FARMACOLOGIE AMG

CURS 1
INTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

Farmacologia este știința ce studiază efectul medicamentelor naturale,

semisintetice și sintetice la nivel celular, tisular, de organ sau a întreg organismului. Ea
nu trebuie confundată cu termenul de “farmacie”, care se ocupă cu aplicarea noțiunilor
învă țate în farmacologie, în vederea eliberă rii medicamentelor ori în îngrijirea
pacientului.
Termenul de “farmacologie” provine din limba greacă , “pharmakon” semnificâ nd
medicament, drog, otravă , iar “logos” știință , cunoaștere. Primele date despre
administrarea medicamentelor apar în urmă cu mai bine de 4500 de ani, acestea fiind
multă vreme de origine naturală , animală , vegetală sau minerală .

ACTIUNEA FARMACOCINETICĂ

Farmacocinetica reprezintă studiul deplasă rii medicamentului în organism, de la

administrare pâ nă la eliminare. Este de fapt efectul organismului asupra
medicamentului și cuprinde patru etape esențiale: absorbția acestuia de la locul de
administrare, metabolizarea sa, distribuția în organism și eliminarea medicamentului.

1. ABSORBȚ IA MEDICAMENTELOR
Absorbția unui medicament depinde de proprietă țile sale fizico-chimice și de
calea de administrare (orală , sublinguală , rectală , parenterală , locală sau inhalatorie).
Orice medicament ce nu este administrat pe cale intravenoasă trebuie să stră bată
anumite membrane celulare semipermeabile înainte de a ajunge în circulația sangvină .
Această trecere se produce prin absorbție pasivă (cu trecere de la un gradient de
concentrație mai mare la unul inferior, fă ră consum de energie) ori activă (ce necesită un
transportor de tipul unei enzime sau proteine pentru a trece medicamentul împotriva
gradientului de concentrație, cu consum de energie) sau pinocitoză (prin înglobare).
Medicamentele liposolubile sunt absorbite mai rapid comparativ cu cele hidrosolubile.
În cazul administră rii orale, absorbția medicamentului depinde de pHul
secrețiilor gastrointestinale, suprafața de absorbție, irigația sangvină , durata de contact,
prezența alimentelor sau a altor medicamente și nu în ultimul râ nd de forma
farmaceutică . Mucoasa bucală prezintă un epiteliu subțire și bine vascularizat, dar
timpul de contact este prea scurt pentru a se asigura o absorbție optimă . Mucoasa
gastrică are o suprafață întinsă dar și grosime mare, iar timpul de tranzit este prea scurt.
Din acest motiv, cea mai mare parte din medicament este absorbită la nivelul
intestinului subțire, unde avem o suprafață de absorbție considerabilă , cu membrane
mai permeabile pentru trecerea moleculei de medicament. Dacă se administrează pe
cale sublinguală , medicamentul este absorbit foarte rapid prin mucoasa sublinguală ,
ajunge în circulația venoasă datorită vascularizației locale bogate și a grosimii reduse a
acesteia. În administrarea rectală , medicamentul este absorbit prin mucoasa rectală . De
asemenea, în cazul administră rii subcutanate sau intramusculare există un anumit grad
de absorbție. Dacă aplică m medicamentul local, pe tegumente, trebuie ținut cont de
anumiți factori cum sunt: localizarea anatomică , gradul de hidratare și integritate a
pielii, care pot juca un rol major în procesul de absorbție.

2. BIOTRANSFORMAREA (METABOLIZAREA) MEDICAMENTELOR

 Principalul organ unde are loc biotransformarea este ficatul, dar putem vorbi de
aceasta și la nivelul peretelui intestinal, al plă mâ nilor, pielii sau rinichilor. În ficat,
medicamentul este supus unor transformă ri, ce în totalitate definesc efectul primului
pasaj hepatic. După trecerea prin ficat majoritatea medicamentelor vor fi mai puțin
active, ceea ce limitează uneori biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe
anumite că i și, de aceea, vom fi nevoiți uneori să alegem o altă cale, care să ocolească
ficatul.
În cazul administră rii orale, după absorbția din intestinal subțire, medicamentul
ajunge pe calea venei porte la ficat. După administrarea rectală , aproximativ o jumă tate
din cantitate ajunge în circulația sangvină după ce trece prin venele hemoroidale
inferioare, mijlocii și vena cavă inferioară , iar cealaltă jumă tate ajunge prin vena
hemoroidală superioară la sistemul port și apoi la ficat.
La nivelul ficatului medicamentul suferă numeroase reacții de oxidare, reducere,
hidroliză și conjugare. Scopul final este de a crește polaritatea medicamentului pentru ca
acesta să fie mai ușor de eliminat. Un rol important în metabolizarea medicamentelor la
nivelul ficatului îl au vâ rsta (extreme), factorii genetici, bolile hepatice, insuficiența
cardiacă și interacțiunile medicamentoase.

3. DISTRIBUȚ IA ÎN ORGANISM
După ce medicamentul ajunge în circulația sistemică , acesta este apoi distribuit la
nivelul țesuturilor din organism. Această distribuție depinde de vascularizație,
capacitatea de legare, pHul local și permeabilitatea membranelor celulare. În torentul
sangvin, medicamentele circulă sub formă liberă sau legată (reversibil) de proteinele
plasmatice (albumină , alfa1 glicoproteină , lipoproteine). Doar fracțiunea nelegată este
disponibilă pentru difuzie în țesuturi, la locul de acțiune.
Bariera hematoencefalică limitează accesul medicamentelor la nivel cerebral.
Inflamația acesteia îi crește permeabilitatea.
Placenta permite trecerea medicamentelor datorită faptului că este subțire, bogat
vascularizată și are o suprafață mare. Distribuția placentară reprezintă o problemă ,
deoarece anumite medicamente pot produce malformații fetale. Cea mai periculoasă
perioadă este între ziua 15-60 de sarcină , în timpul producerii organogenezei.
Biodisponibilitatea depinde de viteza și cantitatea de medicament ce pă trunde în
circulația sangvină și ajunge la locul de acțiune (vezi fig. 1).

c% plasmatică
Cmax

C1/2

T max T1/2
timp

Fig. 1 – Relația dintre concentrația plasmatică și timp. T1/2 = timpul de înjumă tă țire
 Biodisponibilitatea poate fi redusă datorită unei absorbții ineficiente, efectului de
prim pasaj hepatic, vâ rstei înaintate, predispoziției genetice, stresului etc.

4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
Medicamentele sunt eliminate din organism în principal pe cale renală . Secundar
putem considera calea de eliminare biliară (circuitul enterohepatic), intestinală , salivară
(recirculare), pulmonară , prin lactație sau transpirație. Rinichii elimină substanțe
hidrosolubile. Medicamentele nelegate de proteinele plasmatice suferă cele trei procese
la nivelul nefronului, ca orice altă substanță eliminată din organism pe cale renală :
filtrare glomerulară , secreție și reabsorbție tubulară . Parametrul farmacocinetic ce
mă soară gradul de eliminare al medicamentelor este denumit Clearance. Acesta se
calculează pentru fiecare organ după formula:

Viteza de eliminare a medicamentului

____________________________________________________________________
Clearance =
Concentrația medicamentului

Pentru a obține un Clearance total al organismului, vom face suma pentru toate
organele implicate în eliminarea medicamentului respectiv.

Clearance total = Clearance renal + Clearance hepatic + Clearance alte organe

Cei mai importanți factori responsabili de modificarea de Clearance a unui organ

sunt: vâ rsta pacientului, factorii genetici, boli ale organului respectiv, modifică ri ale
fluxului sangvin și fracțiunea de medicament legată de proteinele plasmatice.

OBSERVAȚ II:
Medicamente ce sunt inactivate de pHul gastric acid: Penicilina G
Medicamente ce sunt inactivate de enzimele digestive: Heparina, Insulina
Medicamente ce suferă într-o proporție semnificativă efectul primului pasaj hepatic:
Xilina, Nitroglicerina, Morfina.

ACTIUNEA FARMACODINAMICĂ

Farmacodinamia studiază efectul medicamentului asupra organismului și include

legarea de receptorii medicamentoși, consecințele acesteia și interacțiunile dintre
medicamente. Factorii ce influențează acțiunea medicamentelor sunt multipli,
dependenți de pacient (vâ rstă , greutate, alcoolism, patologie), medicament (structură
chimică , doză ) sau mediu.

1. NOȚ IUNI GENERALE DESPRE RECEPTORI

Receptorii medicamentoși sunt macromolecule proteice care interacționează cu
medicamentele și determină formarea unui complex ce este responsabil de efectul
biologic. Majoritatea sunt localizați pe membrana celulară sau în citoplasmă . Ei prezintă
un loc de legare pentru medicament. Efectul final poate fi de stimulare sau inhibare. La
ora actuală se cunosc mai multe tipuri de receptori: receptori formați dintr-o proteină ce
include un canal membranar (receptori nicotinici, receptori GABA), receptori
membranari cu activitate enzimatică (receptori insulinici), receptori membranari în
serpentină (receptori adrenergici) și receptori intracelulari (receptorii tiroidieni).
Medicamentele ce se leagă de receptori și produc un anume efect se numesc
agoniști. Cele care se leagă de receptori fă ră a-i activa și blochează legarea agoniștilor se
numesc antagoniști.
Există cazuri în care efectul terapeutic este obținut fă ră a implica receptori
medicamentoși. De exemplu, prin mecanisme chimice ori fizico-chimice (antiacidele),
osmotice (laxative sau diuretice osmotice) sau de blocare a unor canale ionice (de calciu
– Verapamil, de sodium – Chinidina sau de potasiu - Amiodarona).

2. LATENȚ A
Termenul de latență reprezintă timpul scurs dintre momentul administră rii
medicamentului și apariția efectului farmacodinamic. Timpul de latență diferă în funcție
de calea de administrare (vezi tabelul nr. 1).

Tabelul nr.1 – Timpul de latență în funcție de calea de administrare

Calea de administrare Timpul de latentă (minute)

Orală 30-40
Sublinguală 1-2
Intravenoasă 0
Intramusculară 15-20
Subcutanată 30-40
Rectală 30-40

3. INTERACȚ IUNILE MEDICAMENTOASE

Dacă două sau mai multe medicamente sunt administrate în asociere unui
pacient, atunci există posibilitatea ca unul sau mai multe să influențeze ră spunsul
farmacologic a celuilalt sau a celorlalte. Uneori aceste interacțiuni sunt benefice,
medicamentele potențâ ndu-și reciproc efectele, dar există și cazuri în care aceste
interacțiuni au un rezultat nefavorabil (diminuarea sau creșterea efectelor, efecte
adverse). Din pă cate, în practica medicală există foarte frecvent acest risc datorită
prescrierii de numeroase medicamente aceluiași pacient (polipragmazie). Riscul
interacțiunilor medicamentoase crește direct proporțional cu numă rul medicamentelor
administrate concomitent. În tabelul nr. 2 sunt prezentate asocieri medicamentoase de
evitat, deoarece unele au chiar potențial letal datorită interacțiunilor.

Tabelul nr. 2 – Asocieri medicamentoase de evitat

Medicamente administrate Mecanism Efect

concomitent
Amiodaronă fluorochinolone Blocarea canalelor de Alungirea QT cu risc de
potasiu torsadă a vâ rfurilor
Carbamazepină macrolide Inhibarea metaboliză rii Creșterea concentrației
Carbamazepinei și a riscului de toxicitate
a Carbamazepinei
Digoxin macrolide Inhibarea transportului Creșterea concentrației
de Digoxin prin și a riscului de toxicitate
glicoproteina P a Digoxinului
Digoxin azoli Inhibarea transportului Creșterea concentrației
 de Digoxin prin și a riscului de toxicitate
glicoproteina P a Digoxinului
Digoxin Amiodaronă Necunoscut Creșterea riscului de
toxicitate a Digoxinului
Digoxin Chinidină Scă derea excreției de Creșterea concentrației
Digoxin și a riscului de toxicitate
a Digoxinului
Digoxin Verapamil Scă derea excreției de Creșterea concentrației
Digoxin și a riscului de toxicitate
a Digoxinului
inhibitori ai suplimente de Scă derea excreției de Creșterea concentrației
enzimei de potasiu potasiu de potasiu
conversie
inhibitori ai Spironolactonă Necunoscut Creșterea concentrației
enzimei de de potasiu
conversie
statine Amiodaronă Inhibarea metaboliză rii Creșterea concentrației
statinei statinei cu risc crescut de
miopatie și rabdomioliză
statine azoli Inhibarea metaboliză rii Creșterea concentrației
statinei statinei cu risc crescut de
miopatie și rabdomioliză
Sildenafil nitrați Creșterea efectului Hipotensiune arterială
(Viagra) hipotensor al nitraților severă
Tamoxifen antidepresive Inhibarea activă rii Reducerea efectului
Tamoxifenului Tamoxifenului
Teofilină Ciprofloxacină Inhibarea metaboliză rii Creșterea concentrației
hepatice a Teofilinei și a riscului de toxicitate
a Teofilinei

4. INDEXUL TERAPEUTIC (IT)

Evaluarea riscului sau siguranței unui medicament se realizează prin
determinarea indexului terapeutic. Acesta reprezintă raportul dintre doza medie letală
(DL50) și doza medie eficientă (DE50).

DL50 (doza medie letală )

IT = _____________________________________________________
DE50 (doza medie eficientă )

Dacă indexul terapeutic are o valoare mai mică de 10, atunci medicamentul
respectiv este foarte activ și este necesară o monitorizare atentă a tratamentului. Pe de
altă parte, dacă valoarea depă șește 10, medicamentul nu necesită precauții
suplimentare.

5. TIPURI DE DOZE
Doza reprezintă cantitatea de medicament administrată pacientului. În practica
medicală există mai multe tipuri de doze. Doza maximă pentru o administrare sau
pentru 24 ore reprezintă doza maximă admisă pentru a nu se produce efecte nocive.
Acestea sunt specificate în Farmacopee, manual oficial, cu caracter de lege. Doza de
încă rcare este o doză inițială mare care se administrează atunci câ nd dorim să obținem o
concentrație crescută de medicament într-un timp scurt și implicit un ră spuns rapid. Ea
se continuă cu doza de întreținere, care îi este inferioară și asigură o concentrație
plasmatică de medicament constantă pe tot parcursul tratamentului. Un alt exemplu este
doza pediatrică , inferioară dozei la adult datorită caracteristicilor fiziologice specifice
vâ rstei. Ea se raportează în cele mai multe cazuri la greutatea corporală a copilului.

6. EFECTELE ADVERSE MEDICAMENTOASE

Efectele adverse sunt nedorite și apar ca o consecință a administră rii
medicamentelor. Acestea sunt dependente de medicamentul administrat, cum ar fi doza,
calea de administrare, proprietă țile fizico-chimice sau farmacocinetice, dar și de
caracteristicile pacientului, legate de vâ rstă , sex, predispoziție genetică și boli asociate.
Există patru mari categorii de efecte adverse: toxice, idiosincrazice, imunoalergice și de
toleranță . Ele sunt prezentate în tabelul nr. 3, împreună cu caracteristicile și
consecințele acestora.
La administrarea unui medicament este necesară recunoașterea și identificarea
efectelor adverse, a reacțiilor toxice și a alergiilor medicamentoase. Unele efecte adverse
sunt trecă toare și de intensitate redusă , pacientul dezvoltâ nd o toleranță față de
medicament. Altele necesită o schimbare a terapiei medicamentoase. O reacție toxică la
un medicament poate fi acută , datorată dozelor excesive, sau cronică , datorată
acumulă rii progresive a medicamentului în corp. De asemenea, reacțiile toxice pot
apă rea ca rezultat al modifică rii metabolismului sau excreției care determină astfel
creșterea nivelului medicamentului în sâ nge. O reacție alergică la un medicament este
rezultatul unei reacții antigen-anticorp. Reacția poate fi de la o urticarie banală pâ nă la
șoc anafilactic. De aceea, înaintea administă rii medicamentelor se verifică eventualele
reacții alergice. In principiu, testul alergic se face înaintea administră rii primei doze
dintr-un medicament. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că un istoric alergenic
negativ la un anume medicament nu exclude posibilitatea apariției reacției alergice în
prezent sau viitor.

Tabelul nr. 3 – Efecte adverse medicamentoase (M - medicament)

Tipuri de Subtipuri Caracteristici Exemple

efecte adverse
Toxice dependente de doză
Reacții sunt rezultatul acțiunii hepatotoxicitate:
toxice directe asupra unor Paracetamol, Rifampicina,
țesuturi Amfotericina B, Halotan,
Izoniazida
nefrotoxicitate:
aminoglicozide, Furosemid,
Fenacetina,
medulotoxicitate: citostatice,
Cloramfenicol
Reacții unele medicamente anticanceroase, hormoni
teratogene administrate mai ales estrogeni și androgeni,
în primul trimestru de Fenitoin, aminoglicozide,
sarcină anticoagulante orale
Reacții produc alteră ri în anticanceroase,
mutagene genotip cu modifică ri în Metronidazol, antiepileptice,
fenotip după generații neuroleptice
 Reacții Cimetidină , Aminofenazonă
carcinogene
Idiosincrazice independente de doză ; hemoliză: Nitrofurantoin,
apar datorită Furazolidon, Doxorubicină ,
predispoziției genetice Acid nalidixic, Fenacetină
Imunoalergice independente de doză
Reacții de de tip imediat, după șoc anafilactic: peniciline
tip I (IgE) legarea M – IgE de pe
suprafața mastocite sau
bazofile, cu eliberarea
de histamină , chinine,
leucotriene și
prostaglandine
Reacții de anticorpii se leagă de anemie hemolitică:
tip II celulele devenite peniciline, Rifampicină
(IgG, IgM) antigenice după fixarea granulocitopenie:
M, iar celula va fi aminofenazone
distrusă trombocitopenie: Chinidină ,
sulfamide, diuretice tiazidice
Reacții de Complexe M – anticorpi boala serului: sulfamide,
tip III se vor fixa pe vase mici peniciline, antiepileptice,
(IgG, IgM) sau membrane bazale antitiroidiene
determinâ nd reacții rash: peniciline, Aspirină
inflamatorii
Reacții de de tip întâ rziat; dermatita de contact: local
tip IV limfocitele T Neomicină , Kanamicină
(limfocit T) sensibilizate eliberează
limfokine cu inflamație
și edem
De toleranță Tahifilaxie scă derea bruscă a simpaticomimetice
efectului după multe
administră ri, datorită
epuiză rii mediatorilor
Mitridatism capacitatea de a tolera Atropină , Arsenic, Nicotină
doze toxice
Dependență nevoia de a ingera un droguri de abuz
psihologică toxic pentru a obține un
efect afectiv
Dependență nevoia de a ingera un droguri de abuz
fizică toxic pentru a evita
sindromul de
abstinență
Toleranță scă derea progresivă a droguri de abuz
efectului după multe
administră ri, cu
necesitatea creșterii
dozei pentru a obține
același efect
Psihotoxicitate tulbură ri psihice Morfină , Heroină , Opiu,
orientate înspre Cocaină , LSD, Nicotină
 procurarea toxicului

Rolul asistentei medicale în depistarea și raportarea efectelor adverse este

extrem de important. Această etapă se încadrează în subdomeniul farmacologiei, numit
farmacovigilență .