Metabolizarea Medicamentelor

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc la nivelul diverselor tipuri de tesuturi din momentul
absorbirii si pana in momentul eliminarii din organism. Prin metabolizare nu se intelege obligatoriu
descompunere intrucat uneori se formeaza compusi cu o complexitate mai mare. Metabolizarea nu este
sinonima cu inactivarea intrucat uneori pot rezulta compusi mai activi.
Clasificarea medicamentelor din punct de vedere al metabolizarii lor:
1. medicamente care nu sufera transformari in organism eliminandu-se ca atare: penicilina, carbemicilina,
eter, stricnina.
2. medicamente ai caror metaboliti sunt inactivi din punct de vedere farmacologic: barbiturice, fenitoina,
meprobramat.
3. medicamente ai caror metaboliti sunt initial mai activi , ulterior si ei transformandu-se in metaboliti
inactivi: fenacetina in org form un metabolit mai activ: paracetamol, bromexim in org form un metabolit
mai active: ambroxol, diazepam in org form un metabolit mai active: oxazepam
!. medicamente ai caror metaboliti au alta actiune decat substanta de baza "x: fenilbutazona
#antiinflamator$ in organism formeaza un metabolit: fenilidroxibutilfenazona care are actiune uricozurica
#eliminarea uratilor$.
%ocul metabolizarii:
- la locul de administrare
- la niv sangelui
- in unele tesuturi si organe
- la niv organelor de eliminare
- ma&oritatea la niv ficatului
ex: la locul de administrare: bicarbonat de sodiu se transforma la nivelul stomacului'
uleiul de ricin sufera metabolizarea la niv intestinului sub actiunea lipazei pancreatice
in sange: procaine, aspirina
in rinici: urotropina
Ma&oritatea reactiilor ce au loc pe parcursul metabolizarii sunt catalizate de enzime microzomale ele
participa si la metabolizarea subst toxice si subst din propriul metabolism.
"nzimele implicate in procesul de metabolizare
(e gasesc la nivelul citocromului P!)*.
Particularitati:
-unele izoenzime prezente la animale pot lipsi la om
-unele dintre ele lipsesc si la unele specii de animale
-unele medicamente pot stimula activitatea acestor enzime grabind metabolizarea altor medicamente sau a
propriei molecule' fenomenul se numeste inductie enzimatica
-alte medicamente pot iniba actiunea acestor enzime impiedicand metabolizarea altor
medicamente'fenomenul se numeste inibitie enzimatica
1
Metabolizarea medicamentelor depinde de: structura lor cimica
capacitatea functionala a ficatului
-unele medicamente pot fi inactivate in totalitate la primul pasa& epatic,acestea nu se vor administra pe
cale orala
-cand este administrata pe alte cai se spune ca este suntata circulatia epatica
Medicamentele considerate de organism ca substan+e nespecifice #xenobiotice$ sunt supuse ,n
consecin+- unor procese de epurare cu modific-ri ale propriet-+ilor fizico-cimice c.t /i ale ac+iunii lor
biologice.
0iotransformarea #metabolismul$ medicamentelor define/te, ,n general transform-rile cimice
suferite de acestea ,n organism sub ac+iunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale.
"fectul acestui proces const- ,n principal ,n reducerea liposolubilit-+ii, respectiv modificarea
ac+iunii biologice a medicamentului.
Ma&oritatea medicamentelor se transform- ,n unul sau mai mul+i metaboli+i #ex.: Clorpromazina
are identifica+i p.n- ,n prezent 2* de metaboli+i$.
Metaboli+ii pot fi: - inactivi #ma&oritatea$' - la fel de activi sau ciar mai activi dec.t
medicamentul' - toxici #uneori$. 1
2bserva+ie: unele medicamente devin biologic active numai dup- metabolizarea lor ,n organism'
aceste medicamente care nu au activitate farmacologic- dec.t prin metabolizare se numesc:
promedicamente #pro-drugs$.
"xemple: 3 Medicament activ 4 metabolit inactiv #ma&oritatea$
3 Medicament activ 4 metabolit activ metabolit toxic Codeina, 5eroina 4
Morfin- 6enacetina 4 Paracetamol 4 7-acetil-p-benzo-cinon-imina 8iazepam 4 7ordiazepam 4
2xazepam
3 Medicament activ 4 metabolit activ 9mitriptilina 4 7ortriptilina Propranolol
4 !-idroxi-propranolol
3 Medicament inactiv #pro-medicament$4 metabolit activ Ciclofosfamida 4 !-
idroxi-ciclofosfamida aldofosfamida Pivampicilina 0acampicilina 4 9mpicilina %evodopa 4
8opamina "nalapril 4 "nalaprilat.
%ocul biotransform-rii
Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual ,n orice +esut al organismului, dar
cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substan+elor exogene sunt
localizate ,n ficat. Principalul loc al metaboliz-rii este ,n ficat, ,n microzomii epatici, dar exist- /i alte
+esuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: pl-m.ni, rinici, s.nge, mucoasa intestinal-.
"xemple: - idroliza procainei are loc ,n s.nge' - izoprenalina este metabolizat- de enzimele
prezente ,n mucoasa intestinal-. "fectul primului pasa& epatic Medicamentele administrate oral a&ung
prin vena port- ,n ficat ,nainte de a p-trunde ,n circula+ia sistemic-. 8ac- medicamentul este metabolizat
,n propor+ie mare la nivel epatic :; diminuarea ac+iunii farmacologice. 9cest metabolism este cunoscut
sub denumirea de efectul primului pasa& sau metabolism presistemic.
"xemple de medicamente care sufer- o eliminare presistemic- semnificativ-:
9cid acetil salicilic, 7itroglicerina, 9lprenolol, 7ortriptilina, Clorpromazina, Petidina, <sosorbid
dinitrat, Propranolol, %evodopa, (albutamol, Metoprolol, =erapamil, Morfina, >ilina
2
Consecin+a: ,n cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativ- dup- primul pasa& epatic,
doza necesar- unei administr-ri intravenoase va fi mult mai mic- dec.t ,n cazul administr-rii sale pe cale
oral-. 9lte medicamente #ex.: >ilina$ sufer- o metabolizare important- /i rapid- la primul pasa& epatic
,nc.t nu pot fi utilizate pe cale oral-. "tapele biotransform-rii medicamentelor 0iotransformarea
medicamentelor ,n metaboli+i mai pu+in polari #idrosolubili$ cuprinde un num-r important de reac+ii
biocimice. 0iotransformarea este catalizat- de enzime microzomiale #localizate mai ales ,n ficat$ sau
nemicrozomiale #localizate ,n plasm-, ficat, etc.$.
"xemple: - enzime microzomiale epatice: monooxigenaze, idroxilaze, esteraze' - esterazele #din
plasma sanguin-$' - proteaze, lipaze, decarboxilaze #din mucoasa intestinal-$' - reductaze, decarboxilaze
#din bacteriile intestinale$' - oxidaze #din pl-m.n$' - M92, decarboxilaze #din sistemul nervos$.
?n general se consider- c- procesul de metabolizare are loc ,n dou- faze care deseori de/i nu
invariabil decurg secven+ial, fiind cunoscute ca: reac+iile fazei <, respectiv ale fazei <<. 90(2@0A<9
M"8<C9M"7B"%2"
"B9P"%" 0<2B@97(62@MC@<< M"8<C9M"7B"%2@
?n prima faz- au loc procese de: oxidare, reducere /iDsau idroliz-. Medicamentele liposolubile se
transform- ,n compu/i mai polari, mai idrosolubili. 2xidarea este considerata reac+ia metabolic- cea mai
important-.
@eac+ia de oxidare poate fi:
a$ oxidare microzomial- a medicamentului : reac+ie foarte important- catalizat- de enzimele
microzomiale epatice sau din alte organe' ea necesit- sistemul: 3 citocrom P!)*' 3 798P5' 3 22.
2xidarea se produce simplificat dup- formula:
citocrom P!)* M-5 E 798P5 E 5E E 22 M25 E 798P E 522 medicament #substrat$ medicament
#oxidat$
b$ oxidare nemicrozomial- Fnele medicamente pot fi oxidate sub ac+iunea unor enzime prezente
,n citozolul sau microzomii celulelor: - alcool deidrogenaza' - aldeid deidrogenaza #oxideaz- alcoolul
etilic la acetaldeid- /i acetat$' - monoaminooxidaza.
9lte reac+ii ale fazei < sunt reac+ii: de reducere #Prednison$, de idroliz- #idroliza Procainei$, de
decarboxilare.
@eac+iile fazei <<: ?n a <<-a faz- au loc procese de con&ugare. @eac+ia de con&ugare implic- cuplarea
moleculei de medicament sau a metabolitului s-u cu un substrat endogen #grupare glucuronil, sulfat, metil,
acetil$ /i formarea compusului con&ugat.
9cesta este: - metabolit inactiv #,n general$' - mai idrosolubil dec.t precursorul s-u' - eliminat
mai u/or prin urin- sau bil-. Glucoronocon&ugarea este cea mai obi/nuit- reac+ie a fazei a <<-a. 9re loc ,n
ficat, dar /i ,n pl-m.n sau rinici.
3
69CB2@<< C9@" <76%F"7A"9HC 0<2B@97(62@M9@"9 M"8<C9M"7B"%2@
Metabolismul poate fi influen+at de numero/i factori: factori de mediu, v.rsta, sexul, specia,
factorii genetici, starea fiziologic- particular-, st-rile patologice, interac+iunea cu alte medicamente.
a$6actorii de mediu pot contribui la varia+ia individual- a metabolismului unui subtrat
medicamentos.
"xemple: - fum-torii metabolizeaz- unele medicamente mai rapid dec.t nefum-torii #prin
fenomenul de induc+ie enzimatic-$
b$ =.rsta Fna dintre cele mai durabile axiome din farmacologie este afirma+ia potrivit c-reia
v.rstele extreme #nou-n-scutul /i respectiv v.rstnicii$ sunt cele mai sensibile la ac+iunea medicamentelor.
"xemple: - la nou-n-scut ecipamentul enzimatic este ,n general insuficient dezvoltat' anumite
procese de con&ugare #glucoronocon&ugarea$ se realizeaz- mai lent. 9u toxicitate crescut-:
Cloramfenicolul care nu se metabolizeaz- /i provoac- Isindromul griI, opiaceele. 7ou - n-scutul poate
metaboliza unele medicamente care traverseaz- placenta #6enitoina, Carbamazepina$ ca /i adultul. -
v.rstnicul: metabolizarea la v.rstnic este modificat- fa+- de adult /i t.n-r at.t prin reducerea activit-+ii
enzimelor epatice, a masei ficatului c.t /i a perfuziei sale sanguine. "xemple de substrat medicamentos
cu clearance epatic diminuat: 8iazepam, ipnotice barbiturice, Paracetamol, 6enilbutazona, Beofilina. c$
c$(exul: - diferen+e de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru: Propranolol,
ormoni estrogeni, benzodiazepine, salicila+i #sunt datorate ormonilor androgeni$.
d$ 6actorii genetici <nfluen+ez- activitatea enzimelor metabolizante.
"xemplu: metabolizarea prin acetilare a izoniazidei este sub control genetic. "xist-: - acetilatori
len+i care sunt expu/i riscului toxicit-+ii izoniazidei prin acumularea M' - acetilatori rapizi la care dozele
uzuale de izoniazid- pot deveni doze subterapeutice.
e$ (tarea fiziologic- particular- (tarea de graviditate, de stress poate influen+a metabolizarea
anumitor substrate mdicamentoase.
f$ (t-rile patologice 0olile epatice acute /i cronice #epatita alcoolic-, epatita cronic- activ-,
ciroza epatic-, epatita acut- viral-$ afecteaz- marcat metabolismul epatic al unor M. 8intre enzimele
microzomiale cele mai afectate sunt oxidazele microzomiale.
"xemplu: - timpul de ,n&um-t-+ire #t1D2$ al 8iazepamului este mult prelungit la pacien+ii cu ciroz-
epatic- sau cu epatit- viral- acut- #administrarea unei doze terapeutice de 8iazepam poate cauza ,n
aceste situa+ii ciar com-$' 0olile cardiace reduc metabolizarea unor substrate medicamentoase
#dependent de fluxul sanguin epatic$. "xemple: >ilina, Morfina, Propranolol, =erapamil.
g$ 9socierea medicamentelor 9ctivitatea enzimelor metabolizante poate fi influen+at-
determin.nd stimularea sau diminuarea biotransform-rii substratului medicamentos administrate simultan.
1$ induc+ia enzimatic- : stimularea metabolismului substratului medicamentos, fenomen care
determin- accelerarea metaboliz-rii medicamentului coadmininistrat, dar /i diminuarea eficien+ei lui
farmacologice. "fectul inductor ac+ioneaz- asupra enzimelor microzomiale epatice #mai ales$ /i este
dependent de substratul medicamentos, doz- /i durata administr-rii. <nduc+ia enzimatic- apare dup- 1 - 3
zile /i are o durat- variabil- #c.teva zile 4 c.teva luni$ dup- ,ntreruperea tratamentului. Consecin+ele
induc+iei enzimatice sunt: accelerarea metabolizarii unor medicamente existente ,n organism, a unor
compu/i endogeni #bilirubina$ sau pentru unele medicamente ciar a propriei metaboliz-ri #fenomenul de
autoinduc+ie enzimatic- la 6enobarbital$. Fn inductor enzimatic foarte activ este 6enobarbitalul.
4
"xemple de inductori enzimatici #M$: - 6enobarbitalul /i alte barbiturice, Carbamazepina,
6enitoina' - @ifampicina, Griseofulvina' - 8iazepam, Clordiazepoxid' - 6enilbutazona. 1 ?n asocierea
6enobarbital E anticoagulante orale 7F se ,ntrerupe brusc inductorul 4 risc crescut de emoragie.
2$ inibi+ia enzimatic-
9dministrarea concomitent- a dou- medicamente poate determina /i o diminuare a metaboliz-rii
unui medicament cu consecin+a cre/terii efectului s-u terapeutic, dar /i a inciden+ei /i gravit-+ii efectelor
adverse.
"xemple: (ubstan+e inibitoare. cu biotransformare diminuat- Cloramfenicol 8icumarol,
Bolbutamida <zoniazida Cimetidina 8iazepam, Jarfarina, >ilina, Beofilina 1
8e re+inut: 6enilbutazona poate avea fie efect de inductor fie de inibitor enzimatic.
5