Farmacocinetica

Definiţie:
Farmacocinetica studiază fenomenele care intervin în procesele de
absorbţie, distribuţie, biotransformare, eliminare a medicamentelor, sub aspectul
lor cantitativ, determinant pentru evoluţia în timp a acţiunii farmacologice.
Cunoaşterea profilului farmacocinetic, a parametrilor mişcării şi transformării
medicamentelor în organism, a relaţiilor dintre concentraţia lor plasmatică şi
efectul farmacologic permite selecţionarea raţională a căii celei mai potrivite
de administrare şi stabilirea regimului optim de dozare a medicamentelor.
În cazul absorbţiei, distribuţiei, eliminării au loc fenomene predominant de
ordin fizico-chimic, centrate pe procesele de traversare a membranelor,
determinate de graniţele de permeabilitate şi caracteristicele moleculei de
medicament.
În cazul metabolizării fenomenele sunt predominant de ordin biochimic

Procesele de bază ale cineticii medicamentelor

1. trecerea prin membrane: filtrarea, difuziune simplă, transportul
facilitat, pinocitoza, transcitoza
2. legarea de proteine
3. transformarea biochimică a moleculelor

1.Transportul transmembranar
Pasiv - în sensul gradientului de concentraţie, fără consum de energie.
Difuziunea facilitată - transport pasiv folosind molecule transportoare
(ex. transportul glucozei în celule).
Activ – se realizează cu consum de energie, în sens contrar gradientului
de conc (ex. mecanismul pompelor ionice)
Pinocitoza – molecula de medicament este înglobată într-o veziculă
formată de membrana celulei, care emite pseudopode. În interiorul celulei,
vezicula eliberează molecula de medicament. Este o formă de transport activ,
folosită printr-un transportul moleculelor mari (soluţii macromoleculare).
Transcitoza - formă de transport activ folosită de celulele bipolare
(hepatocite). Moleculele de medicament sunt incluse în vezicule formate din
membrana celulară. Veziculele respective străbat celula de la un pol la altul
eliberând medicamentul la polul opus punctului de plecare. Transitoza poate fi
receptor dependent sau receptor independent

1.1 Penetrarea sau filtrarea constă în trecerea prin pori sau alte
discontinuităţi ale membranei lipidice, umplute cu apă. Filtrarea presupune un
flux al apei determinat de diferenţe de presiune hidrostatică sau osmotică de o
parte şi cealaltă a membranei.
Condiţii:
- medicamente hidrosolubile
- molecule mici, GM 100
Factor limitant:
- legarea de proteine
Capilarele sunt pori cu diametrul de 60-80 Å care fac posibilă traversarea
lor pentru molecule mai mari
1.2. Difuziunea simplă constă în traversarea fazei lipidice de către
medicament. Este proporţională cu gradientul de concentraţie.
Capacitatea de difuziune depinde de:
- constanta de permeabilitate (liposolubilitate) – coeficient de
partiţie grăsimi-apă mare (deci să aibă şi o oarecare solubilitate
în apă)
- gradul de disociaţie electrolitică – afectează direct solubilitatea;
moleculele neionizate sunt liposolubile, ionii au solubilitate mică
în grăsimi; Ex: bazele relativ tari cum ar fi compuşii
cuatrenari de amoniu nu se absorb şi prin urmare nu
traversează/sau trec cu dificultate bariera hematoencefalică
1.3 Transportul facilitat constă în formarea unor complexe difuzibile
între medicament şi un sistem transportor (ex. Trensportul glucozei). Molecula
de medicament este preluată de o parte a membranei şi cedată de cealaltă parte,
transportorul circulând într-o formă legată într-o direcţie şi liberă în cealaltă
direcţie, în cadrul unui proces ciclic. Există două tipuri de transport facilitat:
- trasport activ - împotriva gradientului de concentraţie,
necesitând energie
- difuziune facilitată - în sensul gradientului de concentraţie
Capacitatea de transportare este limitată de disponibilul de molecule
transportoare existând un maxim de transport
1.4 Pinocitoza (rar întâlnită în cazul medicamentelor) este o formă de
transport activ. Această constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine
substanţa dizolvată, prin intermediul unei porţiuni de membrană, formând o
veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă.
1.5 Transcitoza este o formă de transport activ existentă în hepatocit.
Veziculele străbat celula de la un pol la altul eliberând medicamentul la polul
opus punctului de plecare.
 Absorbţia medicamentelor - începe din momentul administrării
medicamentului. şi se termină când acesta ajunge în sânge sau locul de acţiune.
Administrarea intravenoasă elucidează faza de absorbţie.
Absorbţia medicamentelor poate fi favorizează de următorii factori:
- dimensiuni mici ale moleculei de medicament
- constantă de disociere a medicamentului crescută
- raportul fracţie liberă / fracţie legată
- raportul hidro-/liposolubilitate
- gradul mare de irigare sângelui la locul administrării
- polaritatea scăzută a moleculei de medicament
Factorii inverşi scad sau inhibă absorbţia medicamentelor.

În următoarele situaţii nu este necesară absorbţia:

- anestezice locale; pentru a limita absorbţia se asociază cu
vasoconstrictoare
- substituenţii macromoleculari de plasmă (DEXTRANII)
- administrarea aminoglicozidelor (Streptomicină, Neomicină,
Gentamicină, Kanamicină, Amikacina, Tobramicina, Sisomicina) pe orală în
infecţii intestinale
- antiacidele (hidroxid de aluminiu, oxid de magneziu, etc.) folosite în
tratamentul ulcerului peptic
- terapia de substituţie a enzimelor digestive (tripsină, lipază, amilază)
- purgative (cu excepţia purgativelor antrachinonice, care se absorb şi
realizează circuit enterohepatic)
- antihelmintice
- terapia locală (colir, instilaţii nazale, auriculare, intraarticulară,
intraperitoneală, intrapleurală)
- pelete sau implante subcutanate (pentru a asigura o absorbţie lentă,
ritmică, îndelungată) - pelete cu dietilstilbestrol pentru tratamentul neoplasmului
de prostată ; pelete cu anticoncepţionale etc.

Particularităţi ale absorbţiei în funcţie de calea de administrare

2.1.Calea enterală este reprezentată de calea orală, sublinguală,

intrarectală
Avantajele căii orale sunt:
- ieftină (nu necesită personal special)
- uşoară pentru pacient şi preferată de acesta
 Dezavantaje:
- respectarea schemei terapiei depinde de pacient
- nu este posibilă la persoane aflate în comă, persoane cu afecţiuni psihice
în perioada de criză (acută), persoane în vârstă cu ATS; este dificilă la copii
mici.
Absorbţia medicamentelor la nivel digestiv se realizează la nivelul
mucoasei duodeno-jejunale.
La nivel gastric se absorb barbituricele, salicilaţii, alcoolul etilic.
Factorii care influenţează absorbţia la nivelul mucoasei digestive sunt:
- integritatea morfo-funcţională, a tubului digestiv;
- gradul de umplere a tubului digestiv (medicamente administrate înainte
de masă, între mese, în timpul mesei, după masă)
- asocieri medicamentoase:
Ex.
- colestiramina scade/inhibă absorbţia unor medicamente cum ar fi:
digitalice, thiazide, anticoagulante orale, salicilaţi, fenilbutazona –
aceste medicamente se admministrează la 3 ore după ingestia
colestiraminei sau cu 1h şi 30’ înainte de administrarea acesteia.
- tetraciclina nu se administrează odată cu antiacidele care conţin Al 3*,
Mg2*, Ca2* sau cu preparatele de Fe2* sau Fe3*, deoarece formează cu aceşti ioni
complexe inactive, care nu se absorb şi se elimină ca atare pe cale intestinală.
- efecţiuni gastro-intestinale
Administrarea sublinguală se face pentru efecte locale (trochiştii
gargarismele) şi pentru efecte sistemice. Absorbţia medicamentelor la nivelul
mucoasei bucale evită baraj portal, efectul se instalează rapid (ex. nitroglicerina
administrată pentru profilaxia crizei de angină pectorală).
Administrarea intrarectală evită în proporţie de 50% barajul portal.

2.2. Calea parenterală

2.2.1. Injectabilă
a) Intramusculară – depinde de gradul de vascularizare a zonei
b) Subcutanată – aceleaşi caractere ca administrarea intramusculară. Uneori
absorbţia este mai rapidă decât în adm. i.m.
c) Intradermică
d) Intravenoasă se face în caz de:
- terapie de substituţie (dextranii administraţi în hipovolemii)
- nutritiţie parenterală
- urgenţe
- administrarea de volume mari sau doze mari de medicamente
 Dezavantaje:
- tromboembolii
- creşteri bruşte de TA
- tromboflebite şi necroze paravenoase
e) Intraarterial, intraarticular, intraperitoneal, intrapleural, intratumoral
2.2.2. Pelete s.c. – se eliberează lent substanţa activă
2.2.3. Calea respiratorie - aerosoli, instilaţii nazale, inhalaţii, anestezice
generale lichide volatile sau gaze

3.Calea externă
3.1 cutanată - unguente, creme
3.2. mucoasă - pentru efecte locale (unguente, creme, trochişti) şi pentru
efecte sistemice (prizarea hormonilort nonapeptidici hipofizari, vasopresina şi
oxitocina)

2. Transportul plasmatic
În plasmă medicamentele sunt transportate libere sau legate de proteinele
plasmatice, sub formă de fracţii libere şi fracţii legate de proeteinele
plasmatice. Medicametele se leagă de proteine în proporţii variate:
- fenobarbital - 1%
- carbenicilină - 50%
- diazepam - 98%
- fenilbutazonă - 99%
Medicamente acide se leagă de albuminele plasmatice iar medicamentele
bazice se leagă de 1 – glicoproteine acide
Ex. – chinidina  albumine, lipoproteine, 1 – glicoproteine
acide
- propranolol, clorpromazina, imipramina glicoproteine
acide
Modificări ale plasmei în contextul unor afecţiuni inflamatorii, de ex.
modif. Raportul fracţii med. libere/fracţii med. legate (conc. Fracţiilor libere
propranololului creşte de 3-4 ori în cursul proceselor inflamatorii).
Există proteine specifice de legare a unor compuşi endogeni şi a
xenobioticelor similare - transcotina pentru glucocorticosterizi.
Între concentraţia plasmatică a unor medicamente şi concentraţia l.c.r.
există rapoarte diferite (ex. pentru Fenobarbital rap: concentraţia l.c.r./conc.
plasmă = 0,43 pentru Fenitoin, rap.: conc. l.c.r/conc. plasmă = 0,1etc.).
Echilibru între concentraţia l.c.r. şi concentraţia plasmatică se realizează
într-un interval de timp diferit (de ex. 1 min. pentru tiobarbituricele utilizate
ca anestezice generale cu administrare i.v.).
 Fracţiile unui medicament pot deplasa de pe proteinele plasmatice de
legare, fracţiile altor medicamente în funcţie de greutatea moleculară şi afinitatea
pentru situsul de legare.
Ex.
- Fenilbutazona (antiinflamator nesteroidian) poate deplasa
Warfarina (anticoagulant oral) de pe proteinele de legare
crescând concentraţia plasmatică a fracţiei libere a warfarinei 
accidente hemoragice;
- Salicilaţii şi Indometacinul pot deplasa de pe proteinele de
legare glucocorticosteroizii
- Pe de o parte, Tetraciclina, creşte gradul de legare al
clorpromazinei pe proteinele plasmatice.
Între fracţiile libere şi fracţiile legate ale unui medicament există un
raport constant, dinamic. Pe măsură ce fracţiile libere ajung la locul de acţiune
(“se consumă”), fracţiile de pe proteine se desprinde de pe situsul de legare,
restabilind concentraţiile fracţiilor libere. Astfel, proteinele plasmatice reprezintă
un biodepozit dinamic pentru fracţiile medicamentelor.
Fracţiile libere ajung mai repede la locul acţiunii, au acţiune foarte
intensă, rapidă şi de de scurtă durată, se elimină preponderent prin filtrare
glomerulară.
Fracţiile legate de proteinele plasmei ajung tardiv la locul de acţiune
(perioadă de latenţă mai mare), au acţiune lentă, de lungă durată şi de intensitate
mică, se elimină mai lent prin mecanisme tubulare renale.

3. Metabolizarea medicamentelor
Se realizează prin aceleaşi reacţii biochimice ca şi substanţele endogene.
Medicamentele se pot elimina:
a) Complet metabolizate - sub formă de metaboliţi (inactivi  activi)
b) Parţial metaboliţate + parţial nemetabolizate
c) Nemetabolizate (nu există căi performante de biotransformare)

 Fazele metabolizării
a) Faza I. Substanţele puternic liposolubile devin polare; ele ajung
repede la enzimele metabolizante, deoarece lipofilia lor le asigură
traversarea rapidă a membranei celulare.
Prin metabolizare se pot obţine :
- metaboliţi activi (în cazul promedicamentelor, care numai prin
metabolizare devin active farmacodinamic)
- metaboliţi inactivi, care se pot elimina sub ac. formă din
organism.
Faza I. a metabolizări medicamentelor cuprinde următoarele tipuri de reacţii
chimice:

Reacţii de oxidare Microzomiale hepatice

Oxidare aromatică
Nemicrozomiale Fenobarbital –p-hidroxifenobital

Oxidare alifatică
Întâlnită în reacţia de Fenobarbital –alcool-pentobarbital
alcool – oxidare a toxicelor
industriale (aldehide)
N - dealcachilare

N - oxidare

Sulfoxidare

O. - dealchidare

Azoreducere
Prontosil sulfanil-amidă
(promedicament) farmacoactivă

Reacţii de reducere

Nitroreducere
Cloramfenicol  Arilamină

Reacţii de hidroliză Procaina PABA +Dietilamino-alcool

 b) Faza a II- a a metabolizări constă în legarea metaboliţilor din I
fază cu substrate endogene formare de complexe puternic polare,
care se elimină uşor. Faza a II-a cuprinde rază de conjugare
(glicurono – sulfoconjugare, metilare, acetilare, conjugare cu
glicină), rezultând metaboliţii inactivi.
Există căi specifice de metabolizare (de ex, pentru Ach, catecolamine, GCS).
Există substanţe , care , asociate altor substanţe, le grăbesc metabolizarea
prin  sintezei şi activarea enzimelor metabolizatoare hepatice = substanţe
inductoare enzimatice ale metabolizării hepatice a medicamentelor:
Fenobarbital, Primidon, Spironolactonă, Rifampicină, Fenitoin, Carbamazepină,
h. metabolizanţi.
Există substanţe care, asociate altor substanţe, lescade / inhibă
metabolizarea hepatică, prin inhibarea sintezei / activării enzimelor
metabolizatoare = substanţe inhibitoare enzimatice ale metabolizării hepatice a
medicamentelor: allopurinol, cimetidina, ketoconazol, fenilbutazona,
disulfiram, sulfonamidele, metronidazol, cloramfenicol, hin, propoxifen.
Prin inducerea / inhibarea metabolizării se pot crea una din următoarele
două situaţii:
 Formarea rapidă a metaboliţilor inactivi/inhibarea formării metaboliţilor
activi – efect scăzut sau absent la doze terapeutice obişnuite
 Formarea lentă sau inhibarea formării metaboliţilor inactivi/accelerarea
formării metaboliţilor activi – efect toxic la doze terapeutice obişnuite.

Tipuri de inducere a metabolizării:

1. Tip fenobarbital – cu creşterea citocromului P450 şi a NADPH2 –
citocrom C reductazei
2. Tip Spironolactonă – cu creşterea nivelului de NADPH2-citocrom
C reductază
3. Tip 3- metilcolantren – modificări ale citocromului P450

Factori care influenţează metabolizarea medicamentelor

 Genetic – idiosincraziile
 Specia – fenilbutazona este metabolizată de 12 ori mai repede
la şobolani decât la om
 Vârsta
 Sexul – benzodiazepinele sunt metabolizate mai rapid şi mai
puternic de către sexul masculin
 Asocieri medicamentoase – inducţie/inhibiţie enzimatică
  Transportul plasmatic sub formă de fracţii libere/fracţii legate
de proteine plasmatice
 Afecţiuni hepatice, vasculare, respiratorii, endocrine.
Unele medicamente administrate pe cale orală se absorb la nivel intestinal,
ajun în ficat, unde sunt supuse unei prime metabolizări parţiale de inactivate,
respectiv activare. Restul din doza administrată, nemetabolizată sau sub formă de
metaboliţi activi sunt reabsorbiţi intestinali, ajung în sânge şi apoi la locul de
acţiune, iar substanţele inactive se elimină pe cale intestinală alături de
metaboliţii inactivi eliminaţi biliari, la prima trecere prin ficat. Se spune că
aceste substanţe execută un circuit enterohepetic. Dacă la prima trecere prin
ficat, cantitatea inactivată prin metabolizată este semnificativă, se spune că
medicamentul respectiv este supus puternic efectul primului pasaj (prima trecere
prin ficat). De obicei, dependent de doză, aceste medicamente pot realiza
concentraţii biliare eficiente terapeutic (ampicilină, amoxicilină).
Efectul primului pasaj se poate evita prin administrare sublinguală,
intrarectală, intravenoasă.

4. Eliminarea medicamentelor
Renală - la nivel renal medicamentele se pot elimina prin filtrare
glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară.
Există competiţie pentru mecanismele tubulare de eliminare: Probenecid
competiţionează eliminarea Penicilinei G.
Hepatică – prin efectul primului pasaj.
Intestinală – prin materii fecale
Respiratorie – pentru anestezice generale lichide volatile şi gaze
inhalatorii
Lacrimi, lapte, salivă, unghii, păr
Substanţele farmacologic active pot realiza concentraţii active în diferite
ţesuturi sau lichide biologice:
- substanţe hidrosolubile se concentrează la locul de metabolizare,
predominent la nivel hepativ
- substanţele hidrosolubile se concentrează la locul de eliminare,
predominent la nivelul rinichiului
- în SNC se concentrează rapid substanţe puternic liposolubile:
hexobarbital, tiopental
- în ţesutul gras se concentrează substanţe lipofile: tipental
- vitamina B12 se concentrează în ficat
- în oase se concentrează metalele grele, tetraciclina, lincosaminele
- în bilă se concentrează aminopenicilinele, rifampicin, macrolidele,
chinolonele, glicozizi digitalici, morfina
 - în secreţiile bronşice se concentrează ampicilina, cefalotin, gentamicin
- în lapte se concentrează Penicilina G, alcool etilic, nicotina, opiaceele,
tetraciclinele.
- în unghii se concentrează ketoconazol, griseofulvină,
- în lacirmi se concentrează minociclina
- în prostată şi lichidul seminal se concentrează kinolonele, spectinomicina
Cumularea este un fenomen care constă în concentrarea lentă în ţesuturi a
unor substanţe, după administrare ritmică regulată, concomitent cu realizarea
unei anumite concentraţii plasmatice.
Acest fenomen se produce ori de câte ori administrarea depăşeşte, pe
unitatea de timp ritmul eliminării. Astfel, la administrarea unor doze terapeutice,
la fracţiile libere din plasmă se adaugă fracţii eliberate din ţesuturi, ceea ce poate
duce la intoxicaţii acute la doze cunoscute ca fiind terapeutice (digitalice).

Principalii parametri farmacocinetici

1. Biodisponibilitatea medicamentelor reprezintă relaţia între cantitatea
de medicament administrată, cantitatea de medicament care ajunge la locul de
acţiune (în biofază) / în sânge şi efectul obţinut.
Biodisponibilitatea măsoară proporţia de medicament disponibil pentru
acţiune şi se apreciază prin:
 procentul (%) din cantitatea de medicament administrată
oral care ajunge în sânge.

Bd% = Cpo/Cpiv x 100

Cpo – concentraţia plasmatică după administrarea orală

Cpiv – concentraţia plasmatică după administrarea intravenoasă

 aria de sub curbă – concentraţia plasmatică în funcţie de

timp:

Bd% = ASCo/ASCiv x 100

Valori mici ale biodisponibilităţii pot arăta o absorbţie incompletă şi
depinde de:
- Proprietăţile fizico-chimice intrinseci ale moleculei
 constanta de disociere a formelor medicamentoase
 forma şi mărimea cristalelor produsului activ
 viteza de dizolvare
 adsorbţia produsului activ la diferiţi adjuvanţi
 - forma farmaceutică
- tranzitul intestinal rapid
- modificări patologice ale mucoasei digestive
- inactivarea în tubul digestiv/prima trecere prin ficat
- izomerii rămaşi nedetectabili la examenul fizico-chimic
Două medicamente pot fi:
- biologic echivalente – doze egale realizează concentraţii snguine şi
tisulare egale
- echivalente fizico-chimic şi terapeutic echivalente – la doze egale
şi mod identi de administrare produc rezultate terapeutice egale.

Distribuţia medicamentului se apreciază prin volumul aparent de

distribuţie care reprezintă volumul total de lichid în care acel medicament este
dizolvat.

Vd (l/kg) = D/Co

D = doza administrată (iv)

Co = concentraţia plasmatică iniţială (mg/l)

Vd = 3 l - (~ plasma circulantă) distribuţia s-a făcut intravascular (ex.

Dextranii)
Vd = 12 l – distribuţie extracelulară (ex. Bromuri)
Vd = 41 l – distribuţie în întreaga cantitate de apă din organism (etanol)

Volumul real de distribuţie depinde de:

- legarea de proteinele plasmatice
- raport lipo / hidrosolubilitate
- gradul de irigare la locul administrării
- cumularea în ţesuturi
- concentrarea în ţesuturi şi lichide biologice
- ritmul de administrare (timp de înjumătăţire)
- biodisponibilitate
- eliminare
- metabolizare – inducţie / inhibare

Clearance-ul medicamentelor (parametru farmacocinetic primar)

reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp (l/h)
Cunoscând clearance-ul şi măsurând concentraţia plasmatică de echilibru se
poate calcula doza necesară menţinerii în continuare a concentraţiei constante,
respectiv a efectului terapeutic dorit.
D = Clp x Cp
D = doza
Clp = clearamce-ul plasmatic
Cp = concentraţia plasmatică

Cl total = Cl hepatic + Cl renal

Timpul de înjumătăţire (T1/2) este timpul necesar scăderii la jumătate a

concentraţiei de medicament în plasmă. Depinde de volumul de distribuţie şi de
procesele de epurare.
Cunoaşterea timpului de înjumătăţire permite:
- aprecierea timpului în care, în condiţiile administrării repetate,
se realizează o concentraţie constantă, în platou, prin cumularea
medicamentului (intervalul în doze)
- aprecierea timpului în care concentraţia plasmatică scade către
zero, atunci când se opreşte medicamehtul

Concentraţia plasmatică este corelată mai bine decât doza administrată

cu eficacitatea terapeutică şi relaţiile toxice.
Exprimă direct disponibilul de medicament pentru acţiune. Efectul
biologic depinde, în realitate, de concentraţia în ţesutul ţintă, la locul de acţiune.
Concentraţia plasmatică este o reflectare aproximativă şi relativă a acestuia.
Monitorizarea concentraţiei în plasmă poate fi necesară pentru
medicamentele cu indice terapeutic mic şi/sau cu variaţii mari de disponibilitate,
atunci când eficacitatea este greu de apreciat clinic, când bolnavul nu
cooperează, precum şi în condiţiile care favorizează acumularea (insuficienţă
hepatică, insuficienţă renală).
Ex digoxin, fenitoin