FARMACOCINETICA GENERAL (1)

Farmacocinetica studiaz dispoziia medicamentelor n organism: procesele fundamentale implicate n circulaia prin organism; etapele parcurse de la ptrunderea n organism pn la prsirea sa, respectiv absorbia, distribuia i epurarea medicamentelor; parametrii micrii i transformrii n organism; dinamica concentraiei n diferite compartimente, definitorie pentru micarea medicamentelor n organism. Cunoaterea profilului farmacocinetic permite selecionarea cii de administrare i stabilirea regimului optim de dozare, pentru tratamentul medicamentos raional. 1. Procesele de baz ale cineticii medicamentelor Circulaia medicamentelor n organism implic: - traversarea membranelor; - legarea de proteine; - biotransformarea prin metabolizare. Traversarea membranelor Diferitele compartimente prin care circul medicamentele sunt separate prin membrane, de aceea traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul ciclu farmacocinetic. Membranele celulare sunt formate dintr-un strat bimolecular fosfolipidic, n care sunt nglobate macromolecule proteice, delimitnd pori. Medicamente traverseaz cu uurin membranele prin difuziune, dac sunt liposolubile. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Medicamentele polare - acizi sau baze tari - nu sunt liposolubile i nu pot traversa membranele. n afara procesului de difuziune, anumite medicamente pot traversa unele membrane prin intervenia unor mecanisme transportoare specifice. Traversarea membranelor face posibil absorbia medicamentelor din intestin, ptrunderea n celule, trecerea n sistemul nervos central, reabsorbia din nefroni. Capilarele sunt mai permeabile dect membranele obinuite, datorit porilor de dimensiuni mari existeni ntre celulele endoteliale. Aa se explic trecerea n esuturi a unor molecule relativ mari, ca i filtrarea glomerular a acestora sau posibilitatea biotransformrii la nivelul ficatului. Legarea de proteinele plasmatice Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componena materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic este important legarea de proteinele plasmatice. Medicamentele se leag mai ales de albumin, mai puin de alte proteine plasmatice. Legarea se face n principal de grupri polare ale aminoacizilor componeni. Ea are obinuit caracter reversibil i dinamic, forma legat fiind n echilibru permanent cu cea liber. Fixarea de proteine plasmatice face ca medicamentele s capete caracter macromolecular i s nu poat trece n esuturi. Legarea de proteine poate fi o simpl modalitate de transport, poate determina reinerea n snge sau poate controla distribuia tisular (n funcie de afinitatea relativ). Procesul de fixare poate fi influenat de scderea concentraiei proteinelor plasmatice, ct i de intervenia competitiv a unor metabolii sau a altor medicamente pentru locurile de legare. Dintre substanele medicamentoase care se leag n proporie mare de proteinele
1

plasmatice sunt fenilbutazona, anticoagulantele cumarinice, digitoxina. Semnificaia clinic poate fi efectul ntrziat i prelungit, ca i posibilitatea unor interaciuni medicamentoase. Metabolizarea medicamentelor Metabolizarea medicamentelor - ndeosebi a celor liposolubile - se realizeaz mai ales n ficat. Sunt implicate enzime microzomale, dar pot interveni i enzime nemicrozomale. Metabolizarea decurge obinuit n dou etape: - o prim etap n care au loc procese de oxidare, reducere, hidroliz. Acest sistem intereseaz o gam larg de medicamente. - a doua etap const n procese de conjugare. n general, prin metabolizare moleculele devin polare, respectiv i pierd liposolubilitatea. Aceasta permite eliminarea prin urin, deoarece reabsorbia tubular nu se mai produce. 2. Cile de administrare i absorbia medicamentelor Un prim proces, care survine dup administrarea medicamentelor, const n trecerea acestora n mediul intern prin absorbie (cu excepia cii intravenoase, care presupune introducerea direct n snge). Absorbia implic trecerea prin membrane i prezint anumite particulariti n funcie de calea de administrare. Administrarea medicamentelor se poate face: - pe cale oral, per os sau intern, atunci cnd medicamentul se nghite; - parenteral sau injectabil, atunci cnd introducerea se face direct n mediul intern, folosind seringa i acul; - n aplicare local, topic sau extern, pe piele i diferite mucoase; aplicarea urmrete fie aciuni locale, fie aciuni sistemice (generale) dup absorbie. Administrarea orala Calea oral, cea mai larg folosit, prezint numeroase avantaje: - permite autoadministrarea, deci nu necesit personal calificat i sering; - este comod, ceea ce asigur compliana (cooperarea bolnavului); - riscul reaciilor adverse este relativ mic (n comparaie cu calea injectabil). Administrarea oral nu este posibil pentru anumite medicamente sau n anumite situaii clinice. Astfel, nu se pot administra oral medicamentele cu o biodisponibilitate prea mic pentru absorbie, cele inactivate n tubul digestiv, medicamentele care irit puternic mucoasa gastro-intestinal. Vrsturile, starea de com, lipsa de cooperare a unor bolnavi psihotici sunt alte impedimente pentru administrarea oral. Medicamentele nghiite se absorb mai ales n intestin, predominant n partea de nceput a intestinului, care este specializat pentru absorbie - prezint o suprafa mare datorit vilozitilor intestinale, o circulaie bogat, secreii care pot favoriza absorbia. Absorbia presupune trecerea prin membranele straturilor de celule din componena mucoasei i se conformeaz regulilor generale de trecere prin membran. Medicamentele nepolare liposolubile, ca i bun parte din medicamentele uzuale, acizi i baze slabe - care disociaz numai parial - se absorb complet sau convenabil. Medicamentele polare, care nu sunt liposolubile - de exemplu curarizantele i antibioticele aminoglicozidice - nu se absorb practic din intestin. Administrarea cu ap suficient (un pahar) favorizeaz absorbia, uurnd desfacerea formelor farmaceutice solide i dizolvarea substanelor active. De asemenea, micoreaz riscul reaciilor iritative. Alimentele ntrzie sau micoreaz absorbia. Administrarea imediat dup mese este
2

oportun pentru medicamentele iritante - de exemplu acidul acetilsalicilic sau antiinflamatoarele nesteroidiene folosite cronic. Sucurile digestive - acidul clorhidric, fermenii pancreatici - pot inactiva unele medicamente. Acidul clorhidric din stomac, de exemplu, inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz medicamentele cu structur peptidic sau proteic (de exemplu insulina, hormonii hipofizari), fermenii amilolitici inactiveaz medicamentele cu structur polizaharidic (de exemplu heparina). Tranzitul intestinal poate fi alt factor de interferen, relevant mai ales n cazul medicamentelor care se absorb limitat. Diareea cronic micoreaz semnificativ absorbia. Medicamentele care diminueaz tranzitul - de exemplu atropin - pot ntrzia absorbia datorit ntrzierii golirii stomacului, dar o pot crete datorit rmnerii prelungite n intestin. Fenomenul de prim pasaj hepatic poate micora semnificativ disponibilitatea dup administrarea oral. Lidocaina, de exemplu, se absoarbe complet din intestin (este bine solubil n lipide), dar este inactivat practic n totalitate la prima trecere prin ficat (unde ajunge dup absorbie); de aceea nu este eficace cnd se administreaz oral. Nitroglicerina, n doze mici (eficace n administrare perlingual), este ineficace cnd este nghiit, deoarece sufer fenomenul de prim pasaj hepatic; dozele mari sunt ns active, deoarece depesc capacitatea de metabolizare a ficatului. Forma farmaceutic, calitatea substanei active coninute au de asemenea importan pentru disponibilitatea de absorbie dup administrarea oral. Astfel, administrarea de comprimate sau alte forme farmaceutice solide, care necesit desfacerea n tubul digestiv i dezvoltarea substanei active, face ca absorbia s fie ntrziat i uneori diminuat, n comparaie cu soluiile sau alte forme farmaceutice lichide. Caracteristicile anumitor substane medicamentoase - de exemplu dimensiunile particulelor sau forma cristalin - pot influena absorbia. Anumite forme farmaceutice solide - preparate retard - elibereaz lent substana activ, prelungind absorbia; exemple sunt preparatele retard de teofilin sau izosorbid dinitrat, care se pot administra n dou prize sau o singur priz pe zi, ceea ce amelioreaz compliana. Drajeurile sau capsulele enterosolubile asigur eliberarea substanei active n intestin, evitnd contactul cu mucoasa sau sucul gastric. Administrarea bucal sau sublingual Medicamentele aplicate pe mucoasa bucal sub form de comprimate pentru supt, soluii, aerosoli bucali pot aciona local - de exemplu antisepticele folosite n stomatite i faringite. Uneori, aceast cale de administrare asigur efecte sistemice. Anumite medicamente bine solubile n grsimi - de exemplu nitroglicerina - se absorb, trec n circulaie i ajung la organele int, unde acioneaz. Administrarea bucal sau sublingual (aici mucoasa este foarte bine vascularizat), asigur o absorbie rapid, respectiv instalarea efectului n cteva minute. Evitarea fenomenului de prim pasaj hepatic, prin trecerea direct n circulaia sistemic, poate constitui un avantaj. Administrarea rectal Medicamentele sub form de supozitoare sau clisme pot aciona local de exemplu antibacterian, antiinflamator, anestezic, n caz de rectite, fisuri anale, crize hemoroidale. Uneori se pot dezvolta efecte sistemice dorite sau nedorite. Absorbia prin mucoasa rectal este lent, limitat i inegal (mai ales la aduli). Fenomenul de prim pasaj hepatic este ns parial evitat (deoarece unele vene hemoroidale nu dreneaz n circulaia portal). Calea rectal poate fi avantajoas n caz de vom sau intoleran gastric, cnd administrarea oral nu este posibil. Administrarea prin injectare
3

Injeciile se pot face subcutanat, intramuscular, intravenos, rareori intraarterial, n seroase, intrarahidian. Injectarea asigur ptrunderea n organism a ntregii cantiti administrate i un efect mai rapid dect n cazul folosirii cii orale. Este de ales n situaii de urgen i atunci cnd nu este posibil administrarea oral. Riscul de reacii adverse, uneori severe, este mare, mai ales pentru injecia intravenoas. Injecia intramuscular permite absorbia n 15 - 30 minute (uneori mai repede), cea subcutanat ceva mai lent - deoarece vascularizaia este mai bogat n muchi. Injeciile intramusculare sunt mai puin dureroase dect cele subcutanate, deoarece inervaia senzitiv este mai bogat sub piele; de aceea, soluiile iritante se injecteaz de preferin intramuscular profund. Preparatele prea iritante, soluiile hipotone sau hipertone, soluiile cu aciditate sau alcalinitate mare nu se pot injecta subcutanat sau intramuscular. Suspensiile sau soluiile uleioase injectate intramuscular constituie preparate de depozit, din care substana activ trece treptat n snge. Asemenea preparate ns nu trebuie introduse intravenos deoarece provoac embolii. Injectarea intravenoas reprezint cea mai rapid modalitate de ptrundere a medicamentelor n snge, fiind de ales n situaii de urgen. Doza poate fi controlat exact. La nevoie, perfuzia continu asigur un nivel eficace timp ndelungat. Aciunea iritant este mai bine suportat dect n cazul injectrii subcutanate sau intramusculare. Calea intravenoas este ns relativ riscant i poate fi cauz de reacii adverse grave. De aceea ea trebuie folosit cu mult discernmnt. n cazul unor medicamente cu risc mare - de exemplu adrenalina, aminofilina, digoxina -injectarea trebuie s se fac sub forma diluat, foarte lent, de preferin sub supraveghere medical. Administrarea prin inhalaie Inhalarea de vapori, gaze sau aerosoli urmrete efecte locale sau efecte sistemice. Spray-urile nazale vasoconstrictoare de exemplu pot provoca descongestionarea mucoasei i dezobstruarea nasului. Inhalarea de anestezice lichide foarte volatile sau gaze realizeaz anestezia general cu instalare repid deoarece suprafaa de absorbie alveolar este foarte mare iar vascularizaia este bogat. Inhalarea de aerosoli, coninnd substane bronhodilatatoare sau antiinflamatorii, este modalitatea curent de tratament al astmului bronic. Aplicarea local pe mucoase sau piele Medicamentele pot fi aplicate pe diferite mucoase pentru efecte locale -de exemplu vasoconstricie, anestezie local, antisepsie. Rareori se urmresc efecte sistemice - un exemplu const n aplicarea unor preparate de tip hormon antidiuretic pe mucoasa nazal la bolnavii cu diabet insipid. Exist posibilitatea unor reacii adverse severe n cazul absorbiei substanelor cu risc toxic foarte mare - de exemplu cocaina aplicat pe mucoasa faringian (n scop anestezic), mai ales cnd aceasta este inflamat. Administrarea sub form de unguente, soluii, suspensii, spray-uri urmrete obinuit efecte locale utile n diferite afeciuni dermatologice. Mai rar aplicarea realizeaz efecte sistemice util terapeutic - unguentele sau plasturii cu nitrai organici sunt uneori folosite la bolnavii cu angin pectoral. Cteodat pot apare efecte sistemice nedorite - de exemplu n cazul glucocorticoizilor aplicai n concentraii mari, repetat, pe suprafee ntinse de piele. Leziunile cutanate cresc riscul reaciilor adverse de ordin general. 3. Distribuia medicamentelor n organism Medicamentele absorbite, ajunse n snge, se pot distribui n lichidul extracelular,
4

apoi eventual n lichidul intracelular. Ele ajung la esutul int, unde acioneaz, dar i n alte esuturi. Unele medicamente se pot depozita: - tisular - de exemplu tiopentalul (un anestezic intravenos) n esutul adipos, datorit liposolubilitii mari sau tetraciclinele n oase, - la locurile de epurare - ndeosebi ficatul pentru cele care se metabolizeaz, rinichiul pentru cele care se elimin urinar sau plmnii pentru cele care trec n aerul expirat. Ptrunderea n creier este condiionat de traversarea barierei hematoencefalice. Anestezicele generale de exemplu trec cu uurin n sistemul nervos central, deoarece moleculele liposolubile traverseaz sistemul de membrane celulare, care formeaz aceast barier. Curarizantele sau alte substane polare nu ajung n creier, deoarece nu sunt liposolubile, deci nu au aciuni la nivelul sistemului nervos central. Trecerea de la mam la embrion sau ft este condiionat de traversarea prin bariera placentar, conform regulilor generale de traversare a membranelor. Factorii determinani pentru distribuia tisular sunt: - existena moleculelor libere (nelegate de proteinele plasmatice); - liposolubilitatea, care permite traversarea membranelor; - solubilitatea difereniat pentru anumite medii tisulare; - valoarea perfuziei cu snge a esuturilor. 4. Epurarea medicamentelor Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare i/sau prin excreie. 1. Epurarea prin biotransformare Metabolizarea provoac modificri ale moleculelor de medicamente care favorizeaz eliminarea i micoreaz sau anuleaz activitatea farmacologic. Aceasta se datorete, de regul, ncrcrii electrice a moleculelor, ceea ce le face neliposolubile, ngreunnd traversarea membranelor. Metabolizarea realizeaz, de cele mai multe ori, bioinactivarea sau biodetoxificarea medicamentelor. Mai rar, cnd prin metabolizare este micorat polaritatea sau apar grupri active, se produce bioactivarea sau biotoxificarea. Procesul de metabolizare prezint diferene mari ntre specii; de asemenea, poate prezenta diferene ntre indivizi, care pentru anumite medicamente sunt considerabile. Considernd importana ficatului pentru metabolizare, acest mod de epurare poate deveni deficitar la bolnavii cu insuficien hepatic. Aceasta oblig la pruden n dozare, chiar evitarea medicamentelor respective n caz de ciroz hepatic avansat. Activitatea enzimelor, care contribuie la metabolizarea medicamentelor, poate fi modificat n sens pozitiv sau negativ de ctre anumite medicamente. Astfel, o serie de substane provoac inducia enzimelor metabolizante, fiind generatoare de interaciuni semnificative clinic. Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice sunt fenobarbitalul i alte barbiturice, unele antiepileptice (fenitoina, carbamazepina), rifampicina, spironolactona. Administrarea de fenobarbital n timpul tratamentului cu anticoagulante cumarinice, de exemplu, crete metabolizarea acestora, micorndu-le eficacitatea; de asemenea, rifampicina crete probabilitatea sarcinii la femeile sub tratament contraceptiv, deoarece favorizeaz metabolizarea estrogenului din componena asociaiilor estroprogestative. Autoinducia enzimatic poate contribui la toleran. Anumite medicamente inhib enzimele metabolizante, micornd procesul de epurare a altor medicamente, crescnd riscul reaciilor toxice ale acestora. 2. Excreia medicamentelor
5

Excreia, n special prin rinichi, este o modalitate de epurare, valabil pentru multe medicamente. Ea intereseaz n general molecule purttoare de sarcini electrice depline sau pariale, care nu sunt liposolubile. Medicamentele, cu excepia celor macromoleculare (sau n form legat de proteinele plasmatice), filtreaz glomerular. Moleculele liposolubile se reabsorb tubular, rmnnd n organism, cele neliposolubile sunt reinute n urin i se elimin. Unele medicamente sunt eliminate prin secreie tubular, care implic mecanisme transportoare specifice. Medicamentele care sunt epurate total sau n mare parte prin excreie renal - de exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei, majoritatea curarizantelor, digoxina - trebuie administrate n doze mici sau evitate n insuficiena renal. Vrsta naintat care presupune un grad de insuficien renal funcional - oblig de asemenea la pruden n dozare. Eliminarea renal poate fi obiectul unor interaciuni semnificative clinic. Astfel, alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu crete proporia formei ionizate de salicilai n urin; aceasta micoreaz reabsorbia tubular, mrind eliminarea renal, fenomen util n intoxicaia acut cu acid acetilsalicilic.

Farmacologie, Ediia a V-a, Editura ALL Valentin Stroescu