II.

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

- se realizează după absorbţie şi este procesul în care are loc transportul medicamentelor în sânge şi
difuziunea în ţesuturi, cu repartiţia în diferitele compartimente lichidiene ale organismului.

Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii în care are loc distribuţia medicamentelor:

- intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul vascular;

- extracelular (medicamentele se distribuie în sânge şi lichidul interstiţial;

- intracelular (medicamentele se distribuie în toată apa organismului;

FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

-circulaţia sangvină - organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi) captează o cantitate
mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează cantităţi reduse
de medicamente.

-permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice. Capilarele din ficat sunt foarte
permeabile, sângele venind în contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; în SNC trecerea din
sânge în ţesut se face cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera hemato-encefalică (capilarele
sangvine sunt înconjurate de celule gliale cu rol de suport şi trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele
LS pot trece cu uşurinţă în creier, iar difuzibilitatea moleculelor HS este foarte mult limitată; bariera
placentară este foarte permeabilă pentru medicamente, mai ales înspre termen, acestea distribuindu-se
şi în organismul fetal, cu apariţia unor efecte toxice.

-raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide - medicamentele LS pătrund uşor în ţesuturile bogate în
lipide (creier, ţesut adipos).

-legarea de proteinele plasmatice - fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi nu se transformă.

Numai fracţiunea liberă este activă farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene
de interacţiune şi concurenţă cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creşterea
eficacităţii lui şi chiar apariţia de efecte toxice. De ex. în cazul administrării de antiinflamatoare
nesteroidiene la bolnavi aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza
legării puternice de proteinele plasmatice ele deplasează de pe acest sediu medicamentele menţionate,
cu creşterea proporţiei formei libere şi apariţia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie). ---
-legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente în unele ţesuturi (ex.
tetraciclina se poate acumula în oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui adevărate “situsuri
silenţioase”, de unde în anumite condiţii se pot mobiliza, cu apariţia unor efecte toxice locale sau
determinând fenomene de intoxicaţie cronică (ex. plumbul).

REDISTRIBUŢIA - este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după distribuţia primară într-un
ţesut, ajunge din nou în sânge şi de aici se redistribuie în alt ţesut. Acest fenomen are loc în cazul
narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine vascularizat,
bogat în lipide. Îşi produc efectul rapid, apoi trec în sânge şi de aici se redistribuie în ţesutul adipos. Însă,
cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rămân în organism şi o nouă administrare
poate duce la depăşirea capacităţii organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul.
De aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de 24 de ore!

III.METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR - o modalitate de detoxifiere prin care

organismul transformă compuşii exogeni, printrun lanţ de reacţii biochimice catalizate enzimatic în
compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat.

Reacţiile de biotransformare pot să aibă loc în plasmă, în ficat, plămâni, rinichi. Principalul organ de
metabolizare este ficatul.

Consecinţele metabolizării medicamentelor

-inactivarea substanţei;

•activarea biologică a substanţei - în acest caz se administrează un pro-drug (compus inactiv) care în
organism se transformă într-un produs activ terapeutic

•creşterea efectului terapeutic;

•obţinerea unor metaboliţi activi din punct de vedere farmacodinamic;

•obţinerea metaboliţilor cu alt efect terapeutic;

•obţinerea metaboliţilor toxici ;

•obţinerea de compuşi toxici - când se administrează un compus inactiv care prin metabolizare duce la
compus toxic (ex: parationul)

Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii:

•Reacţii ale fazei I (nonsintetice)

•Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)

I.Reacţiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt puse în evidenţă grupări funcţionale care conferă
polaritate ridicată compusului respectiv (reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, reacţii mixte).

II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacţii în care metaboliţii primari rezultaţi în
reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi endogene, rezultând metaboliţi secundari, intens
polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a traversa membranele biologice, care sunt
uşor eliminabili.

-Glucuronoconjugarea

-Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari se ajunge la epuizarea grupărilor –
SH libere ale glutationului cu necroză hepatică.
Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea concomitentă a
mai multor substanţe, în urma unor fenomene de interacţiune, care sunt inducţia enzimatică şi inhibiţia
enzimatică.

A. INDUCŢIA ENZIMATICĂ este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime cu
rol în metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic.
Astfel, creşte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora cu
reducerea eficacităţii terapeutice şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect terapeutic.
Ex. barbiturice, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina.

-Când substanţa inductoare enzimatică grăbeşte şi propria metabolizare ----- autoinducţie enzimatică
(ex. fenobarbitalul).

Fumul de ţigară şi unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducţie enzimatică, astfel că la
fumători trebuie ajustată doza unor medicamente (ex. teofilina).

B. INHIBIŢIA ENZIMATICĂ - este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală prin
inhibarea unor reacţii enzimatice, datorită împiedicării legării substratului. Acest proces este un
fenomen de sens opus inducţiei enzimatice.

Administrarea concomitentă a 2 medicamente care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se leagă
de aceleaşi situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică,
prin inhibarea metabolizării. Ex. cimetidina, eritromicina, fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul