Curs nr .

4 Distributia medicamentelor in organism

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR - se realizează după absorbţie şi este procesul în care
are loc transportul medicamentelor în sânge şi difuziunea în ţesuturi, cu repartiţia în diferitele
compartimente lichidiene ale organismului.
Transportul medicamentelor in sange se face sub doua forme :forma libera (dizolvata in
plasma) sau forma legata (de proteinele plasmatice).
Doar forma libera este activa farmacologic ,deoarece numai ea difuzeaza in tesuturi, se
metabolizeaza si se elimina.Forma legata este inactiva pentru ca nu poate sa difuzeze , este o
forma de rezerva care mentine concentratia plasmatica a formei libere si influenteaza latenta
si durata de actiune a medicamentului, intre cele doua forme stabilindu-se un echilibru
dinamic.Legarea de proteinele plasmatice este reversibila.

(pe masura ce forma libera se consuma se elibereaza o cantitate corespunzatoare

de medicament de pe proteinele plasmatice).

Proteinele plasmatice de care se leaga medicamentul sunt albuminele si alfa L acid

glicoproteina(albuminele avand o capacitate de legare mai mare).

Legarea subs.medicam. de proteinele plasmatice este influentata de factori care depind de

susb. medicam cum ar fi structura chimică , caracterul acid sau bazic a substanţei,dar si de
factori dependenti de organism cum ar fi: specia, de starile fiziologice speciale si de starile
patologice.

(stare fiziologica:la nou nascut,varstnic si gravide este scazuta albuminemia si scade

si capacitatea de legare;stari patologice precum bolile hepatice, bolile inflamatorii, produc
hipoalbuminemie, deci scade capacitatea de legare).

Moleculele de albumina au o capacitate de transport limitata, de aceea in procesul de

legare poate aparea o competitie intre medicamente .

Aceste interactiuni de deplasare au importanta din punct de vedere terapeutic cand cele doua
medicamente se leaga in procent mare de proteine (peste 90%), iar medicamentul cu afinitate
mai mica este activ la doze mici.(este puternic activ.Medicamentul deplasat va avea un efect
cu o intensitate mai mare , iar in functie de doza si de procentul deplasat putand sa apara
reactii adverse de supradozare.
Ex. intre fenilbutazona si si trombostop intervine o competitie fata de albuminele
plasmtice.Fenilbutazona deplaseaza moleculele de trombostop, caruia ii va creste forma
libera activa , urmata de cresterea efectului anticoagulant cu risc mare de
hemoragii.Reducerea dozelor de trombostop si urmarirea corecta a bolnavului evita aceste
accidente.
Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii în care are loc distribuţia medicamentelor: -
intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul vascular ; - extracelular
(medicamentele se distribuie în sânge şi lichidul interstiţial; - intracelular (medicamentele se
distribuie în toată apa organismului;
Medicametele se pot distribui uniform in cele trei compartimente lichidiene(de ex. alcoolul,
narcoticele)sau neuniform , datorita fie unei traversari insuficiente , fie unei fixari selective
in aumite organe.(iodul in tiroida, tetraciclina in oase)
FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR
1-circulaţia sangvină - organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi) captează o
cantitate mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează
cantităţi reduse de medicamente.
2-permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice. Capilarele din ficat sunt foarte
permeabile, sângele venind în contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; în SNC
trecerea din sânge în ţesut se face cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera hemato-
encefalică (capilarele sangvine sunt înconjurate de celule gliale cu rol de suport şi trofic al
neuronilor). Astfel, medicamentele LS pot trece cu uşurinţă în creier, iar difuzibilitatea
moleculelor HS este foarte mult limitată; bariera placentară este foarte permeabilă pentru
medicamente, mai ales înspre termen, acestea distribuindu-se şi în organismul fetal, cu
apariţia unor efecte toxice.
3, raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide - medicamentele LS pătrund uşor în ţesuturile
bogate în lipide (creier, ţesut adipos).
4, legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente în unele ţesuturi
(ex. tetraciclina se poate acumula în oase),si pot aparea reactii adverse locale sau poate creste
timpul cat ele persista in organism cu consecinte nedorite.
5,legarea de proteinele plasmatice - fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi nu se
transformă. Numai fracţiunea liberă este activă farmacodinamic.
Metabolizarea medicamentelor.
Metabolizarea este procesul prin care molecula medicamentului este modificata si
bioinactivata, rezultand metaboliti inactivi si usor excretabili.
Exista situatii ,cand metabolizarea are ca urmare formarea de metaboliti activi sau toxici.De
ex. hemisuccinatul de hidrocortizon nu este activ decat dupa metabolizareala nivelul
ficatului. Izoniazida formeaza prin metabolizare acetilhidrazina care este toxica.
Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influenta
enzimelor microzomiale , dar si in alte tesuturi rinichi ,mucoasa intestinala , sange.
Metabolizarea unui medicament se face diferit in functie de specie in functie de diferite stari
fiziologice sau patologice.
Principalele enzime care participa la metabolizarea medicamentului apartin complexului
citocromului P450.Activitatea acestor enzime poate fi modificata in sens stimulator sau
inhibitor de anumite medicamente,
Apare astfel fenomenul de inductie enzimatica adica de stimulare a activitatii cu cresterea
actiunii metabolizante a acestor enzime. sau de inhibitie enzimatica adica de inhibare a
activitatii metabolizante.
Medicamentele cu efect inductor enzimatic sunt fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina,
rifampicina. Asocierea substantelor inductoare enzimatice cu alte medicamente le
stimuleaza acestora din urma metabolizarea,le scade nivelul plasmatic si deci eficacitatea.
Ex.Asocierea rifampicinei cu anticonceptionale -risc de sarcina
Folosirea unui inhibitor enzimatic va determina cresterea nivelurilor plasmatice ale
medicamentelor , scaderea metabolizarii asociate cu risc crescut de reactii toxice, prin
supradozare.Dintre medicamentele inhibitoare enzimatice mentionam cimetidina, ranitidina,
ketoconazolul, fluconazolul, eritromicina.
Ex.fenibutazona cu sulfamide antidiabetice(tolbutamida)

Eliminarea medicamentelor
-este procesul principal prin care inceteaza actiunea medicamentelor.Un medicament se
poate elimina pe mai multe cai rinichi, ficat, plămâni, mucoase, tegumente şi secreţia
lactată., dar exista o cale electiva pentru fiecare.
Eliminarea renala este cea mai importanta cale de eliminare a substantelor hidrosolubile si
se realizeaza prin filtrare glomerulara si sau secretie tubulara
.Ea depinde de solubilitatea substantei , concentratia sanguina, pH-ul urinei, fluxul urinar si
starea functionala a rinichilor.
Procesele metabolice suferite de medicamente au rolul de a mari solubilitatea si respectiv
eliminarea renala.
Prin competitie intre diferitele medicamente , la nivelul proceselor de eliminare renala , se
poate produce o scadere a ratei de eliminare.(probenecidul scade eliminarea penicilinei,
deoarece se elimina amandoua prin secretie renala tubulara.)
Medicamentele care se elimina sub forma activa prin rinichi sunt utile in tratamentul
infectiilor urinare(ex. ampicilina, acidul nalidixic).
Aminoglicozide precum gentamicina, amikacina se elimina in totalitate si sub forma activa
pe cale urinara ceea e le face utile in diverse infectii urinare. In caz de insuficienta renala se
impune reducerea dozelor pentru a nu aparea reactii toxice prin supradozare.

Ele prezinta un risc mare de acumlare in prezenta insuficientei renale, ceea ce impune
reducerea dozelor in functie de gradul insuficientei renale , respectiv de valoarea indicelui
de creatinina.
Eliminarea digestiva se face prin secretiile salivara, gastrica, intestinala si mai ales prin
bila.Prezenta in bila a unor medicamete sub forma activa are importanta pentru unele
antibiotice ampiciina, tetraciclina adm in infctii biliare.Parte din medicamentele care ajung
in intestin prin bila se reasorb si intra in circuitul enterohepatic, mentinandu-se astfel in
organism timp indelungat.
Eliminarea pe cale respiratorie este electiva petru substantele gazoase si volatile.
eliminarea realizându-se la nivelul alveolelor pulmonare Unele substante se pot elimina si
prin secretiile bronsice.
Eliminarea cutanata este redusa si se face prin celule epiteliale, si mai ales prin secretia
glandelor sudoripare.
Uneori eliminarea la acest nivel poate fi utilă în farmacoterapie, ca de exemplu:eliminarea
prin unghii a antimicoticelor le face utile in tratarea sistemica a ciupercilor. griseofulvina,
utilizată pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimină substanţe ca arsen (As
persista in par mult timp dupa moatea prin intoxicatie. ), iod (I -), brom (Br -), metale
grele, uleiuri volatile etc.

Eliminarea prin secreţie lactată

Este o modalitate de eliminare importanta , deoarece medicamentele eliminate la acest

nivel pot afecta sugarul. Concentraţii ridicate în secreţia lactată sunt realizate de substanţe
lipofile. Substanţe cu consecinţe grave asupra nou-născutului şi care se elimină prin lapte
sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc.

Clearance-ul medicamentelor
Este cel mai bun indicator al activităţii proceselor de eliminare ,este un parametru
farmacocinetic calculat cu formula :
Cl=V/C(viteza de epurare/ concentratia medicamentului in lichidul biologic.
Poate fi definit :
-Clearance-ul plasmatic
-Clearance-ul unui organ(renal, hepatic,biliar al altor organe)
-Clearance-ul sistemic total

Clearance-ul plasmatic este definit ca volumul de plasma(ml sau l), din care medicamentul a
fost epurat in unitate de timp(minut sau ora) si este exprimat in ml/minut sau L/ora.Se
calculeaza conform formulei:
CLp=D/C unde D=doza in mg/ora
C=Concentratia plasmatica in mg/l
Acest indicator este important petru calculul dozei de intretinere a medicamentului.
Clearance-ul unui organ de epurare indica eficienta cu care organul respectiv (ficat, rinichi)
epureaza plasma.
Clr=viteza de excretie urinara/ concentratia plasmatica a medicamentului in artera renala
Viteza de excretie urinara=concentratia urinara a medicamentului x volumul de urina
eliminat/ min.
Clh=viteza indepartarii medicamentului de catre ficat / concentratia medicamentului in vena
porta.

Clearance-ul sistemic total -reprezinta suma clearanceurilor organelor implicate in epurarea

medicamentelor:
Clt = Cl renal + Cl hepatic + Cl altor organe