L0/25/2013

FARMACOLOGIE
CURS4
Conf. Dr. DanaGosa
FARMACOCINETICA
Metabolizarea (biotransformarea)
medicamentelor
A trea etapa farmacocinetica
Metabolizarea
medicamentelor
.
ln organism - medicamentele - sunt
metabolizate:
y'nu
toate
r'partial
sau in intregime
.
Scopul ?
.
reducerea liposolubilitlii (modificarea
actiunii biologice a M) - crescnd, astfel,
eliminarea renal
25.10.m13
CuE4
Locul metabolizarii
.
virtual n orice tesut al organismului
dar
o
cantitativ - cele mai importante sisteme
enzimatice pentru
biotransformarea
substantelor exogene sunt localizate n FICAT
FARMACOCINETICA
.
patru etape desemnate de acronimul "ADME"
r
Absorbtia de la locul de administrare
.
Distributia n organism
o
Metabolizarea (biotransformarea)
.
Eliminarea
Parametrii farmacocinetici
Metabolizarea
medicamentelor
o
Metabolizarea
=
transformrile chimice
suferite de medicamente n organism sub
actiunea enzimelor:
/microzomiale
/nemicrozomiale
t0/25/2013
Pricipalele locuri de metabolizare
r
Majoritatea medicamentelor
se transform n
unul sau mai multi metaboliti
.
Exemplu
.
Clorpromazina
are identificati pn n prezent
20 de metaboliti
Exemple
.
Codena, Heroina > Morfin
o
Fenacetina > Paracetamol
.
Diazepam n Nordiazepam > Oxazepam
Alte Io calizari pentru
metabolizarea
medicamentelor
.
Exemple
.
hidroliza procainei
are loc n snge
.
izoprenalina
este metabolizat de enzimele
prezente
n mucoasa intestinal
Metabolismul medicamentelor
- inacvi (maJoritatea)
Metabolltil pot fi: - la fel de acflvi sau chiat mal adivl decat medlcanenfrl
- tolci (uneori)
^
t-il;*l
Fil;I
Medlcament acilv
Medlcament lnactlv
(promedicament
-
prodrog)
De retinut
.
Unele medicamente
devin biologic active
numai dup metabolizarea
lor organism
.
pro-medicamente
(pro-drugs)
=
nu a,
activitate farmacologic
dect prin
metabolizare
tol2s/20L3
Exemple
.
Medicament inactiv (pro-medicament) >r
metabolit activ:
o
Bacampicilina > Ampicilina
.
Levodopa > Dopamina
n
Enalapril > Enalaprilat
25.1O.n$ CuB 4
Exemple
.
de medicamente care sufer o metabolizare
presistemic
semnificativ:
acetil salicili
Nitroglicerina
Alprenolol
Nortriptilina
Clorpromazina
Petidina
Isosorbid dinitrat
Propranolol
Levodopa
Salbutamol
Metoprolol
Verapamil
Morfi.na
Xfina
Efectul primului pasai hepatic
.
Medicamentele administrate oral ajung prin
vena port n ficatnainte de a ptiunjen
circulatia sistemic
.
Dac medicamentul este metabolizat n
proportie
mare la nivel hepatic
=>
diminuarea
actiunii farmacologice
c
Acest metabolism este cunoscut sub
denumirea de efectul primului pasaj
sau
metabolism presistemic
25.10.a13 cure4
Mesaie cheie
.
Care este consecinla acestui efect ?
.
n cazul unui medicament cu o metabolizare
semnificativ dup primul pasaj hepatic, doza
necesar unei administrri pe cale oral va fi
mai mare dect n cazul administrrii
intravenoase
o
Alte medicamente (ex.: Xilina) sufer o
metabolizare important si rapid la primul
pasaj hepatic - nu pot fi utilizate pe
cale oral
25.10.2013 c84
Exemple
- enzime microzomiale hepatice:
monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze
- esterazele - din plasma
sanguin
- proteaze,
lipaze, decarboxilaze - din
mucoasa intestinal
- reductaze, decarboxitaze - din bacteriile
intestinale
- oxidaze - din plmn
- MAO, decarboxilaze - din sistemul nervos
Xrc.mlg Cu4
Pricipalele tipuri de metabolizare
Extnhep.tic- nzime hicrzohiale
(oxidarl, conjuSari)
Hepdtlc- enzlma nmlcrcromlele
hidrolze,
didari/reducerl
1,0/25/20L3
Fazal
.
3u
loc procese
de: oxidare, reducere
5i/sau
hidroliz
.
Scopul ?
e
Medicamentele
liposolubile
se transform n
compusi mai polari,
mai hidrosolubili
CuBa
FazaI
.
Oxidarea este considerata reaclia
metabolic
cea mai important
.
catalizat
de enzimele microzomiale
hepatice
sau din alte organe
r
necesit sistemul:
/citocrom p450
r'NADPH
/e,
25j1.m19
Cur 4
r
Rinichiul nu poate
elimina eficient
medicamentele
lipofile care traverseaza
cu
usurinta membranele
celulare si sunt
reabsorbite
in tubii distali
o
Din aceasta cauza- medicamenteie
lipofile
trebuie metabolizate
-
nitial in ficat
_
in
substante
mai polare (hidrofiie)
pe calea a 2
reactii numite Faza I si Faza ll
Cure4
Metabolizarea
medicamentelor
|
2 faze care deseori decurgsewenflal
F;;l
T-bxiE7tr-1
I eEouce*. I
I s,au I
I
\2
lhffi;
f I I
djFdrnfaail
|
'
Medicament
I
q--J
--I
@
n
/M@n!Fr.r.\lt
\ tng"n.a , {t
\\_@__=\ v
I n,unnn
-1
t......
---t
I
errmrnare
J /
Fazal
.
Moleculele
lipofile
) molecule
mai polare
prin introducerea
sau,demascarea,;
gruparilor
functionale polare precum _OH
sau
-NH,
o
Faza I poate:
y'creste
r'descreste
/mentine
nemodificata
[ct,!it.l
lfarmacotogica
I
Fazal
o
Reactiile fazei I sunt catalizate de catre sistemul
citocromului p
450
.
Astfel, medicamentul (M)
o
M+Or+NADPH+H*
) M
.oaiR""t
*Hzo+NADp*
.
O{!3rga se continua cu legarea M de forma oxidata
a cyp, iar apoi oxigenut est introdus pri"i
"ilil"
reducatoare
cuplata cu NADpH
lni"otin#o
"i"","-*t" dinucteoud phosphatl:
citocrom
p+SO
oxidoreducaia
b.10.A13
Cu !
10/2s/20t3
o
Patru izoenzime sunt implicate: Cyp3A4/5,
cYP2D6, CYP2C8/9 si CVbrnZ
.
CYP3A4 - mucoasa intestinala - implicat in
metabolizarea hepatica de ex. a
clorpromazinei si a clonazepamului
Exemplu
o
Anumiti indivizi nu beneficiaza de efectele
codeinei - analgezic opioid - deoarece le
lipseste CYP2D6 care O-demetileaza si
activeaz medicamentul
r
Frecventa: 5-10% europeni
2% asiatici
.
Polimorfisme similare - Cyp2C - implicatii
pentru
clopidogrel (antitrombotic) - avertizare
de catre FDA (rood
and Drug Administration)
X.1O.m13
Cu6 4
o
P450 este supus unor variatii genetice
n
rndul grupurllor individuale si rasiale
r
Variatiile activitatii P450 pot
/modifica
eficacitatea unor medicamente
/creste
riscul aparitiei reactiilor adverse
.
CYP2D6
-
cel mai expus polimorfismului
genetic
r
Mutatiile CYP2D6 au o capacitate redusa de a
metaboliza substratu ri
b to.mt3 c@4 2a
Faza I
r
Sistemul CYP este important in metabolizarea
multor
y'compusi
endogeni (ex.
steroizi, lipide, etc.)
/compusi
exogeni (xenobiotici)
.
P-450 este un sistem enzimatic (izoenzime)
care se afla in cele mai multe ceiule dar caie
se gaseste in principal in ficat si tractul Gl
.
Deoarece exist mai multe gene diferite care
codific numeroasele enzime - exist, de
asemenea, mai multe izoforme diferite de
P450
o
Aceste enzime au capacitatea de a modifica
un numr mare de substraturi diferite d.p.d,v.
structu ral
.
ln plus, un medicament poate fi substrat
pentru
mai multe izoforme
25.10.A13 cm4
o
Pacientii deficitari in Cyp2C19 - prezinta o incidenta
crescuta a bolilor cardiovasculare (infarct miocardic)
in cursul tratamentului cu clopidogrel - (pro-drog)
care are nevoie de activarea Cyp2C19 pentru
metabolizarea sa in forma activa
.
CYP3A4 - pn n prezent pentru aceast izoenzim
P450 nu a fost identificat nici un polimorfism - desi
prezint
o variabilitate de 10 ori mai mare ntre
indivizi
CuB4
10/2s/2013
o
Multe medicamente
sunt capabile sa induca
niveluri crescute ale citocromului
p450;i
p;Jn
urmare o rata crescuta a metabolismului
medicamentului
inductor
o
INDUCTIA
ENZTMATICA
Inductia
enzimatica
.
lnductia
enzimatic apare dupa 1 - 3 zile
.
fl::g::r"llyariabita
(cteva
zite I cteva tuni)dup
rntreruperea
tratamentulut
.
Principalli
inductori enzlmatici:
t
antiepilepticeie (fenobarbltal,
carbamazepina)
.
Rifampicina
.
Griseofulvina
r
Diazepamul
.
Clordiazepoxidul
.
Fenilbutazona
25.10.413
Cu!
Consecintele
inductiei
enzimatice
.
Scadereo
concentratie plasmatice
a
medicamentului
.
Scoderea activitatii
medicamentului
- daca
metabolitul
este inactiv
.
Crestereo
activitatii
medicamentului
daca
metabolitii
sunt activi
.
Scoderea
efectului terapeutic
al
medicamentului
2sll.mfi
Cur 4
o
Cele mai frecvente
izoenzime
care pot
produce
inductie
enzimatica
.
Alte posibilitati:
) Daco
de metaboliti
activi: efect terapeutic
nou
) Daca formarea
de metaboliti
toxici
: efecte
adverse grave
25.10.m13
Inductia
enzimatica
.
determin
accelerarea
metabolizrii
M
coadmininistrat,
dar si diminuarea
eficientei lui
farmacologice
o
actioneaz
asupra enzimelor
microzomiale
hepatice (mai
ales) si este depenO"ni
J.,
-
/M
r'
doz
r'
durata administrrii
6.10.m13
Csc4
t0/2s/201.3
.
Multe medicamente
inhiba sistemul
p450
si
astfel pot potenta
actiunile altor
medicamente
o
INHIBITIA ENZIMATICA
.
Exemple:
.
Substante inhibitoare - M. cu biotransformare
diminuata:
Cloramfenicol
Dicumarol
Tolbutamida
Izoniazida
Cimetidina
Diazepam
Warfarina
Xilina
Teofrlina
Inhibitia
enzimatica
o
Administrarea
concomitent
a dou M poate
determina:
.
odiminuare
a metabolizrii
unui M cu consecinta cre$terii efectului su
terapeutic
o
cresterea incidentei
si gravitlii
efectelor
adverse
o
Omeprazolul - potent
inhibitor a 3 izoforme
de CYP responsabile
de metabolizarea
warfarinei
.
Daca se administreaza
concomitent
cele doua
- creste concentratia plasmatica
a warfarinei
) o inhibare mi mare a coagularii
) risc de
hemoragie
C4
.
Cei mai importanti inhibitori enzimatici sunt
eritromicina, ketoconazolul,
ritonavirul _
inhiba mai
multe izoforme
de Cyp
.
Cimetidina inhiba metabolsmul
teofilinei,
clonazepamului,
warfariner
o
Grapfruitul si sucurile sale inhiba Cyp3A4 -
medicamente
ca; nifedipina, claritromicina si
simvastatina
-
metabolizate de acest Cyp- persist
n
concentratii mari in circulatie ducand f. .on..ntrrtii
plasmatice
mari ) creste erectrLs.u,p.;;ffi"
adverse
25.10.413
CvE4
Mesaj cheie
.
Fenilbutazona
.
poate
avea fie efect de inductor fie de
inhibitor
enzimatic
LO/2s/20t3
Consecintele
clinice ale inductiei si
inhibitiei enzimatice
.
Pentru ca inductia si inhibitia sa se manifeste
clinic trebuie ca:
/agentul
inductor sau inhibitor sa fie utilizat de
o maniera cronica
/daca
medicamentul
inductor sau inhibitor
este metabolizat intro proportie
insemnata
/medicamentul
cu concentratia
crescuta prin
inhibitie
enzimatica are o marja terapeuiica
ingusta (conc.
activa apropiati a" ."! t"ri.rf
5.10.413
cuc4
1. In practica
ne gandim la urmatoarele
situatii -
intalnite frecvent
.
ineficacitatea
contraceptivelor
orale in asociere cu
antiepilepticele
sau rifampicina
.
stabilirea riguroasa a posologiei
in tratamentul cu AVK
- care au marja terapeutica mica
.
risc de toxicitate renala in cazul tratamentului cu
ciclosporine*, ergotamina*+
atunci cand sunt
prescrise
in asociere cu AB macrolide sau antifungice
imidazolice
AVK. antlvtubhaK
"aeloldd secaE.omub
2. In practica ne gandim la urmatoarele situatii -
intalnite frecvent
.
Alaturi de aceste inductii enzimatice nedorite
-
exista cazuri cand se urmareste aparitia
acestui fenomen:
y'tratamentul
icterelor hemolitice (b. Gilbert)
/tratamentul
icterelor fiziologice ale nn
r
ln aceste cazuri se trateaza copilul sau mama
cu fenobarbitai - pentru
a creste productia
hepatica de glucuroniltransferaza
10.m13
CuB4
3. In practica ne gandim la urmatoarele
situatii -
intalnite frecvent
o
Alte interactiuni pot
avea loc la nivelul
ficatului
-
nu intervin direct la nivelul
enzimelor dar modifica debitul sanguin
hepatic
.
Exemplu:
o p
blocantele
scad si potenteaza,
in consecinta,
medicamentele
care au o metabolizare
hepatica intensa
-
lidocaina
%.10.m13
cure 4
Explorarea
biologca a inductiei
.
Dozarea unor enzime
o
Gamma-glutamiltransferaza
-
dar nu este foarte
specifica
.
Daca.este posibil - dozarea plasmatica
a
medlcamentului - daca se banuieste inductia sau
inhibitia enzimatica i n cazut triimn6raii,
""
-
antiepileptice
sau ciclosporine
.
Pentru alte medicamente - este posibila
supravegherea
indirecta (truC pehtru-
-
anticoagulantele
AVK, gliemi peniru
un tratament
cu antidiabetice
orale..:.)
25.10.m13
Faza I
.
Reacia de oxidare care nu implica sistemul
p_450
.
Oxidarea nemicrozomiala
.
Unele medicamente pot fi oxidate sub actiunea unor
enzime prezente
n citozolul sau microzomii
celulelor:
- alcool dehidrogenaza - (oxideaz
alcoolul etilic la
acetaldehida
si acetat)
- aldehid dehidrogenaza
- monoaminooxidaza
(MAO)
- oxidarea
catecolaminelor,
histaminei
6.10.rc13
Cu64
8
t0/25/20L3
2sl:d
,r110,r13
. Crnl
5.10.2013.
L0/25/2013
.
Cunoagterea modului de metabolizare -
importan! practic
o
Activitatea enzimelor microzomiale poate fi
sczut de numerosi factori
Factorii care influenteaza metabollzarea
a) Factoriide mediu
r
Pot contribui la varialia individual a
metabolismului unui M
.
Exemple:
- fumtorii metabolizeaz unele medicamente
mai rapid dect nefumtorii (prin fenomenul
de inductie enzimatic)
5.10.T13
CuB4
Factorii care influenteaza metabolizarea
.
Factorii de mediu
.
Varsta
.
Sexul
.
Factorii genetici
.
Starea fiziologic particular
.
Strile patologice
o
Asocierea medicamentelor
2510.!13
CuE4
Factoril care lnfluenteaza metabollzarea
blVrsta
r
Una dintre cele mai durabile axiome din
farmacologie este afirmalia potrivit creia
vrstele extreme (nou-nscutul gi respectiv
vrstnicii) sunt cele mai sensibile ta acliunea
medicamentelor
Factorli care lnfluenteaza metabollzarea
excrupltl
.
La nou-nscut
r
echipamentul enzimatic este n general
insuficient dezvoltat - anumite plocese
de
conjugare (glucoronoconjugarea)
se rea lizeaz
mai lent
.
Nou - nscutul poate metaboliza unele
medicamente care traverseaz placenta
(Fenitoina,
Carbamazepina) ca gi adultul
25.10.413
CuE4
Factorii care influenteaza metabolizarea
exa(pltl
.
Vrstnicul
o
metabolizarea este modificat fa! de adult gi
tnr - prin reducerea activitlii nzimelor
hepatice, a masei ficatului
5i
a perfuziei
sale
sangutne
.
Exemple de M cu clearance hepatic diminuat:
Diazepam, hipnoticele barbiturice,
Paracetamol, Fenilbutazona, Teofilina
10
t0/2s/2013
Factorii care infl uenteaza metabolizarea
c) Sexul:
r
diferente de metabolizare
dependente
de sex
au fost semnalate pentru:
prJprr""f"i
-- --"
hormoni estrogeni, benzodiazepin",
rrli.ilrtri
o
sunt datorate hormonilor
androgeni
Factorii care influenteaza
metabolizarea
e) Starea fiziologic particular
e
Starea de graviditate
o
Stress-ul
Exemple
.
Timpulde njumttire (t %
)
al Diazepamuluieste
mult prelungit
la pacientii
cu ciroza hepatic sau cu
hepatita viral acut (administrarea
unei Oo.e--
--
terapeutice de Diazepam poate
cauza n aceste
situalii chiar com)
o
Bolile cardiace reduc metabolizarea
unoi M
(dependent
de fluxul sanguin hepatic)
.
Exemple: Xilina, Morfina,
propranolol,
Verapamil
s.1o.2ot3
ow4
Factorii care influenteaza metabollzarea
d) Factorii genetici
.
lnfluenlez activitatea
enzimelor
metabolizante
o
Exemplu: metabolizarea prin
acetilare a
izoniazidei
este sub contiol geneti;
- -
o
Exist:
- scetilotori lenti carc sunt expugi riscului
toxicittii izoniazidei prin
acumuiarea
M
- acetilatori rdpizi la care dozele uzuale de
izoniazid pot
deveni doze subterapeutice
25.f O t13
cuna
Factorii care lnfluenteaza
metabolizarea
f) Strile parologice
.
Bolile hepatice acute
Si
cronice (hepatita
alcoolic, hepatita cronic activ, ciroza
hepatic, hepatita acut viral) afecteaz
marcat metabolismul
hepatic ai unor M
.
Dintre enzimele microzomiale
cele mai
afectate sunt oxdazele microzomiale
25.10.m13
Cur4
Factoril care lnfluenteaza
metabollzarea
g)
Asocierea
medicamentelor
.
Activitatea
enzimelor metabolizante poate
fi
influenlat
determinnd
stimularea
sau
dimin uarea b iotra nsformri i tvt ad m in istrate
simultan
1t
r0/25/20L3
.
Aceasta inseamna ca rata metabolismului si
eliminarii medicamentului este direct
proportionala
cu concentratia
medicamentului liber
-
cinetica de ordinul
intai
r
Cinetica de ordinul zero
o
ln cazul medicamentelor- ex. aspirina, etanol,
fenitoina
-
dozele sunt extrem de mari, deci
[C]
este mult mai mare decat Km
Vmaxgt
V=
--=rmA)t
tcl
%.10ft13 curo 4
.
Ceea ce inseamna ca metabolizarea unei
fractii constante de medicament se face per
unitate de timp
o
Cinetica de ordinul intai este uneori
mentionata clinic ca o cinetica liniara
r
Enzima este saturata de concentratia crescuta
a medicamentului liber, iar rata
metabolismului se mentine constanta in timp
o
Aceasta cinetica
=
cinetica de ordinul zero
.
Uneori numta clinic cinetica non liniara
{ics)
o
O cantitate constanta de medicament este
metabolizata per unitate de timp
-
rata
etiminarii este constanta si nu depinde de
concentratia medicamentului
5.10.113 cuE4
Cinetica si metabolismul
.
Cinetica de ordinul intai
.
Metabolizarea medicamentelor se face sub
actiunea enzimelor
o
Cele mai multe reactii respecta cinetica
Michaelis- Menten
_._VmaxQ
Km+lQ
25.10.m13
C = concentratia medlcamentului
r
ln cele mai multe situatii concentratia
medicamentului
[C]
este mult mai mica decat
constanta lui Michaelis- Menten (Km) si
ecuatia se reduce la:
.._
Zmax[C]
Km
CUG 4
L2
L0/2s/2013
FARMACOCINETICA
Eliminarea
medicamentelor
A patra
etapa farmacocinetica
calEe Rnruel oE ELIMINAREA
MEDIcAMENTELoR
o
Este principala
cale de eliminare a M din
organism
o
Depinde de:
/starea
funclional
a rinichiului
y'pH-ul
urinar
.
Se elimin prin
urin:
r'metaboliti
hidrosolubili (de
electie) si nelegati
de proteinele plasmatice
r'M
nemetabolizate (n
al ll -lea rnd)
5.10.113
CuE 4
1) Filtrarea glomerular
o
proces pasiv prin
care majoritatea
M trec prin
capilarele glomerulare
n urina primar
(exceplie:
compugii macromolecularij
.
Depinde de:
/volumul
de plasm
filtrat n unitatea de timp
exprimat prin
clearance-ul
creatininei
r' procentul
legrii M de proteinele plasmatice
(factor
limitativ)
25.10.m13
cuE.
o
Eliminarea renal implic trei mecanisme:
1) filtrarea glomerular
2) reabsorbtia
tubular
3) secretia tubular activ
ETIMINAREA
MEDICAMENTETOR
.
Reprezint mpreun
cu etapa de
metabolizare,
etapa de
,,epurare,, a M n
organism
.
Cile fiziologice de eliminare sunt:
- calea renal
- cile extrarenale
2) Reabsorblia
tubular
o
trecerea M din urina primar prin
epiteliul
tubular n interstitiu
si snge
.
proces pasiv
sau activ
r
se realizeaz prin
difuziune
.
depinde de pH-ul
urinar
.
Se reabsorb:
moleculele liposolubile
.
Modificarea pH-ului
urinar - important
n caz
de intoxicatii
25.10.2013
CuG4
13
r0/2s/20L3
.
Viteza de eliminare renal influentata de:
/
diureza
r'pH-ulurinei
/mecanismul
de eliminare
y'procentul
de legare de proteinele plasmatice
/vrsta
r'strile patologice
25.10.113 Cu4 &
.
Eliminarea renal poate avea si consecinle
nefavorabile asupra rinichiului
.
Exemptu:
.
sulfamidele pot precipita n tubii renali >
produc cristalurie
.
Viteza de eliminare renal este exprimat
cantitativ prin clearance-ul renal - sczutn
caz de insuficient renal
2sl}.mB Curo 4
3) Secrelia tubulara activa
.
cel mai important si mai rapid mecanism de
eliminare al M din organism
r
Se realizeaz prin transport activ cu ajutorul a
dou sisteme transportoare pentru :
- acizii organici (ex.: salicilati, peniciline,
diuretice)
- baze orgonice (ex.: antimalaricele,
curarizantele)
610.m13 Cu4
r
Modificarea elimnrii renale se poate realiza n
dou moduri:
a) eliminarea renal poate fi accelerat n
intoxicatii - prin modificarea pH-ului urinar
o
Exemple:
- n intoxicatia cu acizi slabi (Fenobarbital)
se
alcalinizeaz urina cu bicarbonot de sodiu ) creste
disocierea M acid r creste eliminarea sa
-n intoxicatia cu alcaloizi, baze (Procaina) se
acidific urina cu clorurd de omoniu ) creste
eliminarea sa
E1oa13
cuc/
b) n stri patologice (insuficient renal)
eliminarea renal a M este ncetinit
---+
acumulare
a M chiar la doze terapeutice
o
Exemplu:
o
Streptomicina, n lR are un t % crescut
{de
la 4,5
ore la peste 100 ore) > se acumuleaz si se
intensific ototoxicitatea si nefrotoxicitatea sa
25.10213 cuE 4
Eliminarea renala
- clearance-ul
.
Cl este o sum a clearence-urilor de organ
Clp
=
Clr"n", * Clr,uprti. + Cl
"ttororg.n.
r
Clairance-ul sanguine totat
=
capacitatea
organismului de a epura o substanta
(endogena sau M) din circulatia generala
Cl= Qx E
Q= debltuloanului
E
=
coeficlentul de extcctle al medicamentulul
L4
t0/2s/20L3
Clearance-ul renal al unui M variaza cu
clearance-ul glomerular (apreciat prin
clearance-ul creatininei)
Comparatia ntre Clr"n", si Clcreatrnin"i permite
s
apreciem modul de eliminare prin rinichi
..
Daca Cl
medrcameot =
Cl
",u",,n,n",
=
120 ml
-
medicamentul
se filtreaza glomerulaiii
nu se reabsoarbe tubular
Daca Cl.edr""m"nr > Cl
","",,n,n",
are loc secretia tubulara
Daca cl
medr""m"nt
< CI.,"",,n,n", are loc reabsorbtia tubulara
Clearance-ul
creatninei
o
indicator al ultrafiltrarii glomerulare
o
starea functional a rinichiului
.
Scderea functiei
) scderea eliminrii
-
consecinte toxice
r
lR - doza de medicament
sczut proprotional
cu gradul afectrii renale
r
Clearence-ul plasmatic
at medicamentelor (Cl)
_
reprezint volumul de plasma
epurat complt de
medicamentntr-un
minut
.
Clr"n.l
=
volumul de plasm (ml) din care este
eliminata complet o anumit substanl n unitate de
timp (1 minut)
..
Clr"n"t
=
Clp + Fex
. Fex - fractia de medicament excretat renal nebiotransformata
25.10.a13
cur4
.
Cl
=
D
/ ASC (AUC) - administare i.v. in bolus
.
Dupa administrarea orala Cl
=
F x D
1o."ry/ASC 1o,"4
.
F
=
biodisponibilitatea
o
ne permite
s calculm doza necesar mentinerii
constante a unei anumite cantitti de medicamentn
organism
o
Se administreaz exact aceeasi cantitate care se
elimin din organism ntre 2 administrri
.1o.m13
cuB 4
Factorii care influenteaza
clearance_ul renal
o
Modificarea debitului/,7tro
rii glomerulore:
lR,
lC, varsta
o
Modificarea secretie tubulore: lR, lC, varsta,
interactiunile
medicamentoase
.
Modificarea reobsorbtiei
tubulare: pH, debitul
fractiei filtrate, varsta
r
Modificarea formei libere: conform
distributiei
25.10.2013
cm4
15
tol2s/20t3
CAI EXTMRENALE DE ELIMINARE A
MEDICAMENTELOR
Eliminarea pe cale respiratorie
.
Se realizeaz:
/prin
secrelia glandelor bronsice: iodurile (cu
efect expectorant)
/ prin secretiile nazale
/prin
epiteliul alveolar: substante gazoase si
volatile (narcotice, alcoolul etilic)
5.10.13 Cu4
Mesaje cheie
.
lmportanta toxicologica
.
Arsenul si mercurul
.
sunt prezente n pr
.
se pot doza chiar dup un timp ndelungat la
cei decedati prin intoxicatii cu aceste
elemente
b) eliminarea prin mucoasa gastrica
.
Se elimin: Rezerpina, Morfina
Eliminarea pe cale cutanata
.
cale minora de eliminare a M
.
Se realizeaz:
/ prin secretia glandelor sudoripare
/ prin celulele cornoase si fanerele care se pierd
.
Exemple:
. prin transpirasie (salicilatii, Vitamina C, metale grele)
. prin stratul cornos si fanere: Griseofulvina (cu
important terapeutic)
25.10.!13 CuE4
Eliminarea pe cale digestiva
a) eliminarea prin secretia salivar - cale minor
.
Se pot elimina: Cofeina, Fenitoina, Morfina,
metalele grele (Pb, Hg)
.
poate fi important pentru dozarea unor M
care realizeaz n saliv aceeasi concentratie
ca si n plasm (Ex.: Diazepam, litiu, salicilati)
510 D13
c) eliminarea prin secretia biliara
.
se realizeaza prin transport actlv ) se obtine o
concentratie mai mare de M n bil dectn plasma
.
Numeroase M -n primul rnd cele cu GM mai mare
de 300 si metabolitii glucuronoconjugati
.
Se elimin:
/
antibiotice (Tetracicilina, Cloramfenicol, Eritromicina,
Rifampicina)
/
hormonii steroizi, citostatice (Vinblastina)
/ glicozizi ca rd ioton i ci
1O.m13 CUF 4
't6
LO/2s/2013
r
Utilitatea farmacoterapeutic
o
Colecistografia
r
utilizarea n infectiile biliare a antibioticelor
eliminate biliar (Ampicilina)
Eliminarea prin
secrelia lactat
o
Cale nedorit de elimniare a M
r
Se pot
elimina numeroase substante si M:
Codeina, Morfina, barbiturice, alcool, nicotina,
etc.
CONCENTRATIA
PLASMATICA
o
concentratia plasmatic (Cp)
a
medicamentului
- parametru primar
de baz
r
Cp variaz n timp
FARMACOCINETICA
ALTI PARAMETRII
FARMACOCINETICI
r
Evolutia Cp in functie de calea de administrare
Mesaie cheie
.
Aspecte particulare
ale eliminrii M prin
bila:
/ntrzierea
eliminrii n insuficienta hepatic r
intoxicatii
r' participarea
la circuitul entero-hepatic
.
unele M (Morfina,
Tetraciclina, Ampicilina,
Paracetamol) si mai ales metabolitii
glucuronoconjugati
pot intra n circuitul entero_
hepatic r realizeaz o concentratie biliar mai mare de
M si un efect pretungit,
aar si toricii"ie ;;r;i'-
--
.
Prin administrarea repetat pot produce
intoxicatii
8.10?913
CuE 4
t7
Timpul de njumttire Tt7,
o parametru farmacocinetic
.
intervalul de timp dup care concentratia sa
plasmatic se reduce la jumtate, dup ce s-a
realizat echilibrul de distributie n organism
25.10.413
t0/2s/2013
'Trtz=
0'693/k
r
k
=
constanta de disparitie a lui M
.
Nu depinde de concentratia M
.
Direct proportinal cu Vd
.
lnvers proportional cu clearance-ul plasmatic
610413 Cuc4 1il
o
Tr72 ste indePendent de calea de
administrare ,*
C
tc.firci-q-]
25.10.m13 Tr$urea Tr,:
.
n prlma zi avem 0,1 mgn organism din care se
elimin 10 % - rmn 0,09 mg
.
A doua zi administram 0,1 mg; n total avem 0,19 mg
din care se elimin 10 % - rmn Q,Lj mg
.
n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg; n
organism avem 0,27 mg, din care se elimin 10 %
.
Se observa cum cantitatea cre9te de la o
administrare la alta, iar digitoxina se acumuleaza
pna cnd n organism se realizeaza o cantltate la
are cantitatea eliminat devine egala cu doza
administrata
.
Se obine o valoare de platou, constant care
depinde de doz gi de proporlia de epurare
.
Platoul se atinge dup un timp de4'5 ori mai lung
dect T172
6.10.m13 c64
.
Se consider c, atunci cnd M a rmas n
proportie de t/t6, el s-a eliminat complet din
organism
Daca Tr7, este cunoscut, se poate calcula
modul de impartire a dozelor si intervalul de
timp la care trebuie administrate pentru a se
atinge nivelul terapeutic
25.10 m13 CuB4
.
Daca medicamentul se metabolizeaza dup o
cinetic de ordinul I - se elimin dup o
perioad de timp de 4 ori mai lung dect TrTt
.
De exemplu
.
Digitoxina are proporlie de epurare t0%in24
de ore
.
se administreaz O,t mg zilnic
25.10.m13 cu4
18
L0lzs/2013
1tr7,
=
50 % doza eliminata
2luz= 75 % doza eliminata
3 lr/,
=
87.5 % doza eliminata
3.31u2= 909/o doza eliminata
5 lr/,
=
97 % doza eliminata
7 tt/z= 99 % doza eliminata
o
Unele M sunt metabolizate printr-un
alt tip de
cinetica decat cea de ordinul l, suferind mai
intai o metabolizare in ficat, urmata de o
distributie multicompartimentala in organism
(medicamentul
are o anumita rata de
distributie plasmatica
si o rata diferita de
distributie tisulara)
.
ln aceste cazuri timpul necesar pentru a
atinge sfeody sfote (stare de echitibru) poate sa
fie diferit de echivalentul a 5 Tr7,
25.10.ft13
Cw4
Obtinerea,,steady state"
5 n5% i|z.g%,6.70r3.t2g %
=
- ) 96%
.
Daca doza administrata este eliminata in totalitate
inainte de doza urmatoare, profilul
concentatiilorva
fi o succesiune de varfuri identice unei administrari
uniCe l{
I
!
Daca o noua doza este administrata inainte ca cea
precedenta
sa fie eliminata
-
aceasta noua doza se
se adauga la cea existenta in organism: se produce
o
acumulare pana se obtine platoul
de echilibru
-
in 4-
5 ori txl2 cand cantitatea adusa prin fiecare
administrare compenseaza cantitatea eliminata intre
o
Administrarea de doze repetate (cale
orala)
.
Starea de echilibru la 5 tr7,
L9
lol2s/20L3
.
Cu cat intervalul intre doua administrari este
mai mic comparativ cu t1l2 cu atat restul care
se adaug la noua doza este mai mare si
medicamentul se acumuleaz n organism
.
Farmacocinetica - modificarile cantitative
dependente de timp ale concentratiei
plasmatice (Cp) a medicamentului si a
cantitatii totale de medicament din organism
in functie de calea de administrare (i.v. si
orala), doza fixa
.
Exemplu - 1 cpr la 4 ore
CuG4
Administrarea intravenoasa continua
.
O singura administare - o singura doza
r
Prin administrare i.v continua - rata
patrunderii M in organism este constanta
.
Cp creste pana cand rata M eliminat din
organism este in echilibru cu rata administrarii
(aportului) - o cantitate constanta de M este
eliminata/unitate de timp
.
Cantitatea de M care este eliminat din
organism creste proportional cu cresterea Cp
25.10.113 Cun4
Proiectarea si optimizarea regimului de
administrare a M
r
Cunoasterea notiunilor de farmacocinetica
necesara pentru:
/definirea
factorilor care i nfluenteaza nivel urile
si persistenta medicamentului in organism
/diminuarea
riscului de toxicitate (utilizarea
rationala a M)
.
Pentru initierea unui tratament - medicul
stabileste: doza, calea de administrare,
intervalul intre doze (posologia)
o
Tine cont de
/ particularitatea individ uala
/ particularitatile medicamentului - inclusiv cat
de repede este atinsa starea de echilibru
(,,steady state" - ritmul administrarii
=
cu
ritmul eliminarii)
510m13 CuB4 118
.
Se obtine o stare
de echilibru in care
CpaMsementine
constanta
20
Cum influenteaza
administrarea injectabila a M
starea de echilibru ?
.
Cp de echilibru este
direct proportionala
cu
rata administrarii
.
Daca de ex. rata de
administrare
se
dubleaza si Cp este
dubla la starea de
echilibru
t0/2s/20L3
Care este timpul necesar atingerii concentratiei
de echilibru ?
r
Concentratia
M creste de la 0 la debutul
injectarii catre finalul sau de echilibru, Css
r
Rata prin
care este obtinut statusul de
echilibru este un proces
de ordinul I
.
Medicamentul
atinge statusul de echilibru in
de 4 ori lr1,
o
Rata obtinerii statusului de echilibru nu este
afectata de rata injectarii M
o
Rata M se reduce cand injectarea este oprita
-
Cp se reduce (eliminare)
catre 0 in acelasi
timp necesar pentru
atingerea statusului de
echilibru
25t|m8
CuE4
124
Administrarea
doza fixa/timp fix
o
Este mai convenabila si mai acceptata
.
lnconvenient:
dozele fixe administrate la
intervale
fixe de timp duc la modificari
dependente
de timp ale nivelului circulant al
M
5.10.m13
CuF4
lnjectiile multiple i.v.
r
Cand M este
administrat la
intervale regulate, Cp
creste pana la
atingerea unui status
de echilibru
.
Starea de echilibru
,,steady state', este invers
proportionala
cu clearance-ul M
.
Astfel, orice factor care scade clearance_ul
(boli
renale sau hepatice) creste concentratia
de echilibru a M administrat inj. (presupunand
ca Vd ramane constant)
o
Astfel, Css
=
Ro/KeVd
=
Ro/Clt
Css. concentratla de echilabru a M
Ro
= rata injedari
{mg/mih}
= constante de 8radul I a eliminarii M
Vd = volumul de distrtbutie
Clt
= clearance-ul corporaltotal
21
.
Cele mai multe medicamente se administreaza la
intervale sub 5 t1/2 si sunt eliminate exponential cu
timpul
:
o anumita cantitatede M din doza initiala se
mentine in corp in momentul administrarii celei de-a
doua doze si o anumita cantitate din a 2-a in
momentul administrarii celei de-a 3-a si asa mai
l.p.n.
.
Deci M se acumuleaza
pana cand-in intervalulde
dozare
-
rata eliminarii echilibreaza cu exactitate rata
administrarii -
se atinge statusul de echilibru
5.10.413 C!84 17
Ajustarea dozelor
Administrarea orala
.
Ambulator
.
Doza- fixa; interval-fix (o doza
specifica administrata o data,
de doua ori sau de trei ori/zi)
.
M pot fi absorbite lent
r
Concentratia
plasmatica este
influentata de:
/rata
absorbtiei
/rata
eliminarii
25.10 !13 cuc4
Doza de incarcare
o
Atingerea nivelurilor plasmatice dorite
-
intarzierile
-
inacceptabile
.
O doza de M de,, incarcare" poate fi injectata
ca doza unica pentru atingerea Cp dorite
-
urmata de o administrarea inj pentru
mentinerea statusului de echilibru (doza de
intretinere)
.
Doza de incarcare
=
(VdXCp de echilibru
dorita)
x1om13 cuE4
70l25l2OL3
.
ln plus
.
Lippincott's lllustrated Reviews
-
Pharmacology 5th edition, 2013
r
Atkinson, A.J,, Daniels, C.E., Dedrick, R.1., et al.
(Eds.), 2002. Principles of clinical
pharmacology. Academic Press, London
Mentinerea dozei
.
De obicei
-
M
-
administrat in doze care sa
mentina steady-state in limite terapeutice
(fereastra terapeutica)
o
Doza poate fi determinata cunoscand tinta Cp,
Cl in circulatia generala si F
(biodisponibilitatea)
o
Rata dozei
=
Cp(ttnta) Cl/F
22