UNIVERSITATEA “DUNAREA DE JOS “

GALATI
FACULTATEA DE MEDICINA ȘI
FARMACIE
SPECIALIZAREA FARMACIE

IMPORTANTA CRONOFARMACOLOGIEI
LA ADMINISTRAREA ANESTEZICELOR
LOCALE

Studenti Farmacie anul IV:

Miron Alina
Petrea Irina-Florentina

ANUL 2017
CUPRINS
 Introducere: Definirea cronofarmacologiei si a
bioritmului;
 Ritmuri circadiene pentru anestezicele locale

- Dependenta de timp a toxicitatii

- Dependenta de timp a efectului
- Posibile mecanisme implicate
 Concluzii

 Bibliografie
INTRODUCERE
 Cronofarmacologia e stiinta ce studiaza influenta
momentului administrarii unui medicament (ora, luna, an)
asupra efectelor, functie de structura temporala a
organismului caruia ii este administrat. De asemenea
studiaza si modificarile induse medicamentos ale
bioritmurilor.
 Bioritmul reprezinta variatiile periodice si predictibile ale
fenomenelor biologice .
 Acest ritm poate fi caracterizat de diferite perioade astfel:
diviziunea circadiana (de aproximativ 24 de ore),
ultradiana (un ciclu ce e mai scurt de o zi ) si infradiana
(un ciclu ce poate dura saptamani, luni sau sezoane).
 Bioritmurile circadiene fiziologice pot imprima variatii ale
farmacocineticii medicamentelor (absorbtie , distributie,
metabolism, excretie). Astfel, efectele medicamentelor pot fi
optimizate iar incidenta reactiilor adverse redusa prin
corelarea administrarii medicamentului cu ritmul
circadian impus de boala.
RITMURI CIRCADIENE PENTRU
ANESTEZICE LOCALE

 Precum si pentru alte medicamente, eficacitatea

si toxicitatea anestezicelor locale depind de
momentul administrarii.
DEPENDENTA DE TIMP A TOXICITATII
 Multe studii au aratat variatii dependente de
ritmul circadian in toxicitati acute cat si cronice.
Spre exemplu studiile au aratat ca
susceptibilitatea circadiana a soarecilor la
anestezice locale este crescuta in perioada de
noapte (fiind perioada activa la soareci) si mai
scazuta in perioada de zi (perioada de odihna
pentru soareci).
 O singura doza de lidocaina 65 mg/kg administrata
intraperitoneal la șoareci induce activitate convulsivanta,
cu un procentaj maxim de convulsii (83%) la ora 21:00.
 Cele mai mici concentratii de Bupivacaina și Mepivacaina
induce 50% din rata mortalitatii la rozatoare pe durata
noptii, la 22:00 și 19:00. Valorile LD50 de Mepivacaina
variaza cu o medie de 30% pe durata a 24 h (100mg/kg in
timpul zilei in comparatie cu 130 mg/kg noaptea).
 Latenta pentru convulsiile induse de Lidocaina a fost cea
mai scurta la inceputul noptii (128 ± 11 s la 23:00 h vs. 177
± 14 s la 10:00 h), in comparatie cu timpul mortalitatii
maxime.in plus, Flumazenil influenteaza toxicitatea indusa
de Lidocaina intr-un mod circadian dependent de timp
deoarece activitatea antagonista a Flumazenilului a fost
detectata in mod semnificativ pe durata zilei și nu a noptii.
DEPENDENTA DE TIMP A EFECTULUI

Medicament Parametri masurati Schimbarea principala

observata

Articaina Limita de sensibilitate Efect anestezic local maxim la

(Graficul curbei doza efect) n=55 ora 14:00 (aproximativ 37%)
pacienti
Benoxicaina Durata anestezicului local Efect anestezic local maxim la
(cutanat) n=35 pacienti ora 15:00 (aproximativ 50%)

Lidocaina Durata anestezicului local Efect anestezic local maxim la

(dentar, n=5 pacienti; cutanat, ora 15:00 (aproximativ 40% și
n=35 pacienti) 60%)
Mepivacaina Durata anestezicului local Efect anestezic local maxim la
(dentar) n=67 pacienti ora 15:00 (aproximativ 69%)

Ropivacaina Anestezie epidurala, femei in Durata analgezicului mai

travaliu, durata analgezicului ridicata la ora 13:00 și 19:00
(n=194 pacienti) (aproximativ 69%)
 Zilnic, in practica dentara, durata anesteziei cu mepivacaina sau
articaina, s-a dovedit a fi cea mai lunga la aproximativ ora 15:00 si
atat debutul durerii cat și disparitia amortelei, au urmat un ritm
circadian similar:

Fig. 3. Schimbari circadiene in efectul anesteziei locale cu Articaina cu ajutorul unui pulp
tester electronic (A). Efectul calculat ca aria de sub curba (ASC): unitati de sensibilitate la
durere · min. (B) Efectul asupra senzitivitatii durerii la un dinte frontal a patru pacienti
reprezentativi care au fost injectati la ora 08:00,11:00, 14:00 sau 17:00 h. Efectul este afișat ca
unitati relative ale pulptesterului. Din Lemmer și Wiemers104;
Tabelul 2. Schimbari cronofarmacocinetice la unele anestezice
locale la oameni

Anestezic Subiec Traseul și orele de Concluzii majore

local ti administrare
Bupivacaina Subiecti Rata constanta a Variatiile zilnice ale
in anesteziei epidurale prin concentratiilor
vârsta perfuzie timp de 36 de plasmatice
(n=13) ore;0,25 mg * kg-1 * h-1 bupivacainice in ciuda
unei constante perfuzii
rapide; clearence-ul
maxim la06:30 h
(aproximativ 60%
schimbare)
Lidocaina Subiecti 9:30, 12:30, 15:30, 18: Aria sub curba a
adulti 30 h; 0.65 mg/kg concentratiei
(n=24) administrare acuta plasmaticecea mai
intravenoasa mare la ora 15:30
(aproximativ30%
schimbare)
Lidocaina + Copii 07:30 h, 16:30 h; aplicare Cmax mai mare dupa
prilocaina (n=29) cutanata a EMLA administrare seara vs.
(EMLA) dimineata(Aproximativ
44% schimbare)
POSIBILE MECANISME IMPLICATE
 Schimbari circadiene in permeabilitatea
membranei si a accesului la canale
Studiile asupra patrunderii lidocainei in
eritrocitele soarecilor au aratat variatii
circadiene independente de variatiile circadiene
ale concentratiilor plasmatice totale de lidocaina.
Variatii circadiene a patrunderii in eritrocite a
fost demosntrata si pentru bupivacaina,
etidocaina si mepivacaina, cu un maxim in jurul
orei 4:00 pentru bupivacaina si 10:00 pentru
etidocaina si mepivacaina.
Cea mai mare amplitudine fiind observata la
bupivacaine (fiind cel mai lipofil compus).
 Metabolismul hepatic al medicamentelor e dependent
de activitatea enzimatica a ficatului cat si fluxul
sanguin hepatic. Metabolismul depinde in primul
rand de fluxul de sange hepatic in cazul anestezicelor
locale. Astfel variatiile circadiene ale fluxului
sanguin hepatic ar putea explica variatiile temporale
ale clearenceului anestezicelor locale.

 Un studiu al
clearenceului
hepatic pentru
verde de
indocianina la
oameni voluntari a
aratat variatii
zilnice a fulxului
sanguin hepatic, cu
valori crescute in
perioada diminetii.
CONCLUZII
 Cronofarmacologia are un impact mare asupra
studiului medicamentelor existand numeroase date
despre originea ritmurilor circadiene si influneta lor
asupra farmacodinamiei si farmacocineticii.
Cronobiologia influenteaza in mod evident
sensibilitatea farmacologica la anestezice
locale, iar variatiile dependente de timp in cazul
durerii sunt extrem de relevante pentru
managementul zilnic al durerii. Ignorarea
ritmurilor temporale a medicamentelor anestezice
sau a severitatii bolii poate avea impact negativ
asupra rezultatelor si ar trebui controlate daca exista
posibilitatea. Astfel, cercetari mai ample in domeniul
cronofarmacologiei sunt dorite.
BIBLIOGRAFIE
 Aurelia Nicoleta Cristea – Farmacie Clinica vol
II, Editura medicala Bucuresti 2017 paginile 166-
171
 Biofarmacie anul 4 – notite de curs

 http://journals.lww.com/rapm/Citation/2008/0900
1/Relation_of_Chronopharmacology_to_Better_Pa
in.333.aspx
 David C. Warltier, et all;February 2004
Chronobiology and Anesthesia Review Article
http://anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?
articleid=1943211
VA MULTUMIM!