FARMACOLOGIA ANALGEZICELOR OPIOIDE ŞI NEOPIOIDE

Principalele clase de analgezice (antalgice) utilizate în terapeutică, sunt:

 analgezice opioide (morfinomimetice), cu acţiune la nivelul SNC, favorizând
procesele care controlează inhibitor durerea;
 analgezice neopioide (analgezice-antipiretice şi antiinflamatoare), cu acţiune
predominant periferică, la nivelul procesului nociceptiv.
Analgezicele-antipiretice sunt preferate în dureri la nivelul aparatului locomotor, iar
analgezicele opioide în durerile viscerale.
Pe lângă acestea, au fost descrise și antalgice nespecifice, care pot fi:
- coanalgezice, medicamente care asociate cu analgezicele propriu-zise, le potențează
activitatea ( de exemplu morfina cu atropina sau papaverina într-o colică renală);
- paraanalgezice, medicamente care pe lângă efectul farmacoterapeutic de bază, au și un
efect antalgic nespecific ( de exemplu, nitroglicerina în criza anginoasă).
Durerea este o experienţă senzorială şi emoţională dezagreabilă, dată de o leziune
tisulară veritabilă sau potențială sau de o descriere cu termeni ce se referă la o asemenea
leziune (definiţia Asociaţiei Internaţionale pentru Studiul Durerii).
Receptorii durerii (nociceptori, algoceptori) sunt terminațiuni nervoase libere,
prezente în toate țesuturile organismului și pot fi:
- monomodali (specifici), activaţi de stimuli mecanici, asociaţi fibrelor somatice Aδ,
slab mielinizate;
- polimodali (nespecifici), activaţi de stimuli mecanici, termici sau chimici, asociaţi
fibrelor C viscerale, nemielinizate. Stimulii nociceptivi de diferite naturi ce depăşesc pragul
nociceptorilor specifici sau nespecifici, devin excitanți dureroși. Senzația dureroasă poate fi
percepută în două faze:
 inițială - acută, localizată, interceptată de receptorii monomodali și produsă de
propagarea rapidă a impulsurilor prin fibrele Aδ;
 tardivă - cu caracter surd, difuză, interceptată de receptorii polimodali și transmisă
prin fibrele de tip C.
Datorită hipoxiei, în țesuturi apar substanțe care stimulează terminațiile nervoase
libere ale fibrelor viscerale de tip C: bradikinina, substanța P, serotonina, histamina, unele
prostaglandine, excesul de K+, acidul lactic.
În neurotransmisia durerii, sinapsa cu cel de-al doilea neuron are loc în cornul
posterior al măduvei, prelungirile acestuia formând tractul spinotalamic ventral. Cel de-al
treilea neuron al neurotransmisiei ascendente a durerii este localizat în talamus, având axonii
proiectaţi în diferite zone ale emisferelor cerebrale. Au fost descrise şi căi descendente de
suprimare a durerii, cu rol în modularea în sens inhibitor a transmiterii durerii.
Senzaţia dureroasă poate fi influenţată medicamentos (diminuată/suprimată)
acţionând la diferite nivele ale căilor de transmisie/percepere a durerii prin:
 diminuarea sensibilităţii nociceptorilor (AINS, anestezice locale);
 întreruperea conducerii prin nervii senzitivi (anestezice locale);
 suprimarea transmiterii influxului nervos la nivel spinal (opioide);
  inhibarea percepţiei durerii (anestezice generale, opioide);
 modularea reacţiei individuale la durere (antidepresive).

1. ANALGEZICELE OPIOIDE (MORFINOMIMETICE)

Analgezicele opioide sunt medicamente care produc suprimarea sau atenuarea durerii
prin deprimarea funcțiilor SNC, concomitent cu o modificare a fenomenelor psihice care o
însoțesc (tensiune psihică, indispoziție, etc.). Principalul reprezentant al clasei este morfina,
iar termenul de opioide este rezervat multor substanțe cu structuri chimice diferite, dar cu
proprietăți asemănătoare acesteia.
Receptorii opioizi
Acțiunea analgezicelor opioide se realizează prin intermediul unor receptori specifici,
numiți receptori opioizi. Au fost descriși 3 tipuri de receptori opioizi, notați cu μ, k și δ,
fiecare cu câte 2 subtipuri.
Stimularea acestor receptori produce următoarele acțiuni:
μ – analgezie supraspinală, deprimare respiratorie marcată, constipație, euforie,
dependență fizică, mioză;
k – analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, disforie, halucinații;
δ – favorizează efectele acționării receptorilor μ și k (cooperare μ-δ, respectiv k-δ).
Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplați cu proteina G, acționarea
lor determinând inhibarea activității adenilatciclazei, cu scăderea consecutivă a concentrației
intracelulare de AMPc. Subunități desprinse de subunitatea α a proteinei G în urma fixării
opioidelor de receptorii lor specifici, pot determina de asemenea deschiderea unor canale de
K+ sau închiderea unor canale de Ca2+ voltaj-dependente.
Opioidele endogene
Receptorii opioizi corespund unor substanțe endogene cu structură peptidică, numite
opioide endogene, care sunt agoniștii fiziologici ai acestor receptori. Au fost descrise 3
familii de peptide opioide endogene: endorfinele, pentapeptidele encefaline (metionin-
encefaline și leucin-encefaline) și dinorfinele. Stimulii dureroși pot declanșa eliberarea de
peptide opioide endogene sub stresul asociat durerii sau anticipării durerii, diminuând
percepția acesteia.
Asupra acestui sistem complex de reglare a organismului pot acționa mai multe
medicamente opioide. Unele din aceste substanțe acționează agonist, altele sunt agoniști
parțiali, iar altele acționează antagonist asupra tuturor sau numai unora dintre receptorii
opioizi.
Clasificare
 agonişti totali:
- puternici :
 morfina, hidromorfona, oximorfona;
 metadona;
 meperidina (petidina);
 fentanyl, sufentanil, alfentanil, remifentanil;
- slabi :
 codeina, dihidrocodeina, hidrocodona, oxicodona;
  agoniști parțiali: buprenorfina
 agonişti - antagonişti: pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina;
 antagonişti (antidot): naloxona, naltrexona, nalmefena;
 mecanism mixt (opioid și monoaminergic): tramadol.

1.1. AGONIȘTI TOTALI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

♦ Morfina
Morfina, opioidul agonist de referință este demult cunoscută pentru eficiența
remarcabilă cu care ameliorează durerea severă. Capsula de mac este sursa de opiu crud, din
care Serturner a izolat morfina în 1803, alcaloidul pur numit după Morpheus, zeul grec al
viselor. Toate celelalte substanțe opioide se analizează, de obicei în comparație cu morfina.
Farmacocinetica. Deoarece morfina este metabolizată extensiv la primul pasaj hepatic,
administrarea i.m., s.c. și i.v. asigură un răspuns terapeutic mai bun. Pentru administrare orală
se preferă preparate cu eliberare prelungită, care asigură o stabilitate mai mare a concentrației
plasmatice. Distribuţia tisulară este rapidă (în toate ţesuturile), difuzează prin placentă şi nu
este recomandată ca analgezic în travaliu deoarece poate induce deprimare respiratorie
intensă la nou-născut. Sub formă de metaboliți glucuronoconjugați se elimină preponderent
prin urină, dar și prin bilă. Morfina netransformată se poate elimina prin mucoasa gastrică,
fapt important în intoxicația cu morfină, când poate fi înlăturată prin spălături și aspirație
gastrică. Durata de acțiune a morfinei este de 4-6 ore când se administrează sistemic, dar
crește considerabil în cazul injectării epidurale.
Mecanism de acţiune. Morfina acționează agonist asupra tuturor tipurilor de receptori
opioizi, dar are un efect mai intens asupra receptorilor tip μ. Creşte activitatea adenilatciclazei
neuronale, creşte cantitatea de AMPc, cu scăderea depozitelor neuronale de Ca2+. În plus
morfina reproduce şi intensifică acţiunea peptidelor endogene cu rol în modularea excitaţiilor
dureroase.
Acţiune farmacodinamică.
Efecte asupra SNC
 principalul efect al morfinei este cel analgezic, manifestat mai puțin asupra intensității
percepției dureroase, cât mai ales asupra componentei afective a durerii; bolnavul
simte durerea, dar o suportă mai bine;
 efect anxiolitic puternic, care se însoțește de un puternic efect sedativ, însă niciodată
până la efect anestezic;
 euforie, caracterizată printr-o stare de bine; de menționat însă faptul că la primele
doze apare o stare neplăcută, numită disforie;
 deprimarea centrului respirator, cu scăderea frecvenței respirațiilor și creșterea
amplitudinii acestora;
 deprimarea centrului bulbar al tusei, fiind cel mai puternic antitusiv;
 vasodilatație cerebrală, cu creșterea presiunii intracraniene; necesită prudență la
bolnavii cu traumatisme cranio-cerebrale;
 stimularea zonei chemoreceptoare declanșatoare a vomei, uneori cu grețuri și
vărsături.
Efecte gastro-intestinale
 scăderea contracțiilor propulsive și creșterea contracției sfincterelor, cu constipație;
utilă în tratamentul sindroamelor diareice;
 creșterea tonusului sfincterului Oddi, cu creşterea presiunii în căile biliare; de aceea,
în tratamentul colicilor, morfina se folosește numai în asociere cu un antispastic de
tipul atropinei.
Efecte cardiovasculare
 sunt reduse; la doze mari poate produce hipotensiune și bradicardie;
Alte efecte sistemice
 bronhoconstricţie prin creşterea eliberării de histamină;
 asupra ochiului produce mioză, caracteristică pentru diagnosticul morfinomaniei;
 creşterea tonusului sfincterului vezicii urinare și ureterelor, cu tendință la retenție
urinară;
 prurit și urticarie (rar).
Indicații. Morfina este indicată în tratamentul durerilor intense, acute sau cronice, care nu
răspund la alte mijloace terapeutice. Durerile acute în care este indicată Morfina sunt cele
din: infarctul miocardic acut, pancreatita acută, colici biliare sau renale (doar în asociere cu
Atropina), precum și durerile postoperatorii sau cele traumatice intense. În cursul
intervențiilor chirurgicale, Morfina poate completa acțiunea analgezică a anestezicelor.
În ceea ce privește durerile cronice, cel mai adesea Morfina este indicată în
tratamentul de lungă durată al durerilor neoplazice. În această situație, se recomandă
administrarea continuă a Morfinei, fie sub forma preparatelor orale retard, fie la nevoie, pe
pompe automate de perfuzie.
O altă indicație a Morfinei este edemul pulmonar acut, în care acționează probabil
prin deprimarea respirației și scăderea consumului de oxigen al mușchilor respiratori, ceea ce
previne agravarea brutală a hipoxemiei.
În analgezia la naștere, morfina se poate administra intrarahidian sau peridural, în
doze mai mici decât cele administrate s.c., fără să producă deprimarea respirației nou-
născutului.
Efecte adverse. Depresia severă a respirației poate apare în caz de supradozare. Alte reacții
adverse includ: grețuri, vărsături, constipație, disforie și hipotensiune, mai ales ortostatică. La
persoane cu hipertrofie benignă de prostată, poate cauza retenție acută de urină.
Intoxicaţia acută se manifestă prin deprimare profundă a SNC, cu comă, relaxare
musculară, mioză, respiraţie Cheyne-Stokes și în stadiul agonic colaps, midriază, paralizia
respirației. Tratamentul constă în menținerea unei respirații adecvate și administrarea i.v. a
unuia dintre antidoturile specifice, Naloxona sau Nalorfina.
Administrată cronic produce toleranţă şi dependenţă (morfinomanie) psihică şi fizică,
cu sindrom de abstinenţă. Toleranţa se manifestă față de anumite acțiuni ale morfinei, cum ar
fi depresia respiratorie și efectele analgezic, euforic și sedativ.
Contraindicaţii. Copii sub 3 ani, astm, edem cerebral, traumatisme cranio-cerebrale,
hipertrofie de prostată, abdomen acut, stări convulsive. Persoanele vârstnice au sensibilitate
crescută la efectele analgezice ale medicamentului, probabil datorită diminuării
metabolismului și a funcției renale, precum și scăderii masei de țesut non-adipos.
Interacțiuni medicamentoase. Acțiunea morfinei este amplificată de fenotiazine, IMAO și
antidepresivele triciclice.

♦ Hidromorfona
Farmacocinetica. Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei, cu proprietăți
asemănătoare, dar potență de 8-10 ori mai mare decât aceasta. Acţiunea se instalează rapid şi
este de scurtă durată (2 - 4 ore).
Indicațiile, efectele adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca şi ale morfinei.
La pacienții cu disfuncție renală se preferă hidromorfona în locul morfinei, din cauza riscului
mai mic de acumulare a metaboliților activi. Se administrează oral, s.c. sau i.m.

♦ Metadona
Metadona este un opioid de sinteză cu potență analgezică asemănătoare morfinei.
Acţiune farmacodinamică. Analgezic intens, cu o durată a efectului de 4 - 6 ore. Injectată
intramuscular are potenţa egală cu a morfinei, iar administrată oral are potenţă superioară
acesteia, datorită absorbției digestive mai bune.
Indicații. Metadona se folosește ca agent analgezic pentru controlul durerii nociceptive și
neurogene, precum și pentru realizarea unei abstinențe controlate la persoanele care folosesc
abuziv heroină sau morfină. Metadona administrată oral este substituită opioidului
administrat prin injectare. Ulterior, doza este redusă progresiv, până la oprirea completă a
tratamentului. Sindromul de sevraj este mai temperat, cu debut lent, manifestându-se după 36
- 72 de ore, iar durata este extinsă la aproximativ 2 săptămâni, datorită T1/2 lung.
Efecte adverse. Metadona poate produce dependență fizică la fel ca și morfina, precum şi
deprimare respiratorie. Sindromul de abstinenţă este însă mai slab decât în cazul morfinei.

♦ Meperidina (Petidina)
Farmacocinetică. Meperidina se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal, putând fi
administrată oral, dar de obicei se preferă administrarea parenterală. În ficat, meperidina este
N - demetilată la normeperidină.
Acţiune farmacodinamică. Potența analgezică a petidinei este de aproximativ 10 ori mai
mică decât a morfinei. În plus față de morfină, petidina are și efect parasimpaticolitic, ceea ce
face ca aceasta să nu producă mioză intensă ci midriază ușoară, iar administrată în cazul
colicilor să nu agraveze spasmul sfincterelor, așa cum face morfina.
Indicații. Dureri moderate, dureri postoperatorii, analgezie în obstetrică, preanestezie. Nu
este însă convenabilă în durerea din cancer, având durată de acțiune scurtă, de numai 2- 4 ore.
Efecte adverse. Ca şi ale morfinei, dar dependenţa se instalează lent. Din cauza acumulării
de normeperidină, dozele mari sau repetate pot produce anxietate, tremurături, mioclonii, mai
rar convulsii. Efectele adverse ale normeperidinei nu pot fi combătute prin administrare de
naloxonă.
Contraindicații. Meperidina este considerată inadecvată pentru tratamentul persoanelor
vârstnice și al pacienților cu disfuncție renală, din cauza riscului crescut de acumulare a
normeperidinei.
Interacțiuni medicamentoase. Asocierea cu IMAO poate provoca encefalopatie gravă,
hipertermie și convulsii, cu sfârșit letal.
 ♦ Fentanyl
Farmacocinetică. Este un agonist selectiv asupra receptorilor opioizi de tip μ, cu potență de
aproximativ 100 de ori mai mare decât morfina. Are metabolizare foarte lentă, hepatică. Se
elimină ca atare sau sub formă de metaboliți, în cea mai mare parte pe cale urinară.
Administrat i.v., prezintă difuziune rapidă prin bariera hemato-encefalică, datorită lipofiliei
înalte, ceea ce permite utilizarea sa pentru inducția anesteziei. T1/2 este scurt (1-2 ore).
Indicații. Dureri cronice severe (s.l., p.o., transdermic), preanestezie (i.m.),
neuroleptanalgezie, asociat cu droperidol ca neuroleptic, în mici intervenții chirurgicale,
pentru analgezia postoperatorie sau în travaliu (i.v., epidural, intratecal).
Efecte adverse. Similare cu ale altor agoniști ai receptorilor μ. Plasturii transdermici trebuie
utilizați cu prudență, deoarece s-au înregistrat cazuri de deces prin hipoventilație.

♦ Codeina
Este un agonist al tuturor receptorilor opioizi, asemănător structural cu morfina
(metil-morfină). Codeina se găsește ca atare în opiu, dar obișnuit se prepară industrial,
plecând de la morfină.
Farmacocinetică. În organism, codeina se transformă prin demetilare în morfină,
răspunzătoare de efectele analgezice ale acesteia.
Acțiune farmacodinamică. Codeina are un intens efect antitusiv. În schimb, efectul
analgezic este de aproximativ 30% din cel al morfinei. Efectul antitusiv al codeinei se
manifestă la doze de 15-30 mg, în timp ce doza necesară pentru efectul analgezic este de 30-
60 mg.
Indicații. Tuse iritativă, neproductivă. Dureri uşoare şi moderate, de obicei sub forma unor
amestecuri antinevralgice împreună cu alte analgezice-antipiretice, de exemplu aspirină sau
acetaminofen.
Efecte adverse. La doze mari poate produce deprimare respiratorie, sedare și constipație.
Riscul de a produce toxicomanie și dependenţă este practic neglijabil.
Contraindicații. Copii sub 5 ani, sarcină, patologie pulmonară, antecedente de toxicomanie.

1.2. AGONIȘTI PARȚIALI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

♦ Buprenorfina
Mecanism de acțiune. Buprenorfina este un agonist parțial al receptorilor opioizi tip μ, care
disociază foarte greu de pe receptori. La pacienții care nu au primit opioide recent produce
efecte similare cu ale morfinei, dar la persoanele care primesc tratament cronic cu morfină
poate cauza sindrom de abstinență.
Indicații. Una din indicațiile terapeutice majore este detoxificarea la opioide, deoarece
simptomele sindromului de abstinență la buprenorfină sunt mai puțin severe și au durată mai
scurtă comparativ cu metadona. Spre deosebire de metadonă, care este disponibilă numai în
clinici specializate, buprenorfina poate fi folosită în tratamentul ambulatoriu. Buprenorfina
poate fi utilizată de asemenea în scop analgezic, ca alternativă la morfină sau pentru
combaterea deprimării respiratorii produsă de fentanyl.
Efecte adverse. Produce doar un grad redus de sedare, depresie respiratorie și hipotensiune,
inclusiv la doze mari.

1.3. AGONIŞTI - ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR OPIOIZI

♦ Pentazocina
Farmacocinetică. Biodisponibilitatea orală este foarte redusă, datorită unui prim pasaj
hepatic înalt. Are T1/2 relativ scurt (2-5h) și difuziune prin bariera placentară mai redusă,
comparativ cu petidina.
Mecanism de acțiune. Pentazocina acționează ca agonist la nivelul receptorilor k și
antagonist slab al receptorilor μ și δ.
Acțiune farmacodinamică. Pentazocina este un analgezic opioid slab, producând o
analgezie spinală de tip k. Nu produce euforie (antagonist μ), ci provoacă disforie (agonist k).
Nu produce deprimare respiratorie.
Indicații. Dureri moderate și severe, dureri postoperatorii, analgezie la naștere (nu deprimă
centrul respirator).
Efecte adverse. Riscul de dependență este mic, comparativ cu morfina. Dozele mari pot
cauza halucinații, disforie, amețeli, tahicardie.

♦ Nalorfina
Nalorfina este un agonist al receptorilor opioizi de tip k și antagonist al receptorilor
de tip μ.
Indicații. Se utilizează în principal pentru combaterea deprimării respiratorii acute în
intoxicația cu agoniști ai receptorilor opioizi de tip μ. În acest scop, este indicată în
supradozarea de opioide întâlnită în toxicomania de stradă, precum și în combaterea
deprimării respiratorii datorată administrării intraoperatorii de opioide, având avantajul de a
nu antagoniza complet efectul analgezic. Nu se folosește ca analgezic, deoarece dozele
necesare pentru acest efect sunt mai mari decât cele la care nalorfina antagonizează
deprimarea respiratorie produsă de opioide.
Efecte adverse. În doze mari, nalorfina poate produce efecte tipice stimulării receptorilor
opioizi de tip k, cum ar fi disforie sau halucinații.

1.4. ANTAGONIŞTI OPIOIZI

Sunt compuşi asemănători structural cu morfina. Ei împiedică deprimarea respiratorie

şi se utilizează pentru tratamentul intoxicaţiei acute cu analgezice opioide.

♦ Naloxona
Este un antagonist pur al tuturor receptorilor opioizi, care nu are nici un efect la omul
normal, dar administrată la persoanele dependente de opioide declanșează un sever sindrom
de abstinență.
Farmacocinetică. Naloxona se absoarbe bine din tubul digestiv, dar este complet
metabolizată la primul pasaj hepatic, deci nu este eficace în administrare orală. Se
administrează i.m. sau i.v. și are durată scurtă de acțiune, de 2 - 4 ore.
Indicații. Naloxona se utilizează pentru tratamentul intoxicației acute cu oipoide, în
următoarele situații: toxicomania de stradă, deprimarea respiratorie a nou-născutului din
mamă care a primit opioide la naștere sau deprimarea respiratorie produsă de opioide
administrate intraoperator. Spre deosebire de nalorfină, înlătură nu numai deprimarea
respiratorie, ci și efectul analgezic.
Efecte adverse. Tahicardie, aritmii, hipo- sau hipertensiune arterială, amețeli, cefalee. La
morfinomani, în doze mari, poate declanșa un sindrom acut de abstinență.

♦ Naltrexona
Farmacocinetică. Naltrexona acționează la fel ca naloxona, dar spre deosebire de aceasta
este eficace și în administrare orală, iar efectul este de lungă durată, menținându-se
aproximativ 24 de ore.
Indicații. Naltrexona este utilizată pentru combaterea morfinomaniei pe termen lung, uneori
în asociere cu clonidina sau buprenorfina. În unele țări este aprobată și pentru tratamentul
alcoolismului cronic.
Efecte adverse. Hepatotoxicitate.

1.5. MECANISM MIXT

♦ Tramadol
Acţiune farmacodinamică. Este un analgezic cu mecanism mixt, agonist opioid slab al
receptorilor μ, k și δ și monoaminergic spinal, prin inhibarea recaptării noradrenalinei și
serotoninei la nivelul căilor descendente, inhibitoare ale durerii.
Indicații. Se utilizează în tratamentul durerii de intensitate moderat-severă, atât acută (i.v.
lent), cât şi cronică (oral).
Efecte adverse. Grețuri, vărsături, amețeli, confuzie, convulsii. Riscul de dependență este
mic.
Contraindicații. Epilepsie.
Interacțiuni medicamentoase. Asocierea cu antidepresive, IMAO sau antipsihotice crește
riscul de convulsii.
 ANALGEZICE – ANTIPIRETICE ŞI ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

1. ANALGEZICE – ANTIPIRETICE

Analgezicele – antipiretice sunt o clasă de medicamente simptomatice, cu structuri

chimice variate, care diminuă sau suprimă durerea uşoară/moderată şi combat febra.
Clasificare:
Dupǎ structura chimicǎ
 derivaţi de acid salicilic: acidul acetilsalicilic (AAS), diflunisal, benorilat (esterul
AAS cu paracetamol);
 derivaţi de pirazolonă: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona (metamizol),
propifenazona;
 derivaţi de p - aminofenol: fenacetina, paracetamol (acetaminofen).
După acțiunea terapeutică
 analgezică: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol;
 antipiretică: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;
 antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona;
 antispastică musculotropă: metamizol, propifenazona.

1. Acţiunea analgezică
Mecanism de acţiune. La nivel central acționează la nivelul talamusului, prin creșterea
pragului de percepere a durerii. Mecanismul periferic, analgezic şi antiinflamator constă în
inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG), implicate în nocicepţie şi inflamaţie. Efectul lor
analgezic se manifestă în durerile somatice (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee).
2. Acţiunea antipiretică
Mecanism de acţiune. Antipireticele reduc febra prin scăderea nivelului funcțional al
centrilor termoreglatori, în felul acesta fiind stimulat procesul de termoliză prin transpirație și
vasodilatație periferică. La nivel molecular, inhibă biosinteza de PGE 2 cu efect pirogen la
nivel central hipotalamic, ca urmare a inhibării ciclooxigenazelor, mai ales COX2.
3. Acţiunea antiinflamatoare
Mecanism de acţiune. Inhibă biosinteza de prostaglandine inflamatorii prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX), enzimă membranară prezentă sub două izo-forme:
 COX1- izo-forma constitutivă prezentă în toate ţesuturile, este necesară în biosinteza
de prostaglandine cu roluri fiziologice benefice: PGI2 (anti-trombogenă, anti-
aterosclerotică, citoprotectoare); PGE2 (bronhodilatatoare, citoprotectoare); inhibarea
COX1 determină efecte secundare nedorite (microhemoragie gastrică, ulcer);
 COX2 - izo-forma constitutivă în unele ţesuturi (plămâni, rinichi, măduva spinării),
dar şi inductibilă în toate ţesuturile în prezenţa unor stimuli externi proinflamatori.
COX2 este implicată în biosinteza de prostaglandine cu rol inflamator şi hiperalgic
(PGF2α şi PGE2 ); inhibarea COX2 reprezintă mecanismul acţiunii antiinflamatoare a
analgezicelor - antipiretice, precum şi al altor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).
4. Acţiunea antispastică: prin mecanism musculotrop.
Indicații.
 pentru acțiunea analgezică : artralgii, mialgii, nevralgii, cefalee; dureri postoperatorii
moderate; fracturi, entorse, luxații;
 pentru acţiunea analgezică-antispastică: colici biliare, renale, intestinale;
 febra din infecţii microbiene/virale acute, asociate tratamentului etiologic;
 unii reprezentanți cu efect antiagregant plachetar sunt utili pentru profilaxia
afecțiunilor trombo-embolice.
Efecte adverse. Sunt specifice fiecărei grupe chimice. Spre deosebire de analgezicele
opioide, nu produc: euforie, deprimare respiratorie, toleranţă, farmacodependenţă,
toxicomanie.

♦ Acidul acetil salicilic

Farmacocinetica. Are absorbţie bună în stomac și intestinul proximal. Este avantajoasă
administrarea sub formă de comprimate efervescente, cu absorbție mai rapidă și crescută.
Acidul acetilsalicilic este rapid hidrolizat în acid acetic și salicilat. Se metabolizează hepatic
și se elimină renal, prin filtrare glomerulară și secreție tubulară.
Acţiune farmacodinamică. Aspirina are acțiune diferită, în funcție de doză:
- la doze mici, cuprinse între 75-150 mg/zi, are efect antiagregant plachetar;
- la doza de aproximativ 2g/zi are acţiune antipiretică şi analgezică moderată, utilă în durerea
de intensitate uşoară/moderată (cefalee, mialgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree);
- în doze mai mari, de peste 3g/zi, are efect antiinflamator, cu efecte favorabile în
reumatismul poliarticular acut, poliartrită reumatoidă sau alte afecțiuni reumatice acute sau
cronice.
Alte efecte ale aspirinei sunt cel uricozuric, prin scăderea reabsorbției acidului uric în tubii
contorți proximali și cel tocolitic, util în tratamentul dismenoreei.
Mecanism de acţiune. Acțiunea analgezică se datorează unui mecanism central, talamic și
unuia periferic, de inhibare a biosintezei PGE1. Acetilarea ireversibilă a COX2 este
răspunzătoare de efectul antiinflamator. Prin inhibarea biosintezei plachetare a TXA 2 și
acetilarea ireversibilă a COX1 se manifestă efectul antiagregant plachetar.
Indicații. Algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, etc.) ; febră de etiologie
diversă, cu excepția infecțiilor virale la copii sub 4 ani; afecțiuni reumatismale inflamatorii
(reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă) ; afecțiuni trombo - embolice (tromboze
arteriale, profilaxia infarctului de miocard).
Efecte adverse. Produce iritaţia mucoasei gastrice, manifestată cu epigastralgii, grețuri,
vărsături, până la microhemoragii gastrice, posibil efect ulcerigen. Bronchoconstricţie, cu
agravarea astmului bronşic. Utilizarea ei la copiii sub 4 ani cu afecțiuni virale febrile, poate
produce sindromul Reye, manifestat prin hepatită fulminantă și edem cerebral.
Contraindicaţii. Gastrita, ulcer gastroduodenal, astm, alergie la salicilaţi, diateză
hemoragică, sarcina. Contraindicată ca antipiretic la copii cu viroze febrile, deoarece poate
induce sindromul Reye. De asemenea, se recomandă întreruperea administrării cu minim o
săptămână înaintea unei intervenții chirurgicale.
Interacțiuni medicamentoase. Datorită efectului antiagregant plachetar, nu se recomandă
asocierea aspirinei cu anticoagulante sau alte antiagregante plachetare. De asemenea, este
contraindicată asocierea aspirinei cu medicamente uricozurice.
 ♦ Paracetamol (acetaminofen)
Este metabolitul activ al fenacetinei, aceasta din urmă nemaifiind utilizată în prezent
din cauza toxicității sale.
Farmacocinetica. Are biodisponibilitate bună după administrarea orală, se leagă în mică
proporție de proteinele plasmatice și se metabolizează hepatic. Unul dintre metaboliți,
acetilbenzochinona, este responsabil de afectarea hepatică și renală.
Acţiune farmacodinamică. Analgezic şi antipiretic asemănător cu acidul acetil salicilic. Nu
are însă efect antiinflamator şi nu inhibă agregarea plachetară.
Indicații. Ca analgezic-antipiretic, singur sau în asociere cu alte analgezice-antipiretice, este
indicat în algii ușoare și moderate (nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree, dureri reumatice).
Reprezintă antipireticul de elecție la copii, inclusiv cu infecții virale febrile.
Efecte adverse. Poate provoca reacții alergice, trombocitopenie, rar purpură
trombocitopenică. La doze mari prezintă toxicitate hepatică (citoliză hepatică, hepatită acută
prin leziuni necrotice) și renală (nefrită interstițială, necroză tubulară, insuficiență renală
cronică). Antidotul specific este N-acetilcisteina.
Contraindicații. Insuficiența hepatică sau renală.
Interacțiuni medicamentoase. Hepatotoxicele (alcool, izoniazida, rifampicina, fenotiazine,
etc.) potențează toxicitatea hepatică a paracetamolului. Inductoarele enzimatice cum sunt
barbituricele, grăbesc biotransformarea paracetamolului la metabolitul hepatotoxic.

♦ Metamizol (noraminofenazona)
Acţiune farmacodinamică. Are acțiune analgezică puternică și antispastică, efect antipiretic,
dar este slab antiinflamator.
Indicații. Dureri moderate și intense de toate tipurile: nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee,
dureri postoperatorii, colici (renale, biliare), dismenoree. Din cauza efectelor adverse este
considerată în prezent analgezic de a 3-a alternativă.
Efecte adverse. Poate declanșa agranulocitoză la bolnavi cu alergie la pirazol sau cu
antecedente de agranulocitoză, noduli la administrarea i.m., hipotensiune și posibil şoc
anafilactic la administrarea i.v., erupţii cutanate.
Contraindicații. Alergie la pirazoli, insuficiență hepatică sau renală.

2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

Sunt medicamente simptomatice, utile în diverse afecţiuni inflamatorii, cu acțiune mai

redusă față de antiinflamatoarele steroidiene, de care diferă din punct de vedere structural şi
farmacologic.
Clasificare - dupǎ structura chimicǎ :
I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)
 derivaţi de acid salicilic: Acid acetilsalicilic ;
 derivaţi de acid acetic şi fenilacetic: Indometacin, Diclofenac, Etodolac, Ketorolac,
Aceclofenac;
 derivaţi de acid propionic: Ibuprofen, Naproxen, Ketoprofen, Dexketoprofen ;
 oxicami: Piroxicam, Tenoxicam, Lornoxicam;
  derivaţi de pirazolonă: Fenilbutazonă;
 derivaţi de acid antranilic (fenamaţi): Acid mefenamic, Acid flufenamic, Acid
niflumic;
II. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare ale COX2 (generația a II-a)
 inhibitorare selective: Meloxicam, Nimesulid;
 inhibitoare specifice (coxibi): Celecoxib, Parecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib.

I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I)

Farmacocinetica. Aproape toți compușii sunt acizi organici slabi, cu absorbție digestivă
bună și biodisponibilitate puțin influențată de prezența alimentelor. Metabolizarea este
hepatică şi eliminarea predominant urinară, dar suferă și variate grade de excreție biliară și
reabsorbție (ciclul enterohepatic). Gradul de iritare manifestat la nivelul tractului digestiv se
corelează cu cantitatea implicată în acest ciclu. Toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial
după administrări repetate.
Mecanismul de acţiune. AINS clasice au ca principal mecanism de acțiune diminuarea
biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei. Inhibarea COX2 explică efectul
antiinflamator, analgezic și antipiretic, în timp ce inhibarea COX1 explică o serie de reacții
adverse de felul lezării mucoasei gastro-intestinale sau afectării toxice a rinichiului.
Acţiune farmacodinamică.
 acţiune antiinflamatoare, ce variază ca intensitate pentru diferiți reprezentați;
 acţiune analgezică, comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a
paracetamolului ;
 acţiune antipiretică;
 acţiune antiagregantă plachetară (acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona);
 inhibarea contracțiilor uterine (acidul acetilsalicilic, indometacina, fenilbutazona);
 favorizarea închiderii canalului arterial la nou-născut (indometacina, ibuprofen).
Indicații. Afecţiuni reumatismale acute şi cronice (artroze, lumbago, reumatism poliarticular
acut, poliartrită reumatoidă, spondilita anchilopoetică), ca tratament simptomatic. În afara
afecțiunilor reumatismale sunt recomandate și în: entorse, tendinite, tromboflebite,
dismenoree, afecţiuni inflamatorii ORL, stomatologice.
Efecte adverse. Sunt mai frecvente la pacienții vârstnici și pot fi:
- digestive (la aproximativ 1/3 din pacienţi): epigastralgii, grețuri, vărsături, ulcer gastro-
duodenal, hemoragie digestivă;
- alergice: urticarie, rinită alergică, bronhospasm;
- hematologice: anemie, trombocitopenie; mai rar anemie hemolitică, anemie aplastică,
agaranulocitoză;
- nervoase: cefalee, amețeli, stări confuzionale, halucinații;
- hepatotoxicitate;
- retenţie hidrosalină, insuficiență renală acută reversibilă.
Contraindicaţii. Ulcer gastro-duodenal, insuficienţă hepato-renală severă, alergii,
sarcină/alăptare.
Interacţiuni medicamentoase. În asociere cu heparina și anticoagulantele orale, AINS cresc
riscul de hemoragie. De asemenea, cresc toxicitatea fenitoinei și a litiului. Asociate cu
antihipertensive (tiazide, furosemid, captopril) reduc efectul diuretic și antihipertensiv al
acestora.

♦ Indometacina
Farmacocinetica. Are biodisponibilitate bună după administrarea orală și intrarectală.
Mecanism de acțiune. Este cel mai puternic inhibitor al ciclooxigenazei, împiedicând
formarea de prostaglandine, atât în țesuturile periferice, cât și în creier.
Acțiune farmacodinamică. Este un antiinflamator cu acțiune marcată. Efectul analgezic și
cel antipiretic sunt mai reduse.
Indicații. Este eficace mai ales în spondilita anchilozantă, poliartrita reumatoidă, artrita acută
gutoasă, coxartroză și alte afecțiuni reumatice.
Efecte adverse. Sunt mai frecvente la doze mari și la pacienții vârstnici: tulburări digestive
specifice clasei, cefalee, amețeli, stări confuzionale, erupții cutanate, mai rar reacții
hematologice.
Contraindicații. Ulcer gastro-duodenal, epilepsie, boala Parkinson, tulburări psihice.

♦ Diclofenac
Farmacocinetica. Se absoarbe repede și complet din tubul digestiv, dar biodisponibilitatea
este de numai 52%, fiind metabolizat la primul pasaj hepatic.
Mecanism de acțiune. Inhibă ciclooxigenaza la concentrații mai mici decât indometacina.
Acțiune farmacodinamică. Antiinflamator activ, cu eficacitate asemănătoare indometacinei.
Indicații. Poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, artroze, criza de gută, stări
inflamatorii dureroase postoperatorii sau după extracții dentare, afecțiuni inflamatorii
ginecologice.
Efecte adverse. Uneori tulburări gastro-intestinale, dar riscul ulcerului sau al sângerărilor
masive este mic, mai ales în cazul preparatelor care asociază diclofenacul cu misoprostol
(Arthrotec, cp.) sau omeprazol (Diclopram, cps. elib. modif.). Ocazional poate produce
erupții cutanate sau reacții anafilactoide.
Contraindicații. Ulcer gastro-duodenal, reacții de hipersensibilitate la AINS, sarcina.

♦ Ibuprofen
Acțiune farmacodinamică. Are proprietăți antinflamatoare, analgezice, antipiretice. În
poliartrita reumatoidă are eficacitate asemănătoare acidului acetilsalicilic, dar inferioară
indometacinei și fenilbutazonei.
Indicații. Afecțiuni inflamatorii reumatice, afecțiuni ortopedice, stări inflamatorii ORL,
stomatologice, respiratorii, ginecologice, etc. În plus, este util și pentru favorizarea închiderii
ductului arterial la nou-născuții prematuri.
Efecte adverse. Tulburări digestive manifestate sub formă de epigastralgii, grețuri, vărsături ;
sângerările gastrice sunt posibile, dar cu o frecvență mai mică decât pentru acidul
acetisalicilic.
Contraindicații. Ulcer gastro-duodenal, hipersensibilitate la AINS, sarcina.
 ♦ Naproxen
Farmacocinetica. Absorbție completă din tractul digestiv, legare în mică proporție de
proteinele plasmatice, eliminare predominant renală. T1/2 lung, de aproximativ 14 ore,
permite administrarea în 2 prize zilnice.
Acțiune farmacodinamică. Este un antiinflamator activ, cu eficacitate terapeutică
asemănătoare indometacinei în poliartrita reumatoidă.
Indicații. În diferite afecțiuni reumatice articulare și extraarticulare, stări inflamatorii ORL,
stomatologice, dismenoree.
Efecte adverse. Provoacă frecvent reacții adverse, mai ales la utilizare îndelungată,
manifestate sub forma tulburărilor digestive, cefalee, amețeli, erupții cutanate alergice.

♦ Ketoprofen
Farmacocinetica. Se absoarbe rapid și complet după administrare orală și se fixează în
proporție mare (99%) de proteinele plasmatice. T1/2 este scurt, de 1,5 ore, dar persistă mai
mult în lichidul sinovial.
Mecanism de acțiune. Pe lângă ciclooxigenază, inhibă și lipooxigenaza, inhibând atât
biosinteza de prostaglandine, cât și de leucotriene.
Acțiune farmacodinamică. Are efecte antiinflamatoare și analgezice marcate, comparabile
cu ale indometacinei.
Indicații. Poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, artrite acute, inclusiv cea
gutoasă, discopatii.
Efecte adverse. Reacții alergice, crize astmatiforme, tulburări digestive, mult atenuate însă
prin folosirea preparatelor care conțin pe lângă ketoprofen și omeprazol (Keithon, cps. elib.
modif.).
Contraindicații. Hipersensibilitate, antecedente de astm provocat de AINS, ulcer gastro-
duodenal activ, copii sub 15 ani.

♦ Piroxicam
Este cel mai cunoscut și mai utilizat dintre oxicami.
Farmacocinetica. Caracteristic este timpul său de înjumătățire lung de 48 de ore, ceea ce
permite administrarea în priză unică/zi.
Acțiune farmacodinamică. Are proprietăți antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea un
analgezic și antipiretic activ.
Indicații. Poliartrita reumatoidă, artroze, spondilita anchilopoetică, artrita gutoasă acută.
Efecte adverse. Este relativ bine suportat. Tulburările digestive caracteristice AINS sunt
frecvente la doze mari.
Contraindicații. Ulcer activ, hipersensibilitate la AINS, copii sub 14 ani.
Interacțiuni medicamentoase. Crește efectul anticoagulantelor cumarinice, crește toxicitatea
litiului prin diminuarea eliminării.

♦ Fenilbutazona
Acțiune farmacodinamică. Are predominant efect antiinflamator.
Indicații. Spondilita anchilopoetică, accesul acut de gută, poliartrita reumatoidă,
tromboflebite.
Efecte adverse. Fenilbutazona produce reacții adverse frecvente, care uneori impun oprirea
tratamentului: tulburări digestive, retenție hidrosalină la debutul tratamentului, reacții
hematologice uneori severe (leucopenie, trombocitopenie, anemie aplastică, agranulocitoză),
cefalee, amețeli.
Contraindicații. Ulcer, afecțiuni hepatice sau renale grave, diateze hemoragice, vârstnici,
sarcina.
Interacțiuni medicamentoase. Asocierea cu glucorticoizii sau anticoagulantele cumarinice
crește riscul de hemoragii; cu sulfamidele antidiabetice crește riscul de hipoglicemie; scade
concentrația plasmatică a digoxinei și crește toxicitatea fenitoinei.

II. Inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX2)

Farmacocinetica. Medicamentele din această clasă au T1/2 lung, de exemplu 11 ore pentru
celecoxib, 22 de ore pentru etoricoxib. Caracteristică pentru coxibi este persistenţa lor în
organism după oprirea tratamentului, o perioadă de timp egală cu de 4 ori T1/2.
Mecanism de acţiune. Prin inhibiţia selectivă a COX2 sunt blocate numai prostaglandinele
răspunzătoare de inflamaţie, durere şi febră, fără a fi influenţată PGI 2, cu acţiune
citoprotectoare şi antitrombogenă.
Indicaţii. În boala artrozică, poliartrita reumatoidă, dureri postoperatorii, posttraumatice, etc.
Efecte adverse. Prezintă risc redus de ulcer gastric sau duodenal, comparativ cu AINS
clasice. Pot prezenta reacţii adverse determinate de retenţia hidrosalină (edeme, HTA),
hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, alergii cutanate. De asemenea, este important de menţionat
riscul cardiovascular crescut al acestei clase datorită efectului protrombogen.
Observaţie: Rofecoxib (VioxxR) a fost retras de pe piaţă în anul 2004 datorită raportării de
grave efecte adverse cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral) după
utilizare mai îndelungată.
Contraindicaţii. Afecţiuni renale grave, astm bronşic, reacţii alergice la AINS, sarcina.

♦ Meloxicam
Face parte din clasa oxicamilor.
Acțiune farmacodinamică. Inhibă puțin selectiv COX2 şi nu interferă agregarea plachetară.
Indicații. Artroză, poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică.
Efecte adverse. Poate produce diaree, dispepsie, greață, creșterea trasaminazelor, efect
protrombotic. Se recomandă cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastro-
intestinale şi la cei trataţi cu anticoagulante.
Contraindicaţii. Sarcina, insuficienţa renală severă, copii sub 15 ani.

♦ Nimesulid
Acțiune farmacodinamică. Este un inhibitor selectiv al COX2, având acţiune
antiinflamatoare, analgezică, antipiretică. La efectul antiinflamator contribuie şi inhibarea
activităţii neutrofilelor şi a radicalilor liberi.
Indicații. Inflamații articulare și ale țesuturilor moi, dureri postoperatorii și posttraumatice,
dureri dentare, dismenoree.
Efecte adverse. Rar poate produce dispepsie, greață, vărsături, erupții cutanate, cefalee.
Observație: Agenția Europeană a Medicamentului atenționează asupra riscului de
hepatotoxicitate pe care îl prezintă nimesulidul, motiv pentru care îl recomandă ca tratament
antiinflamator de a doua linie.
 ♦ Celecoxib
Farmacocinetica. Bine absorbit digestiv, realizează concentraţia plasmatică maximă după 2-
4 ore. Concentraţia plasmatică este dublă la femeile peste 65 de ani şi creşte cu 50% în
insuficienţa hepatică.
Indicaţii. Boala artrozică, poliartrita reumatoidă, dismenoree sau alte dureri de intensitate
moderat-severă.
Efecte adverse. Edeme ale membrelor inferioare, HTA, greaţă, disconfort epigastric, ulcer
sau sângerări gastro-intestinale, însă mai reduse decât la AINS clasice.

♦ Parecoxib
Farmacocinetica. După administrarea injectabilă, este rapid hidrolizat enzimatic la nivelul
ficatului, cu formare de valdecoxib, metabolitul activ farmacodinamic.
Indicaţii. Durerea postoperatorie, ca tratament pe termen scurt.
Efecte adverse. Edeme periferice, hiper sau hipotensiune arterială, dispepsie, agitaţie,
insomnie, faringită, insuficienţă respiratorie, prurit.
Contraindicaţii. Antecedente alergice la Aspirină sau alte AINS, insuficienţă hepatică
severă, ulcer gastro-duodenal, insuficienţă cardiacă congestivă.

♦ Etoricoxib
Indicaţii. Boala artrozică, poliartrita reumatoidă, artrita gutoasă acută.
Efecte adverse. Dureri abdominale, pirozis, greaţă, creşteri ale ALAT.
Observație: Agenţia Europeană a Medicamentului atenţionează că Etoricoxib prezintă un
risc cardio-vascular deosebit, manifestat cu edeme, hipertensiune, insuficienţă cardiacă.
Contraindicaţii. Ulcer peptic activ, hemoragie gastrointestinală, insuficienţă hepatică sau
renală severă, sarcina, copii sub 16 ani.