Notiuni de farmacocinetica

Lucrare practica 4

Farmacologia – interactiunea dintre medicament si organism

Farmacocinetica – actiunea organismului asupra medicamentului
Farmacodinamia – studiază sediul, mecanismele de acţiune şi efectele medicamentelor.
Farmacotoxicologia studiază reacţiile adverse ale medicamentelor, precum şi reacţiile organismului după
expunerea la acţiunea unor substanţe chimice (industriale, din mediu, etc.).
Farmacoterapia se ocupă cu studiul principiilor de terapie.
Medicamentul este un remediu care se foloseste in scop profilactic, terapeutic, diagnostic:
- nu creeaza functii noi,
- actioneaza asupra functiilor existente,
- trebuie sa produca efecte utile,dorite,
- reactiile adverse trebuie sa fie minime.

FARMACOCINETICA

Etape pe la care le parcurge un medicament in organism sunt:

- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- excretia

I. Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor este definită ca trecerea medicamentului de la locul administrării, în sânge.

Absorbţia este importantă pentru toate căile de administrare cu excepţia căii intravenoase. .

A. Medicamentele sunt administrate pe mai multe căi: orală, sublinguală, rectală, injectabilă, prin
inhalare, pe tegumente şi mucoase.

1. Calea de administrare internă (orală sau enterală)

Calea internă este folosită cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbţia
medicamentelor poate să înceapă la nivelul stomacului, însă locul principal de absorbţie este intestinul
(jejun+ileon). În mod obişnuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv sunt
transportate prin difuziune simplă şi difuziune facilitată. Din lumenul intestinal, medicamentele ajung în
sânge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar fracţiunea de medicament care nu este
metabolizată hepatic, ajunge în circulaţia generală, în forma primară. . De fapt, absorbţia medicamentului
de la nivel digestiv până în circulaţia generală trebuie să treacă de barierele enzimatice situate în lumenul
intestinal, peretele intestinal şi ficat. Aşadar, din doza de medicament administrată pe cale orală (per
os), doar o fracţiune ajunge în circulaţia generală, datorită inactivării enzimatice la nivel intestinal şi
metabolizării hepatice, la primul pasaj.

Factorii care influenţează absorbţia intestinală.

- structura şi proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active,

- dimensiunile moleculelor,
- liposolubilitatea,
- constanta de ionizare,
- forma farmaceutică,
1
- doză,
- motilitatea stomacului şi intestinului,
- starea circulaţiei splanhnice,
- stări patologice asociate,
- aportul concomitent de alimente, lichide şi alte medicamente

Disponibilitatea farmaceutică reprezintă cantitatea de substanţă

activă eliberată de o formă medicamentosă, care poate fi absorbită.
Biodisponibilitatea reprezintă cantitatea de medicament pe care o
preia organismul şi care ajunge în circulaţie în formă primară
(nemetabolizată), fiind o particularitate individuală.

2. Administrarea injectabilă (parenterală).

Medicamentele administrate pe cale injectabilă se absorb rapid şi în

general complet.

Administrarea parenterală
- intravenoasa, intramusculara, subcutanata
- şunteaza primul pasaj hepatic al medicamentului =>
intreaga doza de medicament ajunge in circulatia generala si este
disponibila pentru actiune (biodisponibilitatea = 100%)

Indicatii
• monitorizare atenta a dozelor
• urgenta
• lipsa compliantei pacientului

a. Administrarea intravenoasă.

= Calea intravenoasă reprezintă modalitatea cea mai rapidă de obţinere a efectelor medicamentelor.
= Injectarea se face cu seringa, sau prin perfuzie, efectul este rapid si nu se administreaza
preparate uleioase.
= Această cale se utilizează în urgenţele medico-chirurgicale, dar şi în alte condiţii clinice (anestezie
generală, alimentaţie parenterală, etc.). Medicamentele ajung direct în sânge (inima dreaptă, plămân,
circulaţie sistemică), dozarea putându-se face cu exactitate. Injectarea în bolus produce în mod brusc o
concentraţie crescută a medicamentului în sânge.
= Unul dintre dezavantajele administrării intravenoase în bolus îl reprezintă riscul reacţiilor adverse
şi toxice grave, datorită invaziei bruşte a medicamentelor. Perfuzia evită vârfurile de concentraţie
asigurând un nivel relativ constant al medicamentului în sânge.

b. Administrarea intramusculară şi subcutanată.

= Medicamentele administrate pe aceste căi se dizolvă în lichidul extracelular, apoi trec în circulaţie.
= Se pot injecta si preparate uleioase.
= Se pot injecta preparate retard care elibereaza treptat principiul activ.
= Contraindicata la :
- pacienti cu hemofilie
- pacienti cu tratament anticoagulant

2
 Capilarele sangvine preiau din lichidul extracelular
medicamentele cu molecule mici, iar limfaticele pe cele
cu molecule mari. Absorbţia medicamentelor după
injectarea pe aceste căi depinde de forma
medicamentoasă (soluţie apoasă, uleioasă, suspensie).
Absorbţia medicamentelor după injectare i.m. depinde
şi de circulaţia locală. De exemplu, scăderea irigaţiei
ţesuturilor cu sânge (în şoc) sau administrarea de
vasoconstrictoare determină reducerea absorbţiei
medicamentelor.

3. Administrarea sublinguală.

Medicamentele care se administrează pe această cale se

dizolvă în salivă şi se absorb de la nivelul mucoasei
sublinguale (bogat vascularizate). Astfel,
medicamentele trec direct în circulaţia sistemică,
evitând bioinactivarea metabolică la primul pasaj
hepatic. Efectul medicamentului după administrarea
sublinguală apare rapid (în câteva minute).

4.Administrarea rectală.

Calea rectală se utilizează fie pentru obţinerea efectelor sistemice, fie pentru tratarea unor afecţiuni locale.
Medicamentele care se absorb de la nivelul mucoasei rectale ajung
direct în circulaţia sangvină evitând pasajul hepatic. Această cale de
administrare se recomandă în cazul pacienţilor care prezintă
vărsături, la pacienţii care nu cooperează (de ex. pacienţi în comă)
ori în cazul utilizării unor medicamente iritante pentru mucoasa
gastrică.

5. Administrarea inhalatorie.

Medicamentele administrate pe această cale ajung la nivelul

arborelui traheo-bronşic. Efectele obţinute sunt generale sau locale,
rapide.

6. Administrarea pe tegumente şi mucoase.

Această cale se utilizează pentru tratarea unor afecţiuni locale şi

sistemice . Penetrarea transtegumentară a medicamentelor şi
absorbţia în sânge depinde de suprafaţa de aplicare a
medicamentelor, liposolubilitate, de patologia dermatologică
(leziuni, inflamaţii), precum şi de proceduri specifice (fricţiune,
pansament ocluziv). Medicamentele se pot aplica pe mucoasa
conjunctivală, orală, nazală, faringiană, rectală, uretrală, vaginală.
Absorbţia medicamentelor de la nivelul mucoaselor poate produce
reacţii nedorite şi reactii adverse.

Administrarea nazala:
-efecte locale
-efecte sistemice: cocaina( dependenta); calcitonina( in osteoporoza); desmopresina( in diabet insipid)

3
 7. Administrarea intraarterială.

Calea intraarterială de administrare a

medicamentelor este rezervată unor proceduri
diagnostice şi terapeutice în radiologie,
oncologie, hematologie.

8. Administrarea în cavităţi seroase

(intraperitoneală, intrapleurală).

Această cale de administrare se utilizează rar.

Înainte de injectarea medicamentelor se face
anestezie locală.

9. Administrarea intrarahidiană (intratecală).

Medicamentele administrate în spaţiul

subarahnoidian difuzează în lichidul
cefalorahidian. În acest mod se realizează
anestezia spinală (rahianestezia). Această cale
poate fi utilizată uneori şi pentru administrarea
medicamentelor din alte clase (de ex.
antibiotice, analgezice opioide).

10. Administrarea intradermică.

Această cale de administrare se utilizează rar; se poate utiliza în anumite cazuri, în scop diagnostic.
Ex. Testare IDR la tuberculina.

B. Mecanismele absorbtiei.
Membranele celulare sunt structuri bimolecular lipidice care separa
de regula medii apoase si care sunt traversate de o serie de pori aposi,
in general de dimensiuni mici.

Membranele
celulare pot
constitui uneori
bariere pentru
unele
medicamente.

4
Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe procese:
1. Difuziune pasivă
2. Transport activ
3. Endocitoză

1. Difuziunea pasiva

Difuziunea pasivă este procesul prin care un medicament străbate membranele celulare, în sensul gradientului de
concentraţie. Este probabil cel mai important mecanism prin care medicamentele traverseaza membranele
biologice. Difuziunea medicamentelor depinde de liposolubilitate si de ionizarea moleculei de medicament.
a)medicamentele liposolubile traverseaza usor membrana celulara prin difuziune.
b)medicamentele ionizate traverseaza mai greu,cele neionizate traverseaza mai usor.
Medicamentele acide care ajung intr-un mediu bazic,vor ioniza si vor traversa mai greu membranele. in sensul
gradientului de concentratie).

Exista trei mecanisme distincte de transport pasiv:

- difuzie simpla prin dizolvare in bistratul lipidic

- difuzie simpla prin canale ionice sau moleculare

- difuzie facilitata.

            Difuzia simpla a moleculelor prin dizolvare in bistratul lipidic se datoreaza permeabilitatii intinseci a
acestuia fata de anumite tipuri de molecule si ioni si consta in traversarea bistratului fara ajutorul proteinelor
membranare. Fluxul net de substanta care traverseaza membrana prin difuzie simpla are insa sensul gradientului de
potential electrochimic, deoarece moleculele care vor difuza dinspre mediul cu concentratie mai mare spre mediul
cu concentratie mai mica vor fi mai numeroase decat cele care traverseaza membrana in sens invers. Schimbul
gazos la nivelul alveolelor pulmonare este un exemplu de transport pasiv realizat prin difuzia simpla a moleculelor
de CO2 si O2 prin dizolvare in membrana.

            Difuzia simpla prin canale ionice sau moleculare permite un transport molecular extrem de rapid prin
membrana. Canalele ionice joaca de aceea un rol extrem de important in procesele de semnalizare celulara, in care
viteza de transmitere a informatiei este un element critic. Un canal membranar este o proteina integrala complexa
care formeaza o cale de trecere (un por) pentru anumite molecule sau ioni insolubili in matricea lipidica a
membranei.

Difuzia facilitata este procesul prin care medicamentele străbat

membranele, în sensul gradientului de concentraţie, cu ajutorul unui
transportor, fara consum de energie. Transportul este limitat in acest
caz. In numeroase celule, mecanismul principal prin care glucoza din
mediul extracelular intra in citoplasma este difuzia facilitata. Deoarece
exista un numar limitat de molecule care pot transporta glucoza prin
membrana plasmatica, influxul de glucoza nu poate depasi o anumita
limita nici chiar atunci cand concen- tratia extra-celulara de glucoza
este foarte mare.

2. Transportul activ

   In procesele de transport activ primar sunt implicate proteine

membranare integrale cu proprietati enzimatice, care transporta ioni
sau molecule impotriva gradientului lor de concentratie, de potential
electric sau de presiune osmotica. Astfel de proteine se numesc
pompe membranare. Traversarea membranelor se face cu ajutorul
unui transportor care preia medicamentul de pe o parte a membranei
şi îl cedează de partea cealaltă. Caracteristicile acestui tip de
transport sunt:
5
 - transportul se face cu consum energetic
- capacitatea de transport este limitată (procesul este saturabil)
Majoritatea pompelor functioneaza pe principiul utilizarii energiei moleculei de ATP pentru a transporta anumiti
ioni impotriva gradientului electrochimic intre cele doua fete ale membranei; molecula de ATP se leaga la molecula
pompei ionice si este hidrolizata la ADP, proces in care este eliberata o parte din energia chimica a ATP-ului.
Proteina pompei absoarbe partial energia furnizata prin hidroliza ATP si isi schimba conformatia. Prin aceasta
modificare conformationala, pompa efectueaza trecerea moleculei hidrofile de pe o parte pe alta a membranei.
Pompele care folosesc energia ATP se numesc pompe ATP-azice sau ATP-aze. Procesul de transport activ
primar este mecanismul principal prin care sunt mentinute diferentele de concentratii ionice intre diferitele
timente celulare, precum si intre citosol si mediul extracelular.

In procesele de transport activ secundar sunt implicati transportori complecsi, care cupleaza doi gradienti
electrochimici diferiti, astfel incat energia eliberata prin miscarea unor molecule de un anumit tip in sensul
gradientului lor electrochimic este folosita pentru a transporta molecule de alt tip impotriva gradientului lor
electrochimic. Astfel de transportori se numesc cotransportori, iar procesul se numeste cotransport sau transport
cuplat. Cotransportul este implicat de exemplu in transferul glucozei din intestin in sange prin celulele epiteliului
intestinal.

3. Endocitoza sau pinocitoza este o modalitate minoră de transport activ pentru medicamente. Substanţa activă
dizolvată este preluată de pe o parte a membranei sub forma unei vezicule şi apoi cedată de cealaltă parte a
membranei.

Factorii care influenteaza absorbtia

1. Factorii locali de la locul administrarii medicamentului

- suprafata de absorbtie
- fluxul sanguin
- alimentele
- tranzitul intestinal
- enzimele digestive

2. Propietatile fizico-chimice ale medicamentului

 liposolubilitatea – un medicament traverseaza membrana fosfolipidica numai daca este liposolubil
 gradul de ionizare – ionizare mica = absorbtie mai mare
 disponibilitate formei farmaceutice 
- medicamentele lichide se absorb mai usor decit cele solide
- pentru aceeasi forma farmaceutica absorbtia difera in functie de: excipienti, dimensiunile
particulelor, forma chimica, etc.

Interactiuni medicamentoase la nivelul absorbtiei

= Daca mai multe medicamente se administreaza concomitent ele pot interactiona si absorbtia poate
fi modificata prin:
- inactivarea medicamentelor
- formarea de complexe neresorbabile
- modificarea motilitatii gastrointestinale
- modificarea vascularizatiei locale 
= Incompatibilitatea este interactiunea in vitro a medicamentelor.

Exemple:
- Epinefrină + xilină: mărește durata efectului anestezic
- Colestiramina + diuretice tiazidice, digoxina, anticoagulante orale: inhibă absorbția
- Medicamentele antiacide cu aluminiu, calciu, magneziu: scad absorbția tetraciclina și digoxinei
- Cărbunele activat: în tratamentul intoxicațiilor acute

II. Distribuţia medicamentelor în organism

= Distribuţia medicamentelor constă în repartizarea acestora la nivelul ţesuturilor, celulelor, lichidelor

transcelulare.
6
 După administrare medicamentele se distribuie în organism în trei compartimente:
- intravascular
- extracelular
- intracelular.

Distributia medicamentelor in organism cuprinde:

A. Transportul medicamentelor in singe

B. Trecerea medicamentelor din singe in tesuturi si organe

A. Transportul in singe
- sunt doua forme de transport: forma libera si forma legata
 forma legata se leaga de obicei cu albumine care greutate moleculara mare (>60000
daltoni) si de aceea nu trece in tesuturi si reprezinta forma inactiva din punct de vedere
biologic.

 forma libera – forma nelegata de albumine sau forma dizolvata in sange poate trece in tesuturi si reprezinta
forma activa din punct de vedere biologic.
 exista un echilibru
- intre forma legata si cea libera - pe
masura ce forma libera trece in tesuturi,
forma legata de albumina este eliberata.
- intre concentratia plasmatica a
medicamentului si cea tisulara.

NB. Concentratia plasmatica nu este intotdeauna egala cu cea tisulara

B. Trecerea medicamentelor din singe in tesuturi si organe

1. Mecanismul distributiei - difuziune (rar prin alte mecanisme)

In compozitia membranei intra lipide;

 Substantele liposolubile patrund prin membrane; substantele insolubile in lipide, nu trec
membranele.
 Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrana depinde de gradul de ionizare;
Substantele ionizate au o foarte joasa solubilitate in lipide, astfel ca trecerea lor prin membrane
este neglijabila.
Patrunderea prin pori;
- Diametrul unui por este de aproximativ 4 Å va permite patrunderea moleculelor care nu depasesc 3 carboni
lungime. Numai molecule mici ca apa si alcoolul pot trece prin pori. Exista insa in organism, la nivelul tubilor
renali si ai glomerulilor, membrane a caror pori pot atinge aproximativ 40 Å in diametru. Prin astfel de pori pot
trece molecule mari, insolubile in lipide, unele droguri, dar nu si molecule de proteine (cea mai mica molecula de
albumina plasmatica are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci peste limita superioara de trecere prin acesti
porI). De aici se desprinde si concluzia ca daca medicamentul este legat de proteine el nu se mai poate elimina prin
rinichi.

2. Factorii care influenteaza distributia :

 Factorii tisulari care influenteaza distributia:

Vascularizatia
- creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, glandele endocrine – sunt organe intens vascularizate –
primesc aproximativ 70% din doza de medicament.\
- creşterea frecvenţei şi debitului cardiac determină implicit şi creşterea vitezei de distribuţie a
medicamentelor.

Structura capilarelor
Ficatul - sinusoidele hepatice au fenestratii mari care permit trecerea plasmei si chiar a proteinelor.
7
 Rrinichiul - prezenta porilor mari la nivelul capilarelor favorizeaza distributia.
Creierul
- bariera hematoencefalica (celule endoteliale putin permeabile cu jonctiuni strinse, membrana
bazala, astrocite) scade distributia.
- se distribuie mai usor medicamentele liposolubile (anestezicele volatile) si mai greu
medicamente hidrosolubile polare (penicilina). 

Structura ţesuturilor.
- Ţesuturile, datorită particularităţilor morfo-funcţionale pot facilita acumularea unor medicamente
şi pot influenţa acţiunea şi efectele acestora.

 Factorii dependenti de medicament care influenteaza distributia

 concentratia medicamentului in plasma – cresterea concentratiei creste distributia

 liposolubilitatea – medicamentele liposolubile se dizolva in mebrana fosfolipidica si trec usor prin
difuziune
 gradul de ionizare – medicamentele polare se distribuie greu - ele trec numai la nivelul jonctiunilor
dintre celule

Interactiuni medicamentoase la nivelul distributiei

Cauze
= folosirea aceluiasi transportor plasmatic – albumina
Consecinte
=> medicamentele intra in competitie pentru situsurile de legare ale albuminei
Exemplu
- aspirina deplaseaza de pe albumina sulfamidele antidiabetice si creste forma lor libera care este
activa => risc hipoglicemii

III. Metabolizarea medicamentelor (Biotransformarea)

= Biotransformarea (metabolizarea) însumează procesele prin care se modifică proprietăţile fizico-chimice şi

farmacodinamice ale medicamentelor, în organism. În urma proceselor de biotransformare medicamentele pot fi:
bioinactivate, bioactivate şi biotoxificate. Biotransformarea medicamentelor este catalizată de enzime microzomiale
(preponderent în ficat - citocromul P450, şi în cantităţi mai mici în rinichi, corticosuprarenale, mucoasă intestinală)
şi enzime nemicrozomiale (enzime libere, solubile, care se găsesc în ficat, plasmă şi mai puţin în alte ţesuturi).
= Printr-o succesiune de reactii, sub influenta mai multor sisteme enzimatice (citocromul P450) medica-mentele isi
schimba:
- structura
- gradul de ionizare
- liposolubilitatea
=> favorizarea eliminarii
(compusi hidrosolubili)
=> forme inactive farmacologic

Fazele biotransformării medicamentelor.

Metabolizarea medicamentelor în organism se face în două faze: faza 1 şi faza 2.
Faza 1 Catabolica = medicamentele sunt supuse unor reacţii chimice: oxidare, reducere, hidroliză.

8
 Faza 2 Anabolica = de sinteza, in această fază medicamentele sunt supuse reacţiilor de
glucuronoconjugare, sulfoconjugare, metilare.
Prin biotransformare, organismul tinde sa elimine medicamentele straine (xenobiotice).

Consecintele metabolizarii
 Trecerea intro forma inactiva farmacologic - majoritatea medicamentelor
 Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activa (prednison in prednisolon, fenacetina in
paracetamol)
 Trecerea din forma mai putin activa in forma mai activa farmacologic (codeina trece in morfina)
 Trecerea dintro forma netoxica intro forma toxica (paraotionul trece in paraoxon)

Factorii care influenţează biotransformarea medicamentelor.

- specia,
- structura genetică – profilul enzimatic individual este determinat genetic,
- vârsta
- ritmul circadian.
- medicamentele – pot determina inducţia sau inhibiţia enzimelor metabolizante
- calea de administrare .
- stari patologice – afecţiunile patologice ale ficatului pot reduce capacitatea de metabolizare a
medicamentelor.

Interactiuni medicamentoase la nivelul metabolizarii

 Inhibitia enzimatica
Cauza = competitia dintre medicamente pentru situsurile de legare ale sistemelor enzimatice
Medicamentele care se leaga = inhibitori enzimatici
Medicamentele care nu se leaga => nu sunt metabolizate => consecinte toxice

Exemple
Cimetidina, omeprazolul, claritromicina, ketoconazolul, se leaga de Citocromul P450 si
impiedica oxidarea altor medicamente:
- teofilina, alprazolam, sildenafil citrat
- amlodipina, simvastatina

 Inducţia enzimatică apare după administrarea repetată a unor medicamente sau substanţe
(fenobarbital, rifampicina, etanol, etc.) şi are ca rezultat creşterea sintezei şi activităţii enzimelor
microzomiale. Medicamentele administrate după inducţia enzimatică vor fi metabolizate mai rapid.

Exemple
- fenobarbitalul
- carbamazepina
- fenitoina
- clorpromazina
- rifampicina
- griseofulvina

Fenomenul de prim pasaj hepatic

Inactivarea medicamentelor in proportie foarte mare la trecerea prin ficat
=> administrare pe alte cai
Exemplu: nitroglicerina

IV. Eliminarea medicamentelor

9
Excreţia medicamentelor.
Excreţia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este îndepărtat din organism. Căile de
excreţie ale medicamentelor sunt: renală, biliară, salivară, lacrimală, sudorală, pulmonară, prin piele şi fanere, prin
lapte.
A. Excreţia (eliminarea) renală este cea mai importantă cale de eliminare a medicamentelor. Procesele care
contribuie la excreţia renală a xenobioticelor sunt:
- filtrarea glomerulară,
- secreţia tubulară activă,
- reabsorbţia tubulară.

1) Filtrarea glomerulară - filtreaza medicamentele care nu sunt legate de proteine si depinde de:
- de vascularizatie
- de debitul cardiac
- de starea rinichiului

Medicamentele hidrosolubile şi polare ajunse în urina primară,nu se pot reasorbi.

Medicamentele liposolubile şi nepolare pot fi reabsorbite.
2) Reabsorbtia tubulara,este procesul pasiv de difuziune prin care un medicament trece din urina primara
inapoi in interstitiu , consecinta fiind scaderea eliminarii medicamentelor;
- se rebsorb medicamente liposolubile
- se elimina medicamentele hidrosolubile
- influentata de pH urinar; are un rol important in excretia medicamentelor
ionizabile.Ex.medicamentele bazice care ajung in urina primara acida,ionizeaza si sunt
eliminate; medicamentele bazice ajunse in urina bazica, se reabsorb si scade eliminarea.
Starea de functionare a rinichiului influenteaza eliminarea si poate fi apreciata prin clearence-ului creatininic.
3) Secretia tubulara este procesul prin care medicamentele sunt eliminate cu ajutorul unui transportor la
nivelul tubului contort proximal.

Interactiuni medicamentoase la nivelul excretiei urinare

- modificarea pH-ului urinei modifica procesul de reabsorbtie
- un pH alcalin (prin administrarea de bicarbonat de sodiu) favorizeaza eliminarea medicamentelor
acide (fenobarbital, aspirina)
- un pH acid (prin administrarea de acid citric determina cresterea excretiei medicamentelor bazice
(imipramina, amfetamina, chinidina)
- probenecidul prin blocarea sistemului transportor necesar secretiei de penicilina determina scaderea
10
 excretiei acesteia

B) Excreţia (eliminarea) biliară a medicamentelor se face prin intermediul unor sisteme transportoare
active.Scaderea fluxului biliar,determina scaderea eliminarii biliare.Circuitul enterohepatic,asigura mentinerea in
organism a unui medicament,prelungindu-i efectul.
C) Excreţia pulmonară – alcool etilic
D) Excreţia salivară a medicamentelor se face prin difuziune. Excreţia salivară a medicamentelor este puţin
importantă, din punct de vedere cantitativ. Poate fi importanta pentru unele reactii adverse bucale,sau pentru
dozarea plasmatica a unui medicament.
E) Excreţia prin lapte a medicamentelor şi toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele şi toxicele eliminate
prin lapte pot produce reacţii adverse şi toxice la sugar. Ex. cloranfenicolul
F) Excreţia prin piele şi fanere (unghii, păr ) prezintă importanţă practică în cazul tratării unor micoze cutanate,
dozare toxicologică postmortem. Ex.griseofulvina, arsenicul.
G) Excreţia prin lacrimi şi transpiraţie a medicamentelor este redusă cantitativ. Ex. sinerdolul care se
administreaza in TBC, stafilococii,coloreaza in portocaliu,rosu lacrimile.
H) Excretia prin fecale,se face pentru medicamentele care se administreaza pe cale orala pentru fractiunea care nu
se absoarbe.

V. Parametrii farmacocinetici

Mişcarea si dispoziţia medicamentului in organism poate fi cuantificata folosind:

1. Concentratia plasmatica este un parametru global,fiind o rezultanta a tuturor etapelor circulaţiei in

organism. Concentratia plasmatica pe care medicamentele o realizează in plasma, oglindeşte
mai mult sau mai puţin riguros, concentratia la locul de acţiune. Ea este corelata cu efectul
farmacologic sau toxic, mai bine decât cu doza administrata.
= Se descrie:
- zona terapeutica la nivelul plasmatic
- zona toxica
- concentraţiile letale.
= Cu concentratia plasmatica se lucrează doar in studiile ştiinţifice. In afara studiilor
ştiinţifice se măsoară aceasta concentraţie plasmatica doar in cazurile in care produsele
farmaceutice au pragul toxic apropiat de pargul terapeutic.

2. Biodisponibilitatea reprezintă procentul din medicamentul administrat care ajunge in singe si este disponibil
pentru efectele farmacologice. Biodisponibilitatea se măsoară prin studiul farmacocinetic al medicamentelor noi,
pentru a aprecia posibilitatea administrării orale, ca raportul dintre doza orala si doza parenterala(injectabila).
= Valorile mici ale biodisponibilitatii orale pot arata absorbţia incompleta sau
inactivare la prima trecere prin ficat.
= In condiţiile practicii terapeutice, biodisponibilitatea poate fi redusa in cazul unor
preparate farmaceutice necorespunzătoare sau când tranzitul intestinal este rapid sau
pentru anumite modificări ale mucoasei intestinale.
= Biodisponibilitatea măsoară proporţia dintre doza de medicament administrata si cea
care ajunge in sânge(respectiv cea care este disponibila pentru acţiune).
= Ea se refera de regula la biodisponibilitatea după administrarea orala.

Bd = Cp oral/ Cp iv x 100
Bd iv =100%

3. Volumul aparent de distribuţie – masoara distribuţia in organism a medicamentului. Volumul

aparent de distribuţie măsoară volumul lichidian total in care s-a răspândit medicamentul.
= Se descriu câteva modele de distribuţie:
 Distribuţia intr-un volum de ~3 litri, înseamnă o distribuţie exclusiv in
compartimentul intravascular. Aşa se comporta medicamentul cu moleculele

11
 foarte mari care trec foarte greu prin porii capilari; de ex. dextranii sau heparina
 Distribuţia intr-un volum de ~14 litri, corespunde compartimentelor
lichidiene intravascular si extracelular. Aşa se comporta medicamentele polare
care nu trec prin membrana celulara; de ex. medicamentele curarizante (se
folosesc in chirurgie) sau antibiotice aminiglicozidice (kanamicina,
gentamicina, streptomicina, metilmicina).
 Distribuţia dintr-un volum de ~42 litri, arata pătrunderea in toate
compartimentele lichidiene (lichidul vascular, lichidul extracelular, lichidul
intracelular). Aşa se comporta medicamentele bine solubile in grăsimi, de ex.
fenobarbitalul si diazepamul.
 Valorile de distribuţie pot fi interferate de acumularea de diferite medicamente in
diferite ţesuturi (muşchi, ţesut adipos).Se pot interfera valori mai mari decât cele
care corespund lichidului total si avem termenul de „aparent”. Daca se obtin valori
mult mai mari decat volumul intregii ape din organism (de pilda in jur de 700 1 in
cazul digoxinei) se poate aprecia ca medicamentul realizeaza depozite in organism,
fara sa se poata preciza unde sunt situate acele depozite.
 Utilitate – calcularea dozei de administrat când se cunoaste concentratia plasmatica
care trebuie atinsa si Vd specific medicamentului

4. Clearence-ul - cantitatea de plasma, epurata total de un medicament in unitatea de timp

 Cunoaşterea clearence-ului este importanta pentru.ca permite aprecierea perioadei cat

medicamentul ramane in organism, respectiv durata efectului.
 Valoarea clearence-ului hepatic si renal arata contribuţia celor doua organe la epurare.
Avem: - clearence sistemic
- clearence plasmatic
- clearance hepatic si renal
 Clearence-ul renal mare al unui medicament(ex. gentamicina) semnifica ca acesta trebuie
folosit cu prudenta in doze mici sau chiar de evitat in prezenta insuficientei renale.

5. Timpul de injumatatire
- este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei de medicament in plasma. Acest parametru depinde la
început de distribuţia medicamentului, apoi predominant de epurarea sa.
-Cunoaşterea timpului de injumatatire este utila pentru stabilirea posologiei si a intervalului dintre doze.
-T1/2 este independent de doza.

VI. Cinetica medicamentelor in organism

1. Modele teoretice de repartizare a medicamentului în organism

= Pentru studiul variatiei in timp a concentratiei de medicament din plasma si alte lichide biologice s-au elaborat
modele teoretice de repartizare a medicamentului în organism..

Modelul monocompartimental se bazează pe următoarele ipoteze:

= Organismul formează un singur compartiment, incluzând sângele şi ţesuturile;în acest compartiment
distribuţia medicamentului se face uniform şi foarte repede; epurarea este singurul factor care
determină scăderea concentraţiei.
=concentratia plasmatica a medicamentului are o evolutie paralela cu intensitatea efectului farmacodinamic;

Modelul bicompartimental se bazează pe ipoteza că organismul este alcătuit din două compartimente:
= Un compartiment central în care pătrunde substanţa administrată pe cale injectabilă intravenos
şi din care se face difuzarea şi eliminarea;
= Un compartiment periferic în care substanţa difuzează venind dinspre compartimentul central;
Intre cele două compartimente se realizează în permanenţă schimburi de substanţă.Conform acestui
model, compartimentul central poate fi reprezentat de plasma din vasele sanguine sau de anumite
12
 ţesuturi în care pătrunderea medicamentului se realizează rapid.

Modelul bicompartimental
1) Intravenos in bolus - concentratia plasmatica:
-scade initial rapid (faza α) = eliminarea medicamentului (metabolizare si excreție) + trecerea lui din singe
in tesuturi
-scade apoi mai lent (faza β) = eliminarea medicamentului (metabolizare si excreție) + trecerea din tesuturi
în sînge (numai dupa ce concentratia plasmatica a devenit egala cu cea din tesuturi)
2) Oral - concentratia plasmatica:
-creste initial
-atinge Cmax
-scade - ritm mai lent decit in cazul administrarii iv

Modelele multicompartimentale complicate se folosesc destul de rar, pentru a evidenţia cinetica în anumite
ţesuturi. Ele se aplică pentru studiul farmacocinetic al unor substanţe cu indice terapeutic mic, care necesită scheme
terapeutice foarte riguroase, cum sunt medicamentele citotoxice, utilizate ca antineoplazice.

2. Cinetica medicamentelor administrate în doză unică şi în doze repetate. Scheme de dozare

 Cinetica medicamentelor administrate în doză unică

= Un medicament injectat intravenos în doză unică realizează instantaneu concentraţia maximă.

= Concentraţia plasmatică scade datorită contribuţiei a două procese:
- Distribuţia tisulară care determină scăderea rapidă a concentraţiei plasmatice;
- Epurarea, care determină o scădere mai lentă (după o cinetică de ordinul I) a concentraţiei
plasmatice.
= Prin reprezentarea semilogaritmică a scăderii concentraţiei plasmatice în funcţie de timp se obţin două drepte
(corespunzătoare unor relaţii exponenţiale negative), care corespund proceselor de difuzare şi respectiv de epurare.
Prin extrapolarea primei drepte, corespunzătoare fazei alfa, ce redă variaţia in timp a concentraţiei plasmatice ca
urmare a procesului de distribuţie tisulară, se poate deduce concentraţia plasmatică ipotetică (la timpul 0). Prin
raportarea dozei la această concentraţie se stabileşte valoarea volumului aparent de distribuţie. Cea de-a doua
dreaptă – faza β – corespunzătoare epurării, permite stabilirea timpului de înjumătăţire palsmatică, pornind de la
concentraţia de echilibru, realizată în urma distribuţiei tisulare.
= In cazul medicamentelor administrate pe altă cale decât cea intravenoasă, intervine procesul de absorbţie. Viteza
de absorbţie variază în funcţie de calea de administrare şi natura medicamentului.
= Timpul scurs până la realizarea concentraţiei eficace şi a concentraţiei maxime depinde de viteza de absorbţie:
- dacă absorbţia se face repede (comparativ cu eliminarea din plasmă), valoarea concentraţiei
maxime se apropie de cea obţinută prin injectare intravenoasă.
- cu cât absorbţia se face mai lent, cu atât valoarea concentraţiei maxime este mai mică decât cea
obţinută prin injectare intravenoasă; timpul de menţinere a concentraţiei eficace este însă
comparativ mai lung, deoarece cantitatea eliminată este parţial înlocuită cu cea absorbită.

Cinetica medicamentelor care se administrează repetat

= În cazul medicamentelor care se administrează repetat pot exista două situaţii limită:
a) când intervalul dintre doze este mare sau când epurarea se face repede, substanţa dispare în
întregime înainte de următoarea administrare;
b) când intervalul dintre două doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale,
substanţa se acumulează, respectiv creşte concentraţia plasmatică.Viteza de creştere a
concentraţiei plasmatice scade progresiv sau, altfel spus, creşterea concentraţiei plasmatice
este limitată, producându-se până ce se atinge o anumită valoare constantă, denumită
concentraţie de platou, care nu se mai modifică în timp. Această limitare a creşterii
concentraţiei plasmatice se datorează procesului de epurare, care se desfăşoară după o
cinetică de ordinul I, astfel încât cantitatea epurată creşte odată cu creşterea cantităţii totale
din organism. Când cantitatea de medicament epurată devine egală cu cea administrată în
unitatea de timp, se realizează o concentraţie de echilibru, corespunzătoare concentraţiei de
platou. Deci, în cazul acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până când se
stabilizează la o anumită valoare care nu se mai modifică un anumit interval de timp
13
 (platou).

 Se apreciaza ca timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai lung dedit T 1/2.
In mod evident concentratia in platou depinde de doza administrata, intervalul intre administrari si
proportia de epurare in intervalul de timp intre administrari considerat ca unitate de timp. In mod obisnuit insa, nu
se lucreaza cu proportia de epurare, ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel incat, concentratia in platou se
caIculeaza dupa formula:
Cpl= D/Cl x i
unde :
- Cp1 s-a notat concentratia in platou,
- D este doza administrata,
- i este intervalul intre administrari,
- CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

14