Sunteți pe pagina 1din 12

S4.

Bazele biologice ale psihiatriei – neurotransmitatori,


neuroanatomie functionala ( + Antipsihoticele – Gheorghe )

Neurotransmitatorii – substante biologic active purtatoare de informatii pe care le


etansmit altor celule cu receptori specifici; sunt secretati de celulele nervoase si
eliberati in spatiul sinaptic. Neurotransmitatorii sunt substante eliberate sinaptic ce
asigura transmiterea influxului nervos avand capacitatea sa declanseze potentiale de
acţiune.

Neurohormoni – actioneaza prin sange pe clase si subclase de receptori specifici


aflaţi la mare distanţă de locul secreţiei, fiind reprezentati de peptide și monoamine cu
rol în reglarea activităţii neuroendocrine.

Neuromodulatori – substanţe eliberate in spatiul extrasinaptic, acţioneaza pe


neuronii invecinati carora le modifica pragul de excitabilitate si sunt reprezentati de
neurotensina si endorfine.

Compusi:

1. metaboliti ai acizilor aromatici –aminele:


 adrenalina (A)
 noradrenalina (NA)
 dopamina (DA)
 serotonina (5 hidroxi-triptamina) (5HT)
 histamina (HyS)

2. aminoacizi cu rol :
 excitator – acid aspartic ; acid glutamic; acid homocistic;
 inhibitor – acidul γ aminobutiric (GABA); glicina; taurina; β alanina;

3. esteri ai colinei : acetilcolina ( Ach )


4. purine ?
5. peptide = polimeri scurti formati din mai multi aminoacizi legati intr-o
anumita ordine
 hipofizare ACTH, hormonul de crestere , vasopresina , oxitocina,
TRH, CRF , somatostatina ;
 opioide
6. hormoni gastrointestinali cu actiune cerebrala: colecistokinina ( CKK);
gastrina, secretina , substanta P, peptidul vasoactiv intestinal (VIP)
7. altele : neuropeptidul Y ( NPY) ; neurotensina , prolactina , prostaglandine.

Receptorii – structuri proteice membranare specializate, care constau dintr-un situs


de recunoastere si un efector;
 substanta care se ataseaza de receptor si activeaza efectorul = agonist;
 antagonist = substanta care se ataseaza dar nu produce activare.

1
Receptorii de pe suprafata celulara – 2 clase:
 cls I = canale ionice cu poarta – ligand, activarea lor produce cresterea
tranzitorie rapida a permeabilitatii membranei cu excitatia/inhibitia membranei
postsinaptice; ex: rec Ach nicotinici – excitatori; rec GABA – inhibitori.
 cls II = produc efecte mai lente; alcatuiti dintr-un lant de peptide de 2
subunitati membranare si o bucla intracelulara care leaga prot G.

Sinapsa = conformatie biochimica speciala cu neurotransmitatori, receptori, canale


ionice, mesageri secunzi; este locul unde au loc interferentele biochimice.

Neurotransmitatorii (NT) sunt eliberati in fanta sinaptica si se fixeaza pe receptorii


postsinaptici determina depolarizare celulara si transmiterea impuls nervos.
Fixarea NT de receptorii presinaptici reprezinta mecanismul de autoreglare (feed-
back) al eliberarii NT prin care scade eliberarea de noi cantitati de NT in fanta
sinaptica.

 Dopamina

 relativ ubicuitara, din cele 10 miliarde de neuroni doar cateva milioane sunt
dopaminergici ;
 cresterea in varsta scade nivelul dopaminei din SNC dar creste numarul
receptorilor postsinaptici dopaminergici;
Caile dopaminergice:
a) calea nigrostriata (din subst neagra –corpii striati) – initierea si coordonarea
motilitatii si regleaza extrapiramidal miscarile;
b) calea mezolimbica (din mezencefal- tegmentum -> nc accumbens) –
controleaza comportamentul instinctual si comportamentul de recompensa
(senzatiile de placere). Implicat in consumul de droguri, halucinatiile si delirul
din psihoze;
c) calea mezo-cortico-frontala (din mezencefal – tegmentum -> cortexul limbic)
– controleaza functiile cognitive; rol in medierea simptomelor pozitive si
negative psihotice sau efectele secundare cognitive din tratamentul cu
antipsihotice;
d) calea tubuloinfundibulara (hipotalamus -> glanda pituitara) controleaza
secretia de prolactina;
e) calea diencefalo-spinala – rol in nociceptie.
Exista un cuplaj functional intre caile a, b si c.

Receptorii dopaminergici includ doua familii : D 1 si D2 , clasificate pe baza


similitudinilor farmacologice.
Familia D1 este formata din D1 si D5 , cuplati cu adenilciclaza , iar familia D2
include D2, D3 si D4 care nu sunt cuplati cu acest important mesager secund .

Receptorii D1 si D2 sunt prezenti in toate ariile dopaminergice , ceilalti fiind


localizati preferential.

2
Receptorii D1 :
 au afinitate scazuta pentru agonisti si antagonisti, implicati in substratul
neurobiologic al simptomelor pozitive si negative din schizofrenie ,
 la pacientii cu schizofrenie s-a evidentiat o scadere a densitatii si
disponibilitatii receptorilor D1 in cortexul prefrontal, asociata cu scaderea
performantelor cognitive,
 stimuleaza AMPc ,
 controleaza miscarile voluntare.

Receptorii D2 :
 afinitate demonstrata fata de antipsihoticele tipice si atipice ;
 identificabili in nigrostriat, mezolimbic, mezostriat si in adenohipofiza
( unde regleaza secretia prolactinei );
 diminueaza AMPc .
Receptorii D3 :
 se gasesc cu predilectie in sistemul limbic (accumbens)
 au afinitate puternica pentru agonisti dopaminergici;
 functional sunt implicati in controlul emotional si in procesele cognitive; in
patogenia schizofreniei, anormalitatea lor influentand expresia clinico-
evolutiva a formelor clinice de schizofrenie.

Receptorii D4 :
 se afla in cortexul prefrontal si ganglioni striati;
 au afinitate inalta pentru agonistii si antagonistii dopaminergici;
 sunt implicati in mecanismele aparitiei schizofreniei si sunt tinta unor
antipsihotice atipice ( de exemplu clozapina ) .

Receptorii D5 :
 in nucleul striat si aria parahipocampica;
 sunt cuplati cu adenilciclaza ;

Functiile DA dupa modelele patologice:


 termoreglare-modelul de perturbare este reprezentat de hipertermia maligna si
sdr neuroleptic malign;
 motricitate, b. Parkinson
 reglarea emotiilor: depresia si mania, motivatia si recompensa;
 functiile cognitive- scaderea performantelor cognitive in schizofrenie si b.
Alzheimer;
 reglarea TA: agonistii DA (bromocriptina, LDopa) -> hTA ortostatica
 functia neuroendocrina –receptorul D2 regleaza secretia prolactinei si
hormonilor de crestere; neurolepticele (NL), prin actiunea lor pe DA, dau
hiperprolactinemie manifestata clinic prin :ginecomastie, galactoree, scaderea
libidoului, anovulatie.
 functia vizuala.?

3
Argumente in favoarea ipotezei dopaminergice in etiologia schizofreniei :
1. cresterea numarului de receptori dopaminergici in creierul pacientilor
schizofrenici netratati ;
2. efectele agravante ale agonistilor dopaminergici asupra simptomelor
schizofrenice;
3. cresterea activitatii neuronilor dopaminergici in general ,si a celor din calea
mezolimbica in special , este considerata responsabila de simptomele pozitive
din schizofrenie ( halucinatii, delir, agitatie psihomotorie, catatonie,
etc ).Simptomele negative ( afect inadecvat, alogie,avolitie, anhedonie, etc) si
cognitive ( tulburari de atentie si memorie , capacitate de asociere si procesare
a informatiilor scazuta, incoerenta ) s-ar datora disfunctiei cailor
mezocorticale.
4. antipsihoticele blocheaza receptorii post sinaptici si astfel cresc turn-over-ul
dopaminei ; toate substantele antipsihotice au in comun blocarea receptorilor
D 2 ( D2,D3,D4) .
Antipsihoticele tipice blocheaza mai ales receptorii D2 si au efecte secundare
extrapiramidale ( distonie, akatisie, parkinsonism, diskinezie tardiva ), sindrom
neuroleptic malign , sdr.de hiperprolactinemie, efecte ce scad complianta terapeutica.

Antipsihoticele atipice blocheaza mai ales receptorii D2 si D3 dar si receptorii 5 HT


2A , implicati in etiologia simptomelor negative ; ele au un profil al efectelor
secundare mai bun .

Antipsihoticele =ANTAGONISTI dopaminergici


 efect antipsihotic prin blocarea receptorilor mezolimbici,
 efecte extrapiramidale prin blocarea receptorilor nigrostriatali;
 efecte endocrine prin blocarea receptorilor hipotalamici;
 deficit cognitiv prin blocarea receptorilor de la nivelul cortexului prefrontal.
Metabolitul dopaminei este acidul homovanil-mandelic (HVA) si cresterea lui la
nivelul LCR , ca expresie a hiperfunctiei dopaminergice, poate fi corelata cu delirul .
Iar scaderea lui in LCR poate fi folosita ca element de apreciere a terapiei
antidepresive.

 Noradrenalina (NA) este mediatorul terminatiilor nevoase simpatice


postganglionare prezente la nivelul efectorilor vegetativi periferici . La nivel
SNC, locus coeruleus este cel mai bogat in adrenalina; el trimite prelungiri
adrenergice ascendente catre hipotalamus,talmus, sistem limbic, cerebel,
neocortex ,formatiune reticulata si prelungiri descendente spre centri
vegetativi bulbari .
Noradrenalina este implicata in aparitia :
 Depresiei ;
 Schizofreniei;
 Sindromul deficitului de atentiei ;
 Boala Alzheimer .

4
Fiziologic noradrenalina are mai multe responsabilitati : meninerea si reglarea
dispozitie, facilitarea functiei mnestice si a performantelor cognitive , reglarea starii
de somn –veghe , controlul agresivitatii comportamentale.

Relatia locus coeruleus –eliberare si activitatea noradrenergica este de cauzalitate , ea


controleaza : atentia, memoria, invatarea ; regleaza : comportamentul de
recompensa, afectivitatea, ciclul somn veche ; monitorizeaza vigilitatea si reactiile
adaptative la mediu.

Efecte ale cresterii noradrenalinei in functie de zona anatomica : excesul la nivelul


zonei centrale a locus coeruleus determina agitatie psihomotorie in psihozele
endogene ;

Efecte ale scaderii noradrenalinei in functie de zona anatomica :


 deficitul in zona ventrala a locus coeruleus determina inhibitie
catatonica,depresie inhibata;
 deficitul in zona dorsala a locus coeruleus determina alterare cognitivo-
motorie cu sdr hiperkinetic si deficit de atentie ( in schizofrenie unde
disprosexia prin neimplicare afectiva este marker clinic de diagnostic);
 deficitul noradrenergic la nivelul fascicolului descendent noradrenergic este
responsabil de tendintele antisociale si hiperstenie;
 lobotomia frontala distruge transmisia noradrenergica iar in compensare apare
hiperactivitate dopaminergica cu agresivitate ;

Alte roluri :
 la nivelul tractului mezencefalic se realizeaza jonctiunea functionala NA / DA;
 sistemul NA paraventricular e implicat in perturbarile grave din catatonie;
 dezaferentarea cailor NA bulbospinale poate explica moartea subita in terapia
cu neuroleptice .

Metabolitul noradrenalinei este 3,4-metoxi- hidroxi-phenyl-glicolul( MHPG) ,ce


rezulta sub actiunea MAO A si COMT. Dozarea MHPG urinar ( poate sa provina si
din surse periferice , necerebrale ) este marker al activitatii noradrenergice , el
scazand in depresie, mai ales in depresia bipolara , si creste in manie.

Important : la nivel post sinaptic cresterea activitatii noradrenergice faciliteaza


eliberarea de serotonina lucru important in farmacologia depresiei.
Depresia inhibata, prin deficit de noradrenalina, se insoteste de disfunctie cognitiva –
tulburari de atentie ,de memorie si de prelucrare a informatiilor , apatie ,
fatigabilitate , scaderea performantelor intelectuale si a capacitatii de integrare
sociala .

Sistemul adrenergic

 are originea in 2 grupe celulare: C1 – caudal si lateral in complexul olivo-


bulbar;
C2 – in substanta reticulata bulbara;

5
 amfetaminele si derivatii simpatomimetici cresc cantitatea de A si NA si scad
recaptarea atat central cat si periferic.

Hiperactivitatea adrenergica determina:

 stimulare cu agitatie psiho-motorie;


 efecte anorexigene prin implicarea hipotalamo-hipofizara cu promovarea unei
hiperactivitati tiroidiene.

Receptorii adrenergici: α1+ β1 ( post sinaptici) , α2 +β2 ( presinaptici )


Efectele stimularii α2 :
 blocarea eliberarii NA postsinaptic;
 cresterea numarului receptorilor NA postsinaptic;
 scaderea coeficientului de eficienta a NA la nivelul fantei sinaptice.

Prin interferenta jonctionala NA/Ach sunt influentate efectele α1 adrenergice:


vasoconstrictie, relaxare muschilor netezi, scaderea secretiei insulinei, favorizarea
agregarii plachetare.
Efectele stimularii β1 :
 creste renina => HTA;
 stimularea functiei cardiace;
 creste lipoliza si cresterea acizilor grasi serici
 excitatie centrala.
Toate aceste efecte pot fi corelate cu cardiotoxicitate si risc de moarte subita in
terapia cu NL.

Efectele stimularii β2:


 bronhoconstrictie, contractura musculara
 anxietate
 scaderea tonusului ms neteda gastro-intestinala
 tremor
 cresterea K intracelular => scaderea K extracelular => tulb de ritm cardiac
 atacuri de panica (subst betablocante - propranolol – efecte anxiolitice)

 Serotonina (5 hidroxitriptamina – 5HT) este o monoamina derivata dintr-un


aminoacid esenţial , triptofanul , care sub acţiunea triptofan –hidroxilazei
(TRH) trece in 5-hidroxitriptofan ,iar acesta, in urma decarboxilarii genereaza
5- hidroxitriptamina(5-HT).

Structurile cerebrale unde exista un numar crescut de neuroni ce contin 5HT sunt:
 nucleul rafeului median si dorsal,
 sistemul limbic,
 nucleul caudat,
 scoarta cerebrala si cerebeloasa,
 substanţa cenusie medulara,

6
Structuri noncerebrale cu cantitaţi importante de 5HT: tubul digestiv, mastocite,
trombocite, glanda pineala.

Serotonina participa la controlul si reglarea unor functii fiziologice:


 comportamentul alimentar;
 termoreglare;
 controlul central cardiovascular;
 comportamentul emotional;
 activitatea sexuala;
 ciclu somn-veghe (considerat hormonul somnului, actiune potentiala pe
catecolamine);
 mecanisme fiziologice cognitive (procese de invatare);
 senzoriale;
 emotionale;
 autonome;
 neuro-endocrine.
In patologie, perturbarea serotoninei este implicata in afectiuni psihiatrice
importante:
1. tulburarea de panica
2. depresie
3. tulburarea obsesiv-compulsiva
4. alcoolism
5. schizofrenie
6. tulburari de conduita alimentara
7. demenţe
8. abuz de substante
9. tulburarile de stress
10. agresivitate
11. suicid
12. impulsivitate

Au fost identificate 6 tipuri de receptori seroroninergici , care aparţin proteinei G, si


au fost grupate in 3 clase :
 5HT1 folosesc ca mediator secund proteina G;
 5HT2 -utilizeaza ca mediator secund phosphoinositol;
 5HT3 -folosesc canalele ionice .

De asemenea 5-HT realizeaza o serie de interacţiuni funcţionale foarte importante din


punct de vedere psihofarmacologic cu NA ( presinaptic NA inhiba eliberarea 5-HT,
postsinaptic o stimuleaza ), GABA, CCK dar si cu dopamina, acetilcolina si
glutamatul.

Receptorii 5HT1A au densitate mare la nivelul structurilor limbice, iar stimularea


lor farmacologica determina obtinerea unui efect antidepresiv, anxiolitic , antifobic,
antibulimic, antiobsesional-compulsiv. Antipsihoticele atipice ( clozapina ,
ziprazidona, quetiapina) sunt agonisti parţiali ai 5-HT 1 A si acest lucru potenţeaza
efectul antipsihotic. Ei au un rol deosebit in tratamentul farmacologic.
Receptorii 5HT 2A – sunt blocati de antipsihoticele atipice , ceea ce se asociaza cu
efecte clinice , mai ales cu scaderea simptomelor negative, Stimularea farmacologica

7
a receptorilor 5-HT 2 determina agitatie psihomotorie ,anxietate, atacuri de panica,
insomnie, tulburari de diamica sexuala, akatisie. Blocarea acestor receptori este de
asemenea utila in profilaxia migrenei , tratamentul anxietatii , depresiei, schizofreniei
si corectarea disfuncţiilor sexuale.

Receptorii 5- HT 3 – sunt cuplati cu un canal sodic si la nivel SNC sunt localizati pe


terminatiile fibrelor neuronale , unde controleaza eliberarea altor mediatori ( DA, NA,
Ach, CCK) . Administrarea ISRS determina stimularea acestor receptori si aparitia
efectelor secundare de tip gastro-intestinal ( greaţa, varsaturi, diaree). Antagonistii
acestor receptori au proprietati antipsihotice, anxiolitice.

Receptorii 5- HT 4 sunt implicati in aparitia comportamentului dezinhibat dupa


consumul anumitor droguri.
Receptorii 5 HT 6 si 5 HT 7 sunt cuplati cu proteinele G , localizati la nivelul
hipocampului, hipotalamusului, corpului calos, nucleul accumbens ; au demonstrat o
afinitate speciala pentru anumite substante antipsihotice si antidepresive .

Serotonina este implicata in:


1) depresie: deficitul transmiterii 5HT poate fi corectata prin administrarea de
antidepresive serotoninergice triciclice sau SSRI;
2) schizofrenie: implicarea receptorilor 5HT2 si 5HT3 in mecanismul
etiopatogenic al unor forme de schizofrenie explica actiunea unor NL selective
(ex clozapina);
3) stari anxioase: tratamentul cu substante partial agoniste pt 5HT1A
(buspirona) este eficient in starile anxioase si potenteaza actiunea SSRI;
4) alcoolism;
5) deficite cognitive - actiunea pe 5HT2 si 5HT1A si 5HT3 duce la stimularea
functiei mnezice; mai apare si ameliorarea somnului, anxioliza si efectul
antidepresiv cu scaderea consumului etanolic.

Metabolitul principal al 5HT este 5 hidroxi indol acetaldehida (5HIAA) si poate fi


dozat in LCR, plasma, urina. Scade in depresie- scaderea cu 30% a HIAA fata de
normal este un factor predictiv pentru tentativa autolitica.

 Mediatia colinergica

In SNC sistemul cholinergic are origine mezencefalica si realizeaza o serie de circuite


la nivel subtalamic , hipotalamic, corpi striati , nuclei amigdalieni si cortex limbic .

Exista 2 tipuri de receptori pt Ach:


 receptori muscarinici cuplati cu prot G (M1,M2,M3,M4);
 receptorii nicotinici (α, β, γ,δ) cuplati cu canalele ionice de K.
Repartitia terminatiilor colinergice in SNC este ubicuitara, fiind prezente aceste tipuri
de receptori:
 M1 sunt implicati in procesele de invatare si memorare;
 M2 periferici regleaza ritmul cardiac si contractilitatea ;
 M3 mediaza contractia muschilor netezi si secretia glandulara;
 Receptorii M4 striati sunt implicati ca tinte probabile pentru anticolinergicele
folosite ca agenti antiparkinsonieni; anticolinergicele scad tremorul si rigiditatea,
dar influenteaza putin ataxia;

8
 Receptorii nicotinici se gasesc in numar mare in formatiunea hipocampica,
neocortex, substanta neagra, aria tegmentala ventrala, nucleul rafeului dorsal,
substanta cenusie periapeductala si complexul colinergic bazal cortical;

Alte informatii :
 In neocortex, Ach are rol stimulator in conditiile hipostimularii DA, NA si
5HT, realizand o jonctiune functionala complexa;
 In sistemul hipocampic, jonctiunea Ach/DA pare sa raspunda de psihozele
colinergice sau atropinice;
 Balanta DA/ Ach este reglata de implicarea receptorilor M1 si M2 .

In perspectiva psihiatrica, anticolinergicele accentueaza fenomenele deteriorative


si negative prin blocarea colinergica prelungita (de ex. „blocada colinergica” ce
poate sa apara in urma tratamentului cu unele antidepresive ) dar pot produce si
fenomene psihotice .

Acetilcholina este sintetizata din acetil–CoA si cholina sub actiunea cholin-


acetiltransferazei . Ulterior acetilcholina este degradata sub actiunea
acetilcolinesterazei si formeaza acid acetic si cholina,

Actiuni :
 acetilcholina intervine in mecanismele memoriei prin modificarile sinaptice
pe care le produce si prin interrelatiile cu alti neurotransmitatori , in special cu
serotonina. Si cu dopamina interactioneaza mai ales la nivel nigrostriatal ,
unde neuronii dopaminergici realizeaza conexiuni postsinaptice cu neuronii
cholinergici .

 este implicata in mecanismele vigilitatii si plasticitatii neuronale . S-a dovedit


reducerea receptorilor muscarinici la pacientii cu demente . In dementa din b.
Parkinson –reducerea receptorilor la nivelul lobului frontal si temporal
anterior; in dementa Alzheimer –reducerea receptorilor s-a evidentiat in
cortexul temporal posterior ( dementa Alzheimer are in etiologie si o
componenta colinergica prin degenerescenta progresiva a neuronilor
colinergici ).

 Acizi aminati : inhibitori ( GABA , glicina, taurina, β alanina ) si excitatori


( acid glutamic, acid aspartic )

GABA( acidul gama-amino-butiric) – exista la nivelul tuturor structurilor cerebrale,


dar mai mult in substanta neagra si nucleii cerebelosi profunzi, si mai putin in trunchi
si maduva.
 principalul neurotransmitator cu actiune inhibitoare din SNC;
 nu se gaseste in general in neuronii periferici;
 se gaseste in unele structuri endocrine incluzand insulele β pancreatice si
ovare

9
Precursorul GABA este acidul glutamic pe care il decarboxileaza gama-amino-
decarboxilaza . Ulterior GABA este metabolizat sub actiunea GABA-transaminazei,
rezultand o semialdehida succinica, convertibila in acid succinic.
Atat glutamatul cat si glutamina sunt rezervor de producere a GABA, iar mentinerea
unei concentratii optime de precursori se realizeaza prin suntul GABA care produce o
molecula de glutamat pentru fiecare molecula de GABA consumata.

Receptori :
 GABA A ( GABA benzodiazepinici ) sunt postsinaptici , cuplati cu canalele de
clor si care contin site-urile de legatura pentru benzodiazepine; Legarea
bezodiazepinelor creste afinitatea receptorilor pentru GABA si astfel creste
permeabilitatea canalelor de clor adiacente , drept urmare creste
hiperpolarizarea = inhibitia .
Receptorii GABA A sunt tinta unor grupuri de substante importante , ei mediaza
actiunea barbituricelor ,neurosteroizilor si a anestezicelor . Au site-uri exclusive
pentru actiunea benzodiazepinelor ceea ce determina efectele : anxiolitic,
hipnotic, anticonvulsivant.
 GABA B cuplati cu canalele de calciu ; sunt presinaptici si stimularea lor
determina inhibitia si scaderea eliberarii de dopamina la nivelul corpilor striati
si inhibitia si scaderea eliberarii de noradrenalina la nivelul terminatiilor
simpatice. Sunt asociati cu aparitia depresiei , de aceea formele rezitente
de depresie ar putea raspunde la agonistii GABA .
 GABA C ( non GABA A non GABA B).

Caile GABA-ergice
1. nigrostriata si palidonigrala (in ganglioni bazali);
2. nigrocerebeloasa;
3. interneuronala;
4. cortico-nucleara;
5. striato-corticala.
Scaderea activitatii GABA este implicata in :
 epilepsie ;
 sindroamele extrapiramidale ( B. Parkinson , coree Huntington ) ;
 schizofrenie deoarece duce la cresterea eliberarii de dopamina si
noradrenalina favorizand aparitia fenomenelor psihotice si a agitatiei
psihomotorii. Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA este
raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar vulnerabilitatea
secundara pentru simptomele negative. Sdr. extrapiramidal indus precoce de
neuroleptice este indicator clinic de risc pentru vulnerabilitatea secundara.
Receptorii GABA au mai fost implicati in:
 anestezie;
 anxietate si tulb ale somnului;
 abuzul etanolic creste functia receptorilor GABA;
 benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca
dezvoltand toleranta si dependenta in folosirea pe termen lung.

10
GLICINA :

 neurotransmisia glicinergica este importanta in controlul inhibitor din maduva


spinarii;
 modulatorii pozitivi ai receptorului glicinei includ etanolul si propofolul
( anestezic) ;
 defectele genetice ale acestui neurotransmitator sunt cauze pentru reflexe
exagerate si spasticitate.

ACIDUL GLUTAMIC este un neurotransmitator cu proprietati excitatorii care


actioneaza la nivelul a doua tipuri de receptori . Este rapid metabolizat dar doar
intracelular.
Receptori :
 ionotropici : N-metil-D-aspartat ( NMDA) , AMPA si receptorii de tip kainate;
 metabotropici : proteina G, adenilciclaza si fosfoinozitolul.

ACIDUL ASPARTIC este un neurotransmitator cu proprietati excitatorii.

Implicatii ale acidului glutamic si acidului aspartic in :


 epilepsie, apare activarea anormala si excesiva a cailor glutaminergice;
 schizofrenie implicatiile glutamatului se bazeaza pe mai multe observatii.
De exemplu administrarea de fenilciclidina , care este antagonist necompetitiv al
receptorilor NMDA declanseaza comportamente similare celor din schizofrenie;
Studiile post-mortem pe schizofreni au aratat o cresterea densitatii receptorilor
glutamatului (NMDA si non- NMDA) in cortexul frontal si temporal, impreuna cu
probe ale scaderii productiei si eliberarii glutamatului.
 sdr. de neuron motor( scleroza laterala amiotrofica), boala Parkinson ,
dementa din SIDA tulburarile neurodegenerative cronice apar prin
degradarea glutamatului si aspartatului si prin supraactivarea receptorilor;

 durerea neuropata – antagonistii NMDA, ketamina si acidul D-amino-


propil-valeric reduc activitatea nociceptorilor in cornul dorsal;
 abuzul de substante – unul din efectele consumului acut etanolic este de a
inhiba functia receptorilor glutamatului cu scaderea transmisiei sinaptice si
aparitia deficitelor cognitive induse de etanol.

 Neuromediatori peptidici (NP)

 sunt lanturi de aminoacizi din care doar anumite zone sunt „portiuni active”;
 sunt inhibati de diferite substante ce blocheaza sinteza proteica;
 au roluri multiple, putand modifica: TA, metabolismul hidric, perceptia
durerii, foamea, setea, temperatura, respiratia, comportamentul sexual si social;
 sunt reprezentati de: substanta K, substanta P, angiotensina, TRH, oxitocina,
vasopresina, VIP, receptorii opioizi

Angiotensina

11
 implicata in diverse mecanisme neuro-endocrine centrale;
 neurosecretia si focalizarea transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia senzatiei
de sete, reglarea echilibrului hidro-electrolitic cerebral.

Substanta P
 are actiune neuronala de tip excitator;
 este implicata in etiopatogenia unor efectiuni neurologice (b. Parkinson,
b. Huntington) si in psihoze.
 cea mai cercetată neurokină si se gaseste la nivelul neuronilor ce contin
catecolamine.
 are legaturi cu subfamilii de receptori cu rol important in modularea
raspunsului adaptativ la stres.
 s-a raportat ca substanta P are niveluri crescute la depresivi si scade in cazul
unui raspuns bun la terapia antidepresiva .

Enkefalinele
 pot fi utilizate in schizofrenie, de exemplu nalotanul, prin efect agonist D1
poate avea efect antipsihotic.

TRH – efecte bune in depresiile endogene;

ACTH – util in tratamentul unor demente.

Peptide opiacee endogene


 clasa de neuropeptide legate de receptorii membranari pentru morfina;
 actiunea lor asupra SNC e similara cu a morfinei;dispun de receptori specifici;
 vulnerabilitatea sistemului endorfinic si absenta enzimelor de degradare
constituie defect endogen primar ce poate fi implicat in patogeneza schizofreniei.

12