Medicaţia bolii Alzheimer

Boala Alzheimer sau demenţa presenilă este o stare de demenţă instalată precoce,
cu debutul între 45-65 de ani şi care evoluează, în principal, cu deteriorarea funcţiei
mnezice.
În fazele mai precoce ale bolii este afectată, în principal, memoria de scurtă
durată, amintirile vechi fiind încă păstrate, pentru ca, în fazele avansate ale bolii, memoria
să fie profund alterată, bolnavul ajungând să se rătăcească pe străzi cunoscute sau chiar în
propria locuinţă, să nu îşi mai recunoască membrii familiei sau să nu mai fie capabil să
desfăşoare activităţi cotidiene.

Din punct de vedere biologic, boala se caracterizează printr-o atrofie cerebrală

practic difuză cu pierdere marcată de neuroni, în special colinergici, şi cu acumulare a
unei proteine patologice numită β-amiloid.
 Acest β-amiloid provine din degradarea patologică a unei proteine normale numită
precursorul proteinei β-amiloid, proteină al cărei rol fiziologic nu se cunoaşte. Din punct
de vedere biochimic, se remarcă o scădere marcată a unor neurotransmiţători cerebrali
printre care acetilcolina, acidul glutamic, serotonina, unele neuropeptide.

La ora actuală se consideră că cei mai importanţi neurotransmiţători implicaţi în

patogenia bolii Alzheimer prin diminuarea lor cantitativă sunt, în primul rând, aceticolina
şi, în al doilea rând, acidul glutamic.
Acetilcolina este considerată importantă şi prin faptul că blocarea receptorilor
colinergici de tip muscarinic cerebrali la animale de laborator, în special prin scopolamină,
determină deterioarea capacităţii de învăţare şi memorizare. Scopolamina administrată
înaintea antrenamentelor unor animale de laborator le scade acestora capacitatea de a
învăţa un anume comportament. Dacă se administrează la cca. 6 ore după antrenament, nu
scade însă performanţele. Deci acetilcolina pare să intervină mai ales în procesele de
învăţare şi memorizare şi mai puţin în procesele de apelare la noţiuni memorate (recall).
Acidul glutamic este considerat, de asemenea, un neurotransmiţător important
pentru procesele de memorizare, în special prin intervenţia sa, prin intermediul unor
receptori speciali numiţi receptori NMDA (sensibili la N-metil-D-aspartat), în aşa-numitul
fenomen de potenţare de lungă durată (long term potentiation – LTP). Acest fenomen
constă, în principiu, în faptul că, dacă se aplică presinaptic un stimul cu frecvenţă mare,
ulterior, un stimul presinaptic de intensitate mică va declanşa un răspuns postsinaptic de
mare amplitudine pentru o perioadă lungă de timp, fenomen considerat suport al proceselor
de învăţare.
Tratamentul bolii Alzheimer este la ora actuală puţin spectaculos, eficacitatea
medicaţiei fiind relativ slabă.
Cea mai agreată ipoteză terapeutică este deocamdată ipoteza colinergică.
S-a încercat suplimentarea cantităţii de acetilcolină cerebrală prin administrarea de
precursori ai acetilcolinei cum ar fi fosfatidilcolina, mai cunoscută sub numele de lecitină.
Din păcate, studiile clinice controlate nu au demonstrat eficacitatea acestui medicament în
boala Alzheimer.
 O a doua abordare a constat în administrarea de inhibitori de colinesterază care să
împiedice degradarea acetilcolinei şi să crească, în acest fel, disponibilul cerebral de
acetilcolină. Se utilizează anticolinesterazice cu oarecare selectivitate cerebrală de acţiune.

Unul din aceste medicamente este tacrina care inhibă mai mult acetilcolinesteraza
cerebrală decât acetilcolinesteraza sistemică.
• Există studii care arată că medicamentul are oarecare eficacitate în
ameliorarea funcţiilor cognitive, dar există, de asemenea, unele studii care
arată că medicamentul este lipsit de eficacitate semnificativă statistic.
• Tacrina se utilizează actualmente în fazele precoce ale bolii şi se apreciază
că ameliorează funcţiile cognitive, încetinind evoluţia bolii.
• Reacţiile adverse ale tacrinei sunt de tip colinergic periferic, cele mai des
întâlnite fiind crampele abdominale, greţurile, vărsăturile, diareea, care pot
să apară la aproximativ la 30% din bolnavi.
• Tacrina poate afecta, de asemenea, ficatul, la cca. 20% din bolnavii trataţi
putând să apară creşteri ale transaminazelor serice.

Un alt medicament inhibitor al colinesterazei cu specificitate cerebrală utilizat în

tratamentul bolii Alzheimer este donepezilul.
• Există studii clinice care demonstrează o ameliorare a funcţiilor mnezice la
bolnavii de boală Alzheimer trataţi cu donepezil, fără să existe studii care să
arate lipsa eficacităţii (ca în cazul tacrinei).
• Nu există studii clinice comparative între tacrină şi donepezil, dar probabil
că donepezilul are aceeaşi eficacitate ca şi tacrina.
• Reacţiile adverse de tip colinergic sunt, aparent, mai puţin exprimate în
cazul donepezilului comparativ cu tacrina şi nu a fost descrisă o afectare
hepatică în cazul donepezilului.

Rivastigmina şi galantamina sunt alte două anticolinesterazice mai nou introduse

în terapia bolii Alzheimer.
• Eficacitatea lor clinică pare să fie asemănătoare cu cea demonstrată de
tacrină şi donepezil, iar profilul lor de siguranţă pare să fie asemănător
donepezilului, aceste două medicamente nefiind cauză de afectare hepatică
cum este tacrina.
• Despre galantamină există studii care afirmă că ar avea şi un efect
modulator alosteric pozitiv asupra unor receptori nicotinici cerebrali care
ar putea contribui la efectul său favorabil în tratamentul bolii Alzheimer.
 În concluzie, se poate afirma că cele patru medicamente anticolinesterazice
disponibile astăzi pentru tratamentul bolii Alzheimer au un efect modest în această boală,
de întârziere uşoară a deteriorării cognitive, cu menţiunea că, spre deosebire de celelalte
trei, tacrina prezintă o importantă toxicitate hepatică.

Ipoteza colinergică a bolii Alzheimer ridică de asemenea problema teoretică

conform căreia în această boală sunt contraindicate medicamentele blocante ale
receptorilor muscarinici.

Calea acidului glutamic a fost abordată deocamdată printr-un medicament care se

numeşte memantină.

Memantina este un antagonist potenţial-dependent necompetitiv al
receptorilor glutamatergici de tip NMDA cu afinitate moderată pentru aceşti
receptori.

Teoretic, blocarea receptorilor NMDA ar trebui să înrăutăţească capacitatea
de învăţare şi memorizare.

Memantina însă, este un antagonist slab care blochează receptorii NMDA în
funcţie de potenţialul membranei care îi conţine.

Probabil că aceasta face ca medicamentul să împiedice aşa-numitul
fenomen de excitotoxicitate prin intermediul căruia acidul glutamic poate
distruge neuroni şi, în acest fel, să prevină distrucţia neuronală încetinind
evoluţia bolii.

Există unele studii clinice în care se arată că acest medicament ameliorează,
în oarecare măsură, evoluţia bolii în stadii avansate de boală.

Alte medicamente pentru care s-au raportat eventuale beneficii în boala Alzeimer
sunt unele antiinflamatoare nesteroidiene.
Indometacina, inhibitor nespecific de ciclooxigenază, şi rofecoxibul, inxibitor
specific de COX2, au arătat beneficii în unele studii. Aceste rezultate trebuie însă
confirmate prin studii ulterioare.
 În etapa actuală este greu de spus dacă eficacitatea lor este reală şi dacă
această eventuală eficacitate este datorată efectului antiinflamator sau unui
efect specific moleculelor respective şi independent de efectul
antiinflamator.
 Dacă există un efect real al antiinflamatoarelor nesteroidiene în boala
Alzeheimer şi dacă acest efect este datorat inhibării ciclooxigenazei,
probabil că este implicată ciclooxigenaza de tip 2 (COX2).
 O mare speranţă a fost ataşată de utilizarea unor substanţe care să inhibe formarea
de β-amiloid, proteină patologică considearată de mare importanţă patogenică în boala
Alzeimer.
Din păcate, medicamente precum tramiprosatul sau tarenflurbilul, care s-au
dovedit eficace pe animale transgenice în scăderea producerii de β-amiloid, s-au dovedit
ineficace în studiile clinice privind tratamentul bolii Alzheimer.
Mai mult decât atât, studiile cu un alt inhibitor al producţiei de β-amiloid,
semagacestat, au trebuit întrerupte din cauza producerii unor deteriorări cognitive la
bolnavii trataţi.
În aceste condiţii se pune foarte serios întrebarea dacă β-amilodul este un factor
patogenic, un epifenomen sau poate chiar un factor protector în boala Alzheimer.
Cercetările pentru inventarea de noi medicamente pentru tratamentul bolii
Alzheimer continuă însă, atât în direcţiile clasice anticolinesterazice, glutamatergice sau
inhibarea sintezei de β-amiloid, cât şi în direcţii noi, cum ar fi manipularea unor subtipuri
de receptori nicotinici cerebrali.