Facultatea de Farmacie Carol Davila

Clorpromazina

Studenta: Ghilicaru Diana-Nicoleta Grupa 9, an V

Clorpromazina (ca hidroclorura, abreviata CPZ; comercializata in Statele Unite ca Thorazine si in alte parti ca Largactil) este o un medicament tipic antipsihotic. Prima sintetizare are loc pe 11 decembrie 1950, aceasta fiind primul medicament produs pentru a avea un efect antipsihotic si care va servi drept prototip pentru clasa de medicamente phenothiazine, care ulterior a ajuns sa cuprinda si alti agenti. Utilizarea clorpromazinei in scopuri clinice a fost descrisa ca unul din cele mai mari progrese in ingrijirea psihiatrica, imbunatatind cu mult prognoza pacientilor din spitalele de psihiatrie din intreaga lume; disponibilitatea medicamentelor antipsihotice a dus la limitarea utilizarii terapiei prin electroconvulsie si a chirurgiei psihiatrice devenind unul din motoarele ce au generat miscarea de dezinstitutionalizare in domeniu.

Chlorpromazia are efect asupra diversilor

receptori din cadrul

sistemul nervos central producand efecte antidopaminergice, antihistaminice, si slabe efecte antiadrenergic. Atat efectele de dupa administrare cat si profilul de efecte secuntare ale CZP sunt caracterizate printr-un spectru larg: proprietatile sale anticolirgenice provoaca constipatie, sedare, si hipotensiune, si ajuta la eliminarea senzatiei de greata. Are, de asemenea si proprietati anxiolitice (calmante). Proprietatile antidopaminergice pot provoca simptome extrapiramidale precum akathisia (neliniste, caz in care pacientului merge incontinuu desi nu are unde sa plece datorita faptului ca se afla intr-o camera inchisa el tarandu-si incet pasii). De asemenea sunt cunoscute efectele de a provoca diskinesie tardiva, ce poate fi ireversibila. In ultimii ani, clorpromazina a fost inlocuita in mare parte prin antipsihotice atipice, care sunt de obicei mai bine tolerate, iar folosirea ei este acum limitata la mai putine afectiuni. In cazuri mai grave, este adesea administrata sub forma de sirop, ce isi face efectul mai repede decat in cazul administrarii de comprimate, si poate fi administrat de asemenea sub forma de injectii. Administrarea prin perfuzie produce disconfort si nu este recomandata; se utilizeaza doar in cazul de sughituri grave, operatii sau tetanos. Proprietati Este o substanta cristalina, usor solubil in apa, solubila in metanol,etanol, cloroform, insolubila in eter si benzen. Are o temperatura de topire de 179-180grade Celsius. Se folosesc sarurile: hidrogenomaleat, embonat, clorhidrat. Farmacokinetice Clorpromazina ca si multi alti derivati fenotiazinici, sunt molecule lipofilice care se unesc usor cu membranele si proteinele. Aproximativ 95-98% din medicament adera la plasma; 85% din compozitia medicamentului adera la o proteina din plasma numita albumina In cazul bolilor renale acesti parametri pot creste semnificativ. Cele mai ridicate concentratii de metaboliti liberi sunt gasite in plamanii si ficat. Clorpromazina este un inhibitor de dopamina si stimuleaza eliberarea de prolactina Medicamentul poate intra in circulatia fetala si in laptele matern, prin urmare atit gravidele cat si mamele care alapteaza trebuie sa aibe grija, mai ales ca fetusii metabolizeaza fenotiazinele. Prin cromatografia cu gaz, nivelele de clopromazina si unii dintre metabolitii acesteia poate fi masurat in laptele si plasma mamelor care alapteaza. Intr-un studiu asupra mamelor care alapteaza fiind sub tratament medicamentos cu clorpromazina ,medicamentul a fost detectat in probele de lapte variind intre 7 ng/ml si 98 ng/ml. Sulfoxidul metabolit de clorpromazina a fost prezent in toate probele. Nivelele de plasma ale CZP variau intre 16 ng/ml la 52 ng/ml cu toate acestea, nu exista o relatie clara intre plasma si nivelurile de lapte ale CZP. In cazul unei mame care si-a hranit copilul cu laptele matern, nivelul de CZP al laptelui a fost de 92 ng/ml, copilul devenind ametit si letargic. Prin urmare, ar trebui sa existe multa prudenta in cazurile in care mamele ce urmeaza tratamentul cu CPZ alapteaza, pentru a nu afecta sanatatea copiilor .

Biodisponibilitate Doar aproximativ 32% din doza administrata este pusa la dispozitia sistemului de circulatie in forma activa. Cu timpul si prin multiple administrari, biodisponibilitatea poate scadea la 20%. Varful de concentratie se obtine intre 1 si 4 ore dupa administrarea unei doze orale. Clorpromazina deriva din fenotiazine, cu o catena laterala alifatica, tipica pentru antipsihoticele cu potenta scazuta spre medie. Cloropromazina este absorbita incetul cu incetul din punctul de injectare cu varful concentratiei de plasma manifestandu-se intre 6-24 ore de la administrarea medicamentului. Pe cale orala biodisponibilitatea este estimata la 30-50% din valoarea dozei intramusculare si la aproximativ 10% din valoarea dozei intravenoase datorate primului pasaj hepatic. Timpul de injumatatire este de 16-30 ore (8-35 ore, desi poate fi de 2 ore sau chiar de 60 de ore in cazul unor persoane), datorita lipofiliei mari. Are multi metaboliti activi (mai mult de 100 metaboliti fiind teoretic posibili) cu mari diferente in timpul de injumatatire si in cadrul profilelor farmacologice. Un numar de metaboliti pot contribui la efectele farmacologice ale clorpromazinei inclusiv 7-hydroxychlorpromazine, aceasta-n-oxid, 3-hydroxychlorpromazine si desmethylchlorpromazine. Desi metabolitul clorpromazin-N-oxid nu poseda activitatea in vitro, poate sa exercite o influenta indirecta farmacologica in vivo. Pe rutele importante din metabolismul include hidroxilare, Noxidare, sulfoxidare, demetilare, deaminare si conjugarea. Exista putine dovezi care sa sustina dezvoltarea de toleranta metabolica sau o crestere in metabolismul aceasteia datorita enzimelor hepatice. Medicamentul actioneaza ca un agent de decuplare fosforilarii oxidative si de asemenea ca inhibitor al ATP-azei si citocromoxidazei. Cu toate acestea, relatia care ar putea exista intre aceste doua mecanisme nu este cu totul inteleasa. Citocromul P450 isoenzima 1A2 si 2D6 sunt necesare pentru metabolismul de aceasteia. CYP 2D6 este principala enzima catalizatoare a 7-hidroxilarii, reactia fiind partial catalizata prin CYP 1A2. Clorpromazina este tipic descompusa de ficat prin actiunea citocromului P450, de obicei CYP2D6. Mai putin de 1% din substanta medicamentului este excretatata prin intermediul rinichilor in urina. 20-70% este excretata ca metaboliti conjugati sau unconjugati, in timp ce 5-6% este excretata prin materia fecala. Sunt de ordinul zecilor metabolitii generati de caile hepatice in concentratii apreciabile. Adesea, datorita caracterului lor lipofilic ridicat acestia si alti metaboliti pot fi detectati in urina timp de pana la 18 luni dupa incheierea perioadei de utilizare a medicamentului. Cea mai mare parte metabolitilor sunt lipsiti de orice fel de activitate antipsihotica, dar, sunt si cativa activi biologic. Acestia includ 7-hidroxiclorpromazine, mesoridazina, si cativa metaboliti N-demetilati. Dozare si administrare Se acopera o gama larga de la 25 mg pe cale orala sau intramusculara pentru o sedare blanda, la fiecare 8 ore, pana la 100 mg la fiecare 6 ore pentru pacientii grav bolnavi. Se recomanda ca doza zilnica sa fie administrata inainte de culcare pentru a obtine o maxima activitate hipnotica si o minima sedare si hipotensiune in timpul zilei. Dupa ce fiecare doza este bine stabilita, o astfel de capsula cu eliberare controlata poate fi administrata odata cu masa de seara intr-o singura doza, care sa acopere urmatoarele 24 de ore. Este adesea administrata in cazul afectiunilor acuta sub forma de sirop, care are un debut al actiunii mai repid decat comprimatele, si este mai greu de scuipat refuzandu-se astfel administrarea. Cloropromazina si alte medicamente antipsihotice trebuie luate pe termen lung pentru a preveni reaparitia bolii. Abuzul de antipsihotice este putin probabil datorita

efectelor neplacute; de fapt aceste efecte adesea conduc pacientii la oprirea continuarii tratamentului. Tocmai din acest motiv diverse tehnici de administrare au fost dezvoltate care nu depind de acceptul pacientului petru a le primi. Printre ele se numara si administrarea de injectii-depozit care elibereaza incet medicamentul si mentin nivelul corespunzator in sange. Totusi cloropromazina nu poate fi utilizata in acest mod. Pana nu demult, dozele mai mari, de pana la 1200 mg zilnic sau mai mult, erau folosite in cazurile de psihoza acuta. Aceasta tendinta a scazut in ultimii ani pentru ca acum se vizeaza dozarea cea mai scazuta pentru cel mai bun efect terapeutic. Dozarea pacientilor in ambulatoriu ar trebui sa fie deosebit de slaba (minimalizand sedarea si hipotensiunea). Injectarea intravenoasa de soluite nediluata este nerecomandata datorita riscului de cadere masiva a sangelui in presiune si a colapsului cardiovascular. Pentru administrarea intravenoasa a perfuziilor, pacientul (spitalizat) trebuie culcat si rata de infuzie coborata cat mai mult posibil. Dupa aceea pacientul ar trebui sa ramana in pozitia culcat pentru cel putin 30 de minute. Tuturor pacientilor tratati cu clorpromazina pe termen lung ar trebui sa li se verifice periodic urmatoarele: tensiunea arteriala, pulsul, sa beneficieze de teste de laborator (daca ficatul functioneaza corect, valorile rinichilor, numarul celulelor sangvine, ECG si EGG). Anumite efecte secundare apar mai frecvent in primele luni de tratament (sedare, hipotensiune, daune la ficat) in timp ce altele cum ar fi dischenia tardiva poate aparea in timp.

Intreruperea utilizarii La intervale regulate medicul curant ar trebui sa evalueze daca este nevoie de continuarea tratamentului. Medicamentul nu trebuie sa nu fie intrerupt brusc, datorita simptomelor neplacute ale sindromului de sevraj, cum ar fi agitatia, insomnile, stari de neliniste, dureri de stomac, ameteala, greata si voma. De preferat doza trebuie sa fie redusa treptat.

Sinteza

Bibliografie 1. http://en.wikipedia.org/wiki/Chlorpromazine, 09.01.2012. 2. Ileana Cornelia Chirita, Chimie farmaceutica, volumul I, pg. 64.