10.Biotransformarea(metabolismul) medicamentelor in organism.

Fazele biotransformarii si
importanta lor. Notiune de metabolizare presistemica(efectul primului pasaj). Insemnatatea
metabolizarii presistemice. Particularitatile biotransformarii la copii.

Biotransformare(sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificări fizico-chimice

şi biochimice ale substanţelor medicamentoase, care asigură transformarea lor în compuşi mai simpli,
ionizaţi, mai polari şi respectiv hidrosolubili, care mai uşor sunt eliminaţi din organism. Majoritatea
substanţelor medicamentoase, indiferent de ce structură nu ar poseda, întâlnindu-se cu enzimele
specifice, sunt transformate în stări mai comode pentru eliminare. Unele substanţe metabolizându-se se
transformă în compuşi mai activi comparativ cu cei administraţi sau în compuşi uilizaţi în calitate de
material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu). Procesele de biotransformare au loc
preponderent în ficat şi neînsemnat pot fi în rinichi, pereţii intestinelor, plămâni, muşchi şi alte organe.

Biotransformarea substanţelor medicamentoase parcurge prin câteva stadii consecutive, fiecare din ele
fiind asigurate de fermenţii specifici. Se deosebesc 2 tipuri de reacţii de biotransformare a substanţelor
medicamentoase în organism:

- Nesintetică (transformarea metabolică) – asigurată de reacţiile de oxidare, reducere, hidroliză.

- Sintetică – asigurată de reacţiile de conjugare, prin acetilare şi metilare.

În dependenţă de localizarea lor, reacţiile transformării metabolice pot fi divizate în 2 grupe:

a) Grupa reacţiilor de bază, cu ajutorul cărora se metabolizează majoritatea substanţelor

medicamentoase, sunt reacţiile catalizate de către enzimele reticolului endoplasmatic al
hepatocitelor (recţiile microsomale).
b) Reacţiile, catalizate de enzimele de alte localizări, nemicrosomale.

Reacţiile transformării metabolice microsomale a substanţelor medicamentoase se realizeară cu

ajutorul sistemelor monooxigenazice cu pariciparea în majoritate a citocromului P-450, oxigenului
molecular şi NADP.

 Reacţiile de reducere se realizează cu ajutorul nitro- şi azoreductazelor,

 Procesele de hidroliză- cu ajutorul eterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor
etc.
 Procese de oxidare a substanţelor medicamentoase sunt catalizate de către enzimele
microsomale, iar reacţiile de reducere şi hidroliză sunt legate nu numai de enzimele
microsomale dar şi nemicrosomale.

Biotransformarea nemicrosomală a substanţelor medicamentoase are loc şi în ficat şi în alte regiuni

(plasma sanguină, stomac, intestine, plamîni).

Reacţiile transformării metabolice sunt prezentate ca I fază a biotransformării a substanţele

medicamentoase după care ele îşi pierd radicalii activi şi devin inactive. În stare inactivă ele trec în a II-a
fază a biotransformării- conjugarea. În unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de biotransformare
a substanţelor medicamentoase.

Conjugarea este un proces biosintetic, însoţit de cuplarea la substanţele medicamentoase a unui şir de
radicali chimici polari. În procesul de conjugare participă o serie de enzime: glucuroniltransferaze,
sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigură reacţiile de metilare, acetilare,
sulfatare etc. Prin conjugare substanţele medicamentoase se transformă în metaboliţi şi conjugaţi polari
şi hidrosolubili. În urma transforării metabolice şi conjugării, substanţele medicamentoase, de regulă, î-şi
pierd activitatea biologică, devin polare şi hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin
membranele biologice şi ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse căi de eliminare. Astfel
acese procese limitează în timp acţiunea medicamentelor.
Particularitățile biotransformării la copii
Ratele metabolismului medicamentelor la sugari sunt mai mici decât ratele metabolismului la copii și
adulți. Enzimele necesare metabolizării din ficatul sugarilor sunt imature. Medicamentele nu sunt
biotransformate în compuși inactivi atât de rapid cum asta are loc la copii si maturi, rezultând în nivele
circulatorii înalte ale medicamentului ,deci și un nivel mai mare de potențială toxicitate.

Phase I metabolism activity is reduced in neonates, increases progressively during the first 6

months of life, exceeds adult rates by the first few years for some drugs, slows during
adolescence, and usually attains adult rates by late puberty. However, adult rates of metabolism
may be achieved for some drugs (eg, barbiturates, phenytoin) 2 to 4 weeks postnatally. CYP450
activity can also be induced (reducing drug concentrations and effect) or inhibited (augmenting
concentrations and effect) by coadministered drugs. These drug interactions may lead to drug
toxicity when CYP450 activity is inhibited or an inadequate drug level when CYP450 activity is
induced. Diet may also affect development of CYP450 activity in children (1 ). Kidneys, lungs, and
skin also play a role in the metabolism of some drugs, as do intestinal drug-metabolizing enzymes
in neonates.
Phase II metabolism varies considerably by substrate. Maturation of enzymes responsible for
bilirubin and acetaminophen conjugation is delayed; enzymes responsible
for morphine conjugation are fully mature even in preterm infants.
Drug metabolites are eliminated primarily through bile or the kidneys. Renal elimination depends
on

 Plasma protein binding

 Renal blood flow
 Glomerular filtration rate
 Tubular secretion

All of these factors are altered in the first 2 years of life. Renal plasma flow is low at birth (12
mL/minute) and reaches adult levels of 140 mL/minute by age 1 year. Similarly, glomerular
filtration rate is 2 to 4 mL/minute at birth, increases to 8 to 20 mL/minute by 2 to 3 days, and
reaches adult levels of 120 mL/minute by 3 to 5 months