ABREVIERI

ATP- adenozin trifosfat

ADP- adenozin difosfat

GABA- acid gama-aminobutiric

AMP-adenozin monofosfat

cAMP-adenozin monofosfat ciclic;

PKA- protein kinaza A

CRE- element sensibil la cAMP

CREB- proteină de legare a elementului care răspunde la cAMP

GTP- Guanozin trifosfat

PDE- fosfodiesteraze de nucleotide ciclice

D1- receptor-1 de dopamină

DARPP-32 - fosfoproteină reglată cu dopamină și AMPc de 32 kDa

NMDA- receptor N-metil-D-aspartat

NA- noradrenalina

VTA- zona tegmentala ventral

5-HT-serotonina

GI - gastrointestinal.
1. INTRODUCERE

Potrivit Asociației Internaționale pentru Studiul Durerii (IASP), durerea este definită ca
o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu leziuni tisulare potențiale reale sau
descrise în termenii unei astfel de leziuni.
Durerea poate fi clasificată ca durere nociceptivă, neuropată sau nociplastică (o
combinație a ambelor care nu poate fi explicată în întregime ca nociceptivă sau neuropatică).
Durerea nociceptivă este generată ca un semnal de avertizare transmis creierului cu privire la
posibila deteriorare a unui țesut non-neural . În schimb, durerea neuropatică rezultă de obicei din
deteriorarea țesutului neural de către o boală, toxină sau infecție . Al treilea tip de durere, durerea
nociplastică, este o durere complexă, nu complet definită, dar probabil cauzată de o alterare a
răspunsului neuronilor la durere și de o sensibilitate crescută a sistemului nervos central (SNC).
Durerea nociplastică se manifestă în general pe o durată de peste 3 luni cu simptome precum
hiperalgezia și senzații de durere regională și este frecvent observată la pacienții cu cancer și alte
tulburări cronice pe termen lung (3) .
Sistemul opioid este un sistem de control fiziologic care modulează durerea, emoțiile,
apărarea imună și diverse alte răspunsuri fiziologice. Sistemul opioid implică comunicarea și
coordonarea unui număr semnificativ de peptide opioide endogene și a mai multor tipuri de
receptori opioizi din SNC și sistemul nervos periferic. Acest sistem, de asemenea, modulează
semnificativ numeroase funcții senzoriale, emoționale, motivaționale și cognitive, precum și
comportamente de dependență. De asemenea, este implicat în alte funcții fiziologice, inclusiv
răspunsuri la stres, respirație, tranzit gastrointestinal, funcții endocrine și imune . Aceste
răspunsuri sunt orchestrate de liganzi opioizi care se leagă de receptori opioizi specifici pentru a
induce analgezie și efecte comportamentale in vivo. Prin urmare, pentru a înțelege efectele
farmacologice ale anumitor opioide, este mai întâi esențial să se clarifice rolurile specifice ale
fiecărui tip de receptor opioid (2).

RECEPTORII OPIOIZI

Prezența receptorilor opioizi a fost discutată pentru prima dată în 1954. Cu toate acestea,
prima dovadă a multiplicității receptorilor opioizi a fost descrisă abia în 1976. Potrivit Uniunii
Internaționale de Farmacologie de bază și clinică (IUPHAR) și Ghidul comun de farmacologie
IUPHAR/BPS al Societății Britanice de Farmacologie (BPS), receptorii opioizi sunt clasificați în
μ (Mu: MOP), δ (delta: DOP) și κ ( kappa: KOP), precum și receptorul non-clasic de nocicepție
(NOP).
Receptorii opioizi aparțin familiei de receptori cuplați cu proteine G elicoidale cu șapte
transmembranare (GPCR) și au o omologie de aproximativ 60% în compoziția de aminoacizi.
Acești receptori prezintă un capăt N-terminal extracelular și un capăt C-terminal intracelular și
sunt cuplati cu proteine Gi/Go heterotrimerice. Liganzii opioizi se leagă de receptorii opioizi prin
stabilirea interacțiunilor ligand-receptor în buzunarele de legare ale receptorului, care sunt situate
în elicele transmembranare. Situsul de legare al receptorilor opioizi poate fi împărțit în două
regiuni distincte; partea inferioară (partea intracelulară) a receptorului este foarte conservată
pentru opioide (regiune nespecifică „mesaj”), iar partea superioară a situsului (partea
extracelulară) conține reziduuri divergente care conferă selectivitate (regiunea „adresă”)
opioidului tipuri de receptori; legarea depinde și de tipul de ligand opioid . În 2012, primele
structuri moleculare ale tuturor celor patru receptori opioizi au fost descrise în mai multe
rapoarte.
Deși toate tipurile de receptori opioizi modulează analgezia, se crede că receptorul MOP
este dominant pentru efectele sale de calmare a durerii. Limitarea majoră a țintirii receptorului
MOP pentru analgezie este că acesta este, de asemenea, responsabil pentru inducerea toleranței și
a altor efecte adverse nedorite, inclusiv dependența, depresia respiratorie și constipația.
Receptorul MOP este exprimat în creier, măduva spinării și în alte părți ale corpului, iar
efectele adverse sunt relevante pentru locul său de activare. De exemplu, în intestin, activarea
receptorului MOP poate provoca constipație. Cu toate acestea, cel mai important loc de activare
se află în creier, deoarece receptorul MOP conduce la simptome de recompensă hedonică, de
întărire, de dependență, de toleranță, dependență și sevraj. Se presupune că agoniştii receptorilor
MOP restricţionaţi periferic (care nu trec bariera hematoencefalică) mediază analgezia locală
(eficientă împotriva durerii inflamatorii sau neuropatice) cu efecte adverse mediate central
reduse. Evenimentele adverse legate de receptorul MOP sunt de mare îngrijorare clinică și
justifică caracterizarea altor tipuri de receptori opioizi ca ținte medicamentoase adecvate pentru a
induce analgezia. Din păcate, celelalte trei tipuri de receptori opioizi (receptori DOP, KOR și
NOP) nu au aceeași eficacitate în mediarea analgeziei în comparație cu receptorul MOP.
Agoniştii receptorilor DOP sunt, în general, mai puţin eficienţi pentru a trata durerea
termică acută în comparaţie cu durerile inflamatorii, neuropatice şi asociate cu cancerul. SNC80
și deltorfina II, doi agonişti selectivi ai receptorilor DOP, prezintă efecte anti-hiperalgezice
semnificative, dar acești agonişti sunt mai puțin potenți sau mai puțin eficienți în inducerea
efectelor antinociceptive termice. În plus, utilizarea agoniştilor receptorilor DOP este limitată,
deoarece analgezia indusă de receptorul DOP pare să necesite prezenţa unei stări proinflamatorii.
În timp ce agoniştii receptorilor DOP produc doar analgezie moderată la primatele non-umane, în
ciuda faptului că sunt eficienţi în modelele de durere cronică la rozătoare, ei sunt asociaţi cu
convulsii la şoareci şi la primate non-umane. În plus, se raportează că agoniştii receptorilor KOP
reduc durerea viscerală, inflamatorie şi neuropatică, dar produc, de asemenea, evenimente
adverse asociate SNC (adică disforie, psihotomimeză). În timp ce agoniştilor selectivi ai
receptorilor KOP şi DOP le lipsesc unele dintre obligaţiile mediate de receptorul MOP, cum ar fi
constipaţia, depresia respiratorie şi dependenţa, ei prezintă un profil de efecte secundare propriu.
Mai mulți agoniști ai receptorilor NOP au efecte antinociceptive la modelele de rozătoareși
primate și sunt asociați cu un risc redus de abuz. Cu toate acestea, administrarea sistemică a
agoniştilor NOP nu a produs analgezie spinală la rozătoare, în timp ce a arătat eficacitate după
administrarea intratecală la primate şi modele de rozătoare de durere neuropatică. În general,
agoniştii receptorilor MOP, în ciuda efectelor lor adverse, rămân cele mai eficiente medicamente
în ameliorarea durerii şi, prin urmare, sunt utilizate pe scară largă în clinică.
 În investigația asupra rolului receptorilor opioizi specifici și a liganzilor acestora în
modularea durerii, toleranța antinociceptivă și efectele comportamentale adverse, generarea de
animale knockout a oferit cunoștințe semnificative asupra rolului fiziologic in vivo al sistemului
opioid. De exemplu, la șoarecii receptori MOP, antinocicepția indusă de agonistul receptorului
MOP și efectele secundare asociate acestora (de exemplu, hiperlocomoția, depresia respiratorie,
inhibarea tranzitului tractului gastrointestinal, efectele de recompensă și de retragere) au fost
abolite în mod eficient. În același timp, morfina a indus eficient analgezia la șoarecii knockout
receptori DOP și KOP, deși cu efecte adverse reduse (adică, toleranță și răspuns de retragere). În
mod similar, agoniștii receptorilor KOP sunt, de asemenea, raportați că induc analgezie la
șoarecii Knockout ai receptorilor MOP și DOP, în timp ce, în mod previzibil, la animalele KOP
cu receptor knockout, acest efect nu a fost observat. Cu toate acestea, agoniștii receptorilor DOP
arată doar niveluri reduse de analgezie la șoarecii knockout receptori DOP , deși un efect mixt
(scăzut/menținut) asupra analgeziei a fost observat la șoarecii knockout receptori MOP (1).

LIGANZII OPIOIZI ENDOGENI

Liganzii opioizi sunt atât de origine endogene cât și exogene. Dovezile existenței
liganzilor endogeni pentru receptorii opioizi au fost obținute în anii 1970, iar structurile [Leu]- și
[Met]-encefalinei au fost raportate în 1975. Peptidele opioide endogene se găsesc în SNC și
sistemul nervos periferic și în tractul gastrointestinal . Aceste peptide sunt derivate din cei patru
precursori diferiți pro-encefalină, pro-dinorfină, pro-opiomelanocortin și prepro-nociceptin. Pro-
encefalina conține două polipeptide de 267 de aminoacizi și produce în principal pentapeptidele
[Leu]- și [Met]-encefaline cu selectivitate pentru receptorii MOP și DOP. Dinorfinele sunt în
principal dinorfina mare, dinorfina A, dinorfina B și α-neo-endorfina și interacționează în
principal cu receptorul KOP. Endorfinele sunt derivate din pro-opiomelanocortin și sunt
exprimate ca α-, β- și γ-endorfine. În timp ce endorfinele activează receptorul MOP,
neuropeptida derivată din prepro-nociceptin nociceptin/orfanin FQ se leagă de receptorul NOP.
Opioidele endogene afectează o multitudine de funcții fiziologice, cum ar fi modularea durerii și
analgezia, stresul și răspunsurile emoționale, toleranța și dependența, învățarea și memoria,
dependența, activitatea sexuală și controlul nivelurilor hormonale, tulburările neurologice,
comportamentul alimentar și de băut, gastrointestinal, renal. și funcțiile hepatice, răspunsurile
cardiovasculare, respirația, termoreglarea și răspunsurile imunologice (2).

LIGANZII OPIOIZI EXOGENI

De peste 8000 de ani, planta de mac (Papaver somniferum) și opioidele derivate din
aceasta au fost folosite pentru ameliorarea durerii. Într-o ideogramă sumeriană, planta de mac era
cunoscută ca „planta bucuriei”. Amestecurile de opiu brut au fost utilizate pe scară largă în
diferite medicamente britanice și germane în secolul al XVI-lea, iar efecte precum toleranța la
durere și dependența fizică de opioide au fost observate în acest moment. În 1805, Friedrich
Sertürner a izolat morfina (morfina) și l-a numit după zeul grec Morpheus („Zeul somnului și al
viselor”). La două decenii de la izolarea inițială a morfinei, a început producția comercială de
morfină, iar morfina a devenit disponibilă pe piața europeană. Ulterior, după inventarea
seringilor hipodermice la mijlocul secolului al XIX-lea, morfina a fost injectată sistematic în
zonele dureroase (5).
În prezent, diferiți alcaloizi extrași din planta de mac (Papaver somniferum), inclusiv
opiu, morfină și codeină, sunt încă utilizați pentru ameliorarea durerii, tulburările de dispoziție și
îngrijirea paliativă. În plus, mai multe opioide semisintetice și sintetice, cum ar fi buprenorfină,
dextropropoxifen, hidromorfonă, oxicodonă, petidină, fentanil, metadonă, tapentadol și tramadol,
sunt utilizate pe scară largă la pacienții care suferă de dureri chirurgicale sau cronice (6).

CAI DE SEMNALIZARE MEDIATE DE RECEPTORII OPIOIZI

Odată ce un agonist se leagă de un GPCR, activează o proteină G (o proteină

heterotrimerică compusă din trei subunități diferite (α, β și γ)). Subunitatea α (care poate fi Gs,
Gi, Go, Gq) schimbă un guanozin difosfat (GDP) legat cu un guanozin trifosfat (GTP), care
activează subunitatea și o disociază de subunitățile βγ. Subunitatea α continuă să activeze/inhibe
diferite căi de transducție a semnalului în aval. De exemplu, inhibă (Giα) sau activează (Gsα)
adenilil ciclaza, ceea ce duce la activarea sau inhibarea producției de adenozin monofosfat ciclic
(cAMP) din ATP. Această activare modulează canalele de calciu, sodiu și potasiu dependente de
voltaj și nivelurile celulare ale cAMP sau activitatea proteinei kinazei A (PKA) (Figura 1).
PKA activată se translocă în nucleu, unde induce fosforilarea proteinei de legare a elementului
de răspuns cAMP (CREB) (Figura 1). CREB fosforilat facilitează nivelurile dorite de expresie a
genelor, deoarece promotorii conțin elemente de răspuns cAMP (CRE) și controlează diferite
funcții celulare (Figura 1). Activitatea crescută a CREB a fost observată în celulele canceroase,
afecțiunile cronice inflamatorii sau neuropatice, iar blocarea CREB poate inhiba proliferarea,
diferențierea și supraviețuirea celulelor, precum și neuropatia periferică (Figura 1). Totuși, un alt
studiu a arătat că CREB are un dublu rol în proliferarea celulară (stimulare sau inhibiție), iar
funcția sa depinde de calea de activare. De exemplu, CREB fosforilat cu PKA activat de cAMP
stimulează mitoza (proliferarea celulară), dar CREB activat de factor de creștere inhibă mitoza.
Peptidele opioide activează receptorii legați de membrană pe fibrele nervoase senzitive și produc
analgezie acută prin reducerea excitabilității neuronilor senzoriali. Activarea receptorului MOP
de către opioidele endogene și exogene pe neuronii post-sinaptici disociază subunitatea Gα de
subunitățile Gβγ ale proteinei G, ceea ce crește conductanța potasiului (K+) în neuroni. Efluxul
rezultat de ioni K+ hiperpolarizează celulele neuronale și reduce excitabilitatea acestora
[98,99,100]. Legarea opioidelor de receptorii opioizi inhibă, de asemenea, influxul de ioni de
calciu (Ca2+) și sodiu (Na+), ceea ce reduce depolarizarea neuronilor indusă de Ca2+- și Na+.
Figura 1. Efectele agoniştilor opioizi asupra durerii şi transducţiei semnalului

Diferiți liganzi pot acționa prin aceiași receptori, dar declanșează căi distincte de
transducție intracelulară, iar acest fenomen este denumit agonism părtinitor. Agonismul
părtinitor al receptorului MOP este investigat în prezent pentru a evita toleranța antinociceptivă
și alte efecte adverse, cu un accent deosebit pe dezvoltarea liganzilor fără recrutare de β-arrestin-
2 (β-arr2). Răspunsul antinociceptiv crescut și efecte adverse reduse au fost observate pentru
liganzii cu recrutare scăzută de β-arr2 sau la șoarecii knockout β-arr2. Agoniştii părtinitori ai
receptorului KOP cu recrutare redusă de β-arr2 prezintă efecte antinocicepţie şi antipruriginoase,
cu mai puţine efecte adverse decât agoniştii selectivi ai receptorului KOP imparţial. Oliceridina,
un ligand părtinitor al receptorului MOP, a prezentat o eficacitate similară asupra legării
receptorului MOP, dar a arătat o eficacitate redusă de șase ori asupra recrutării β-arr2. În clinică,
oliceridina s-a dovedit a fi un analgezic eficient cu un profil redus de efecte secundare în
comparație cu morfina.

2. REACTII ADVERSE

Efecte adverse induse de opioide

2.1. Toleranță la analgezic
Dezvoltarea toleranței analgezice la opioide după administrarea repetitivă este una dintre
limitările majore pentru utilizarea cronică a acestora în clinică. Morfina este unul dintre cele mai
eficiente și mai prescrise medicamente împotriva durerii severe. Cu toate acestea, tratamentul pe
termen lung cu morfină este descurajat în clinică din cauza riscului de efecte adverse, inclusiv
toleranță la analgezice. Toleranța se manifestă prin scăderea eficacității medicamentului după
administrarea repetată. Prin urmare, pentru a menține eficacitatea, sunt necesare creșteri ale
dozelor, care la rândul lor contribuie la generarea desensibilizării celulare, toleranței,
dependenței fizice și simptomelor comportamentale de sevraj. În plus, doza crescută de morfină
este frecvent necesară din cauza progresiei amplificate a bolii, mai degrabă decât toleranței la
analgezice (2).
Managementul clinic al toleranței la analgezice implică rotația opioidelor și combinarea
opioidelor cu adjuvanți. Adjuvanții, cum ar fi gabapentina, pregabalinul, dexametazona,
naproxenul, ibuprofenul, carbamazepina, aspirina, venlafaxina și acetaminofenul, sunt combinați
cu analgezice opioide la pacienții care necesită tratament analgezic de lungă durată. În mod
similar, în studiile preclinice, o combinație de opioide și adjuvanți non-opioizi sau combinații de
agonist și antagonist opioid sunt utilizate pentru a preveni toleranța antinociceptivă. Activarea
receptorilor opioizi duce la fosforilarea receptorului de către kinazele GPCR, care promovează
interacțiunea cu β-arr. Atât fosforilarea, cât și interacțiunea cu β-arr sunt necesare pentru
internalizarea ulterioară a receptorului. Acest receptor interiorizat poate fi degradat proteolitic.
Cu toate acestea, receptorii pot fi, de asemenea, reciclați în endozomi pentru a fi returnați la
membrana celulară. Acest proces se numește trafic de receptori. În plus, sinteza receptorului de
novo asigură producerea și transportul de noi receptori opioizi către membrana celulară prin
intermediul rețelei trans-Golgi. Tratamentul prelungit cu opioide crește numărul de receptori
inactivi (fosforilați) de pe membrană, precum și numărul de receptori sintetizați de novo. Un
studiu clinic privind utilizarea opioidelor în durerile cronice legate de cancer a arătat că
administrarea cronică de opioide induce metilarea crescută a genei receptorului MOP (OPRM1)
pe leucocitele periferice și provoacă toleranță la analgezic, dar articolul a raportat că un studiu
preclinic pe șoareci a arătat că că re-exprimarea țintită a receptorului MOP (prin terapie genică)
în celulele canceroase poate inversa toleranța la analgezic (2).
Mai exact, expunerea cronică la morfină duce la recrutarea selectivă a β-arr2, dar nu a β-
arr1. Spre deosebire de interacțiunea cu β-arr1, care duce la reciclarea receptorului, β-arr2 nu are
ca rezultat reciclarea receptorilor opioizi, dar crește numărul de receptori inactivi de pe
membrana celulară. Acest proces este asociat cu analgezie insuficientă [138]. Deși mecanismele
moleculare care duc la toleranța la opioide nu sunt complet clare, atât desensibilizarea, cât și
traficul sunt considerate a fi factorii cheie care conduc la analgezie insuficientă (6). Deși este
esențial să se delimiteze mecanismele moleculare exacte care au ca rezultat toleranța la opioide
[138,140,141,142,143], este, de asemenea, important să înțelegem modul în care doza cronică de
morfină în sine poate influența toleranța la analgezice și dependența comportamentală asociată
(5).
Efectele antinociceptive ale morfinei și ale altor opioide în studiile preclinice sunt de
obicei măsurate ca antinocicepție centrală (creier și măduva spinării) sau periferică. Testul tail-
flick utilizat în mod obișnuit măsoară potențial nocicepția mediată de coloană vertebrală, în timp
ce testul cu placă fierbinte măsoară în mare măsură nocicepția mediată de coloana vertebrală
[147,148]. În general, un astfel de test antinocicepție este efectuat în studii preclinice cu
tratament repetat cu morfină. Ca rezultat, progresia toleranței antinociceptive măsurată printr-un
singur test de durere poate fi diferită atunci când se utilizează un alt test (1).
2.2. Dependență și dependență fizică
 Pe lângă toleranța la analgezice, tratamentul pe termen lung cu opioide provoacă și efecte
adverse comportamentale, cum ar fi dependența fizică și dependența de aceste medicamente.
Dependența fizică constă în dorința de a consuma un medicament fie pentru plăcere, fie pentru a
evita apariția simptomelor de sevraj în urma unei reduceri a dozei de tratament sau a aportului
unui antagonist al receptorilor opioizi. Dependența indică o pierdere a controlului asupra
consumului de opioide (4). Dependența fizică este asociată cu reglarea în sus a cAMP și a
semnalizării noradrenergice în neuronii locus coeruleus (LC) ai tegmentului pontin dorsal al
trunchiului cerebral. Mecanismul molecular care inițiază dependența fizică și recompensa este
asociat cu tratamentul repetat cu opioide. Pe scurt, legarea receptorului MOP cu opioidele, cum
ar fi morfina, determină eliberarea de dopamină de către neuronii dopaminergici din VTA,
neuronii VTA transferă dopamina la NAc, iar acest lucru induce un sentiment de plăcere (Figura
2). După aportul cronic de opioide, este necesară treptat o cantitate mai mare de opioide pentru a
stimula neuronii VTA și pentru a susține eliberarea unei cantități similare de dopamină în NAc.
Astfel, pacienții devin dependenți și tind să ia mai multe medicamente pentru a se simți mai bine.
Regiunea LC a creierului care controlează eliberarea noradrenalinei este responsabilă pentru
procesele de dependență și recompensă (5).

Figura 2. Efectele opioidelor asupra comportamentului motor

3. Constipatia
 Opioidele endogene se leagă de receptorii opioizi din corpurile celulare neuronale ale LC
și stimulează adenilil ciclaza pentru a converti ATP în AMPc, dar aportul acut de opioide, de
exemplu, morfină sau heroină, inhibă conversia și, ca rezultat, se produce mai puțin AMPc.
Deoarece eliberarea de noradrenalina este stimulată de cAMP, mai puțină noradrenalina este
eliberată în LC (3). Noradrenalina stimulează starea de veghe, respirația și alte câteva procese.
Aportul repetat de opioide determină desensibilizarea receptorilor opioizi; astfel, celulele
neuronale produc o cantitate similară de ATP și cAMP în prezența unei concentrații mai mari de
opioide în LC. Administrarea cronică de morfină crește nivelurile de tip I și VII de adenilil
ciclază, subunități PKA și mai multe fosfoproteine (de exemplu, CREB) și are ca rezultat
hiperactivarea căii cAMP (2) (Figura 2). Apoi, dacă pacientul încetează să ia opioide, aceasta
determină o eliberare masivă de noradrenalina în neuronii LC, ceea ce provoacă anxietate,
nervozitate și crampe musculare. Ghidurile clinice pentru utilizarea pe termen lung a opioidelor
propun un regim de dozare „începeți la nivel scăzut și mergeți încet” pentru a preveni
dependența, dependența fizică, supradozajul sau abuzul. Prin urmare, ghidurile clinice propun
administrarea celei mai mici doze eficiente, mai degrabă decât să vizeze ameliorarea adecvată a
durerii pe termen lung (6).
Constipația este un efect secundar nedorit foarte frecvent al opioidelor și este cauzată de
activarea receptorului MOP în sistemul nervos enteric . Opioidele se leagă de receptorii MOP din
neuronii enterici și întârzie timpul de tranzit gastrointestinal (GI), ceea ce stimulează, de
asemenea, motilitatea gastrointestinală nepropulsivă și pilorul și sfincterele ileocecale.
Tratamentul cu morfină crește expresia canalelor de apă aquaporinei-3 (AQP3) în colon prin
creșterea secreției de serotonină (5-HT), care crește absorbția de apă din partea luminală către
partea vasculară a colonului (4) (Figura 3) . Ca rezultat, constipația se dezvoltă prin absorbția
crescută de lichid din intestinul gros, împreună cu o secreție mai mică de electroliți de către
lumenul intestinal (2) (Figura 3). În schimb, tratamentul cronic cu morfină nu produce toleranță
la motilitatea GI redusă în tractul GI inferior, în timp ce induce toleranță la analgezice și lasă
motilitatea GI neafectată în tractul GI superior. Ca urmare, pacienții care urmează un tratament
pe termen lung cu opioide suferă în mod continuu de constipație. Constipația afectează
aproximativ 40% dintre pacienții cu tratament cronic cu opiacee orale și, prin urmare, diferite
laxative și abordări non-medicamentale (de exemplu, dietă fibroasă, hidratare) sunt utilizate
pentru a oferi confort pacienților. În plus, opioidele combinate cu o doză mică de antagoniști
opioizi, cum ar fi naloxona, metilnaltrexona sau alvimopanul, sunt eficiente în reducerea
constipației fără a afecta ameliorarea durerii și induc mai puține simptome de sevraj.
 Figura 3. Efectele opioidelor în tractul gastrointestinal.

2.4. Greață și vărsături

Aproape 20% dintre pacienții sub tratament pe termen lung cu opioide prezintă greață și
vărsături. Mecanismul real de greață și vărsături induse de opioide nu este clar, dar este probabil
implicată activarea receptorilor opioizi (MOP sau DOP) prezenți în zona de declanșare a
chemoreceptorilor, aparatul vestibular (MOP) și tractul gastro-intestinal (MOP, DOP sau KOP).
în inducerea greață și vărsături. În prezent, se crede că aceste efecte adverse sunt o consecință
directă a efectelor induse de opioide în zona postrema a trunchiului cerebral, o zonă bogată în
receptori de dopamină, opioizi și serotonine. În clinică, antagoniștii receptorilor 5-HT3 și NK1
sunt utilizați pentru a preveni vărsăturile induse de opioide, ceea ce ar putea indica faptul că mai
mulți receptori non-opioizi (de exemplu, dopamină (D2), 5-HT3 și histamina (H1)) ar putea
interacționa cu opioide. receptori din acele zone ale creierului care controlează greața și
vărsăturile. Deși pacienții tratați cu morfină orală prezintă greață și vărsături cronice, rotația
opioidelor sau schimbarea căii de administrare (de exemplu, orală până la subcutanată) par utile
pentru a reduce aceste efecte adverse (6).

2.5. Depresie respiratorie

Depresia respiratorie apare mai rar în comparație cu alte efecte adverse, dar de obicei,
poate avea consecințe fatale. Similar cu celelalte efecte secundare, depresia respiratorie indusă de
opioide este mediată de receptorul MOP. De exemplu, fentanilul nu induce depresie respiratorie
la șoarecii knockout ai receptorului MOP, ceea ce indică faptul că receptorul MOP este
responsabil pentru depresia respiratorie (5). Neuronii complexului pre-Bötzinger, o subregiune a
medulului ventrolateral, sunt responsabili pentru controlul funcțiilor neuronale autonome,
inclusiv respirația normală (2). Neuronii complexului pre-Bötzinger exprimă o varietate de
receptori, inclusiv neurokinina-1, serotonina (5-HT) și receptorii MOP [184]. Inhibarea
neuronilor care generează ritmuri respiratorii în complexul pre-Bötzinger provoacă depresie
respiratorie (Figura 4). Activarea receptorului MOP inhibă adenilil ciclaza și reduce sinteza
cAMP intracelular, despre care se crede că deprimă neuronii respiratori, deoarece nivelurile
reduse de cAMP în citoplasmă reduce excitabilitatea neuronală printr-un mecanism necunoscut
(Figura 4). Pe de altă parte, receptorii serotoninei din această regiune stimulează respirația.
Receptorii 5-HT1(a) sunt exprimați pe scară largă pe neuronii respiratori și sunt stimulați de
niveluri reduse de AMPc care activează receptorul de glicină de tip α3 (GlyRα3). Receptorul
GlyRα3 activat inhibă neuronii care contribuie la depresia respiratorie (Figura 4). Acest efect
este independent de calea de transducție a semnalului indusă de receptorul MOP (1). Prin
urmare, multiplii receptori non-opioizi împreună cu receptorul MOP sunt implicați în controlul
respirației și depresiei respiratorii induse de opioide. Deși consumatorii de opiacee cu doze mari
sunt expuși riscului de depresie respiratorie, un antagonist selectiv de opioide selectiv periferic
poate reduce în mod eficient incidența depresiei respiratorii fără simptome semnificative de
sevraj (3).

Figura 4. Efectele opioidelor asupra funcției respiratorii

2.6. Alte efecte adverse

Pe lângă toleranța la analgezice, dependența fizică și dependența ca efecte adverse majore

ale tratamentului pe termen lung cu opioide, această discuție trebuie să abordeze și alte efecte
secundare comportamentale observate în clinică (2). Efectele comportamentale bifazice induse
de morfină sunt bine cunoscute din studiile preclinice și includ supresia motorie inițială și
hiperexcitația ulterioară. O arenă în câmp deschis este utilizată pe scară largă pentru a evalua
comportamentul motor și include de obicei mișcarea orizontală, creșterea (mișcarea verticală) și
comportamentul de viraj. Comportamentele de locomoție orizontală induse de morfină, de
întoarcere și de rotație sunt legate de sistemul dopaminergic. Tratamentul cu morfină induce
complexul de semnalizare βarr-2/fosfo-ERK (βarr2/pERK) dependent de receptorul dopaminei-1
(D1), care stimulează locomoția orizontală indusă de morfină. Cu toate acestea, efectele au fost
absente la șoarecii knockout ai receptorilor D1 și D2 [202]. Administrarea acută de morfină
induce fosforilarea fosfoproteinei reglate de dopamină și cAMP de 32 kDa (DARPP-32), care
activează receptorul D1 pe neuronii dopaminergici ai NAc, substanței negre și striatumului
dorsal și stimulează activitatea locomotorie. Receptorii D1, D2 și D3 sunt responsabili pentru
controlul locomoției, învățării și funcțiilor legate de memorie. Activarea indusă de opioizi a
receptorului μ1-opioid scade eliberarea de gamma-aminobutiric (GABA) în receptorii GABAA
co-localizați din zona tegmentală ventrală (VTA), dar stimulează eliberarea de dopamină în NAc,
deoarece neuronii dopaminergici din NAc ies din VTA (Figura 2). Sistemul dopaminergic VTA,
NAc (striatul ventral) și substanța nigra este, de asemenea, implicat în comportamentul legat de
motivație, recompensă și dependență. În mod remarcabil, efectele tratamentului cronic cu
morfină asupra semnalizării cAMP/PKA/DARPP-32 nu sunt pe deplin înțelese în prezent. Cu
toate acestea, comportamentul de creștere poate indica o explorare crescută și o anxietate redusă,
care sunt legate de neurotransmisia inhibitorie a GABA. Activarea factorului de transcripție
CREB reglează comportamentele legate de anxietate, deoarece șoarecii cu deficit de CREB
prezintă un răspuns anxiogen crescut (1). Cu toate acestea, modificările comportamentale ca
răspuns la tratamentul cronic cu morfină sunt independente de receptorul MOP, de activitățile
kinazei 5 dependente de ciclină (cdk5) sau adenililciclazei în zonele relevante ale creierului.
Studiile au sugerat că efectele comportamentale induse de morfină sunt probabil derivate din
legarea acestuia la receptorul KOP, dar nu și la receptorul MOP. Mecanismele multiple probabile
care leagă tratamentul cronic cu morfină de efectele sale comportamentale nu sunt complet
înțelese, dar pot fi controlate printr-o combinație de semnale dopaminergice, GABAergice,
opioidergice și neuronale suplimentare necunoscute. Combinația de măsurători comportamentale
independente multiple este în general considerată cea mai fiabilă abordare pentru a evalua
efectele motorii totale induse de opioide.
Somnolența, letargia, hiperalgezia și pruritul sunt, de asemenea, efecte adverse frecvente
ale opioidelor. Suprimarea comportamentului motor provoacă somnolență și letargie; cu toate
acestea, mecanismele exacte ale acestui efect nu sunt cunoscute. Morfina este responsabilă
pentru generarea unei senzații de mâncărime pe piele prin semnalizarea prin heteromerii spinali
ai GPCR-urilor opioide și care mediază mâncărimea. Sevrajul după expunerea cronică la morfină
induce, de asemenea, mâncărime sau zgâriere induse de histamină (5). În plus, morfina poate
induce senzația de durere crescută (hiperalgezie) prin intermediul receptorului MOP. Cu toate
acestea, mecanismul molecular al hiperalgeziei induse de morfină nu este bine înțeles, dar ar
putea fi legat de reglarea în sus a proteinei kinazei C gamma (PKCγ) și a subtipului receptorului
N-metil-D-aspartat (NMDA) NR1 în măduva spinării. De asemenea, se crede că diferite
izoforme ale receptorilor MOP, interacțiunile funcționale cu alți GPCR sau metaboliți opioizi,
cum ar fi 3-glucuronida morfină care interacționează cu receptorii GABA sau NMDA, ar putea fi
responsabile pentru acest efect advers.

3. DISCUTII SI DIRECTII VIITOARE

Activarea unui tip de receptor opioid ar putea afecta probabil comportamentul altui tip de
receptor opioid în același complex, cum ar fi sub formă de homodimeri sau heterodimeri de
receptor. Există interacțiuni diferite între doi sau mai mulți receptori, care depind de profilul
farmacologic al liganzilor care interacționează cu acești receptori. Literatura actuală sugerează că
majoritatea liganzilor receptorilor opioizi nu sunt extrem de selectivi și, prin urmare, s-ar putea
lega de unul/mai mulți receptori în afara țintei pentru a produce efecte benefice/terapeutice și
efecte adverse nedorite. De exemplu, morfina în doze mari poate provoca analgezie la șoarecii
knockout ai receptorului MOP prin activarea receptorului KOP. În mod similar, la șoarecii
knockout receptori DOP, un agonist al receptorului DOP produce în mod eficient analgezie, în
timp ce un antagonist opioid nespecific (naltrexonă) ar putea inversa acest efect. Deși aceste date
ar putea fi interpretate ca interacțiuni nespecifice ale diferiților agoniști și antagoniști ai
receptorului DOP, ele au fost interpretate ca dovezi ale prezenței unui subtip diferit de receptor
DOP. Cu toate acestea, studii recente sugerează că subtipurile de receptori opioizi ar putea să nu
existe de fapt, dar aceste rezultate reflectă mai degrabă prezența dimerilor receptorilor homo- sau
heteromerici. Având în vedere o activitate redusă a receptorilor DOP la șoarecii knockout ai
receptorului MOP, s-a emis ipoteza că interacțiunea specifică dintre receptorii MOP și DOP în
căile neuronale specifice ar putea modula percepția durerii. În conformitate cu această ipoteză,
administrarea concomitentă de morfină și un antagonist al receptorului DOP induce analgezia, în
timp ce reduce în mod surprinzător toleranța la modelele de rozătoare, ceea ce sugerează că
interacțiunile MOP și receptorii DOP reglează toleranța antinociceptivă. Trebuie remarcat faptul
că depresia respiratorie nu a fost prevenită în aceste condiții, ceea ce sugerează că interacțiunile
suplimentare ale receptorilor sunt probabil implicate (1).
Aceste studii justifică abordarea de a viza simultan doi receptori opioizi pentru a explora
mecanismele moleculare care contribuie la toleranță și a dezvolta candidați alternative la
medicamente cu risc redus pentru dezvoltarea toleranței. Provocarea este de a dezvolta liganzi
multi-țintă specifici care sunt eficienți ca analgezice, cu un profil favorabil de efecte secundare.
Pot fi avute în vedere mai multe strategii pentru țintirea simultană a mai multor receptori: (i)
administrarea concomitentă a două medicamente selective, (ii) administrarea unui medicament
non-selectiv asupra receptorilor sau (iii) utilizarea unui singur medicament care vizează în mod
specific diferiți receptori (adică, multi-receptori-ligand selectiv). În special, a treia strategie
promite avantaje clinice prin reducerea interacțiunilor medicament-medicament, precum și prin
permiterea farmacocineticii și farmacodinamicii care vor fi mai ușor de controlat.
Diferiți liganzi noi ai receptorilor opioizi au fost proiectați pentru a ținti simultan două
sau mai multe tipuri de receptori opioizi și mulți dintre aceștia sunt eficienți în producerea unui
răspuns analgezic in vivo. Studiile raționale de proiectare a medicamentelor și relația structură-
activitate au evaluat farmacologia multora dintre acești liganzi care acționează simultan asupra a
doi sau mai mulți receptori opioizi diferiți sau o combinație a unui receptor opioid cu un receptor
non-opioid. De exemplu, MDAN-21 este un agonist mixt al receptorului MOP/antagonist al
receptorului DOP care este de 50 de ori mai puternic decât morfina și produce mai puțină
toleranță. Acest efect este probabil consecința internalizării reduse a heterodimerilor receptorilor
MOP-DOP datorită legăturii dintre cei doi receptori. Un alt exemplu recent este KGFF09, un
agonist bifuncțional MOP-antagonist neuropeptidic FF bifuncțional, eficient împotriva durerii
nociceptive și inflamatorii acute și cu efecte secundare acute și cronice îmbunătățite. Asocierea
celor două proprietăți într-o singură moleculă adună efectele benefice ale agonismului
receptorului MOP părtinitor la proteina G asupra efectelor secundare acute (depresia respiratorie)
și cele ale antagonismului receptorului FF al neuropeptidului asupra efectelor secundare cronice
(hiperalgezia indusă de opioide, toleranța la analgezic). și sindromul de sevraj). Cel mai avansat
dintre liganzii opioizi bifuncționali este cebranopadolul, un agonist MOP/NOP în dezvoltarea
clinică avansată pentru tratamentul durerii acute și cronice.
Studiile au arătat că administrarea cronică de morfină a crescut expresia heteromerilor
receptorului MOP-DOP în medula ventrală rostrală din trunchiul cerebral, care este responsabilă
pentru procesarea răspunsurilor nociceptive. Diferiți liganzi opioizi s-au concentrat pe țintirea
dimerilor receptorilor MOP-DOP cu obiectivul ca co-exprimarea receptorilor MOP și DOP să
reducă toleranța la analgezic. Unii dintre acești liganzi au arătat selectivitate pentru dimerul
receptorului MOP-DOP, precum și pentru receptorii individuali MOP sau DOP, dar alți liganzi
nu au arătat selectivitate față de receptorii individuali. Liganzii heteromeri ai receptorului MOP-
DOP pot activa atât semnalizarea mediată de opioizi, cât și mediată de β-arr2. De asemenea, a
fost observat un efect anti-analgezic al heteromerilor MOP-DOP. Profilul efectelor adverse ale
liganzilor selectivi pentru heteromeri nu este cunoscut în mod clar, dar cercetările legate de
opioidele cu selectivitate pentru heteromeri și/sau receptori individuali avansează (4).
În total, toate opioidele disponibile clinic și experimentale au un fel de efecte adverse, dar
aplicarea lor clinică ar trebui să se bazeze pe nevoile individuale ale pacienților și pe măsurarea
raportului risc/beneficiu al unui anumit medicament. În plus, complexitatea sindroamelor
dureroase cronice necesită intervenții farmacologice adaptate și medicamente inovatoare pentru a
controla eficient și sigur durerea. Mai multe medicamente experimentale (de exemplu, opioide,
inhibitori ai canalelor ionice) pot fi administrate în combinație (dacă se dovedesc a fi sigure) cu
opioide clinice (de exemplu, ziconotidă intratecală, un inhibitor al canalului ionic de calciu de tip
N, ω-conotoxine cu morfină intratecală) și poate oferi o mai bună ameliorare a durerii și mai
puține evenimente adverse decât opioidele singure în studiile clinice. Sunt necesare lucrări
suplimentare extinse privind eficacitatea noilor opioide sau a terapiilor combinate pentru a
gestiona efectele adverse legate de opioide în mediile clinice (6).
BIBLIOGRAFIE
1. Matthieu Millionab, Jean-Christophe Lagierab, Philippe Gautretac, Philippe Colsonab Pierre-
Edouard Fournierac Sophie Amraneab Marie Hocquarta, Morgane Mailhea, Vera Esteves.
Comparison of morphine-6-glucuronide and morphine on respiratory depressant and
antinociceptive responses in wild type and mu-opioid receptor deficient mice. Br. J.
Anaesth. 2003, 91, 862–870.
2. Morgane Mailhea, Vera Esteves. Site and mechanism of morphine tolerance in the
gastrointestinal tract. Neurogastroenterol. Motil. 2014, 26, 1361–1367
3. Trescot Helm, Hansen Benyamin, Glaser Adlaka. Opioids in the management of chronic non-
cancer pain: An update of American Society of the Interventional Pain Physicians’ (ASIPP)
Guidelines. Pain Physician 2008, 11, S5–S62
4. Meissner Sanford, Schmidt Hans, Hartmann Mason. Oral naloxone reverses opioid-associated
constipation. Pain 2000, 84, 105–109
5. Woolf Millionab, Bennett Smith, Doherty Mary. Towards a mechanism-based classification of
pain? Pain 1998, 77, 227–229
6. Romberg Sarton, Teppema Matthes. Comparison of morphine-6-glucuronide and morphine on
respiratory depressant and antinociceptive responses in wild type and mu-opioid receptor
deficient mice. Br. J. Anaesth. 2003, 91, 862–870