ANEX CONCLUZII TIINIFICE I MOTIVE PENTRU REFUZUL PREZENTAT DE CTRE EMEA

CONCLUZII TIINIFICE REZUMAT DE ANSAMBLU AL EVALURII TIINIFICE A THYMANAX-ULUI Aspecte privind calitatea Calitatea acestui produs este considerat a fi acceptabil. Aspectele fizico-chimice i biologice relevante pentru efectul clinic al produsului au fost investigate i sunt controlate n mod satisfctor i nu exist aspecte nerezolvate legate de calitate care ar putea avea un impact negativ asupra raportului beneficiu/risc. Aspecte neclinice Agomelatina este un agonist de melatonin cu afinitate ridicat ce se leag de receptorii melatoninei umane MT1 i MT2. Agomelatina este de asemenea un antagonist al serotoninei la autoreceptorul 5HT2C uman i al altor cteva specii, dei cu afinitate sczut. Agomelatina a avut o aciune similar celei anti-depresive la un numr de modele animale de depresie. Efectul anti-depresiv a fost legat att de activarea receptorilor de melatonin i inhibarea autoreceptorilor 5-HT2C, ct i de presupusele niveluri prea ridicate de noradrenalin i dopamin extracelulare. Studiile de farmacologie privind sigurana au indicat faptul c agomelatina i metabolitul 7DP au cauzat o depresie semnificativ la nivelul SNC la doze ridicate i au indus o sedare uoar pn la moderat la cteva modele. Nu au fost observate efecte relevante din punct de vedere biologic asupra funciei renale, sistemului respirator sau sistemului cardiovascular. Nu a fost observat nici un efect al agomelatinei asupra curentului hERG sau asupra potenialului de aciune al celulelor Purkinje la cine. Agomelatina a avut ca rezultat o motilitate gastrointestinal uor crescut. Agomelatina nu a evideniat proprieti proconvulsive naintea testului prag de oc electroconvulsiv la oareci i obolani. Agomelatina i/sau metaboliii si au fost rapid i extensiv distribuii n tot corpul; cinetica a fost neliniar. Principalele ci de metabolism au fost 3-hidroxilarea, 7-demetilarea i oxidarea; metaboliii agomelatinei au fost asociai i excretai prin urin i fecale. Agomelatina a trecut n placenta i fetuii femelelor obolan gestante. Studiile de toxicitate la doz unic au indicat o toxicitate acut relativ sczut, cu efecte sedative dependente de doz. Studiile de toxicitate la doz repetat au indicat faptul c ficatul a fost organul int. La roztoare, au fost observate o inducie semnificativ a CYP 2B i o inducie moderat a CYP 1A i CYP 3A, n timp ce la maimue inducia a fost uoar pentru CYP 2B i 3A. Nu a fost observat hepatotoxicitate n cadrul studiilor de toxicitate la doz repetat la roztoare i maimue. Studiile privind reproducerea la obolan i iepure nu au indicat nici un efect al agomelatinei asupra fertilitii, dezvoltrii embriofetale i a dezvoltrii pre- i post natale. O serie de teste a genotoxicitii standard in vitro i in vivo au stabilit c nu exist potenial mutagen sau clastogen al agomelatinei. ntr-un studiu 32 P de post-marcare de 4 sptmni efectuat la obolani, formarea de aduct ADN a fost observat la niveluri de expunere sub expunerea terapeutic uman la 50 mg/zi. Relevana clinic a acestor rezultate nu este cunoscut. n studiile de carcinogenicitate, agomelatina a indus o cretere a incidenei tumorilor hepatice la obolan i la oarece i a fibroadenoamelor la obolan, la o doz de cel puin 110 i, respectiv, 400 ori mai mare dect doza terapeutic. Tumorile hepatice au fost legate cel mai probabil de inducia enzimatic; totui, relevana clinic final a acestor rezultate rmne necunoscut. Aspecte legate de eficacitate Eficacitatea anti-depresiv pe termen scurt a agomelatinei 25 sau 25-50mg a fost investigat n trei studii randomizate, dublu oarbe, placebo controlate, multicentrice la aduli care au indicat diferene semnificative din punct de vedere statistic fa de placebo cu privire la scorul total HAM-D i rezultatele constante conform criteriilor secundare. Dou studii adiionale au fost neconcludente (controlul pozitiv a euat, de asemenea), iar ntr-un studiu agomelatina nu a reuit s i demonstreze eficacitatea, n timp ce fluoxetina a avut un efect pozitiv. n plus, studiul la pacienii n vrst nu a dovedit o diferen semnificativ din punct de vedere statistic ntre pacienii tratai cu agomelatin i cei tratai cu placebo. n privina datelor privind eficacitatea pe termen scurt a agomelatinei, a rezultat
2

o controvers cu privire la amplitudinea efectului su real i felul n care s-a comparat aceasta cu terapiile alternative; argumentele au sugerat faptul c amplitudinea efectului a corespuns ateptrilor din domeniu. Eficacitatea pe termen lung a fcut obiectul unui studiu de prevenire a recidivei care nu a reuit s fac diferena ntre agomelatin i placebo. Datele privind eficacitatea pe termen lung ar putea fi de asemenea derivate dintr-un studiu dublu orb i dou studii de prelungire cu medicaie cunoscut din cele trei studii pe termen scurt: dou dintre acestea nu au reuit s fac diferena ntre agomelatin i placebo, n timp ce ntr-un studiu unele analize secundare au fost pozitive. Dou studii dublu oarbe, controlate cu venlafaxin au fost desfurate pentru a evalua tulburrile de somn sau disfuncia sexual la pacienii MDD; nu au putut fi trase concluzii ferme deoarece studiile nu au fost concepute iniial pentru a evalua eficacitatea pe termen lung asupra depresiei. De fapt, nici un scor privind depresia nu a fost obinut n timpul acestor studii de urmrire, dar sugestia de eficacitate a fost extrapolat din scorurile CGI. Astfel eficacitatea, n special eficacitatea pe termen lung, nu a fost demonstrat n mod concludent. Aspecte privind sigurana Reaciile adverse au fost de obicei uoare sau moderate i au aprut n timpul primelor dou sptmni de tratament. Cele mai frecvente reacii adverse au fost ameeala i greaa. Aceste reacii adverse au fost de obicei trectoare i nu au impus, n general, ncetarea tratamentului. Creteri (>3 ori peste limita superioar a intervalului normal) ale ASAT i ALAT au fost raportate la aproximativ 0,6% din pacienii tratai cu agomelatin 25/50 mg. CHMP a fost de prere c aceast problem ar fi putut fi soluionat prin monitorizarea atent a subiecilor inclui n studiile clinice cu agomelatin n desfurare i viitoare (monitorizarea atent a pacienilor cu valori ale ALAT, ASAT, ALP sau bilirubinei totale > 3 ULN). Profilul de siguran de ansamblu al agomelatinei nu a pus probleme speciale. Cele mai frecvente reacii adverse au fost concordante cu produsul medicamentos i cu afeciunea. Aspecte de ansamblu privind riscurile-beneficiile Agomelatina a evideniat potenial tumorigen la roztoare, conducnd la apariia de tumori hepatice la obolani i oareci i de fibroadenoame mamare benigne la obolani. Explicaia mecanicist a fost studiat intens. Relevana clinic a unora din aceste rezultate a rmas nc necunoscut. Biodisponibilitatea oral a agomelatinei era lent, iar variabilitatea inter-individual - substanial. Din punct de vedere clinic, acesta este un aspect nefavorabil al unui produs medicamentos ce implic un rspuns terapeutic imprevizibil. n plus, biodisponibilitatea cretea neproporional cu doza, ceea ce a contribuit i mai mult la impredictibilitatea terapeutic. Demonstrarea eficacitii agomelatoninei n tratamentul depresiei majore nu a fost concludent. Aspectele identificate au fost urmtoarele: Procesul de stabilire a dozei de agomelatin nu a fost optim din moment ce doza de 25 mg a fost aleas ntr-un context n care 5 mg i 100 mg preau a fi la fel de eficiente i n care 1 mg ndeplinea de asemenea criteriile de eficacitate. n programul clinic de ansamblu, a fost dificil s se fac diferena ntre eficacitatea mai mare a dozei de 50 mg n comparaie cu 25 mg, dei starea unei pri din pacieni a prut s se mbunteasc ca urmare a acestei creteri a dozei. Demonstrarea eficacitii pe termen scurt: Pe termen scurt (6 sptmni), trei studii (inclusiv cel de stabilire a dozei) au reuit s fac diferena ntre agomelatin i placebo. n studiile flexibile de stabilire a dozei, rata de respondeni la agomelatin a fost superioar celei de placebo. Din aceste 3 studii, numai unul (CL2-014) a avut un eantion comparativ activ (paroxetin 20 mg). Amplitudinea efectului agomelatinei i paroxetinului s-a ncadrat n acelai interval. Patru alte studii, inclusiv studiul la pacienii n vrst, nu au reuit s fac deosebirea de placebo. Unul din aceste studii a manifestat o sensibilitate de testare deoarece fluoxetina, utilizat drept comparator, a fcut deosebirea fa de
3

placebo, ceea ce sugereaz faptul c amplitudinea efectului agomelatinei a fost mai redus dect la fluoxetin 20 mg. Merit notat faptul c, n toate studiile, au fost nrolai pacieni cu stare destul de sever excluznd explicaia c eecul s-a datorat unui efect de prag. Amplitudinea efectului msurat de la vizita de intrare n studiu pn la punctul final a fost mare att la grupurile tratate activ, ct i la cele tratate cu placebo. Luate mpreun, CHMP a concluzionat c datele din testele de eficacitate pe termen scurt ar putea indica faptul c agomelatina 25 - 50 mg utilizat n tratamentul depresiei majore a exercitat un efect clinic a crui amploare nu ar putea conduce la concluzia ferm a eficacitii clinice. Demonstrarea eficacitii pe termen lung: Nu a existat dect un singur studiu pivot pe termen lung (studiu de prevenire a recidivei) i acesta nu a reuit s fac diferena ntre agomelatin i placebo. Datele privind eficacitatea pe termen lung ar putea fi de asemenea derivate din a) un studiu dublu orb i 2 studii de prelungire pe termen scurt cu medicaie cunoscut i b) dou studii dublu oarbe controlate cu venlafaxin efectuate la pacienii MDD n vederea studierii tulburrilor de somn sau a disfunciei sexuale. Totui, dei solicitantul a analizat toate datele disponibile n moduri diferite, i dei aceste date ar fi putut indica meninerea eficacitii, nici una din aceste analize nu a fost concludent (studiile nu au fost iniial concepute pentru a evalua eficacitatea pe termen lung). n plus, datele din studiile controlate cu venlafaxin au avut lipsuri metodologice majore, de exemplu nu au avut depresia ca variabil primar, iar evaluarea depresiei a fost bazat numai pe CGI. Astfel, aceste date au sugerat un efect benefic al agomelatinei n tratamentul pe termen lung al depresiei majore, dar nu au putut fi considerate concludente. Pe baza datelor disponibile, CHMP a fost de prere c nu exist dovezi suficiente pentru a demonstra eficacitatea pe termen lung a agomelatinei. Profilul de siguran de ansamblu al agomelatinei nu a pus probleme speciale; creterea valorilor enzimelor hepatice ar fi putut fi abordat printr-un plan de gestionare a riscurilor. Lund n considerare toate cele de mai sus, CHMP a concluzionat c raportul beneficiu-risc pentru Thymanax n indicaia propus este defavorabil, n special avnd n vedere faptul c eficacitatea pe termen lung nu a fost demonstrat. MOTIVE PENTRU REFUZ n condiiile n care, eficacitatea nu a fost suficient demonstrat: - eficacitatea pe termen lung nu a fost demonstrat; - testele de eficacitate pe termen scurt au indicat faptul c agomelatina a exercitat un efect clinic a crui amploare nu ar putea conduce la concluzia ferm a eficacitii clinice; CHMP a recomandat refuzarea acordrii Autorizaiei de Punere pe Pia pentru Thymanax.