Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca

EFECTUL PRIMULUI PASAJ

Autor:

Farm. Rezident farmacie clinică: Muscaș Maria

 Cuprins

Introducere ................................................................................................................................................... 3
Generalități ................................................................................................................................................... 4
Agenți capabili să inhibe CYP450 .................................................................................................................. 5
Consecințele negative ale efectului primului pasaj ...................................................................................... 7
Consecințe pozitive ale efectului primului pasaj ........................................................................................ 10
Biliografie și webgrafie................................................................................................................................ 11
 Introducere

Calea orală, numită și enterală este cea mai utilizată cale de admnistrare în prezent a
medicamentelor. Această cale de administrare este utilizată atât pentru efectul sistemic, cât și
local.
Circulația venoasă de la nivelul mucoaselor stomacului și intestinului drenezază substanța
medicamentoasă absorbită la acest nivel direct în sistemul venos port, ce intră direct în ficat.
Enzimele hepatice reduc cantitatea de substanță medicamentoasă activă, a priori atingerii
circulației sanguine sistemice arteriale și țesutului țintă pentru locul de acțiune.
Obiectivul acestei lucrări este de a prezenta consecințele negative ale efectului primului
pasaj însoțite de exemple, agenți capabili să reducă efectul primului pasaj, dar și consecințele
pozitive ale acestuia.

3
 Generalități

Efectul primului pasaj constă în biotransformarea moleculelor de medicament activ

administrate per os, înainte de atingerea circulației sistemice arteriale.
Primul pasaj poate fi, în funcție de locul posibil al biotransformării la nivel:
- intestinal (enzimele marginii în perie)
- hepatic (enzimele hepatocitare)
- pulmonar (enzimele pulmonare)
Primul pasaj intestinal și hepatic reprezintă unul din factorii importanți ce pot contribui
masiv la clearance-ul presistemic al unor medicamente administrate per os și la
biodisponibilitatea redusă per os a acestor medicamente, în ciuda coeficientului lor de absorție
înalt.
Exemple de medicamente care suferă în procent ridicat efectul primului pasaj sunt redate
în figura nr 1.

Figura nr. 1- Exemple de medicamente cu un efect al primului pasaj hepatic înalt [1]

4
 Dintre monooxidazele dependente de citocromii P450, izoforma enzimatică CYP3A4 este
cel mai bine exprimată în mucoasa intestinală și în ficat. Efectul primului pasaj intestinal și
hepatic asupra concentrației plasmatice a medicamentelor biotransformate majoritar sau exclusiv
de această isoformă a citocromului P450 este important (cum sunt blocanții canalelor de calciu,
de tip nifedipină).[2]

Agenți capabili să inhibe CYP450

De exemplu doza de ciclosporină necesară pacienților care au suferit un transplant de

inimă poate fi redusă la aproximativ 85% la co-administrarea acesteia cu ketoconazol. În urma
acestei măsuri s-au evidențiat economii de 5000 $ anual per pacient.
Alte medicamente care suferă efectul primului pasaj și a căror biodisponibilitate e
crescută la administrarea inhibitorilor CYP450 este midazolamul, terfenadina, triazolamul etc.
Alte substanțe ce reduc efectul primului pasaj sunt, pe lângă ketoconazol, fluconazol,
ritonavir, itraconazol, miconazol, eritromicina etc. Cu toate acestea, aceste substanțe prezintă
proprietăți antimicrobiene, antivirale sau antifungice. Abuzul utilizării acestor medicamente
poate conduce la creșterea rezistenței tulpinilor microbiene, motiv pentru care acest tip de
asocieri nu este foarte utilizat.
Sucul de grapefruit, un inhibitor al CYP450, crește biodisponibilitatea felodipinei,
nifedipinei, cafeinei etc. Componenetele responsabile de inhibiția CYP450 din sucul de
grapefruit sunt sesquiterpenoidele.
Sucul de grapefruit inhibă izoforma CYP3A4, studiile arătând o creștere a
biodisponibilității midazolamului la 52%, dacă acesta a fost administrat după ingerarea sucului
de grapefruit.[3]
Un studiu publicat în 2002 de către departamentul medical al spitalului Universitar din
Copenhaga a evaluat efectul sucului de grapefruit asupra metabolizării midazolamului la
pacienții suferinzi de ciroză hepatică. Se cunoaște că metabolizarea hepatică a medicamentelor
este redusă la bolnavii de ciroză, ceea ce conduce la creșterea biodisponibilității medicamentului.
Una dintre cele mai importante enzime de metabolizare la nivel intestinal este CYP3A4,
prezentă și la nivelul ficatului. Midazolamul este metabolizat de către această enzimă la α –
hidroximidazolam.
La studiu au participat 10 pacineți suferinzi de ciroză hepatică. Pacienții au primit 200 ml
de suc de grapefruit concentrat cu 60 și 15 minute înainte de administrarea midazolamului.
Probele de sânge au fost prelevate înainte de administrarea medicamentului și după 10, 20, 40 de
minute și 1, 1,5, 2, 2,5, 3,5, 5, 7, 9 și 24 h.
Rezultatele studiului, după cum pot fi evidențiate în figura nr. 2 și în figura nr. 3 , au
relevat o creștere a concentrației ariei de sub curbă a midazolamului în urma ingerării sucului de
grapefruit la 106%, în timp ce concentrația α-hidroximidazolamului a scăzut la 25%, sucul de

5
grapefruit inhibând activitatea CYP3A4 de la nivel intestinal. Astfel, la pacienții cu ciroză
hepatică metabolizarea substanțelor substrat ale CYP3A4 are loc predominant la nivel
intestinal.[4]

Figura nr. 2 – graficul concentrației în funcție de timp a midazolamului administart per os

înainte (•) și după (▪) ingerarea de suc de grapefruit

Figura nr. 3 - Midazolam (a) și α‐hydroxymidazolam (b) aria graficului de sub curbă
înainte și după administrarea sucului de grapefruit

6
 Consecințele negative ale efectului primului pasaj

Efectul primului pasaj hepatic poate avea consecințe:

 farmacocinetice – concentrația plasmatică a moleculelor active de medicament
netransformat, redusă și ineficientă terapeutic

Melatonina este un hormon natural, produs de către glanda pineală şi înrudit din punct de
vedere structural cu serotonina. În mod fiziologic, secreţia de melatonină creşte cu puţin după
lăsarea întunericului, ajunge la un nivel maxim la orele 2-4 AM şi scade în a doua jumătate a
nopţii. Melatonina este asociată cu controlul ritmurilor circadiene şi menţinerea ciclului lumină-
întuneric. De asemenea, se asociază cu un efect hipnotic şi o tendinţă crescută către somn.
Absorbţia melatoninei administrate oral este completă la adulţi şi poate fi scăzută cu până
la 50% la vârstnici. Biodisponibilitatea este în jur de 15%. Există un efect semnificativ de prim
pasaj hepatic, cu un grad de metabolizare estimat de 85%. Tmax apare după 3 ore, în condiţii
postprandiale.
Datele experimentale sugerează faptul că izoenzimele CYP1A1, CYP1A2 şi, posibil,
CYP2C19 ale sistemului citocromial P450 sunt implicate în metabolizarea melatoninei.
Metabolitul principal este 6-sulfatoxi-melatonina (6-S-MT), care este inactiv.
Biotransformarea are loc în ficat. Excreţia metabolitului este completă în decurs de până la 12
ore după ingestie.[4]
Co-administratea melanoninei cu substanțe substrat ale CYP450 (CYP1A2) cum sunt
fluvoxamina, cafeina sau contraceptivele orale determină creșterea concentrației plasmatice a
melatoninei. De asemenea, studiile realizate pe subiecți suferinzi de ciroză hepatică au
demonstrat o creștere a concentrației plasmatice a melatoninei și reducerea ratei de eliminare.
În urma administrării a 10 mg de melatonină per os nivelul concentrației plasmatice
variază între studii de la 1105 și 58,900 pg/ml. Această variație se datorează cel mai probabil
diferențelor interindividuale în absorbția, distribuția, metabolizare și eliminarea medicamentului.
Clearance-ul și volumul de distribuție după administrarea intravenoasă poate fi estimat la
aproximativ 0.025 L min−1 kg −1 și respectiv 2.0 L kg −1 .

 biofarmaceutice – biodisponibilitate absolută redusă a medicamentului respectiv administrat

per os

Metformin, biguanidină, a cărei structură chimică e reprezentată în figura nr.4 , crește

glicoliza anaerobă, fiind utilizată în tratamentul diabetului zaharat non-insulinodependent al
adultului obez, dar și în tratamentul diabetului instabil.

7
 Figura nr.4 – structura chimică a metforminei

Absorbția orală a metfominului este incompletă din intestin, având o biodisponibilitate de

40-60%.
Un studiu publicat în luna decembrie a anului 2006 în Gastroenterology Week, Atlanta a
avut trept scop determinarea farmacocineticii doză-dependetă a metfominului la șoareci: efectul
primului pasaj hepatic și intestinal. Parametrii farmacocinetici ai medicamentului au fost evaluați
după administrarea intravenoasă și orală a metforminului la șoareci (50, 100, 200 mg/kg).
Efectul primului pasaj hepatic, intestinal și gastric au fost de asemenea măsurate după
administare intraportală, intravenoasă, intraduodenală, intragastrică.
După administrare orală (100mg/kg), aproximativ 4.39 % din doza orala nu a fost
absorbită, iar biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 29,9%. Efectul pasajului gastric
și intestinal a fost de 23.1, respectiv 30.7, iar efectul pasajului hepatic a fost de 27.1% după
absorbția în circulația portală. Biodisponibilitatea absolută scăzută a metforminei s-a datorat
efectului primului pasaj gastrointestinal.[6]

 farmacografice – contraindicată calea de administrare per os pentru medicamentele cu efect

mare al primului pasaj intestinal sau/și hepatic (pentru o valoare a coeficientului de extracție
al organului E>75%)

 administrarea per os a unor doze de medicament cu mult mai mari decât cele injectabile i.v,
cum este în cazul propranololului.

Propranololul este un blocant beta-adrenergic neselectiv. Absorbţia propranololului este

rapidă şi aproape completă, dar biodisponibilitatea este mică (cca.26%) datorită inactivării în
proporţie mare la primul pasaj hepatic. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (peste

8
90%). Traversează bariera placentară şi se excretă în laptele matern. Este epurat practic în
totalitate prin metabolizare hepatică. După administrare repetată metabolizarea hepatică scade.
Unii metaboliţi sunt activi. Clearance-ul total al propranololului este de 16 ml/min şi kg, iar
timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de aproape 4 ore. Epurarea este mult încetinită la
hepatici şi în insuficienţa cardiacă (fluxul sanguin hepatic este redus). [7]
Studiul publicat de către departamentul de Științe farmaceutice al Universității din Chile,
evaluează concentrația plasmatică și biodisponibilitatea propranololului în urma administrării
orale, rectale și intravenoase la om. Au fost luați în calcul 9 voluntari de sex masculin,
normoponderali, cărora li s-a administrat 80 mg de propranolol per os și rectal și 2 mg iv.
Concentrația plasmatică a propranololului a fost determinată cu ajutorul cromatografiei
gazoase, utilizând detectorul cu captură de electroni.
Probele de sânge au fost prelevate la 0, 20, 40, 60 de minute și 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 h după
administrarea orală, respectiv rectală. În cazul administrării intravenoase, probele au fost
prelevate la 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40 și 60 de minute și 2, 4, 6, 8 și 10 h după dozare.
Concentrația plasmatică a propranololului după administrare orală este mai scăzută după
fiecare probă analizată, față de concentrația plasmatică determinată în urma administării rectale,
după cum poate fi observat în figura nr. 5.

Figura nr. 5 – Concentrația plasmatică a propranololului după administrare orală (●),

respectiv rectală (○)

În concluzie, în ciuda faptului că propranololul este absorbit complet în urma

administrării orale, biodisponibilitatea redusă în comparație cu administrarea intravenoasă,

9
denotă un efect al primului pasaj hepatic înalt, lucru ce ar putea fi redus prin administrarea la
nivelul unei alte căi, cum ar fi cea rectală.

Consecințe pozitive ale efectului primului pasaj

Ca și o consecință pozitivă a efectului primului pasaj o reprezintă activarea metabolică a

medicamentelor inactive și biotransformate intestinal sau/și hepatic în metaboliți activi, caz în
care este indicată utilizarea căii de administrare per os.

10
 Biliografie și webgrafie

[1] https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4684-5463-5_7
[2] Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Editura Didactică și Pedagogică, 2014, pag.
124-125
[3] https://patents.google.com/patent/US6054477A/en
[4] https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1365-2125.2002.01615.x
[5]https://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2007/2007062925048/anx_25048_r
o.pdf
[6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27000757
[7] https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8748_23.03.16.pdf

11