolică și accesibilitate la oxigen.
 Amorolfina este principalul medicament din clasa morfolinelor. Acesta interacționează cu cel
puțin două enzime ale 7-8 -izomeraza, ceea ce duce la inhibarea biosintezei ergosterolului la
diferite niveluri .
 Amfotericin B și nistatină, care aparțin antimicotice polienice, construiesc în principal
complexe cu ergosterol. Aceasta duce la dezorganizarea celulelor fungice membrana si formarea
porilor specifici compusi din mici agregate de medicamente polenene. Permeabilitatea crescută a
membranei duce la depolarizare și pierderea proteine, nucleotide și alți compuși]. Amfotericina
B se leagă nespecific și de alți steroli, de ex. colesterol, care reprezintă o mare parte din
toxicitatea sa.
 5-flucitozina pirimidină halogenată este un antimetabolit al citozinei. Este preluată selectiv de
o citozină permează. Intracelular, este deaminat la 5-fluorouracil (5-FU). 5-FU este fosforilat și
încorporat în ARN, unde provoacă miscoding. În plus, 5-FU este transformat în deoxinucleozida
sa, care inhibă timidilat sintaza și prin urmare sinteza ADN. Din cauza unei generații rapide de
rezistență nu este folosit în monoterapie.
 Tiocarbamatele, cum ar fi tolnaftatul, precum și alilaminele, funcționează prin inhibarea directă
a epoxidazei squalene microsomale în biosinteza ergosterolului, ceea ce duce la o acumulare de
squalene .
 Din păcate, rezistența la medicamentele antifungice mai vechi are a câștigat din ce în ce mai
multă importanță în anii trecuți. Prin urmare, încă sunt necesari noi agenți antifungici compuși
activi particulari care pot să nu producă foarte repede dezvoltarea rezistenței. Cu toate acestea,
dezvoltarea rezistenței este mai probabilă, dacă este un antifungic agentul inhibă o singură
funcție esențială a agentului patogen, de exemplu. reproducere fungică sau sinteză de membrană.
În particular, noi antifungice care vizează mai multe funcții ale ciuperca simultan este nevoie
urgentă.  Raportăm acum la datele in vitro ale unui nou promițător substanță, care va fi probabil
introdusă în terapia antifungică în viitorul apropiat.
Abafungin, a fost sintetizat la Bayer AG, Leverkusen, Germania, cu ceva timp în urmă. Acesta a
fost detectat în timp ce Bayer a efectuat teste de screening în căutarea de antagoniști ai
receptorului H 2, folosind famotidina ca structură de plumb. Abafungina este un compus
aparținând unei noi clase de arilguanidine microbiocide. Structura sa chimică diferă de la
antifungice existente, inclusiv azole.
Antifungice polenice precum amfotericina B și nistatina sunt cunoscute că acționează prin
complexarea sterolilor, ceea ce are ca rezultat un efect letal prin formarea porilor
transmembranari; interacțiunea dintre amfotericină B și ergosterol pare să fie mai favorabilă
pentru formarea porilor decât cea dintre amfotericină B și colesterol. Componentele celulare,
cum ar fi potasiu și ATP, se descoperă că se scurg prin acești pori. Deoarece pot exista efecte
similare de scurgere observat în culturile de C. albicans tratate cu abafungină, este ca a însumat
că o interacțiune specifică a acestui nou compus cu fosfatidilserina duce la membrana observată
scurgeri și la pierderea capacității de a forma colonii. Scurgerea componentelor celulare esențiale
devine letală eveniment numai dacă celulele nu sunt în măsură să compenseze afectarea
membranei. Iwatani și colab. au demonstrat că benzilamina butenafină induce eliberarea de
componente celulare fosforilate de la C. albicans celule la 12,5 mg / l. Aceștia reclamă o
activitate fungicidă la 50 de ani mg / l. Cu toate acestea, potrivit propriilor date, folosind 100
mg / l butenafină, o reducere a numărului inițial de celule de C. în interior au apărut albicani cu
un singur ordin de mărime 48 ore. Cu abafungin am demonstrat fungicid activitate împotriva
celulelor în creștere și în repaus, cu o reducere a numărului inițial de celule de cel puțin două sau
trei ordine de mărime înăuntru! 1 h la concentrația care induce scurgeri de componente celulare”
( autori prof. Dr. K. Schaller, Dr.Polak (https://www.karger.com/Article/Pdf/142334))