Antipsihoticele (NL)

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate în tratamentul

unor boli psihiatrice grave, numite psihoze, caracterizate, între altele, prin importante tulburări
cognitive şi de conştiinţă cu pierderea capacităţii de autoapreciere a bolii.
În general se acceptă că termenii antipsihotic şi neuroleptic sunt sinonimi, dar în literarura
de limbă anglo-saxonă se preferă termenul de antipsihotic pe când în literatura de limbă franceză
se preferă termenul de neuroleptic.
În ultima vreme, apariţia unor antipsihotice cu reacţii adverse mult mai puţin exprimate au
făcut ca terminologia franceză să fie mai nuanţată, uneori uşor ambiguă. Unii vorbesc de
neuroleptice clasice şi de neuroleptice atipice (noile antipsihotice), alţii vorbesc despre
neuroleptice (antipsihoticele clasice) şi de antipsihotice (noile neuroleptice atipice). Există şi
situaţii în care toate aceste substanţe sunt numite antipsihotice, termenul de sindrom neuroleptic
fiind rezervat sindromului extrapiramidal produs de antipsihoticele clasice cu o mult mai mare
frecvenţă decât cu antipsihoticele atipice.
Aceste medicamente, când se administrează în doze suficient de mari, cum sunt cele
utilizate în psihiatrie, determină în principal 4 tipuri de manifestări: efect antipsihotic, efect
sedativ, un sindrom extrapiramidal şi un sindrom vegetativo-litic şi endocrin.

Efectul antipsihotic se referă la faptul că aceste medicamente înlătură o serie de

manifestări psihiatrice severe cum ar fi:
• iluziile patologice (percepţii deformate ale realităţii),
• halucinaţiile (percepţii fără obiect),
• ideile delirante (idei patologice care contrazic realitatea) şi delirul (tulburare
complexă a gândirii care interesează întreaga personalitate a individului),
• autismul (o izolare a bolnavului psihic în lumea sa patologică care este în
discordanţă cu lumea reală obiectivă),
• catatonia (flexibilitatea ceroasă), etc.
Aceste manifestări sunt înlăturate de neuroleptice practic nespecific, indiferent de boala
sau entitatea patologică în care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze toxice, etc. Cele mai multe
studii clinice de eficacitate şi siguranţă au fost efectuate însă în schizofrenie, pentru alte psihoze,
cum este spre exemplu paranoia, fiind extrem de greu de recrutat bolnavi voluntari pentru
efectuarea de studii clinice. Din aceste considerente în toate rezumatele caracteristicilor
produselor (RCP) respective aprobate de autorităţile competente în domeniul medicamentului se
fac referiri cu precădere la schizofrenie. Indiscutabil efectul antipsihotic este util terapeutic,
beneficiul terapeutic devenind evident după aproximativ 3 săptămâni de tratament şi fiind
maxim după cca. 2-6 luni, mai ales în schizofrenie şi paranoia.

Efectul sedativ constă într-o diminuare globală a activităţii psihomotorii sub toate
aspectele. Sedarea produsă de medicamentele antipsihotice diferă însă calitativ de sedarea produsă
de medicamentele sedative-hipnotice.

În cazul neurolepticelor sedarea pare să fie datorată în special unei stări de indiferentism
produsă de aceste medicamente. Bolnavul este foarte puţin preocupat de stimulii exteriori
şi reacţionează foarte puţin la aceştia cu excepţia stimulilor dureroşi şi, în general, nocivi.

Reactivitatea este mai slabă la stimulii condiţionaţi şi învăţaţi decât la stimulii
necondiţionaţi, fenomen care poate fi demonstrat şi la animale de laborator în teste
experimentale specifice.

Totuşi, la fel ca medicamentele sedative-hipnotice, medicamentele neuroleptice cresc
timpul de reacţie, putând fi foarte dăunătoare la persoanele care desfăşoară activităţi care
necesită o reactivitate de bună calitate (cum ar fi conducătorii auto) şi potenţează efectul
sedativ sau hipnotic al altor medicamente sau al alcoolului etilic.

Neurolepticele nu produc însă, administrate singure, somn anestezic.

O caracteristică aproape definitorie a efectului sedativ al medicamentelor neuroleptice este
scăderea marcată a agresivităţii. Acest efect este vizibil practic în toate cazurile şi poate
fi demonstrat şi la animale de laborator în teste specifice.

Efectul sedativ este benefic la bolnavii psihici agitaţi, dar la persoanele normale el este în
general neplăcut resimţit, apărând ca reacţie adversă.

Scăderea agresivităţii este întotdeuna utilă la bolnavii psihici agresivi.

Sindromul extrapiramidal este practic întotdeauna prezent la antipsihoticele clasice la

dozele mari utilizate în psihiatrie (apare la peste 50-80% din bolnavii trataţi cu antipsihotice
tipice).
 Tipic, se manifestă sub forma unui sindrom hiperton hipokinetic, asemănător bolii
Parkinson, care apare din prima lună de tratament şi diminuează uşor în intensitate în
următoarele 2-4 luni.
 Uneori se manifestă parţial, ca acatisie (nelinişte şi agitaţie motorie cu tendinţă de a mişca
în continuu picoarele), sau localizat sub formă de reacţii distonice - extensia cefei, crize
oculogire, torticolis, protruzia limbii, mişcări periorale, etc.
 De obicei, aceste fenomene localizate dispar relativ repede.
 La un număr important de bolnavi, cca. 40 %, după mai mulţi ani de tratament pot să
apară fenomene de dischinezie tardivă care se manifestă, în principal, prin mişcări
coreoatetozice, sunt în general severe şi, de regulă, nu răspund la tratament.
 Un număr foarte mic de bolnavi pot prezenta un sindrom extrapiramidal extrem de sever
cunoscut sub numele de sindrom neuroleptic malign caracterizat prin rigiditate
 musculară severă, hipertermie, transpiraţie şi deshidratare, care impune oprirea de urgenţă
a oricărui tratament neuroleptic.
 Cu excepţia diskineziilor tardive, ele sunt însă, de obicei, reversibile la oprirea
tratamentului, diminuează în intensitate în timp şi sunt parţial reversibile prin
administrarea de medicamente anticolinergice centrale (trihexifenidil, benztropină).
 Din păcate, aceste efecte extrapiramidale nu pot fi privite la ora actuală decât ca un preţ pe
care trebuie să îl plătească bolnavul psihic pentru tratamentul bolii de care suferă.

Fenomenele vegetativo-litice şi endocrine sunt multiple şi de importanţă foarte variabilă.

Multe dintre ele sunt dăunătoare, apărând ca reacţii adverse, altele pot fi utile terapeutic în diverse
contexte clinice.
 Aceste efecte diferă de la un preparat la altul şi se manifestă dominant prin efecte α-
adrenolitice sau antimuscarinice.

 Unul din cele mai frecvente efecte simpatolitice constă în producerea unei hipotensiuni
arteriale cu un foarte pronunţat caracter ortostatic (prin blocarea receptorilor alfa-1
vasculari). Fenomenul este important putând fi cauză de accidente. El poate fi atenuat prin
informarea bolnavului de a se ridica lent din poziţia orizontală în poziţie verticală, dar
bolnavul psihic este, de regulă, mai puţin cooperant.

 Fenomenele parasimpatolitice sunt, în general, tipic atropinice (efectele atropinei)

constând în uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, tahicardie, agravarea
glaucomului sau producerea de retenţie acută de urină cu glob vezical, în special la
bolnavii cu adenom de prostată.
 Un fenomen vegetativo-litic important este considerat efectul antivomitiv.
o El este prezent la toate medicamentele neuroleptice şi apare la doze mult mai
mici decât efectul antipsihotic. Spre exemplu, pentru clorpromazină,
medicamentul antipsihotic de referinţă, efectul antivomitiv apare la doze cuprinse
între 25-100 mg pe zi, pe când pentru efectul antipsihotic acest medicament se
utilizează în doze care merg către valori cuprinse între 600-800 mg pe zi.
o La dozele mici la care apare efectul antivomitiv, de obicei nu se manifestă efectul
extrapiramidal, ceea ce permite utilizarea unora dintre medicamentele
neuroleptice ca antivomitive în medicina internă. Totuşi, chiar şi la aceste doze
mici utilizate ca antivomitive, uneori se pot produce efecte extrapiramidale în
special la adolescenţi. Ele se manifestă sub forma unor crize distonice parţiale la
nivelul capului şi gâtului (extensii ale capului şi gâtului cunoscute, în general, sub
numele de crize de plafonare), tranzitorii şi lipsite de periculozitate, deşi uneori
sunt spectaculoase.

 Un alt efect încadrat în această categorie constă în deprimarea centrului termoreglator

hipotalamic.
o Aceasta transformă organismul, într-o oarecare măsură, din homeoterm în
poichiloterm, astfel încât temperatura corpului se modifică, sub influenţa acestor
medicamente, în funcţie de temperatura mediului înconjurător. Dacă temperatura
mediului înconjurător este crescută, temperatura corpului creşte, pe când dacă
temperatura mediului înconjurător este scăzută, temperatura organismului scade.
o Efectul de scădere a temperaturii organismului sub influenţa neurolepticelor şi a
temperaturii ambientale scăzute este cunoscut sub numele de efect
hipotermizant al neurolepticelor.
o Acest efect este util pentru producerea hipotermiei controlate la bolnavii care
necesită intervenţii chirurgicale pe cord deschis. Scăderea temperaturii
organismului scade intensitatea proceselor metabolice, ceea ce permite creşterea
rezistenţei organismului la hipoxie în cursul intervenţiilor chirurgicale pe cord
deschis.
o De asemenea, acest efect hipotermizant poate fi util terapeutic în anumite situaţii
excepţionale de hiperpirexie care nu cedează la medicamente antipiretice.
Administrarea de neuroleptice asociată cu împachetări reci sau cu duşuri reci
permite întotdeauna scăderea temperaturii organismului.
o Efectul hipotermizant al neurolepticelor trebuie însă diferenţiat foarte clar de
efectul atipiretic al medicamentelor analgezice, antipiretice, antiinflamatorii.

Medicamentele antipiretice scad temperatura organismului numai dacă este
crescută patologic, numai până la normal şi indiferent de temperatura
mediului ambiant.

Medicamentele neuroleptice scad temperatura organismului indiferent de
valoarea acesteia, dar numai dacă temperatura mediului ambiant este
scăzută.
  Dintre efectele endocrine cel mai important constă în creşterea secreţiei de prolactină.
Acest efect apare la toate neurolepticele iar consecinţele sale diferă la bărbaţi faţă de
femei.
o La bărbaţi apar ginecomastie, scăderea libidoului şi a potenţei sexuale.
Fenomenele pot fi accentuate prin scăderea capacităţii de erecţie, ca urmare a
efectelor vegetativo-litice.
o La femei se produc fenomene precum oligomenoree, galactoree, angorjarea
sânilor.
 Unele din medicamentele neuroleptice produc, în funcţie de preparat, scăderea secreţiei
de STH sau deprimarea funcţiei corticosuprarenale în condiţii de stress.
 De asemenea, unele neuroleptice, prin blocarea unor receptori histaminergici de tip H1,
produc creşterea poftei de mâncare cu obezitate şi dislipidemie. De obicei aceste
medicamente, prin blocarea receptorilor histaminerici H1, sunt şi intens sedative,
adăugând efectului sedativ de tip neuroleptic, descris mai sus, o componentă sedativă de
tipul sedării produse de medicamentele sedative-hipnotice.

Nu toate efectele de mai sus sunt la fel de importante pentru toate medicamentele
antipsihotice.
Dintre antipsihoticele clasice, unele din aceste medicamente prezintă un foarte intens
efect sedativ şi un mai puţin exprimat sindrom extrapiramidal, pe când alte medicamente prezintă
un foarte intens exprimat sindrom extrapiramidal cu un mai puţin intens efect sedativ.

NL de tip sedativ – au un intens efect sedativ și determină un sdr extrapiramidal
mai puțin exprimat – sunt NL cu potență mică

NL de tip incisiv – determină un intens sdr extrapiramidal și un efect sedativ mai
redus – sunt NL cu potență mare

În ultima vreme au apărut o serie de medicamente antipsihotice numite antipsihotice

atipice, sau antipsihotice de generaţia a II-a, la care efectul extrapiramidal este foarte slab
exprimat, deşi efectul antipsihotic este, practic, de aceeaşi intensitate ca şi la antipsihoticele
tipice, clasice sau de generaţia I. Dacă la antipsihoticele tipice frecvenţa efectului extrapiramidal
poate să atingă şi 80% din bolnavii trataţi, la antipsihoticele atipice frecvenţa efectului
extrapiramidal nu depăşeşte, în general, 20-30% din bolnavii trataţi.

Mecanismul de acţiune al acestor medicamente este greu de studiat în special datorită lipsei
modelelor experimentale de boală psihică la animale de laborator. Este greu de spus dacă animalele de
laborator prezintă iluzii patologice sau halucinaţii şi este greu de spus dacă animalele de laborator
gândesc pentru a putea decide dacă prezintă elemente de gândire patologică precum ideile delirante şi
delirul. Numai unele din efectele specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la
animale de laborator cum este, de pildă, efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a
influenţa mai mult reflexele condiţionate decât reflexele necondiţionate.
 Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicaţi, medicamentele antipsihotice,
cu mari diferenţe de la un preparat la altul, blochează foarte mulţi dintre receptorii farmacologici
din creier printre care receptori dopaminergici, receptori adrenergici, receptori colinergici,
receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc.
Singurii receptori farmacologici care sunt blocaţi de absolut toate medicamentele
antipsihotice sunt însă receptorii dopaminergici şi la ora actuală se acceptă că efectul
antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici din creier.
În sprijinul acestei teorii, unanim acceptată, vin, de asemenea, o serie de alte fapte cum ar
fi acelea că medicamentele care cresc disponibilul de dopamină din creier pot fi cauză de
fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinaţii, sau faptul că în creierul bolnavilor psihotici
decedaţi şi care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o concentraţie
crescută de receptori dopaminergici.
Un alt argument în favoarea implicării receptorilor dopaminergici în patogenia psihozelor
îl constituie, de asemenea, efectul antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizează
depozitele de dopamină din creier. Rezerpina nu se mai utilizează însă ca antipsihotic.
Teoria conform căreia efectul antipsihotic este datorat blocării receptorilor dopaminergici
din creier este atât de acceptată încât, la ora actuală, testarea experimentală non-clinică a
medicamentelor antipsihotice se efectuează pe bază de teste care evaluează în ce măsură aceste
substanţe blochează receptorii dopaminergici din creier. Unul din testele non clinice care se
corelează foarte bine cu efectul antipsihotic la om este, spre exemplu, testul de protejare faţă de
voma produsă de apomorfină la câine (apomorfina produce vomă prin stimularea unor receptori
dopaminergici din creier).
 În sistemul nervos central există cel puţin 3 zone bogate în receptori dopaminergici:
o creierul limbic,
o sistemul nigro-striat
o sistemul hipotalamic.

Se consideră că blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul creierului limbic
este responsabilă de efectul antipsihotic,

blocarea receptorilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigro-striat este
responsabilă de efectele extrapiramidale,

iar blocarea receptorilor dopaminergici de la nivel hipotalamic este responsabilă
de efectele vegetativo-litice şi endocrine ale acestor medicamente.
Aceasta înseamnă că, din păcate, efectul antipsihotic este obligatoriu asociat cu efecte
extrapiramidale şi cu efecte vegetativo-litice şi endocrine.

Spre deosebire de sistemul limbic şi sistemul hipotalamic, la nivelul sistemului nigro-striat

dopamina este probabil într-un echilibru dinamic cu acetilcolina. Foarte probabil, la acest nivel,
acetilcolina controlează eliberarea sinaptică de dopamină prin intermediul unor receptori
muscarinici. Aceasta face ca asocierea de medicamente anticolinergice (antimuscarinice) centrale,
de tipul trihexifenidilului, la medicamentele antipsihotice, să diminueze efectele extrapiramidale
ale neurolepticelor, fără să influenţeze efectul lor antipsihotic.

Au fost descrise până la ora actuală 5 tipuri de receptori dopaminergici notate cu D1-5,
toţi din categoria receptorilor cuplaţi cu proteine G.
• receptorii D1 şi D5 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gs, acţionează prin creşterea
sintezei de AMPc intracelular şi sunt numiţi receptori de tip D1 (D1 like)
• receptorii D2, D3 şi D4 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi, acţionează prin scăderea
cantităţii de AMPc intracelular şi sunt numiţi receptori de tip D2 (D2 like).
Pentru efectul antipsihotic sunt importanţi, foarte probabil, numai receptorii de tip D2, şi în
special receptorii D2, dar, din păcate, tot aceşti receptori sunt implicaţi şi în efectele
extrapiramidale şi efectele vegetativo-litice şi endocrine.
Pare să existe totuşi o diferenţă în ceea ce priveşte nivelul de blocare a receptorilor
dopaminergici în producerea diverselor efecte ale neurolepticelor. Astfel, spre exemplu, se
apreciază că efectul extrapiramidal devine manifest numai la un grad de blocare a receptorilor
dopaminergici de peste 80%, pe când efectul antipsihotic este prezent chiar la grade de blocare a
receptorilor dopaminergici de 30-60%.
În măsura în care medicamentele antipsihotice, pe lângă receptorii dopaminergici de tip
D2, blochează şi unii receptori colinergici de tip muscarinic din creier, sindromul extrapiramidal
este mai puţin exprimat, aşa cum se întâmplă uneori la medicamentele antipsihotice atipice.

Un rol deosebit de important în determinarea profilului farmacologic al medicamentelor

neuroleptice pare să îl şi aibă receptorii serotoninergici.

Receptorii serotoninergici sunt grupaţi în 7 tipuri notate cu 5-HT1-7. Unele din
aceste tipuri prezintă subtipuri.

Receptorul 5-HT1 prezintă 5 subtipuri notate cu 5-HT1A-F, enumerarea sărind
peste subtipul 5-HT1C care, pe baza structurii sale, este astăzi denumit 5-HT2C.

Receptorul 5-HT2 prezintă 3 subtipuri notate cu 5HT2A-C.

Receptorii serotoninergici fac parte din categoria receptorilor cuplaţi cu proteinele
G, cu excepţia receptorilor 5-HT3 care sunt de tip canale ionice pentru sodiu,
potasiu şi calciu.

Receptorii 5-HT1 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gi, acţionând prin scăderea
cantităţii de AMPc intracelular,

receptorii de tip 5-HT4-7 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gs, acţionând prin
creşterea cantităţii de AMPc intracelular,

iar receptorii de tip 5-HT2 sunt cuplaţi cu proteine de tip Gq, acţionând prin
creşterea activităţii fosfolipazei C şi, prin urmare, a diacilglicerolului şi
inozitoltrifosfatului intracelular.

Cel mai mare interes pentru efectul antipsihotic par să prezinte la ora actuală receptorii 5-
HT2A, în special legat de faptul că noile antipsihotice, numite atipice, care sunt mai bine
suportate în terapeutică în ceea ce priveşte manifestările extrapiramidale, pe lângă receptorii
dopaminergici, blochează şi receptorii serotoninergici de acest tip. În principiu, s-au adus două
explicaţii.
1. Una din aceste explicaţii are în vedere posibilitatea ca blocarea receptorilor 5-HT2A să
aducă un plus de efect antipsihotic fără un efect extrapiramidal,
2. iar o a doua explicaţie, mult mai probabilă, susţine posibilitatea diminuării efectelor
extrapiramidale datorate blocării dopaminergice prin blocarea serotoninergică, având în
vedere că blocarea receptorilor 5-HT2A creşte eliberarea de dopamină în corpul striat.

Receptorii serotoninergici au fost implicaţi însă în variate funcţii ale sistemului nervos
central.
 Receptorii de tip 5-HT1 au fost implicaţi în producerea efectului antidepresiv,
în special receptorii 5-HT1A şi 5-HT1B.
 Receptorii 5-HT2 sunt bine reprezentaţi în cortex şi în sistemul extrapiramidal, iar
receptorii 5-HT2C par să fie implicaţi, în mod special, în fenomenele de
anxietate, având în vedere că agoniştii selectivi ai acestor receptori sunt capabili
să producă anxietate şi panică la om, iar blocanţii selectivi ai acestor receptori
prezintă proprietăţi anxiolitice la animale de laborator.
 În funcţie de tipul de receptori serotoninergici blocaţi concomitent cu blocarea
receptorilor dopaminergici, noile medicamente antipsihotice atipice dobândesc, pe
lângă efectul neuroleptic clasic, o serie de proprietăţi suplimentare cum ar fi un
efect antidepresiv, sau un efect anxiolitic, etc., ceea ce le particularizează.
 Farmacocinetica medicamentelor neuroleptice este foarte variabilă de la un preparat la
altul dar pentru a ajunge la locul de acțiune trebuie să fie suficient de liposolubile pentru a
traversa bariera hematoencefalică (se aplică farmacocinetica medicamentelor liposolubile).

În general se absorb digestiv suficient de bine pentru a putea fi administrate pe cale orală
dar, uneori, administrarea intramusculară realizează concentraţii sanguine de până la 4 ori
mai mari decât administrarea orală (prin şuntarea circulaţiei hepatice).

Medicamentele antipsihotice se leagă, în general, mult de proteinele plasmatice şi de
structurile lipidice şi pătrund cu uşurinţă în structurile bogate în lipide şi în special în
creier.

Traversează cu uşurinţă majoritatea membranelor biologice, inclusiv bariera feto-
placentară.

În mod normal ele se elimină din organism prin metabolizare hepatică, iar această
metabolizare este, de obicei, foarte complexă generând foarte mulţi metaboliţi, uneori
peste 20. De regulă, metaboliţii sunt inactivi din punct de vedere farmacologic şi
hidrosolubili putându-se elimina pe cale urinară, dar există şi situaţii când prin
metabolizare rezultă produşi de metabolism activi farmacologic. Eliminarea lor din
organism prin hemodializă, în general, nu este posibilă.

Timpul de înjumătăţire este în general lung şi de obicei efectul farmacologic durează mai
mult de 24 de ore, ceea ce încurajează administrarea lor într-o singură priză pe 24 de ore,
fapt care este foarte avantajos din punct de vedere al terapiei bolnavului psihic.

Există şi preparate farmacologice retard sau de depozit al căror efect se menţine relativ
îndelungat, ceea ce permite utilizarea lor ca tratament de întreţinere.

Utilizarea terapeutică principală a medicamentelor neuroleptice este pentru tratamentul

psihozelor, situaţie în care înlătură manifestările psihopatologice indiferent de boala psihică
în care apar, schizofrenie, paranoia, psihoze organice, psihoze toxice produse de variate
substanţe chimice, etc.

În cazul bolnavilor psihici agitaţi sau agresivi se preferă medicamentele neuroleptice de
tip sedativ, eventual administrate injectabil în faza acută, severă a bolii. Acestea au redus
foarte mult necesitatea unor metode foarte dure de tratament, cum ar fi cămaşa de forţă.

La bolnavii mai puţin agitaţi, şi care nu sunt agresivi, se poate asocia un neuroleptic de
tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv, pentru obţinerea unui maxim de efect
antipsihotic, cu un minim de reacţii adverse de tip sedativ şi extrapiramidal.

Pentru diminuarea reacţiilor adverse extrapiramidale, se pot asocia medicamente
blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul
trihexifenidilului.

Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab
exprimat, se pot administra singure.

Dacă un bolnav nu a răspuns la tratamentul cu un antipsihotic, există posibilitatea ca el să

răspundă la un alt antipsihotic, motiv pentru care este, în general, încurajată schimbarea
antipsihoticului în caz de eşec terapeutic. De obicei, dacă s-a început tratamentul cu un
antipsihotic tipic care nu a avut efect, se înlocuieşte antipsihoticul tipic cu un antipsihotic atipic.
Unele antipsihotice atipice sunt însă considerate ca antipsihotice de rezervă, datorită
reacţiilor adverse pe care le produc. Astfel, spre exemplu, olanzapina este considerată un
antipsihotic de a III-a alegere, datorită riscului de obezitate şi dislipidemie, iar clozapina este
considerată un antipsihotic de a IV-a alegere, datorită riscului de agranulocitoză. Clozapina
este, însă, un medicament considerat foarte eficace în caz de eşec terapeutic al altor antipsihotice.

Foarte adesea, după remisiunea episodului psihotic, bolnavul continuă terapia cu o doză
mică de antipsihotic, ca tratament de întreţinere, pe o perioadă lungă de timp, ceea ce este în
măsură să scadă frecvenţa recăderilor. În principiu, orice recădere beneficiază de un nou tratament
neuroleptic, dar psihiatrii apreciază, în general, că o creştere a frecvenţei recăderilor creşte riscul
de dezvoltare a unei demenţe.

Medicamentele antipsihotice sunt utilizate, uneori, şi în tratamentul unor manifestări

psihotice care apar în afara psihozelor cognitive, cum ar fi manifestările psihotice din
demenţe, manifestările psihotice din depresia psihotică, manifestările psihotice din psihoza
maniaco-depresivă, etc. Antipsihoticele atipice s-au dovedit prin studii clinice cu o eficacitate
aparte în tratamentul unor manifestări afective.

În medicina internă, medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei, ca antivomitive,

când se administrează în doze foarte mici, în general foarte bine suportate comparativ cu dozele
mari utilizate în psihiatrie.

Reacţiile adverse cele mai frecvente ale antipsihoticelor clasice au fost deja descrise şi
apar în special la dozele mari utilizate în psihiatrie. Dezechilibrele vegetative şi endocrine,
hipotensiunea ortostatică şi tulburările extrapiramidale apar în aceste cazuri la peste 50-80% din
bolnavii trataţi în cazul antipsihoticelor clasice. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste
reacţii adverse apar foarte rar şi sunt tranzitorii şi puţin semnificative. Mai pot apărea reacţii
adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea
glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostată. Necesită multă
prudenţă în asociere cu medicamente sedative şi sunt contraindicate în coma barbiturică pe care o
agravează. Pot agrava, de asemenea, boala Parkinson şi epilepsia. La bolnavii cu insuficienţă
hepatică sau renală trebuiesc administrate în doze mai mici. Sunt de evitat în sarcină şi la femeia
care alăptează.

Structura chimică a medicamentelor antipsihotice poate fi foarte variată: fenotiazine,

tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine, indolone,
benzamide şi altele.

ANTIPSIHOTICELE CLASICE (GENERAȚIA I)

Fenotiazinele sunt una din structurile chimice de referinţă în domeniul antipsihoticelor.
Nucleul fenotiazinic este o structură triciclică constituită din două nuclee fenolice (feno) unite printr-un
atom de sulf (tia) şi un atom de azot (azo). Atomul de azot, situat în poziţia 10 a nucleului fenotiazic,
prezintă un substituent cunoscut sub numele de catenă laterală şi care poate fi alifatic, piperidinic sau
piperazinic. La unul din inelele benzenice, în poziţia 2 a nucleului fenotiazinic, există uneori un radical
avid de electroni şi care creşte eficacitatea.
 Se apreciază că această structură se suprapune parţial peste structura dopaminei, ceea ce
explică faptul că aceste medicamente blochează receptorii dopaminergici. Toate antipsihoticele
fenotiazinice au proprietăţile caracteristice medicamentelor antipsihotice tipice, dar există unele
particularităţi legate, în special, de natura catenei laterale.

Fenotiazinele cu catenă laterală alifatică, care prezintă la azotul din poziţia 10 o

catenă propilaminică, sunt antipsihotice de tip sedativ şi au, în general, potenţă
mică. Blocarea α-adrenergică este relativ puternică ceea ce face ca hipotensiunea
arterială ortostatică să fie relativ frecventă. Cele mai cunoscute medicamente din
această grupă sunt clorpromazina şi levomepromazina. Medicamentul de
referinţă este clorpromazina şi are ca unitate de doză 25 mg. Ca antipsihotic se
utilizează în doze de ordinul 200-800 mg pe zi. Ca antivomitiv se utilizează în
doză de 25 mg la nevoie, putându-se merge până la, cel mult, 100 mg pe zi.

Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena laterală sunt, de asemenea,

neuroleptice de tip sedativ, dar cu potenţă medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt
relativ slab exprimate şi se caracterizează printr-un important efect anxiolitic. Cel
mai important medicament din această grupă este tioridazina.

Fenotiazinele cu nucleu piperazinic la catena laterală sunt neuroleptice de tip

incisiv. Ele au potenţă mare fiind active în doze mici. Provoacă frecvent un marcat
sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ şi efectele vegetativo-litice sunt relativ
slab exprimate. Din această grupă fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina
şi flufenazina. Flufenazina există şi sub o formă retard, flufenazină decanoat
(exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administrează la intervale
mari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu cooperează sau ca
tratament de întreţinere.

Antipsihoticele tioxantenice au structură chimică asemănătoare fenotiazinelor, numai că

atomul de azot din poziţia 10 este înlocuit de un atom de carbon, iar de acest atom se leagă o
catenă laterală printr-o dublă legătură.

Cele cu catenă laterală alifatică, cum este clorprotixenul, sunt antipsihotice de tip
sedativ foarte asemănătoare clorpromazinei.

Cele cu catenă laterală piperazinică, cum sunt clopentixolul şi flupentixolul, sunt
antipsihotice de tip incisiv, au potenţă mare, dar uneori pot prezenta şi efecte sedative
semnificative. Flupentixolul prezintă, de asemenea, importante efecte anxiolitice şi există
şi în forme farmaceutice de depozit, cum este flupentixolul decanoat, care are o durată
lungă de acţiune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

Antipsihoticele butirofenonice sunt reprezentate, în primul rând, de haloperidol care

este un neuroleptic de tip incisiv, cu potenţă mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprietăţi
sedative relativ slabe, dar care prezintă frecvent fenomene extrapiramidale.
 Sulpirida este un neuroleptic cu structură de aminoetilbenzamidă. Medicamentul prezintă
interes de farmacologie fundamentală pentru că, spre deosebire de alte neuroleptice, este un
blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D2, fără să blocheze, practic, receptorii de
tip D1. Ca antipsihotic, sulpirida se manifestă ca un neuroleptic de tip incisiv cu potenţă
asemănătoare cu a clorpromazinei. Practic, sulpirida este o dovadă că receptorii dopaminergici de
tip D2 sunt implicaţi atât în efectul antipsihotic cât şi în producerea reacţiilor adverse
caracteristice neurolepticelor.

ANTIPSIHOTICELE ATIPICE (GENERAȚIA A II-A)

Antipsihoticele atipice, numite uneori şi antipsihotice de generaţia a II-a, sunt o serie
de medicamente relativ recent intrate în terapeutică, care prezintă efect antipsihotic, probabil de
aceeaşi intensitate ca şi antipsihoticele clasice, dar un sindrom extrapiramidal relativ slab
exprimat.
Dacă la antipsihoticele clasice sindromul extrapiramidal apare cu o frecvenţă de
aproximativ 50-80% din bolnavii trataţi, în cazul antipsihoticelor atipice frecvenţa de apariţie a
sindromului extrapiramidal nu depăşeşte, în general, 20-30% din bolnavii trataţi.
Există însă şi studii care demonstrează că ar exista şi unele diferenţe de eficacitate, nu
numai de siguranţă, între antipsihoticele clasice şi antipsihoticele atipice.
Spre exemplu, se afirmă că toate antipsihoticele sunt la fel de active faţă de manifestările
pozitive ale psihozelor (de exemplu halucinaţiile) dar că antipsihoticele atipice sunt mai eficace
decât antipsihoticele clasice faţă de manifestările negative ale bolii psihice (de exemplu autismul).
S-au emis foarte multe ipoteze privind mecanismul de acţiune al acestor medicamente şi
posibilitatea ca efectul antipsihotic să poată fi obţinut şi printr-un alt mecanism de acţiune decât
blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2.
Cel mai probabil este însă ca efectul antipsihotic să fie produs şi de aceste
medicamente tot prin blocarea receptorilor dopaminergici de tip D2, dar sindromul
extrapiramidal să fie antagonizat prin blocarea altor receptori farmacologici şi în special a
receptorilor serotoninergici de tip 5-HT2A.
Astfel, spre exemplu, dacă pentru antipsihoticele clasice, precum clorpromazina şi
haloperidolul, raportul între blocarea receptorilor serotoninergici şi a celor dopaminergici este de
0,3 şi, respectiv, 0,016, pentru antipsihoticele atipice acest raport este mult mai mare, fiind de 11
pentru ziprasidonă, 6,9 pentru pentru risperidonă, 5,5 pentru clozapină, 4,4 pentru olanzapină,
ziprasidona, risperidona, clozapina şi olanzapina făcând parte din categoria antipsihoticelor
atipice.
Unele din aceste antipsihotice atipice au efect extrapiramidal redus şi prin blocarea
receptorilor muscarinici din corpul striat.
În plus de aceasta, unele din antipsihoticele atipice blochează, de asemenea, receptorii
serotoninergici de tip 5-HT1A şi 5-HT1B sau împiedică recaptarea serotoninei sau a noradrenalinei,
ceea ce le asigură, în plus, un efect antidepresiv, uneori de mare importanţă în tratamentul
anumitor forme de psihoze.
De asemenea, aceste medicamente sunt antimaniacale şi stabilizatoare ale dispoziţiei.
Probabil că acest caracter atipic este asigurat tocmai de faptul că aceste medicamente
acţionează concomitent asupra mai multor tipuri de receptori farmacologici, ceea ce este
semnalat, uneori, în literatura de specialitate prin sigla MARTA (multi acting receptor targeted
antipsychotic). Printre receptorii din sistemul nervos central blocaţi de antipsihoticele atipice sunt
de asemenea receptorii histaminergici H1 care sunt blocaţi de aceste medicamente în diverse
grade, în funcţie de fiecare medicament în parte. Blocarea acestor receptori aduce un plus de
sedare de tipul celei produse de medicamentele sedative-hipnotice şi creşte pofta de mâncare
generând creştere ponderală, şi chiar obezitate şi dislipidemie, fenomene a căror intensitate nu
este însă la fel de mare la toate aceste medicamente.

Ziprasidona este un medicament care blochează:

receptorii dopaminergici de tip D2,

receptorii serotoninergici de tip 5-HT2A, 5-HT2C şi 5-HT1D,

este un agonist al receptorilor 5-HT1A.

inhibă de asemenea recaptarea noradrenalinei şi a serotoninei din fantele sinaptice
prin fixarea de transportorii corespunzători (NET şi SERT).

Afinitatea pentru receptorii histaminergici H1 şi α1 adrenergici este moderată,

afinitatea faţă de receptorii muscarinici de tip M1 este neglijabilă.
Este eficace ca antipsihotic, iar frecvenţa sindromului extrapiramidal este mică prin
comparaţie cu antipsihoticele tipice.

Risperidona blochează:

receptorii dopaminergici D2

receptorii serotoninergici 5-HT2 ceea ce explică efectul antipsihotic intens cu efect
extrapiramidal slab exprimat.

se leagă, de asemenea, la nivelul receptorilor adrenergici α1

cu afinitate mai mică, la nivelul receptorilor histaminergici H1 şi α2 adrenergici,

nu are afinitate pentru receptorii colinergici.
Este un medicament antipsihotic eficace cu proprietăţi antiagresive bine demonstrate.

Olanzapina este un medicament care blochează foarte multe tipuri de receptori

farmacologici printre care:

receptorii dopaminici D1-5,

receptorii serotoninergici 5-HT2A, 5HT2C, 5-HT3 şi 5-HT6,

receptori colinergici muscarinici M1-5,

receptorii α1 adrenergici

receptori histaminici H1.
În aceste condiţii olanzapina este un medicament antipsihotic, antimaniacal şi
stabilizator al dispoziţiei.
 Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (observate la ≥ 1% dintre pacienţi) în studii
clinice au fost:

somnolenţă,

creşterea apetitului alimentar, creştere în greutate, creşteri ale colesterolului, şi
trigliceridelor, probabil prin blocarea receptorilor H1.

Sindromul extrapiramidal este slab exprimat comparativ cu antipsihoticele tipice,
foarte probabil datorită blocării receptorilor 5-HT2A şi a receptorilor muscarinici,
concomitent cu blocarea dopaminergică.

hipotensiune arterială ortostatică, prin blocarea α1 adrenergică

efecte anticolinergice.
În esenţă, datorită riscului de obezitate şi dislipidemie, olanzapina este considerată un
antipsihotic de a III-a alegere, în caz de două insuccese terapeutice la alte antipsihotice
administrate anterior de a se recurge la olanzapină.

Clozapina este un medicament care blochează:

toţi receptorii dopaminergici din creier, dar prezintă cea mai mare afinitate faţă de
receptorii dopaminergici D4

receptorii serotoninergici,

receptorii α1 adrenergici,

receptorii colinergici

receptorii histaminergici.
Blocarea receptorilor dopaminergici explică efectul antipsihotic, iar sindromul
extrapiramidal este slab exprimat, comparativ cu antipsihoticele tipice, foarte probabil prin
blocarea concomitentă a receptorilor serotoninergici şi a receptorilor colinergici.

Principala reacţie adversă a clozapinei este agranulocitoza, reacţie adversă severă care
poate să apară cu o frecvenţă de până la 1% din bolnavii trataţi.

Aceasta face ca acest medicament să fie considerat un antipsihotic de a IV-a alegere, în

pricipiu, dacă boala nu a răspuns la administrarea de olanzapină. Clozapina are însă reputaţia unui
antipsihotic eficace în psihozele rezistenţe la tratamentul cu alte antipsihotice.

Quetiapina şi metabolitul ei activ, norquetiapina, au afinitate pentru:

receptorii dopaminergici D1 şi D2,

receptorii serotoninergici 5-HT2 şi 5-HT1A,

receptorii α1 şi α2 adrenergici

receptorii histaminergici.

În plus de aceasta, inhibă activitatea transportorului de noradrenalină (NET).

Quetiapina nu are afinitate apreciabilă pentru receptorii muscarinici.

 Prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 are efect antipsihotic, iar blocarea receptorilor
5-HT2 face ca sindromul extrapiramidal să fie slab exprimat.

Blocarea serotoninergică şi inhibarea recaptării noradrenalinei contribuie, foarte probabil,

la influenţarea dispoziţiei, quetiapina fiind activă ca antimaniacal, stabilizator al dispoziţiei şi ca
adjuvant în tratamentul depresiei.

Ca reacţii adverse poate să producă frecvent somnolenţă, apetit alimentar crescut, creştere
ponderală, dislipidemie, probabil prin blocarea receptorilor histaminergici, hipotensiune arterială
ortostatică, prin blocarea α adrenergică, tahicardie, probabil prin creşterea diponibilului sinaptic
de noradrenalină ca urmare a inhibării NET. Poate produce, de asemenea, leucopenie.

Aripiprazolul are afinitate mare pentru:

receptorii dopaminergici D2 şi D3,

receptorii serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2A
afinitate moderată pentru:

receptorii dopaminergici D4,

receptorii serotoninergici 5-HT2C şi 5-HT7,

receptorii α1 adrenergici şi histaminergici H1
afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici.

De asemenea, are afinitate moderată faţă de transportorul de serotonină (SERT).

Spre deosebire de toate celelalte antipsihotice, aripiprazolul este însă agonist parţial al
receptorilor dopaminergici D2 şi serotoninergici 5-HT1A şi antagonist al receptorilor
serotoninergici 5-HT2A.

Se apreciază că asupra receptorilor dopaminergici D2 aripiprazolul are o activitate

intrinsecă de 25% faţă de dopamină. În aceste condiţii, în situaţia în care aripiprazolul ar ocupa
100% din receptorii dopaminergici D2 nigro-striaţi, el ar produce o blocare a acestor receptori de
numai 75%, adică mai puţin de 80%, proporţia de blocare a receptorilor dopaminergici despre
care se afirmă că produce efecte extrapiramidale.

Datorită acestui fapt, cât şi a blocării receptorilor serotoninergici 5-HT2A, teoretic,

aripiprazolul nu ar trebui să producă niciodată sindrom extrapiramidal. Totuşi, şi aripiprazolul
poate să producă fenomene extrapiramidale, deşi frecvenţa acestora este mică.
Este eficace ca antipsihotic, dar şi în afecţiunile bipolare.
Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt
acatisia şi greaţa, fiecare apărând la mai mult de 3% dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale
orală.