Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Compusi:
2. aminoacizi cu rol :
excitator – acid aspartic ; acid glutamic; acid homocistic;
inhibitor – acidul γ aminobutiric (GABA); glicina; taurina; β alanina;
1
Receptorii de pe suprafata celulara – 2 clase:
cls I = canale ionice cu poarta – ligand, activarea lor produce cresterea
tranzitorie rapida a permeabilitatii membranei cu excitatia/inhibitia membranei
postsinaptice; ex: rec Ach nicotinici – excitatori; rec GABA – inhibitori.
cls II = produc efecte mai lente; alcatuiti dintr-un lant de peptide de 2
subunitati membranare si o bucla intracelulara care leaga prot G.
Dopamina
relativ ubicuitara, din cele 10 miliarde de neuroni doar cateva milioane sunt
dopaminergici ;
cresterea in varsta scade nivelul dopaminei din SNC dar creste numarul
receptorilor postsinaptici dopaminergici;
Caile dopaminergice:
a) calea nigrostriata (din subst neagra –corpii striati) – initierea si coordonarea
motilitatii si regleaza extrapiramidal miscarile;
b) calea mezolimbica (din mezencefal- tegmentum -> nc accumbens) –
controleaza comportamentul instinctual si comportamentul de recompensa
(senzatiile de placere). Implicat in consumul de droguri, halucinatiile si delirul
din psihoze;
c) calea mezo-cortico-frontala (din mezencefal – tegmentum -> cortexul limbic)
– controleaza functiile cognitive; rol in medierea simptomelor pozitive si
negative psihotice sau efectele secundare cognitive din tratamentul cu
antipsihotice;
d) calea tubuloinfundibulara (hipotalamus -> glanda pituitara) controleaza
secretia de prolactina;
e) calea diencefalo-spinala – rol in nociceptie.
Exista un cuplaj functional intre caile a, b si c.
2
Receptorii D1 :
au afinitate scazuta pentru agonisti si antagonisti, implicati in substratul
neurobiologic al simptomelor pozitive si negative din schizofrenie ,
la pacientii cu schizofrenie s-a evidentiat o scadere a densitatii si
disponibilitatii receptorilor D1 in cortexul prefrontal, asociata cu scaderea
performantelor cognitive,
stimuleaza AMPc ,
controleaza miscarile voluntare.
Receptorii D2 :
afinitate demonstrata fata de antipsihoticele tipice si atipice ;
identificabili in nigrostriat, mezolimbic, mezostriat si in adenohipofiza
( unde regleaza secretia prolactinei );
diminueaza AMPc .
Receptorii D3 :
se gasesc cu predilectie in sistemul limbic (accumbens)
au afinitate puternica pentru agonisti dopaminergici;
functional sunt implicati in controlul emotional si in procesele cognitive; in
patogenia schizofreniei, anormalitatea lor influentand expresia clinico-
evolutiva a formelor clinice de schizofrenie.
Receptorii D4 :
se afla in cortexul prefrontal si ganglioni striati;
au afinitate inalta pentru agonistii si antagonistii dopaminergici;
sunt implicati in mecanismele aparitiei schizofreniei si sunt tinta unor
antipsihotice atipice ( de exemplu clozapina ) .
Receptorii D5 :
in nucleul striat si aria parahipocampica;
sunt cuplati cu adenilciclaza ;
3
Argumente in favoarea ipotezei dopaminergice in etiologia schizofreniei :
1. cresterea numarului de receptori dopaminergici in creierul pacientilor
schizofrenici netratati ;
2. efectele agravante ale agonistilor dopaminergici asupra simptomelor
schizofrenice;
3. cresterea activitatii neuronilor dopaminergici in general ,si a celor din calea
mezolimbica in special , este considerata responsabila de simptomele pozitive
din schizofrenie ( halucinatii, delir, agitatie psihomotorie, catatonie,
etc ).Simptomele negative ( afect inadecvat, alogie,avolitie, anhedonie, etc) si
cognitive ( tulburari de atentie si memorie , capacitate de asociere si procesare
a informatiilor scazuta, incoerenta ) s-ar datora disfunctiei cailor
mezocorticale.
4. antipsihoticele blocheaza receptorii post sinaptici si astfel cresc turn-over-ul
dopaminei ; toate substantele antipsihotice au in comun blocarea receptorilor
D 2 ( D2,D3,D4) .
Antipsihoticele tipice blocheaza mai ales receptorii D2 si au efecte secundare
extrapiramidale ( distonie, akatisie, parkinsonism, diskinezie tardiva ), sindrom
neuroleptic malign , sdr.de hiperprolactinemie, efecte ce scad complianta terapeutica.
4
Fiziologic noradrenalina are mai multe responsabilitati : meninerea si reglarea
dispozitie, facilitarea functiei mnestice si a performantelor cognitive , reglarea starii
de somn –veghe , controlul agresivitatii comportamentale.
Alte roluri :
la nivelul tractului mezencefalic se realizeaza jonctiunea functionala NA / DA;
sistemul NA paraventricular e implicat in perturbarile grave din catatonie;
dezaferentarea cailor NA bulbospinale poate explica moartea subita in terapia
cu neuroleptice .
Sistemul adrenergic
5
amfetaminele si derivatii simpatomimetici cresc cantitatea de A si NA si scad
recaptarea atat central cat si periferic.
Structurile cerebrale unde exista un numar crescut de neuroni ce contin 5HT sunt:
nucleul rafeului median si dorsal,
sistemul limbic,
nucleul caudat,
scoarta cerebrala si cerebeloasa,
substanţa cenusie medulara,
6
Structuri noncerebrale cu cantitaţi importante de 5HT: tubul digestiv, mastocite,
trombocite, glanda pineala.
7
a receptorilor 5-HT 2 determina agitatie psihomotorie ,anxietate, atacuri de panica,
insomnie, tulburari de diamica sexuala, akatisie. Blocarea acestor receptori este de
asemenea utila in profilaxia migrenei , tratamentul anxietatii , depresiei, schizofreniei
si corectarea disfuncţiilor sexuale.
Mediatia colinergica
8
Receptorii nicotinici se gasesc in numar mare in formatiunea hipocampica,
neocortex, substanta neagra, aria tegmentala ventrala, nucleul rafeului dorsal,
substanta cenusie periapeductala si complexul colinergic bazal cortical;
Alte informatii :
In neocortex, Ach are rol stimulator in conditiile hipostimularii DA, NA si
5HT, realizand o jonctiune functionala complexa;
In sistemul hipocampic, jonctiunea Ach/DA pare sa raspunda de psihozele
colinergice sau atropinice;
Balanta DA/ Ach este reglata de implicarea receptorilor M1 si M2 .
Actiuni :
acetilcholina intervine in mecanismele memoriei prin modificarile sinaptice
pe care le produce si prin interrelatiile cu alti neurotransmitatori , in special cu
serotonina. Si cu dopamina interactioneaza mai ales la nivel nigrostriatal ,
unde neuronii dopaminergici realizeaza conexiuni postsinaptice cu neuronii
cholinergici .
9
Precursorul GABA este acidul glutamic pe care il decarboxileaza gama-amino-
decarboxilaza . Ulterior GABA este metabolizat sub actiunea GABA-transaminazei,
rezultand o semialdehida succinica, convertibila in acid succinic.
Atat glutamatul cat si glutamina sunt rezervor de producere a GABA, iar mentinerea
unei concentratii optime de precursori se realizeaza prin suntul GABA care produce o
molecula de glutamat pentru fiecare molecula de GABA consumata.
Receptori :
GABA A ( GABA benzodiazepinici ) sunt postsinaptici , cuplati cu canalele de
clor si care contin site-urile de legatura pentru benzodiazepine; Legarea
bezodiazepinelor creste afinitatea receptorilor pentru GABA si astfel creste
permeabilitatea canalelor de clor adiacente , drept urmare creste
hiperpolarizarea = inhibitia .
Receptorii GABA A sunt tinta unor grupuri de substante importante , ei mediaza
actiunea barbituricelor ,neurosteroizilor si a anestezicelor . Au site-uri exclusive
pentru actiunea benzodiazepinelor ceea ce determina efectele : anxiolitic,
hipnotic, anticonvulsivant.
GABA B cuplati cu canalele de calciu ; sunt presinaptici si stimularea lor
determina inhibitia si scaderea eliberarii de dopamina la nivelul corpilor striati
si inhibitia si scaderea eliberarii de noradrenalina la nivelul terminatiilor
simpatice. Sunt asociati cu aparitia depresiei , de aceea formele rezitente
de depresie ar putea raspunde la agonistii GABA .
GABA C ( non GABA A non GABA B).
Caile GABA-ergice
1. nigrostriata si palidonigrala (in ganglioni bazali);
2. nigrocerebeloasa;
3. interneuronala;
4. cortico-nucleara;
5. striato-corticala.
Scaderea activitatii GABA este implicata in :
epilepsie ;
sindroamele extrapiramidale ( B. Parkinson , coree Huntington ) ;
schizofrenie deoarece duce la cresterea eliberarii de dopamina si
noradrenalina favorizand aparitia fenomenelor psihotice si a agitatiei
psihomotorii. Vulnerabilitatea primara a transmiterii GABA este
raspunzatoare pentru simptomatologia pozitiva, iar vulnerabilitatea
secundara pentru simptomele negative. Sdr. extrapiramidal indus precoce de
neuroleptice este indicator clinic de risc pentru vulnerabilitatea secundara.
Receptorii GABA au mai fost implicati in:
anestezie;
anxietate si tulb ale somnului;
abuzul etanolic creste functia receptorilor GABA;
benzodiazepinele si barbituricele active pe GABA A sunt cunoscute ca
dezvoltand toleranta si dependenta in folosirea pe termen lung.
10
GLICINA :
sunt lanturi de aminoacizi din care doar anumite zone sunt „portiuni active”;
sunt inhibati de diferite substante ce blocheaza sinteza proteica;
au roluri multiple, putand modifica: TA, metabolismul hidric, perceptia
durerii, foamea, setea, temperatura, respiratia, comportamentul sexual si social;
sunt reprezentati de: substanta K, substanta P, angiotensina, TRH, oxitocina,
vasopresina, VIP, receptorii opioizi
Angiotensina
11
implicata in diverse mecanisme neuro-endocrine centrale;
neurosecretia si focalizarea transmisiei sinaptice adrenergice, aparitia senzatiei
de sete, reglarea echilibrului hidro-electrolitic cerebral.
Substanta P
are actiune neuronala de tip excitator;
este implicata in etiopatogenia unor efectiuni neurologice (b. Parkinson,
b. Huntington) si in psihoze.
cea mai cercetată neurokină si se gaseste la nivelul neuronilor ce contin
catecolamine.
are legaturi cu subfamilii de receptori cu rol important in modularea
raspunsului adaptativ la stres.
s-a raportat ca substanta P are niveluri crescute la depresivi si scade in cazul
unui raspuns bun la terapia antidepresiva .
Enkefalinele
pot fi utilizate in schizofrenie, de exemplu nalotanul, prin efect agonist D1
poate avea efect antipsihotic.
12