Medicamentele antipsihotice

Neurolepticele
– tranchilizante majore sau antipsihotice
– introduse în terapie în anii 50
– principalele tipuri de psihoze
• schizofrenia
• psihoza maniaco-depresivă
• psihozele organice cauzate de
alcoolism, boli organice sau
traumatisme craniene
 Schizofrenia
• ~ 1% din populatie (40% din spitalizarile psih)
• importanta: tineri, b. cronica, invalidanta,
progresiva
• componenta genetica importanta
• Principalele manifestari clinice:
• 1) simptomatologia pozitiva:
• delir (paranoid)
• halucinatii (voci care indeamna la o anumita actiune)
• tulburari de gandire formala (siruri de idei bizare,
trunchiate, concluzii irationale etc)
• comportament bizar, ocazional agresiv, stereotipii
2) Simptomatologia negativa (autismul)
izolare sociala
lipsa raspunsurilor emotionale
ahedonie
lipsa vointei
• mai apar:
• tulburari cognitive: atentie, memorie
• anxietate
• depresie – suicid in 10% din cazuri
• fenotipul clinic variabil: la tineri predomina
simptomatologia pozitiva
• trasatura caracteristica: deficitul atentiei
selective
• evolutie ondulanta, cu remisiuni sau cronic
progresiva – cazurile cu debut tardiv
 Etiologie si patogenie
Cauza bolii – necunoscută, exista mai multe teorii
• Teoria dopaminergică - eficienţa blocanţilor
receptorilor dopaminergici în controlul simptomelor
bolii, producerea unor simptome schizofrenomimetice
de către amfetamină
• Teoria glutaminergica – ipoteza hipoactivitatii
receptorilor pt NMDA
• Antagonistii rec NMDA: ketamina, fenciclidina -
tulburări de gândire şi halucinaţii asemănătoare celor
din schizofrenie
• Implicare serotoninei - LSD-ul manifestări similare
bolii.
 Factori de risc
• Evenimente perinatale: infectiile
virale in trim II de sarcina
• Factori genetici – transmisie
poligenica
• Factori de mediu: traumatisme,
cannabis
 FROM:

The pipeline and future of drug development in schizophrenia J A Gray and B L Roth

BACK TO ARTICLE

Figure 1.
Next figure | Figure and tables index

Hypothetical roles of schizophrenia genes at a glutamatergic synapse. Pictured is a hypothetical schematic of various putative schizophrenia susceptibility gene products and how they may affect neurotransmitter signaling at a glutamatergic synapse. The schizophrenia genes include:
DISC-1 (disrupted in schizophrenia-1), Dysbindin, NRG1 (neuregulin-1), RGS4 (regulator of G protein signaling 4), COMT (catechol-O-methyltransferase), PDE4B (phosphodiesterase 4B), G72, and DAAO ( -amino acid oxidase). Other abbreviations are: Glu (glutamate), DA (dopamine),
D

NMDA (N-methyl- -aspartate glutamate receptor), 5-HT2A (serotonin receptor 2A), mGluR5 (metabotropic glutamate receptor 5), D1 (dopamine receptor 1), ErbB4 (ErbB-type tyrosine kinase receptor B4), cAMP (cyclic adenosine monophosphate), Gq/Gs (G proteins), PSD95 (postsynaptic
D

density protein 95), -ser ( -serine). Adapted from Harrison and Weinberger162 and Roth.16
D D
Table 11.5. Desirable features of a new antipsychotic
. Improve positive symptoms in partial and non-
responders
. Benefit negative symptoms
. Reduce relapse rates
. Few/no extrapyramidal side effects
. Few adverse effects
. Patient acceptability

Table 11.8. Tardive dyskinesia: risk factors

. Age
. Gender
. Duration of treatment
. Organicity
. Diagnosis
. Extrapyramidal side effects
. Antiparkinsonian medications
. Drug-free intervals
. Alcohol
. Smoking
. Familial
. Diabetes
. Neuroleptic: dose, potency
 Clasificarea medicamentelor
antipsihotice

după criteriul clinic

•neuroleptice tipice - clorpromazina,
haloperidol, flufenazina
•neuroleptice atipice - clozapina,
risperidona, sulpiridul, olanzapina

in funcţie de mărimea dozelor eficace

•cu potenţă scăzută - Clorpromazina, Tioridazina
•cu potenţă crescută - Haloperidol
Clasificarea medicamentelor
antipsihotice
• dupa criteriul structurii chimice
a) fenotiazine
b) tioxantene
c) butirofenone
d) neuroleptice cu structură chimică
diversă (cele atipice)
 EFECTELE FARMACOLOGICE
1. Efect ataractic - sedare diferită
• omul normal - apatie, indiferenţă faţă de stimulii
externi, indiferenţă afectivă, scăderea iniţiativei,
diminuarea performanţelor psihomotorii.
• bolnavii psihotici – scaderea agresivitatii, si a agitaţiei
caracteristice bolii
• animalele de experienţă - reduc activitatea motorie
spontană, în doze mari catalepsie
EFECTELE FARMACOLOGICE

• Intensitatea efectului sedativ - variabilă

pentru diferitele medicamente.
• potenţează efectele altor deprimante ale SNC
• la schizofreni - ameliorează tulburările de
somn existente
 EFECTELE FARMACOLOGICE

2. Efectul antipsihotic
• atenueaza tulburările de gândire, delir,
halucinaţii,stări confuzive, agresivitatea,
simptomatologia negativă – mai putin
• neuroleptice sedative
• neuroleptice incisive, halucinolitice

3. efect antivomitiv
4. efect hipotermizant
Efecte farmacologice - reactii
adverse
Efecte vegetative
• M-colinolitice - xerostomie, tulburări de
vedere, micţiuni dificile, constipaţie, etc
• α-adrenolitice - hipotensiune ortostatica
• antihistaminice şi antiserotoninice
Efecte farmacologice - reactii adverse

Efecte endocrine
• creşterea secreţiei de prolactină - sindromul
amenoree–galactoree
• Efectele extrapiramidale
• după folosirea îndelungată
• reversibile şi ireversibile.
• neurolepticele incisive şi cele cu potenţă
mare
MECANISM DE ACŢIUNE

• blocarea receptorilor dopaminergici centrali

• sistemele dopaminergice
– sistemul nigrostriat - activitate motorie
voluntară
– sistemul mezolimbic-mezocortical -
comportamentul afectiv
– sistemul tuberoinfundibular - secreţia de
prolactină
– sistemul medulo-periventricular -
comportamentul alimentar
Mecanismul de actiune al neurolepticelor si al producerii R. adverse
 MECANISM DE ACŢIUNE

• acţiunea antipsihotică - blocarea receptorilor D în

sistemul mezolimbic-mezocortical
• efectul antipsihotic - blocarea receptorilor D2 (80%)
• receptorii dopaminergici centrali -D1-like şi D2-like
• neurolepticele clasice - blochează în egală măsură
receptorii D1 şi D2.
• neurolepticele noi, atipice – blocheaza selectiv
receptorii D2.
• clozapina – blocare selectiva pe receptorii D4
 REACŢII ADVERSE
• exagerarea efectelor farmacologice
1. Efecte neurologice - fenomene extrapiramidale
• Tulburările extrapiramidale reversibile
• acatisia,
• parkinsonismul
• reacţiile distonice acute
• Parkinsonismul
– manifestări asemănătoare celor din boala
Parkinson
– remite spontan după 3-4 luni de tratament sau
dupa administrarea de anticolinergice centrale
 REACŢII ADVERSE
• Reacţiile distonice acute
torticolis, spasme tonice, grimase faciale
mai frecvent la adolescenţi şi tineri
cedează la administrarea de anticolinergice
centrale
• Reacţiile extrapiramidale ireversibile
cele mai grave - diskineziile tardive
după tratament îndelungat cu doze mari de
neuroleptice, ireversibile ~ 40%
neurolepticele de nouă generaţie - potenţial mai
redus
REACŢII ADVERSE

2. Efecte metabolice şi endocrine

• hiperprolactinemie
• amenoree la femei
• ginecomastie la bărbaţi,
• obezitate - efectul antiserotoninic
3. Efecte cardiovasculare
• hipotensiune ortostatică
• aritmii ventriculare
REACŢII ADVERSE

4. sedarea - unele neuroleptice

5. fenomene M-colinolitice - uscăciunea gurii,
constipaţie, creşterea presiunii
intraoculare.
– acţiuni M-colinolitice pronunţate - efecte
extrapiramidale mai scăzute
6. icter - fenotiazine
7. leucopenie şi agranulocitoză - clozapină
 REACŢII ADVERSE
sindromul neuroleptic malign
– hipertermie, acidoză şi
rigiditate musculară,
– tratat cu miorelaxante -
Dantrolen sau Diazepam
 INDICAŢII
• Schizofrenie
- acută
- tratamentul cronic al schizofreniei
- schizofrenie cu simptomatologie negativă
• adjuvante în manie
• tulburări de comportament în boala Alzheimer
• antiemetice: tietilperazina, proclorperazina,
haloperidolul, clorpromazina.
• preanestezie: neurolepticele cu proprietăţi antiH1.
• neuroleptanalgezie: Droperidolul
CONTRAINDICAŢII

• prudenţă la vârstnici, ateroscleroză

avansată, alergie specifică.

• compuşii cu proprietăţi colinolitice

marcate – glaucom cu unghi închis,
adenom de prostată, constipaţie
 Reprezentanţi - FENOTIAZINELE

CLORPROMAZINA (Clordelazin+, Plegomazin®) - drj 25

mg f. 5 ml cu 25 mg.
• primul medicament neuroleptic utilizat
 CLORPROMAZINA

• p.o. drj. 25 mg sau i.m

• în stări psihotice acute
• antiemetic - 10 – 50 mg de 2 ori pe zi.
• efectele secundare - sedare, tulburări
endocrine, convulsii la doze mari
• avantaje: ieftin, multă experienţă clinică
2. LEVOMEPROMAZINA
(Levomepromazina+)

 fenotiazină cu proprietăţi sedative

marcate
 acţiune antipsihotică slabă
 proprietăţi analgezice
 p.o sau i.m - 100-200 mg/zi
5. PERICIAZINA (Neuleptil®)
proprietăţi antiagresive şi anxiolitice
puternice
în tratamentul tulburărilor de
comportament şi al încăpăţânării
patologice la copil şi adolescent, în
agresivitatea alcoolicilor
 TIOXANTENELE
• asemănătoare fenotiazinelor, mai uşor
suportate
1. FLUPENTIXOLUL(Fluanxol Depot®)
 proprietăţi antipsihotice, anxiolitice,
sedative.
 esterul său decanoat - retard i.m. la 3
săptămâni
 relativ bine suportat
2. ZUCLOPENTIXOL (Clopixol)
 asemanator
 sedativ, antihalucinator
 BUTIROFENONELE

HALOPERIDOLUL (Haloperidol+, Haldol®)

• unul dintre cele mai folosite neuroleptice
• proprietăţi halucinolitice marcate,
antimaniacale, dezinhibitorii
• antiemetic
BUTIROFENONELE

• reacţii adverse - tulburările motorii

extrapiramidale frecvente
• convulsii; rar - sindromul neuroleptic
malign.

- DROPERIDOLUL (Droperidol®)
- în neuroleptanalgezie împreună cu
Fentanylul
 NEUROLEPTICELE ATIPICE
CLOZAPINA (Leponex®)
• proprietăţi antipsihotice polivalente.
• antagonizează receptorii D4, 5-HT2, alfa-adrenergici şi
receptorii colinergici muscarinici
• în cazurile de schizofrenie care nu răspund la tratamentul
obişnuit.
• foarte rar tulburări motorii extrapiramidale, riscul pentru
diskineziile tardive fiind minim.
• reacţiile adverse - agranulocitoză.
• supraveghere hematologică
NEUROLEPTICELE ATIPICE

RISPERIDONA (Rispolept®),
• neuroleptic atipic - blocheaza receptorii D2, 5HT2
• efect sedativ slab
• acţioneaza asupra simptomelor pozitive şi negative
ale schizofreniei
• reacţiile adverse - cefalee, insomnie, creştere în
greutate, rar tulburări extrapiramidale
• 4-8 mg/zi în una sau două doze
Rispolept Consta
OLANZAPINA (Zyprexa®, ZypAdhera, Zyprexa
Velotab) - rar tulburări extrapiramidale
Mecanism de actiune neuroleptice
atipice
NEUROLEPTICELE ATIPICE

SULPIRIDUL (Eglonyl®)
• în doze mari ca şi neuroleptic dezinhibitor
• in doze mai reduse - în tratamentul unor
nevroze, sindroame vertiginoase, ulcer,
sindrom psihovegetativ.
AMISULPIRIDUL (Solian)
• Eficace si in schizofrenia cu simptome
negative
QUETIAPINA (Seroquel)
• eficace si in manie
- poate produce convulsii
ZIPRASIDONA (Zeldox)
- forma injectabila- pt controlul rapid al agitatiei in
schizofrenia ac (maxim 3 zile)
- Ci: QT prelungit, IMA, IC si aritmii
ZOTEPINA (Zoleptil) și ARIPIPRAZOL (Abilify)
PALIPERIDONA (Invega) și PALIPERIDONA palmitat
(Xeplion)
Mesaje cheie:
• medicamente folosite pentru
controlul tulburarilor de gandire
• schizofrenie (pozitiva, negativa)
• administrate cronic
• Ra: tulburari extrapiramidale,
reactii distonice, diskinezii tardive,
tulb endocrine