Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CHIŞINĂU
2013
1
MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA
UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE NICOLAE
TESTEMIŢANU
CHIŞINĂU
2013
2
Aprobat de Consiliul metodic central al USMF “Nicolae Testemițanu”
3
PREFAŢĂ
Prin dezvoltarea rapidă a industriei chimice în a doua jumătate a sec. XIX au fost
create bazele materiale pentru utilizarea substanţelor cu toxicitate înaltă în scopuri
militare.
La 22 aprilie 1915, în timpul primului război mondial, s-a început epoca
substanţelor contemporane de distrugere în masă după utilizarea clorului gazos de către
armata Germaniei. În total în timpul războiului au fost utilizate aproximativ 130 mii tone
de substanţe cu toxicitate înaltă, de 40 de tipuri. Ca consecinţă 1,3 mln de oameni au fost
răniţi, din ei 100000 au decedat. Este important de a menţiona, că creând şi utilizând
arma chimică statele beligerante nu erau pregătite pentru acordarea ajutorului celor
afectaţi. Aceasta a servit drept motiv pentru formarea în timpul războiului a unei direcţii
noi în medicina militară – protecţia sanitaro-chimică creată pentru profilaxia şi acordarea
ajutorului medical celor afectaţi de substanţe toxice. La baza acestui domeniu au stat
chimiştii şi medicii: N.D.Zelinskii, G.V.Hlopin, N.P.Crafcov, V.I.Glincicov,
A.A.Lihaciov, I.F.Pojarisskii, M.D.Tuşinskii, N.I.Leposkii. În procesul studierii
proprietăţilor toxice ale toxicelor de luptă şi a mijloacelor de protecţie medicale, s-a
format o nouă direcţie a ştiinţei – Toxicologia militară. Un mare aport în formarea şi
dezvoltarea toxicologiei militare în Rusia au avut specialişti din diferite domenii. Aceştia
au fost şi organizatori ai ocrotirii sănătăţii (B.K.Leonardov, mai tîrziu B.S.Sintiurin), şi
clinişti, igienişti, morfopatologi, farmacologi şi veterinari.
În anii celui de al doilea război mondial arma chimică a fost utilizată limitat. Însă
în procesul creării noilor arme nu a încetat. În Germania şi mai târziu în alte ţari au fost
create noi toxice de luptă, fapt ce a stimulat cercetările toxico-militare la care s-au
alăturat centre de cercetare în acest domeniu. Un aport imens la soluţionarea problemelor
toxicologiei militare în a doua jumătate a sec. XX au adus medici de vază: I.V.Drugov,
S.N.Golicov, M.I.Mihelson, B.D.Ivanovskii, A.I. Cerkes şi mulţi alţii.
Drept rezultat ştiinţific al unei munci multianuale au servit nu numai crearea unor
substanţe medicamentoase de protecţie împotriva substanţelor cu toxicitate înaltă, dar şi
rezolvarea unor probleme fundamentale în biologie şi medicină. Aceasta este o ştiinţă
despre genotoxicitatea xenobioticelor; crearea imaginii despre mecanismele transmiterii
sinaptice a impulsului nervos; legile proceselor bioenergetice; dezvăluirea
metabolismului substanţelor alogene în organismul uman şi animal. Pe baza cercetărilor
efectuate s-a creat un sistem de organizare a protecţiei medicale a armatei de arma
chimică.
4
Odată cu dezvoltarea toxicologiei militare ca ştiinţă s-a dezvoltat şi desciplina de
studiu corespunzător. Iniţial acesta era un curs de instruire a personalului medical în
domeniul protecţiei sanitaro-chimice. Pe măsura acumulării datelor ştiinţifice cursul se
transforma într-o disciplină de studiu „Toxicologie militară”. În componenţa toxicologiei
militare întrebările practice se studiau pe baza studierii mecanismelor acţiunii toxice,
patogeniei, manifestărilor («cal, măsurile clinice acordării ajutorului medical… », sub
redacţia lui Golicov şi Cerkes).
În anul 1993 la Paris a fost elaborată „Convenţia despre interzicerea utilizării,
elaborării şi stocării armei chimice.” La etapa actuala convenţia a fost semnată de 150 de
ţări. În conformitate cu actele normative elaborate se prevede distrugerea armei chimice
pe tot globul pământesc.
Convenţia fără îndoială este un mare pas înainte în direcţia izbăvirii umanităţii de
pericolul distrugerii în masa. Totuşi încă există pericolul apariţiei unor conflicte armate,
iar actele normative nu vor putea înlătura completamente pericolul distrugerii în masa a
populaţiei de către arma chimică. Deci armele chimice se vor afla in posesia statelor
timp de încă 10-15 ani, ba poate chiar şi mai mult, până nu vor fi distruse toate rezervele.
Pe lângă aceasta în posesia armei chimice se pot afla şi statele ce nu au aderat la
Convenţie. Nu este interzisă utilizarea gazelor cu toxicitate redusă (în dotarea poliţiei).
Creşterea remarcabilă a industriei chimice în scopuri paşnice, gama largă de
substanţe chimice sintetizate şi resintetizate este motivul de bază ce ne face să vorbim
despre nivelul înalt al pericolului chimic.. Astfel în Europa anual se produc 0,5 mlrd
doze letale pentru om de arseniu, 100 mlrd doze fosgen, amoniac, acid cianhidric, 10
mlrd doze de clor. Sunt pe larg răspândite şi sunt în utilizare zilnică peste 40 mii
compuşi chimici. Conform unor estimări în lume se găsesc zeci de mii de întreprinderi în
care se produc sau se utilizează compuşi toxici. Acestea sunt întreprinderi de prelucrare a
petrolului, industria farmaceutică, chimică, uzinele de producere a pesticidelor, a
produselor chimice de uz casnic. Cantitatea produselor fiziologic active (PFA) cunoscute
la etapa actuală, şi proprietăţile cărora ne permit să le privim ca potenţial toxice.
Una din consecinţele nefaste ale chimizării tuturor sferelor activităţii omeneşti
este faptul, că pe lângă pericolul utilizării substanţelor chimice în conflictele militare,
există problemele pericolului chimic pe timp de pace: creşte posibilitatea unor accidente
în cadrul obiectelor cu pericol chimic, creşte pericolul terorismului chimic.
5
Cele spuse mai sus ne indică direct pe de o parte la pericolul înalt chimic pentru
populaţie şi forţele armate, iar pe de altă parte la posibilităţile medicinii de a diminua
acest pericol. De aceea eforturile organizaţiilor internaţionale îndreptate la dezarmarea
acestora, nici într-o ţară nu a dus la diminuarea cercetărilor în domeniul protecţiei
antichimice şi anti-radioactive. Ba chiar mai mult asigurarea unui program vast a unei
perfecţionări a protecţiei populaţiei şi a armatei de acţiunea chimică este considerată una
din direcţiile prioritare statale cât la noi în ţară atât şi peste hotarele ei. Astfel în SUA
toate tipurile de forţe armate deţin programe de perfecţionare a ajutorului medical luând
în consideraţie specificul acestora. Este păstrat sistemul de pregătire a cadrelor în aceste
domenii. Cadrele specialiştilor medicali, personalul ştiinţific, centrele ştiinţifice, bazele
de poligon şi de laborator sunt privite ca resurse naţionale, necesare pentru asigurarea
protecţiei forţelor armate şi a populaţiei în caz de pericol chimic.
Autorii
6
Capitolul 1
ASPECTELE ISTORICE A DEZVOLTĂRII ARMEI CHIMICE
DE LA SĂGETE VENINOASE PÂNĂ LA TOXICE DE LUPTĂ
7
Modelul de pregătire a veninului se ţine în secret mare şi nu numai în triburi,dar şi
în fiecare familie poate exista secretul său de pregătire ,deseori cunoscut doar numai
unui membru de familie. Veninul se primeşte prin efort cu dificultate şi în timp
îndelungat, respectând un şir de rituale, din două tipuri de plante:una din familia
Strichnos toxifera, iar alta din familia Chondodendron tomenstosum. După
penetrarea toxicului în sânge are loc paralizia musculară , inclusiv şi a muşchilor
respiratorii după care survine moartea cauzată de anoxemie. Indienii cunosc doza
veninului curare necesară pentru vânătoare sau război..Dacă ei au nevoie de a lua
vrăjmaşul viu,atunci pot aplica o doză capabilă doar să ducă la adinamie temporară.
Având în vedere că veninul are toxicitate mică prin ingerare, el nu se foloseşte în
calitate de momeală pentru fiare în timpul vânătoriei..Cercetarea acţiunii fiziologice a
veninului curare a început fiziologul renumit francez Clod Bernar în mijlocul
secolului XIX,iar obţinerea şi studierea alcaloizilor din componenţa veninului s-a
continuat aproape până în prezent. Din curare au fost obţinute : alcaloidul
tubocurarina şi alte substanţe similare după structura chimică şi mecanismul de
acţiune. Este dovedit că, acţiunea lor toxică este legată de blocul neuro-muscular.
Deci, la intoxicaţie cu aceşti alcaloizi receptorii muşchilor striaţi devin incapabili de
a reacţiona la mediatorii specifici din fanta sinaptică. În timpul unei expediţii în
Africa de Sud călătorul englez David Livingston în anul 1859 a fost martorul
prelucrării săgeţilor cu un extract din planta,pe care aborigenii o numeau “kombo”.
Astfel, săgeţele se pregăteau pentru vânătoare. Cunoscutul botanic Djon Kirc, care
era împreună cu Livingston în această expediţie, a referit această plantă la familia
strofanţilor. Influenţa veninului asupra cordului a fost determinată de către membrii
expediţiei pe neaşteptate,când întâmplător cu acest venin a fost contaminată o
periuţă pentru dinţi. Numai ulterior, după mulţi ani veninul a fost cercetat. În
Strophanthus Kombe şi apoi în alte tipuri de strofante a fost determinată substanţa
activă,care a primit denumirea strofantină,toxic capabil în doze mari de a stopa
activitatea cardiacă în stadia sistolică. Veninul pentru prelucrarea săgeţilor pigmeilor
din Africa Centrală,care este constituit dintr-un amestec din furnici roşii, este atât de
puternic, încât o săgeată omoară un elefant. Este cunoscut că, multe veninuri a
buştenilor se păstrează foarte bine:toxicologul din Germania Lui Levint a găsit că
veninul,păstrat în muzeul din Berlin 90 de ani,nu a pierdut în acest timp activitatea.
8
În miturile şi povestirile grecilor antici se poate găsi menţionare despre folosirea
armei cu otravă. Homer descrie,cum Odessei a trimis un curier în Egipt după un
venin pentru săgeţi. Există povestire şi despre aceea că,Hercules înainte de luptă da
drumul armei sale în veninul hidrei din Lerneisc. Paris (răpitorul Elenei şi iniţiatorul
războiului cu Troia) ,trăind printre ciobani pe muntele Ide,a fost rănit cu o săgeată
otrăvită. Nimfa Enona părăsind-ul a refuzat să-l trateze şi Paris a murit. Cuvântul
grecesc “venin” şi cuvântul “săgeată” au rădăcină comună. Probabil că, aceasta este
legat şi cu aceea că, folosirea săgeţii contaminate, pe care au rămas rămăşiţe de
ţesuturi descompuse, putea avea acţiune deosebit de nocivă. Povestirile lui Homer
poartă urme de evenimente,care au avut loc în vechimea profundă. Cu timpul părerile
etice a grecilor despre purtarea luptătorilor în război au suferit schimbări şi folosirea
săgeţilor contaminate cu veninuri se permitea doar la vânătoare. Nu numai la
greci,dar şi la romanii mai aspri şi mai severi utilizarea armei contaminate cu otrăvuri
în timpul războiului ducea la senzaţie de dezgust. Civilizaţia veche a romanelor nu
recunoştea omorârea în taină a inamicului în timpul luptei, vrăjmaşul trebuia biruit
cinstit,şi atunci aceasta era o mândrie a biruitorului şi triumful lui. Scriitorii,filozofii
şi istoricii dezaprobau utilizarea veninurilor în luptă, spunând despre aceea
că,destoinicia omenească şi bunăvoinţa necesită o luptă cinstită,dar nu un omor în
taină cu o săgeată contaminată cu venin. Contaminarea apei şi chiar lipsirea
inamicului de apă se vedea de greci ca un procedeu neonorabil. Aceea ,ce grecii apoi
şi romanii socoteau ca semn de laşitate şi viclenie,era o practică obişnuită la
popoarele barbare. Celţii, germanii şi alte popoare cu care luptau romanii,făceau
săgeţile lor foarte periculoase din cauza prelucrării lor cu substanţe otrăvitoare. Cu
acest scop se foloseau diferite plante,care conţineau diferiţi alcaloizi,în dependenţă
de condiţii a naturii şi de ştiinţe despre proprietăţile lor,tot aşa şi veninurile de şerpi
veninoşi. Obiceiurile de a utiliza săgeţi veninoase pentru vânătoare s-a păstrat până în
secolele mijlocii. Pigmeii di Africa Centrală până acum împuşcă păsări şi maimuţe
cu săgeţi otrăvitoare.
Focul grecesc
9
Spartanii au ars sulf şi smoală sub zidurile Platei şi au vrut să impună astfel oraşul
asediat să capituleze. Acest eveniment este descris de către Tucidide, care însăşi a
fost participant în acest război, dar pentru comandament nereuşit al escadrei flotei
ateniene a fost exilat. În timpul acestei perioade din viaţa sa Tucidide a scris una
dintre cele mai remarcabile opere ale lumii antice - ”Istoria”. Despre războiul
Peloponezului. Tucidide scria: “ Acest război s-a prelungit foarte mult, şi în timpul
lui Elada a suportat asemenea greutăţi, cum niciodată nu a ştiut până acum în astfel
de timpuri”. Există menţionări, că şi atenienii au folosit obuze din lut, umplute cu
sulf, care explodând produceau fum. Posibil că acest procedeu a fost propus de către
Artemon, care era inventatorul multor maşini de spart ziduri, deşi Tucidide nu
pomeneşte despre aceasta. Nu există menţiuni despre procedee similare la Alexandru
Macedon în Asia, deşi asediul inaccesibilului Tir s-a prelungit şapte luni.(1)
Mult mai târziu, în Evul Mediu, bizantinii deţineau secretul pregătirii aşa
numitului foc grecesc, care le conferea o însemnată superioritate militară. Focul
grecesc, strict vorbind, nu poate fi atribuit la mijloacele chimice de luptă, or acesta
era un amestec de diverse produse inflamabile, care provocau incendiu. Componenţa
acestui amestec bizantinii o ascundeau meticulos, dar putem crede că în componenţa
ei intrau unele produse petroliere, sulful, răşina de pin, silitra.
Amestecul inflamabil era aruncat în direcţia duşmanului prin tuburi speciale de
aramă. Era imposibil de a stinge focul cu ajutorul apei, putea fi stins numai cu nisip.
Această reprezentaţie năştea groaza şi uimirea duşmanului. Unul dintre martori scria,
că amestecul inflamabil era trimis pe o suliţă metalică, lansată de o praştie gigantică.
Ea zbura cu viteza fulgerului şi cu un zgomot tunător fiind asemănătoare cu un
dragon cu cap de porc. Când obuzul atingea ţinta, avea loc o explozie şi se ridica un
nor de fum acid şi negru, după care izbucnea flacăra, care se întindea în toate părţile;
dacă se încerca a stinge flacăra cu apă, ea izbucnea cu o şi mai mare putere.
Prima oară, focul grecesc a fost folosit cu succes de către bizantini în anul 626
contra perşilor şi avarilor, care cu forţe unite au asediat Constantinopolul. Secretul
focului grecesc după căderea Bizanţului (2) a fost pierdut, şi la asedierea oraşelor în
Evul Mediu foloseau în anumite cazuri fumul răşinilor aprinse şi chiar compuşi
sulfurici ai arsenicului (realgar şi alţii ), şi produse biologice (urină, sânge), care la
ardere emit un miros de nesuportabil.
Cunoscutul alchimist german Glauber (1604-1668) a inventat receptura
amestecului compuşilor chimici, care la explozia grenadelor produceau ceaţă şi fum.
Recepturi similare au produs în sec. XVII şi alţi alchimişti. În sec. XIX se începe
dezbaterea serioasă a posibilităţii aplicării în război a substanţelor chimice
otrăvitoare, care au jucat un rol aparte în războaiele sec. XX.
10
Din istoria toxicologiei
11
Astfel, Galen(anii 129-201 era nouă) şi Abu Ali Ibn Sina (Aviţena, anii 980-1037
era nouă) au lăsat lucrări ştiinţifice în toxicologie,bazate pe experienţa sa clinică
unde ca criteriu adevărului erau socotite datele ,care confirmau eficienţa remediilor
curative folosite pentru tratamentul intoxicaţiilor. Cel mai vestit discipol al acestei
direcţii a fost Paraţels (1493-1541).El, înarmat cu idei materialiste, a pus bazele
toxicologiei contemporane,dovedind că toxicul este o substanţă chimică cu o
structură anumită,de care depinde toxicitatea ei,şi se deosebeşte de o substanţă
curativă numai prin mărimea dozei. De atunci ca bază a studierilor toxicologice a
devenit experimentul,dar nu considerările filozofice.
12
Evoluţia toxicologiei în străinătate
Apariţia medicinii experimentale la sfârşitul secolului XIX datorită lucrărilor
lui C. Bernar (1813-1936), I. M. Secenov (1829-1920), I. P. Pavlov (1849-1936) şi a
altor oameni de ştiinţă a permis toxicologiei de a se forma complet pe baza datelor
ştiinţifice. Aceşti savanţi au lăsat modele adevărate de acces ştiinţific către studierea
proprietăţilor toxice a unui şir de substanţe :a preparatelor curare (C. Bernar), a
alcoolului etilic (I. M. Secenov),a bromului şi a cafeinei (I. P. Pavlov); au iniţiat
dezvoltarea toxicologiei experimentale şi teoretice,care s-a prelungit în lucrările
adepţilor lor:E.V.Pelican (1824-1884) şi I. M. Dogel (1830-1916). În următorii ani
o influenţă mare în dezvoltarea toxicologiei au avut studierile toxicologilor şi
farmacologilor din Leningrad în frunte cu A.N.Lihaceov (1866-1942). O influenţă
mai evidentă au avut lucrările lui V.M.Carasic (1894-1964) dedicate studierii
patogenezei şi metodelor de tratament a intoxicaţiilor acute cu toxice
methemoglobinizante,şi a lui N.V.Lazarev (1895-1974),care a creat o ştiinţă despre
substanţe narcotice ca otrăvuri şi despre preparate medicamentoase. În perioada mai
târzie ,de după război,odată cu apariţia intoxicaţiilor acute cu toxice organofosforice
o însemnătate mare au obţinut lucrările destinate acestei noi patologii S.N.Golicova,
S.D.Zaugolinicova, M.I.Mihelson şi alţii. Şcoala toxicologilor din Kiev a adus un
aport semnificativ în dezvoltarea studierilor clinice,şi mai întâi prin lucrările a lui
A.I.Cerches (1984-1974) şi altor savanţi,care au studiat intoxicaţiile cu compuşii
metalelor grele şi au propus pentru utilizarea în practica medicală antidotul unitiol.
Importante pentru dezvoltarea toxicologiei au fost studierile experimentale a
patogenezei şi a tratamentului edemului pulmonar toxic efectuate de (A.V.Tonchih)
şi tot aşa a intoxicaţiilor acute cu toxice industriale (N.S.Pravdin).În anii 50-60 al
secolului trecut în lucrările lui O.I.Glazovoi, P.L.Suhinin, V.N.Dagaev, E.A.Lujnicov
(clinica terapeutică a Institutului N.V.Sclifosovschii) s-au reflectat experienţa bogată
a medicilor staţiei “de Ajutor Urgent” din Moscova şi din clinica institutului de
contracarare a intoxicaţiilor acute. Elaborarea a metodelor de tratament chirurgical al
intoxicaţiilor grave cu toxice corozive efectuate în Institutul N.V.Sclifosovschii au
contribuit la aplicarea în practică a operaţiilor plastice de restabilire şi formare a
esofagului artificial din intestinul subţire şi colon (S.S.Iudin, B.A.Petrov,
D.A.Arapov). E.M.Tareev (1972) a studiat intoxicaţiile acute cu biclorură de mercur
şi a descris sindromul de (necronefroză de sublimat) şi pentru prima dată a arătat
semnificaţia înaltă în patogeneza acestui sindrom a factorului vascular,în particular a
şocului toxic. Particularităţile patomorfologice a intoxicaţiilor acute şi complicaţiile
13
dependente de erorile medicale au fost reflectate în lucrările lui A.V.Rusacov,
N.C.Permiacov, L.N.Zimin. Studierile, efectuate în Alma-Ata de către patofiziologul
recunoscut O.S.Glozman şi colaboratorii (1963) au fost dedicate aprecierii aspectelor
toxicologice a unei din primele metode de dezintoxicare fizico-chimică artificială-
hemafereza (exanguinotransfuzia).
O semnificaţie înaltă pentru dezvoltarea toxicologiei au avut lucrările dedicate
elaborării metodelor de dezintoxicare –diureza forţată (Olson 1948, Lasen.1960 ),
dializa peritonială (Ganter.1924. Hauser 1927), hemodializa (Alval 1952 ),
exanguinotransfuzia(O.S.Glozman, A.P.Casatchin. 1962), hemoperfuzia (Iaridis şi
coautorii 1965,Hagstam.1966,Chang. 1973)
În anii 70 a secolului trecut s-au efectuat studieri intensive experimentale şi
clinice a hemoperfuziei (purificarea sângelui de diferite toxice prin perfuzia lui prin
sorbenţi naturali sau sintetici) Iu.M.Isacov,Iu.M.Lopuhin,E.A.Lujnicov,I.I.Şimanco
şi altii. Aceste lucrări au contribuit la aplicarea pe larg în practica toxicologică a
metodelor de dezintoxicare fizico-chimică artificială pentru tratamentul exo şi
endotoxicozelor (Comarov B.D. şi alţii,1982; Lopuhin Iu.M şi alţii).
Evoluţia toxicologiei în străinătate în ultimele decenii s-a realizat în centrele
naţionale de tratament a intoxicaţiilor. Sunt mai mult cunoscute studierile
colaboratorilor ştiinţifici din Paris,Lion,Marsel (N.Goltie,J.Jerve,L.Roş şi alţii). În
centrul American (Niu-Yorc) s-a efectuat un lucru mare pe tema organizării
ajutorului specializat (D:Djecabziner,P,Draizbah),în Edinburgh din Anglia – pe tema
aprecierii metodelor de tratament în cazurile intoxicaţiilor cu preparate
medicamentoase (H.Metiu, A.Lauson), în România (G.Mogoş,N.Sitcai.1990), în
Bulgaria (A.Monov), în academia Americană (M,Elenhorn) - pe probleme
toxicologice generale. În afară de aceasta,o mare influenţă în dezvoltarea metodelor
de tratament patogenetic a intoxicaţiilor acute a avut studierile teoretice a altor
toxicologi vestiţi: A.Albert (1971) pe problemele toxicităţii selective; D.Parche
(1973) pe problemele toxicocineticii; K. Los (1963) despre toxicii sintetici şi alţii .
În ultimele decenii o realizare mai vădită a toxicologiei a fost studierea posibilităţii
aplicării în clinică a metodelor fizico şi chimico hemoterapeutice (ultravioletă,cu
fascicule de laser,magnetică) Lujnicov.E.A.,Golidfarb Iu.S şi alţii) tot aşa şi
elaborarea metodelor de diagnosticare şi de tratament a endotoxicozelor în cazurile
diferitor traume chimice (Lujnicov E.A., Golidfarb Iu.S., Livanov G.A.şi alţii).
14
Capitolul 2
15
cantitate de toxine pe unitate de timp vine de obicei în plămâni (470 ml/min), rinichi
(410 ml/min), ficat (66 ml/min), inimă (92 ml / min), creier (54 ml / min). În dependenţă
de specificul hemocirculaţiei în intoxicaţiile prin inhalare, cea mai mare parte a toxicului
trece în rinichi, iar în caz de intoxicaţii per os - în ficat, astfel încât raportul dintre fluxul
de sânge ficat/rinichi este de aproximativ 1:2. În plus, procesul toxicogen este
determinat de gradul de sensibilitate al receptorilor „toxicităţii selective” faţa de toxic.
Deosebit de periculoase în această privinţă sunt substanţele toxice care produc leziuni
ireversibile ale structurilor celulare (de exemplu, arsurile chimice ale ţesutului cu acizi
sau baze alcaline). Mai puţin periculoase sunt leziunile reversibile (de exemplu, în caz se
anestezie), provocând doar tulburări funcţionale.
R
Mediu extern Sânge Organe şi ţesuturi Receptori de
toxicitate
selectivă
mg/l resorbţia
eliminarea
C
Faza somatogenă
rezultatul
Faza toxicogenă
16
Pentru acestea din urmă este caracteristică formarea de sindroame patologice de
intoxicaţie sveră care decurg greu, cum ar fi şocul exotoxic, coma toxică, tulburările
gastro - intestinale, asfixia etc. În faza somatogenică se dezvolta de obicei sindroamele
patologice, lipsite de specificitate toxicologică evident. Din punct de vedere clinic,
acestea sunt considerate drept complicaţii ale intoxicaţiei acute: encefalopatia,
pneumonia, insuficienţa renală acută (IRA) sau insuficienţa hepato-renală acută
(IHRA), sepsis, etc.
17
endocitine, benzodiazepine şi derivaţii de GABA – cu receptorii GABA-ergici,
substanţele adrenergice - cu receptori pentru adrenalină, receptorii colinergici – pentru
colinolitice şi colinomimetice etc.
18
mediator, hormon, etc. Anume în aceste cazuri, putem spune că toxicul cu
receptorul se potrivesc precum “cheia la lacăt”. Această idee a servit ca imbold pentru
dezvoltarea chimioterapiei, bazată pe selecţia substanţelor medicamentoase după
“toxicitatea selectivă” pentru anumite structuri ale organismului, deosebindu-se prin
caracteristici biochimice şi citologice specifice.
Cu toate acestea, în acţiunea toxică a multor substanţe nu există o selectivitate
strictă. Intervenţia lor în procesele vitale nu se bazează pe interacţiunea chimică specifică
cu anumiţi receptori tisulari, dar pe interacţiunea cu celula ca un întreg. Acest principiu,
probabil se află la baza efectului narcotic al diferitor substanţe organice şi neorganice,
trăsătura comună a cărora constă în faptul că ele sunt neelectroliţi. La descoperirea
acestui lucru,cunoscutul toxicolog rus N.V. Lazarev a propus termenul de "acţiune
nonelectrolitică" pentru a se referi la toate efectele, care sunt direct determinate de
proprietăţile fizice şi chimice ale substanţei (narcotice, iritante, corozive, acţiune
hemolitică ş.a.m.d.).
19
otrăvurilor.
Toxicocinetica
Transportul substanţelor toxice prin membranele celulelor
Pătrunderea substanţelor străine în organism, distribuţia lor între organe şi
ţesuturi, biotransformarea (metabolismul), precum şi excreţia implică pătrunderea lor
(transportul) printr-o serie de membrane biologice. Sistemele de membrană ale
organismului au aceeaşi structură, dar diferă în proprietăţile funcţionale. Ele prezintă în
sine nişte structuri mobile, formate din complexe de proteine-lipide, proteine -
fosfolipide, au penetranţă limitată pentru diferiţi compuşi. În prezent, de bază se
consideră ipoteza membranei din trei straturi a lui Dawson Daniell.
20
Două straturi de proteine, dintre care unul este orientat spre citoplasmă, şi altul
spre exterior, formează un strat dublu de lipide (fig. 3). În afara straturilor de lipide cu
proteinele "plutitoare" în ele se află "şuba" din carbohidraţi, constând din diferite
oligozaharide, polimeri, inclusiv zeci de tipuri de monozaharide, inclusiv glucoza. Una
dintre funcţiile posibile ale acestei "haine" este faptul că este capabilă să facă "distincţia
" între celulele proprii organismului de cele străine.
Moleculele de fosfolipide sunt orientate în aşa fel încât grupurile lor hidrofile
sunt orientate spre proteine, iar suprafeţele hidrofobe contactează între ele. Grosimea
fiecărui strat este de 2-3 nm.
21
VD = K×[A (C1- C2)÷d]
Unde:
K - coeficientul de difuzie a legăturii date,
A – suprafaţa membranei
(C1 - C2) - gradientul de concentrare de pe ambele suprafeţe ale membranei,
d- grosimea membranei.
22
Astfel, în membranele de acest tip transportul de substanţe se petrece după
principiul filtrării. Unii toxici naturali, cum ar fi tetrodotoxin, ce se conţin în ovarele de
peşte din familia ţepoşi, detectată la broasca columbiană mică, molecula lor influenţează
asupra penetranţei canalelor. Prima dintre aceştia este capabilă de a "bloca" canalul de
ioni de sodiu, celălat- să dăuneze mecanismului de închidere (a porţilor) acestor canale,
şi ele îşi pierd capacitatea de a permite trecerea selectivă a ionilor. Moleculele unor
ionofori, în special a antibioticului Gramicidina A, deplasându-se în membrană, uneori o
„perforează” şi formează o pompă artificială, capabilă să permită trecerea ionilor. Aceste
date sunt foarte importante pentru explicarea mecanismului de acţiune al multor
toxicanţi ce acţionează selectiv asupra conductibilităţii impulsului nervos prin sinapse.
23
La acestea se referă: colesterolul, cortizonul şi un şir de analogi sintetici a
hormonilor glucocorticoizi, clorochina, clorpromazin (aminazina, salicilaţii). Aceste
prepa-rate, evident, se folosesc în calitate de remedii medicamentoase în cazul intoxicării
cu unele membranotoxine.
Deteriorarea structurilor membranare ale celulelor este una din principalele cauze
în dereglarea activităţii lor vitale în cazul celor mai diferite boli. Multe substanţe
toxice,radiaţia şi iradierea ultravioletă,hiper- şi hipoxia,dreglărilele hormonale şi
stresul,avitaminozele şi alte dereglări ale schimburilor de substanţe, acţiunea
temperaturilor înalte şi joase,conflictele imunologice şi alţi factori patogeni acţionează în
primul rând asupra structurilor membranoase ale celulelor.
Există câteva mecanisme de bază de deteriorare a membranelor:
1)distrugerea cu propria fosfolipază,activată de ionoii Ca2 +;
2) peroxidarea, activată de ioni de Fe2 +, radiaţii ultraviolete şi oxigen;
3) deteriorarea mecanică, ce se manifestă, de exemplu,la schimbarea presiunii
osmotice în celulă;
4) acţiunea distructivă a anticorpilor.
Primele trei boli ale membranelor: "de calciu", "de peroxid" şi "osmotică" se
referă atât la membranele celulare (citoplasmatice) şi la membranele intracelulare
(mitocondrii, reticulul endoplasmatic, membrana nucleară, etc.). Boala a patra, cea
„ imunologică ”, se referă prioritar la membrana celulară.
În intoxicaţia acută, cea mai răspândită cauză a deteriorării membranei este
peroxidarea oxidativă a lipidelor în membranele mitocondriilor, lizozomilor şi altele, în
rezultatul căreia are loc creşterea permeabilităţii membranei pentru ionii de H + (sau
OH), K +, Na +, Ca2 +. Consecinţa acesteia pot fi efectele osmotice şi de rupere a
membranelor cu eliberarea de enzime, în special a citocromului C. Oxidarea ulterioară a
lipidelor duce la distrugerea completă a membranelor şi la moartea celulelor.
Deteriorarea membranei în caz de hipoxie, ce însoţeşte multe boli de etiologie
chimică, are loc drept urmare a insuficienţei de energie, eliberată în timpul
metabolismului de ATP. Mecanismul deteriorării este probabil următorul: hipoxia
deenergizarea şi căderea potenţialul de membrană a mitocondriului ieşirea Ca 2+
activarea fosfolipazei hidroliza fosfolipidelor o creştere a permeabilităţii ionice
decuplarea fosforilării oxidative.
24
Teoria difuziei neionice
Majoritatea compuşilor organici şi anorganici sunt electroliţi: fie acizi slabi sau o
bază. Prin urmare, rata de transport a electroliţilor prin membrane este în principal
determinată de gradul de ionizare a moleculei în condiţiile date, şi apoi de gardul de
solubilitate a moleculelor neutre în lipide. Gradul de ionizare a electroliţilor organici este
funcţia diferenţei logaritmului negativ a constantului de disociere pKa şi pH-ului mediu.
Această dependenţă este exprimată prin ecuaţia Henderson pentru acizi:
pKa-pH=lg Cm
Ci
pentru bază: pKa- pH=lg Ci
Cm
25
Caracteristicile toxico-cinetice ale intoxicaţiei per orale
Cea mai frecventă cale de pătrundere a substanţelor toxice în organism este cea
per orală. O serie de compuşi toxici liposolubili - fenolii, unele săruri, mai ales cianidele
- sunt absorbite şi ajung în sânge deja din cavitatea bucală. De-a lungul tractului gastro-
intestinal există gradienţi semnificativi ai pH-ului, care determină o viteză variabilă de
absorbţie a diferitor substanţe toxice. Aciditatea sucului gastric este aproape de unitate,
de aceea aici toţi acizii se găsesc în stare neionizată şi sunt uşor absorbiţi. Şi invers,
compuşii neionizaţi (de exemplu, morfina, nocsironul), trec din sânge în stomac şi apoi
în formă neionizată în intestin (fig. 4).
1 2
26
27
De exemplu, în cazurile de otrăvire cu beloid (bellaspon) stadializarea în
dezvoltarea tabloului clinic al intoxicaţiei se explică prin aceea, că unii ingredienţi ai
acestui preparat (barbituraţii) se absorb în stomac, iar alţii (colinoliticele, ergotamina) -
în intestin, adică ultimile trec în sânge mai târziu decât primele.
Substanţele de structură chimică asemănătoare cu compuşii naturali sunt
absorbite prin pinocitoză, manifestându-se mai activ în regiunea microvililor marginei
periei a intestinului subţire. Greu se absorb complexurile stabile dintre substanţele
toxice şi proteine, ce-i caracteristic, spre exemplu, metalelor rare.
Încetinirea fluxului sangvin regional şi depozitarea sângelui venos în regiunea
intestinului în caz de şoc exotoxic duc la egalarea concentraţiilor locale a toxicelor în
sânge şi în conţinutul intestinului, fapt care formează baza patogenică a încetinirii
absorbţiei şi sporirea efectului toxic local. În intoxicarea cu toxice hemolitice (esenţa de
oţet) aceasta duce la o distrugere mai intensivă a eritrocitelor în capilarele peretelui
stomacului şi la dezvoltarea rapidă în această zonă a sindromului trombohemoragic
(tromboza venelor tunicii submucoase a stomacului, multiplele hemoragii ş.a.m.d).
28
Fig. 6. Structura alveolelor pulmonare (shema):
Absorbţia de compuşi volatili, începe deja în căile respiratorii superioare, dar mai
deplin realizată în plămâni. Ea are loc după legea de difuziune, în conformitate cu
gradientul de concentraţie. În aşa fel nimeresc în organism mulţi neelectroliţi volatili:
hidrocarburi, halogeni, alcool, eteri ş.a.m.d. Viteza pătrunderii depinde de proprietăţile
lor fizico-chimice şi într-o măsură mai mică de starea organismului (intensitatea
respiraţiei şi a circulaţiei în plămâni).
O importanţă majoră o are coeficientul de diluţie a vaporilor substanţei toxice în
apă (coeficientului Ostwald apă/aer). Cu cât e mai mare valoarea lui, cu atât mai multă
substanţă din aer trece în sânge, şi cu atât mai îndelungat este procesul realizării
echilibrării finale între sânge şi aer.
Mulţi neelectroliţi volatili nu numai se dizolvă în partea lichidă a sângelui dar şi se
leagă cu proteinele plasmatice şi cu eritrocitele, drept rezultat coeficienţii de distribuţie a
lor între sângele arterial şi aerul alveolar este uşor mai ridicat decât coeficienţii lor de
solubilitate în apă.
Unii vapori şi gaze (HCl, HF SO2, vaporii acizilor neorganici, etc) sunt supuşi
unor transformări chimice direct în căile respiratorii, astfel încât întârzierea lor în
organism se produce cu o viteză constantă. În plus, ei au capacitatea de a distruge însăşi
membrana alveolară, de a deregla funcţiile ei de barieră şi de transport, ceea ce conduce
la dezvoltarea de edem pulmonar toxic.
În cadrul multor operaţiuni de producere se formează aerosoli (praf, fum, ceaţă).
Ei reprezintă în sine un amestec de particule sub formă de praf mineral (cărbune, silicat,
etc), oxizilor, metalelor, compuşilor organici, etc.
29
În căile respiratorii au loc două procese: reţinerea şi alocarea de particule primite.
Asupra procesului de reţinere influenţează starea de agregare a aerosolilor şi proprietăţile
lor fizico-chimice (dimensiunea particulelor, forma, hidroscopicitatea, încărcătura,
ş.a.m.d). În căile respiratorii superioare se reţin 80-90% de particule cu dimensiunile
pînă la 10 microni, în regiunea alveolară ajung 70-90% de particulele cu dimensiunile de
1-2 microni şi mai puţin.
În procesul de autoepurare a căilor respiratorii, aceste particule împreună cu sputa
se elimină din organism.
În caz de pătrundere a aerosolilor hidrosolubili şi toxici resorbţia lor se poate
desfăşura pe toată suprafaţa căilor respiratorii, o parte considerabilă prin nazofaringe
ajungînd în stomac.
Un rol important în autopurificare a regiunii alveolare îl joacă macrofagii şi
sistemul limfatic. Cu toate acestea, aerosolii metalelor pătrund rapid în fluxul de sânge
sau limfatic prin difuziune sau transport sub formă de coloizi, complecşi proteici,
ş.a.m.d. Astfel, se manifestă activitatea lor resorbtivă, adesea sub forma de febră de
turnătorie.
Caracteristicile toxicocinetice ale intoxicaţiilor percutane
Pătrunderea substanţelor toxice prin piele are, de asemenea, o importanţă majoră,
preponderent în condiţii de producţie.
Există cel puţin trei modalităţi de pătrundere (fig. 7):
Prin epiderm
Foliculii pieloşi
Ducturile excretoare ale glandelor sebacee.
31
Căile de pătrundere a toxicului în organism
Ficat
Rinichii Lichidul
extracelular
Bila
32
schema 1. Căile de răspândire a toxicului în organism şi eliminarea lui în
mediului ambiant
R
Inactiva
re Inactivare
33
Compuşii hidrosolubili sunt capabili să se distribuie în tot sectorul lichid (lichid
extracelular şi intracelular) al organismului - circa 42 de litri; substanţele liposolubile se
acumuleaza (depozitează) preponderent în lipide.
Principalul obstacol la distribuirea substanţelor liposolubile în organism sunt
membranele plasmatice ale celulelor.Anume procesul de difuziune prin acest obstacol va
determina acumularea substanţei în interiorul volumului celular, adică trecerea de la
distribuţia în 14 l apă (lichidul extracelular) la distribuţia în 42 de litri. Primul din aceste
schimburi corespunde distribuţiei manitolului, care nu pătrunde în celulele ţesuturilor,
iar al doilea - distribuţiei ureei, care trece liber prin membranele celulelor, dizolvându-se
în tot sectorul lichid. Volumele de distribuţie ale altor substanţe pot fi comparate cu
volumul de distribuţie a manitului sau ureei.
Pentru analiza distribuţiei substanţei străine în organism este
suficientă examinarea modelului bicameral. J2
Acest model maximal simplificat permite de a înţelege cum se schimbă
concentraţiile substanţelor toxice în sectoarele intracelular şi
extracelular a organismului (fig.9).
35
Unde J1-fluxul substanţei, absorbite din stomac; J2- fluxul de excreţie; J3-fluxul
relativ de utilizare a substanţei în ţesuturi (transformările metabolice); C-concentraţia
substanţei în plasmă; k-coeficientul de afinitate a substanţei cu proteinele sectorului V2.
În afară de acestea se ia în consideraţie şi alţi factori care influențează structura
substanţei respective, spre exemplu stare fiziologică a organismului, sexul, bioritmurile
etc.
Mărimea volumului de distribuţie (L/kg), care este dată în indicaţii metodice se
utilizează când sunt indicate tehnicile artificiale de detoxifiere (hemodializă,
hemoabsorbţie). Cu cât acest volum este mai mare (<1,0) cu atât sânt mai neeficiente
metodele, fiindcă toxicul se redistribuie preponderent în sectorul intracelular.
Biotransformarea toxicelor în organism.
Epurarea organismului de diverse tipuri de substanţe exogene include variate
metode de detoxifiere, care în suma determină clearenceul total. El este alcătuit din trei
componente esenţiale: transformarea metabolică, excreţia renală, eliminarea extrarenală.
Multe reacţii metabolice sunt catalizate de sisteme fermentative. Dar cea mai
mare atenţie i se conferă reticolului endoplasmatic al hepatociţilor, ce se caracterizează
printr-o înaltă activitate fermentativă. Principala reacţie fermentativă de detoxifiere în
ficat – oxidarea xenobioticelor pe citocromul P-450. Cel mai simplu ciclu de detoxifiere
este reprezentat în fig.10
Substanţele exogene nimerite în organism (RH) se cuplează cu albumina (A) şi
sub formă de complex (RHA) se transportă spre ficat. O parte din substanţele străine
ajung în ficat şi în formă liberă. Aici în membrana reţelei endoplasmatice a
hepatocitului, pe citocromul P-450 are loc oxidarea xenobioticelor, care deja sub forma
unui nou complex (ROHA) sau în formă liberă (ROH) este eliminat de organele
excretoare. Citocromul P-450 reprezintă o proteină complexă ce constă din două
componente; apofermentul-partea proteică şi hemul-gruparea prostetică (fig.11).
Apofermentul are funcţia de reglare şi poate forma sute de diverse conexiuni. Hemul
are capacitatea de a transforma oxigenul molecular din forma neactivă în cea activă şi de
al utiliza în reacţiile de oxidare, care sunt câteva zeci la numar.
36
Hemul se implică în lanţul de oxido-reducere, care-i furnizeză electronii
necesari activării oxigenului. În calitate de furnizor de electroni serveşte metabolitul
glicogenului-nicotinamidadenindinucleotidfosfat (NADPH2).
În fracţiile microsomale ale hepatociţilor sunt fermenţi nu numai oxidanţi dar şi
reducători a unor compuţi străini. Cu participare fermentului citocrom-c-reductaza (sau
citocrom-b-reductaza) sunt reduse legăturile nitro- aromatice şi alifatice halogene.
Există şi alte sisteme fermentative de origine nemicrosomală, prezente în fracţiile
omogene solubile ale ficatului, rinichilor şi plămănilor, care de asemenea catalizează
recţiile de oxidare, reducere şi hidroliză o unor toxice, cum ar fi alcoolii, aldehidele şi
cetonele (alcooldehidrogenaza).
După aceste transformări metaboliţii se pot implica şi în alte reacţii, deasemena
se pot elimina sub formă neschimbată sau conjugate. Conjugarea-biosinteza în care
substanţa străină sau metabolitul său se conjugă cu acidul glucuronic, sulfatul, acetilul,
metilul, glicina. Conjugarea se realizează la gruparea funcţionala a toxicului. În rezultat
această moleculă devine mai polară, mai puţin solubil în lipide şi de aceea uşor se
elimină din organism. Sulfanilamidele, meprobamat, anilina, antabusul, acidul salicilic
unindu-se cu acidul glucuronic sunt supuse detoxifierii.
Schema biotransformării medicamentelor este reprezentată :
Transformările Conjugarea
Metabolice
Lipofile
labile
Medicamentele
Lipofile Solubile
stabile în apă
Acumulare şi Eliminare
izolarea în Mobilizarea
depozitele de lipide extracelulară
Excreţia
Rinichi Ficat
↓ ↓
Urină Bilă
37
Cu atât mai mult în rezultatul biotransformărilor se pot forma metaboliţi reactivi
ai substanţei de bază, care şi-au pierdut proprietăţile famacologice, dar sunt cuplate cu
componentele membranelor celulare, fermenţi, bazele acizilor nucleici. La întroducerea
repetată a substanţei, aceasta cumulează în ficat şi alte organe. La astfel de substanţe se
referă iprazidul, paracetamolul, carbamazepina, fenobarbitalul, dimedrolul etc.
Alcooldehidrogenaza,
Catalaza
CH3OH HCHO → HCOOH
Alcooldehidrogenaza
38
NO2 NO2
│ │
Substituţie S
+ SO4
│
│ │
OP( OC3H5)2 OP ( OC3H 5)2
S O
Paration Paraoxon
oleic, linoleic, linolenic, arahidonic), care la rândul lor formează radicali liberi în
rezultatul procesului de oxidare (ruperea unui atom de hidrogen din lanţul reactivator).
Se formează radicalii (RO2) şi hidroperoxidul (ROOH) al acizilor graşi ce duce la o
restructurare structurală şi funcţională a membranelor. Ca urmare creşte permeabilitatea
membranelor pentru ionii de H+, K+, Na+, Ca+2, ulterior, cu decuplarea sapţială a
lanţurilor oxidative. În final membrana se deteriorează cu eliberarea fermenţilor
proteolitici şi hepatocitul se distruge. Aceasta are un caracter specific doar iniţial – la
+¿ ¿
stadiul de formare a radicalului CCl3 care declanşează lanţul său de reacţii. Tot
mecanismul de peroxidare a lipidelor într-un lanţ de reacţii odată indus, este nespecific.
După cum a fost menţionat mai sus, aceasta este o cale standartă de deteriorare a
membranelor intracelulare cu care se finisează orice proces patologic ce duce la
epuizarea sistemelor antioxidante din organism.
39
În acest mod, procesele de trasformare în organism a conexiunilor
străine, nu întodeauna poate fi considerat ca proces de detoxifiere. În
multe cazuri organismul singur îşi sintetizează toxicul, şi doar blocarea
unei astfel de transformări metabolice “ letale” poate preveni o “traumă
chimică”.
40
Dacă pereţii tubilor renali ar fi total impermiabili pentru substanţa toxică , atunci
clearence-ul ar fi maximal şi nu ar depinde de viteza diurezei şi este egal cu produsul
dintre volumul de filtraţie la concentraţia toxicului în formă liberă din plasmă:
L=kV F
Clearence-ul este mai real când are valori mai minimale, decât maximale.
Permeabilitatea tubilor renali pentru electroliţii solubili în apă este determinată de
mecanismul de “difuzie neionizată” adică este proporţională concentraţia formelor
nedisociate şi gradul de solubilitate a substanţelor în lipide. Aceste două condiţii ne
permit să prognozăm nu numai efectivitatea excreţie renale dar şi să manipulăm, deşi
limitat, cu procesul de reabsorbţie. În tubii renali, neelectroliţii solubili în lipide, prin
difuzie pasivă se pot deplasa în două direcţii din tub în sânge şi invers. Factorul
determinant al clearence-ului este indicele concentraţiei (K):
41
Majoritatea metalelor ce se reţin în ficat se leagă cu acizii biliari (manganul), sînt
secretate cu bila în intestin şi eliminate. Însă un rol important îl are şi foma sub care
aceste metale se depun în ţesuturi. De exemplu , metalele în stare coloidală timp
îndelungat se reţin în ficat şi se elimină preponderent cu masele fecale.
42
Sistemul macrofagal limfocitar este responsabil de demobilizarea
macromoleculelor, iar cel hepato-renal, răspunde de biotransformare şi de eliminare a
substanţelor cu masă moleculară mică şi medie. S-a propus analiza acestui sistem de
apărare ca o ,,imunitate chimică,, . Funcţia în ansamblu a acestei sisteme este confirmată
de asemănarea reacţiilor produse asupra substanţelor inhibitoare şi stimulatoare. Agenţii
care inhibă răspunsul imun scad de asemenea activitatea sistemului hepatic mono-
oxigenazic (citocrom P - 450) şi secreţia tubulară a xenobioticilor. Astfel de agenţi sunt
hidrocortizonul, ciclofosfanul, levomicitina, de asemenea şi iradierea cu raze roentgen.
Substanţele imunostimulatoare induc activitatea citocromului P-450 şi măresc
secreţia renală (retabolil, testosteron, orotat de caliu, levamizol etc). Un efect asemănător
o are şi iradierea cu raze ultraviolete a sîngelui.
În acest mod sistemul imun duce la controlul tuturor proceselor metabolismului şi
detoxifierii chimice ce permite în prezent existenţa unei noi direcţii de dezvoltare a
cercetărilor ştiinţifice în domeniul imunotoxicologiei.
43
III.Factorii primari care caracterizează persoana intoxicată:
Sensibilitatea
Masa corpului, alimentarea și caracterul efortului fizic
Sexul
Vîrsta
Variabilitatea individuală și dobîndită
Bioritmurile
Sensibiliatea alergică și toxicomania
IV.Factorii secundari care influențează persoana intoxicată:
Temperatura și umeditatea mediului
Presiunea barometrică
Zgomotul și vibrația, energia radiantă etc.
44
Au fost descoperite câteva modele tipice de dependenţă a acţiunii toxicului de
componenţa lui, structura chimică şi proprietăţile fizico-chimice ale sale.
Astfel, compuşii chimici cu lanţul de carbon normal dau o toxicitate mai
pronunţată decât izomerii săi ramificaţi. Aşa deci, alcoolul butilic sau propilic este un
drog mai puternic decât izomerii lui respectivi alcoolii izobuticic şi izopropilic. Închidera
lanţului de atomi de carbon duce la mărirea toxicităţii hidrocarburilor la inhalarea lor. De
exemplu ciclopropanul, ciclopentanul, ciclohexanul acţionează mai intens decât
hidrocarburile corespunzătoare lor propanul, pentanul, hexanul.
Introducerea în moleculă a grupării hidroxilice stipulează mărirea solubilităţii
toxicului şi scăderea toxicității lui: deci alcoolii sunt mai puţin toxici decât
hidrocarburile respective.
Conform legii lui Richardson, efectul narcotic al neelectroliţilor creşte în seria
omoloagă cu mărirea numărului de atom de carbon, adică creşterea masei moleculare.
Însă această lege are un şir de excepţii. Primii reprezentanţi ai seriei omoloage-derivaţii
metanului au acţiune generală mai toxică decât următorii: astfel acidul formic,
formaldehida, metanol, care sunt considerabil mai toxice decât acidul acetic,
acetaldehida şi etanolul. Următoarea creştere a efectului narcotic continuă pînă la un
anumit rînd ,apoi se micşorează, ce este legat de schimbarea bruscă a solubilităţii.
Luând în considerare aceste excepţii, legea creşterii toxicitaţii în seriile omoloage
se utilizează de către toxicologi pentru prezicerea toxicităţii noilor substanţe cu ajutorul
metodei interpolare, adică determinarea toxicităţii omologului plasat între omologii cu
toxicitate cunoscută şi extrapolare.
Pentru calculul indicatorilor toxicităţii pe larg se utilizează analiza corelaţională
care ne dă posibilitatea de a obţine o valoare orientativă privitor la acţiunea toxicului. De
exemplu baza teoretică a sistemului lui Lazarev (1959) este interrelaţia dintre activitatea
biologică şi proprietatea fizico-chimică de bază a substanţei-lipofilitatea lui. Toxicitatea
substanţelor anorganice se determină după toxicitatea ionilor şi stabilitatea electronică,
adică cu cît elementul dat este chimic mai activ cu atât el este mai toxic.
O anumită influenţă asupra activităţii toxice a substanţei o are gradul de puritate
chimică şi conţinutul de impurităţi. De exemplu în forma industrială pesticidele organo-
fosforice carbosfosul de obicei conţine până la 5% de diverşi analogi ai oxigenului şi alte
impurităţi ce-i măresc semnificativ toxicitatea acestui preparat.
La păstrarea îndelungată a substanţei, toxicitatea multor preparate sau creşte
(pesticide organo fosforice) sau scade (baze şi acizi tari) ce e necesar de luat în
considerare în practica clinică.
45
Noţiunea de acumulare şi toleranţă
46
Pentru explicarea mecanismului toleranţei la influenţele chimice din mediu, sunt
propuse trei teorii. Conform primei, teoria metabolică, o substanţă care acţionează timp
îndelungat urmează să participe regulat la schimbul de substanţe la nivel de ţesuturi şi
astfel îşi pierde proprietatea de substanţă străină.
Respectiv se epuizează şi reacţia de apărare asupra acesteia. Conform celei de-a
doua teorii, fermentativă, în organism se pot sintetiza fermenţi inductori, capabili rapid
să dezintegreze xenobioticele. Se cunoaşte despre sinteza unui ferment special tabunaza
la administrarea îndelungată a dozelor mici de tabun în organism.
A treia teorie imunologică, este bazată pe stabilirea experimentală a capacităţii
organismului de a produce anticorpi împotriva diverselor substanţe străine chiar de
natură neproteică, cu care se leagă. Perioadele de adaptare şi sensibilizare care se
urmăresc la acţiunea îndelungată a toxicului,se explică prin schimbarea calitativă a
anticorpilor din sânge.
La acţiunea comună a mai multor substanţe nocive pentru organism, fiecare poate
acţiona independent dar şi sinergic, prin potenţarea efectului toxic. De exemplu,
concentraţia letală în sânge a preparatelor psihotrope (barbiturice, morfina, meprobanat,
imipramin) la combinarea lor cu alcoolul scade de două ori. Acţiunea antagonistă scade
sau lichideză efectul toxic aşteptat. Exemplu pot fi acţiunea reciprocă a antidoţilor,
ezerina cu atropina. Acţiunea reciprocă, ce duce la denaturarea efectului toxic al
toxicantului, se observă la administrarea concomitentă a aminotriptilinei şi a tiraminei,ce
se conţine în bere şi vin.
Pentru aprecierea cantitativă efectului toxic a câtorva substanţe, în toxicologia
experimentală se utilizează termenul de “aditivitate”. Dacă efectul combinaţional este
egal cu suma efectelor fiecărei substanţe aparte, atunci el trebuie considerat aditiv. Dacă
efectul amestecului de substanțe este mai slab, atunci el se consideră “mai puţin decât
aditiv” dacă este mai puternic “ - mai mult decât aditiv”.
Schimbarea toxicităţii diverselor preparate se explică prin schimbarea condiţiilor
de absorbţie şi interacţiunii cu receptorii (atropina + ezerina), schimbarea
biotransformaţiei, în special barbituricele cresc viteza de dezintegrare fermentativă a
anticuagulantelor seriei dicumarinice; schimbarea căii şi modalităţilor de excreţie ( de
exemplu toxicitatea sărurilor de litiu creşte în hiponatremie, provocată de administrarea
diureticelor).
În acest fel, pentru evaluarea concentraţiei toxice în sânge şi a dozelor consumate
trebuie neapărat de luat în consideraţie în intoxicaţiile combinate modificarea toxicităţii
amestecului din diverse substanţe.
47
Particularităţile organismului, ce influenţează manifestările toxicităţii
Efectul toxic după cum s-a mai menţionat este interacţiunea a doi factori esenţiali
– organismul şi substanţa toxică. Particularităţile biologice ale organismului deseori
joacă un rol important.
Demult se cunoaşte despre sensibilitatea de specie la toxic, ce are importanţă la
studierea experimentală a toxicităţii pe animale. Aplicarea datelor obţinute pe om pot fi
doar atunci când sunt dovezi veridice privind particularităţile cantitative şi calitative a
sensibilităţii diverselor specii de animale la toxicul studiat, de asemenea dovezi privind
particularitățile individuale a susceptibilitaţii omului la substanţele nocive.
Are importanţă de asemenea dezvoltarea şi antrenarea mecanismelor nervoase
reglatorii ale funcţiilor fiziologice, dimensiunile şi masa corporală, vârsta etc. S-a stabilit
că pentru multe substanţe toxice, este o legătură directă între toxicitate şi masa corpului.
Scăderea masei corporale de obicei duce la creşterea toxicităţii majorităţii substanţelor
nocive. Este importantă şi alimentarea, deficitul căreia influențează negativ pe parcursul
intoxicaţiei. Înfometarea duce rapid la dereglarea verigilor naturale de detoxifiere a
organismului, în special a sintezei acidului glucuronic ce are rol esenţial în realizare
proceselor de conjugare.
La persoanele cu deficit alimentar este scăzută rezistenţa la acţiunea cronică a
multor toxice industriale, iar alimentarea în exces cu un conţinut mare de lipide duce la
mărirea toxicităţii multor substanţe solubile în lipide cum ar fi clorura de carbon care se
depune în ţesutul adipos ce se conţine în organism.
Are importanţă şi activitatea fizică care influenţează asupra multor organe şi
sisteme ale organismului şi se răsfrânge vădit asupra intoxicaţiei, însă consecinţele finale
a acestui factor depinde de caracterul şi intensitatea activităţii fizice, gradul de epuizare.
Intensificarea procesului de oxidare şi creştere a necesităţii ţesuturilor în oxigen la efort
fizic, pot semnificativ mări toxicitatea substanţelor toxice, ce cauzează hipoxia de
transport şi hemică a ţesuturilor (de exemplu oxidul de carbon, nitriţii, cianidele etc.) sau
dezvoltarea sintezei letale (de exemplu alcoolul metilic, etilinglicolul, pesticidele
organofosforice).
Intensificarea proceselor fermentative în organism duce la detoxifierea mai
eficace a toxicului, biotransformarea căruia se produce prin oxidare (alcoolul etilic). Este
cunoscută creşterea toxicităţii compuşilor volatili în intoxicarea prin inhalare pe contul
hiperventilaţiei pulmonare şi nimerirea lor în organism într-un timp scurt (oxidul de
carbon, tetraclorura de carbon, sulfura de carbon etc). Persoanele antrenate fizic sunt
mult mai rezistente la acţiunea substanţelor nocive.
48
Influenţa diferenţelor de sex asupra manifestării şi caracterului toxicităţii sunt
insuficient studiate. Sunt cunoscute date despre o sensibilitate mai pronunţată a
organismului feminin faţă de anumite substanţe organice, în special în intoxicaţia acută.
În intoxicaţiile cronice cu mercur, organismul feminin este mai rezistent. Influenţa
sexului asupra efectului toxic este ambiguă: faţă de unii toxici sunt mai sensibili bărbaţii,
(compuşii fosforganici, nicotina, insulina) faţă de alţii – femeile (oxidul de carbon,
morfina barbital) însă nu sunt dubii în privinţa pericolului crescut în timpul sarcinii şi
menstruaţiei.
Influenţa vârstei asupra sensibilității organismului la toxice este diversă; unele
substanţe sunt mai toxice pentru tineri altele pentru bătrâni; se consideră că atât bătrânii
cât şi tinerii sunt mai sensibili la substanţele nocive decât oamenii de vârstă medie, în
special în intoxicaţiile acute, dar această presupunere este ipotetică. Nu corespund cu
această idee nici datele despre letalitatea în intoxicaţiile acute la adulţi care este de 4 %
şi de 0,5 % la copii. Se cunoaşte despre rezistenţa crescută a copiilor până la 5 ani la
hipoxie şi o sensibilitate exprimată la adolescenţi tineri şi bătrâni. La intoxicarea cu
substanţele ce produc hipoxie aceste deosebiri sunt vădite evidente. Date clinice concrete
referitor la această problemă sunt expuse în cap.11 “toxicologia pediatrică”.
Toţi factorii expuşi se manifestă pe fondul unei mai mici sau mai mari
sensibilităţi individuale la toxice la baza căreia stă ,,individualitatea biochimică,,.
Importanţa sexului, vârstei, şi sensibilităţii individuale precum şi factorii genetici imuni
hormonali ş.a. sunt supuşi unui astfel de factori cum este timpul, care nu poate fi evitat,
legat de bioritmuri individuale de “orele biologice” interne. Mai exprimate sunt
oscilaţiile circadiene.
Sunt binecunoscute oscilaţiile diverşilor indicatori funcţionali ai organismului
care au atribuţie la reacţiile de detoxifiere. Spre exemplu de la ora 15 până la ora 3 în
ficat are loc acumularea glicogenului, iar de la 3 până la 15 glicogenul se utilizează. O
concentraţie maximă de glucoză în sânge se observă la ora 9 dimineaţa şi minimală la
18. Mediul intern al organismului în prima jumătate a zilei de la 3 la 15 are preponderent
un PH acid. Iar în jumătatea a doua de la 15 la 3 – bazic. Cantitatea de hemoglobină în
sânge este maximă între orele 11 – 13, şi minimă între 16 – 18.
Dacă să privim efectul toxic ca un rezultat al interacţiunii dintre toxic, organism
şi mediul înconjurător, nu putem să omitem diferenţele vădite în starea fiziologică a
organismului determinate de bioritmuri. La acţiunea substanţelor hepatotoxice un efect
mai exprimat îl aşteptăm spre seară între orele 18-20 când cantitatea glicogenului în
hepatocite şi a glucozei în sânge este minimală. Mărirea toxicităţii substanţelor care
acţionează asupra sângelui şi produc o hipoxie hemică de asemenea se observă seara.
49
Astfel, studierea activităţii organismului în dependenţă de timp (biocronometria) are o
atribuţie directă la toxicologie, fiindcă bioritmurile ce reflectă schimbările fiziologice ale
organismului pot influenţa efectul toxic al substanţei. Acţiunea îndelungată a
medicamentelor şi a altor compuşi asupra organismului omului în doze subtoxice se
poate dezvolta ideosincrazia, sensibilizarea şi alergia precum şi o stare de dependenţă.
Ideosincrazia este o hiperreacţie a organismului la preparatul chimic introdus în
doze subtoxice care se manifestă prin simptomatica corespunzătoare a activităţii toxice a
acestui preparat. O astfel de sensibilitate crescută este determinată de mecanisme
genetice deoarece se păstrează pe tot parcursul vieţii.
Reacţia alergică la preparatul dat se referă la sindromul imunologic tipic.
Dezvoltarea acesteia este posibilă doar în cazul unei sensibilizări anterioare, adică
formarea anticorpilor la preparatul dat.
Reacţia alergică este determinată nu atât de doza toxicului cât de starea
organismului şi se manifestă prin simptoame alergice tipice (erupţii, prurit, edem,
hiperemia pielii şi mucoaselor), indiferent de tipul preparatului până la şocul anafilactic.
Proprietăţi antigenice mai pronunţate posedă substanţele care se cuplează cu proteinele
plasmei. În literatură deseori se întâlnește termenul de “reacţii adverse” provocate de
substanţe farmacologice în doze terapeutice. Patogeneza acestor reacţii este diversă,
cauzată de acţiunea farmacologică a substanţei şi efectele lui secundare: ideosincrazia,
reacţiile alergice şi supradozarea cu medicamente.
În dependenţă de preparatul chimic se deosebesc două tipuri de toxicomanie:
psihică și fizică. În cazul celei psihice omul ia preparate cu efect narcotic cu scopul de a-
si stimula senzaţii de plăcere, neobişnuite. Aceasta devine o necesitate. Toxicomania
fizică neapărat include şi abstinenţa- stare patologică caracterizată printr-un şir de
dereglări psihomotorii apărute în urma suspendării administrării preparatului. Această
stare apare adesea în alcoolismul cronic, dependenţa de morfină şi barbiturice.
Dezvoltarea toleranţei, scăderea receptivităţii la preparatul dat îl obligă pe bolnav să
mărească doza de consum pentru obţinerea efectului dorit.
Realizarea toxicităţii toxicului este influenţată şi de starea de sănătate a persoanei
lezate. Cei bolnavi sau care au suferit maladii grave, cei slăbiţi suportă mult mai greu o
intoxicaţie. La persoanele cu maladii cronice ale SNC, cardiovascular a tractului gastro-
intestinal, intoxicaţiile acute deseori se finisează letal. În special aceasta se referă la
persoanele cu maladii ale organelor de excreţie, când o doză mică de toxic poate fi letală.
De exemplu bolnavii cu glomerulonefrită cronică chiar dozele toxice ale substanţelor
nefrotoxice (corozive etilenglicol) duc la insuficienţa renală acută. O astfel de creştere a
toxicităţii substanţelor chimice pe fonul maladiilor acute sau cronice se numeşte
toxicitate situaţională, ea are o răspândire în toxicologia clinică.
50
Acţiunea combinată a toxicelor şi altor
factori nocivi ai mediului înconjurător
Influenţa mediului înconjurător asupra dezvoltării intoxicaţiei este mult mai largă
decât acţiunea toxică specifică compuşilor chimici. În special aceasta este mai evidentă
în intoxicaţiile de producţie care de obicei se dezvoltă prin combinarea acţiunii
multiplelor factori ai mediului înconjurător (temperatura înaltă sau joasă, umiditatea,
vibraţie, zgomot, iradieri diverse).
Acţiunea concomitentă a substanţelor nocive şi a temperaturii crescute sau
scăzute de regulă intensifică şi accelerează efectul toxic. Probabil, aceasta e din cauza
schimbărilor în starea funcţională a organismului la temperaturi înalte, dereglării
termoreglării, pierderea de lichide şi scăderea volumului de distribuţie toxice a toxicilor
hidrofile, accelerarea circulaţiei şi transportării lor. La temperaturi joase scade viteza
proceselor biochimice în special a celor fermentative ce au un rol deosebit în
biotransformarea toxicilor, care respectiv scade, în acest mod. Acţiunea concomitentă a
substanţelor nocive şi a schimbărilor bruşte de temperatură din mediul înconjurător, duce
la sumarea efectelor biologice, ce se numeşte ”sindromul de compromitere reciprocă”.
Acest sindrom se dezvoltă în condiţii strict determinate: temperatură suficient de
înaltă sau joasă, doză toxică a substanţei.
Umiditatea aerului crescută duce la mărirea toxicităţii a acelor substanţe care
intră în reacţie chimică şi fizico-chimică cu umiditatea aerului şi din căile respiratorii şi
provoacă intoxicare prin inhalaţie. Spre exemplu efectul iritant al oxidului de azot se
măreşte ca urmare a formării în mediul umed a picăturilor de azot şi acidului azotic.
Modificările presiunii barometrice ( hipo şi hiperbaria) sunt capabile să perturbeze
funcţiile fiziologice ale organismului ce duce la potenţarea sindromului toxic. De
exemplu în condiţiile cu presiunea ridicată se măreşte evident toxicitatea pesticidelor , a
oxidului de carbon, a alcoolului şi substanţelor narcotice. Probabil, aceasta din cauza
intensificării hipoxiei specifice efectului toxic .
Zgomotul şi vibraţia la acţiunea îndelungată şi persistentă de asemenea duce la
intensificarea efectului toxic al substanţei şi dezvoltarea intoxicaţiei mai rapid ,în special
în cazul toxicilor industriali-dicloretan, oxidul de carbon etc.
Informaţii privitor la acţiunea combinată a substanţelor toxice şi a energiei
iradiante nu sunt prea elocvente. E mult mai răspândită acţiunea radiaţiei ultraviolete din
mediul înconjurător al omului. Intensificarea unor procese oxidative este caracteristică
unei acţiuni moderate a radiaţiei ultraviolete, scade toxicitatea multor substanţe, a
alcoolului etilic, ca urmare a descompunerii lui mai rapide. Însă dacă substanţa va fi
supusă sintezei letale în organism, toxicitatea ei va creşte (de exemplu alcoolul metilic,
etilenglicolul).
51
Acţiunea negativă a unei doze mari de radiaţie UV este evidentă şi de obicei
creşte la temperaturile înalte ale mediului.
Odată cu dezvoltarea energeticii atomice se studiază mai mult acţiunea combinată
dintre toxicele industriale şi radiaţia ionizantă. Intoxicaţiile acute cu substanţe ce rapid
induc o stare hipoxică (drogurile, cianidele, oxidul de carbon) duc la slăbirea acţiunii
radiaţiilor ionizate. Dimpotrivă metalele grele şi arsenul ce blochează grupările
sulfhidrice ale proteinelor duc la creşterea acţiunii radiaţiei adică provoacă
radiosensibilizarea.
Astfel orice intoxicare este rezultatul unei complicate interacțiuni între organism, toxic
și mediul înconjurător. Fiecare din factorii menționați mai sus sunt instabili, calitativ și
cantitativ în relația cu timpul. Rezultatul unor astfel de interacțiuni nu poate fi constant
de aceea trebuie de privit ca o problemă relativă. În legătură cu aceasta în toxicologia
clinică. foarte actual principiul medicine interne – a trata nu boala ci bolnavul.
Capitolul 3
52
INTOXICAȚIE ACUTĂ
OBNUBILARE, EXCITARE
SOMNOLENȚĂ PSIHOMOTORIE
EXCITARE OBNUBILARE
PSIHOMOTORIE
STARE ASTENICĂ
STARE PSIHICĂ
NORMALĂ
53
Practic la toţi pacienţii cu dereglări psihiconeurologice grave în perioada de
reconvalescenţă se urmăreşte sindromul astenic – excitabilitate, labilitate emoţională,
fatigabilitate majorată, inapetenţă.
Durata asteniei depinde nu numai de tip şi gravitate, dar şi de prezenţa
complicaţiilor (pneumonie, nefropatie şi a.).
Coma toxică
Una din cele mai grave stări fizio-patologice psihoneurologice la intoxicaţii acute
este coma toxică. Această patologie gravă mai frecvent se dezvoltă
la intoxicaţii cu toxice care au acțiune de inhibiție a SNC (substanţe hipnotice,
somnifere, tranchilizante, neuroplegice). Aceste substanţe micșorează utilizarea de către
ţesutul cerebral a oxigenului (Quastel, 1952). Cel mai sensibil ţesut la hipoxie este
cortexul, de acea micșorarea proceselor de oxido-reducere, acțiune ce stă în baza
dereglărilor producând reducerea utilizării O2, rapid aduce la pierderea cunoștinței. Din
enzimele, care participă la procesele tisulare de oxido-reducere cel mai frecvent suferă
sistema citocromoxidazelor. Dereglările de oxidare a glucozei în ciclul Crebs, după
părerile lui Tholen, Birger, 1963; Lieve 1966, joacă un rolul esențial în fiziopatologia
dereglărilor SNC la acțiune toxicelor endo și exogene. În condițiile hipoxiei în țesutul
cerebral și în licvor se dezvoltă o stare de acidoză, care chiar după înlăturarea hipoxiei
poate aduce la alterări structurale și funcționale în creier (O.Bulanova, 1970; G.Labori,
1974).
Hipoxia ţesutului cerebral condiționează dezvoltarea edemului endoteliului
vascular (G.Labori, 1970) și produce schimbări a proprietăților reologice a sângelui. În
aceste condiții apar conglomerate de eritrocite, trombocite și picături mari de lipide, care
impedică microcirculația în diferite porțiuni al ţesutului cerebral. În aceste cazuri se
poate dezvolta sindromul CID, care cauzează producerea necrozei în diferite porțiuni al
ţesutului cerebral chiar în condițiile restabilirii circulației generale și combaterei
hipoxiei (Branct, Hacker, 1974).
Hipoxia influențează puternic la toate structurile cerebrale, însă bulbul rahidian și
măduva spinării sunt mai puțin sensibile la insuficiența de O 2, fapt care asigură funcția
centrelor vegetative un timp mai îndelungat în comparație cu alte structuri superioare ale
creierului.
Trebuie de menționat, că coma toxică se poate dezvolta și la intoxicații cu toxice
ne hipnotice. În aceste cazuri geneza alterărilor cortexului este legată cu dereglările
activității mediatorilor (SOF, LSD, Mescalin, BZ, etc), cu deficit energetic tisular
(Dioxina, Iperita), dereglările metabolice (sărurile metalelor), cu dereglările
hemodinamicii regionale, cu acțiune neurotoxică a xenobioticelor sau pot fi legate de
schimbări posthipoxice secundare (la dezvoltarea șocului exotoxic).
Se întâlnesc stări de comă cu hiperreflexie, hiperchinezie, convulsii și excitare
psihomotorie.
54
Sindromul convulsiv poate apărea din cauza acțiunii specifice a toxicului (Tibazid,
Strihnin), însă mai des se dezvoltă în rezultatul dereglărilor respirației tisulare și hipoxiei
profunde.
Pentru tabloul neurologic general al comei toxice în faza toxicogenă este
caracteristic lipsa simptomatologiei de focar stabile și dinamica involutivă rapidă ca
răspuns la măsurile urgente de detoxicare și lichidare a hipoxiei.
Un lucru important înaintea deciziei terapeutice la un bolnav grav intoxicat este
aprecierea profunzimei comei. În acest scop se utilizează patru parametri funcționali:
perceptivitatea, reactivitatea nespecifică; reacția la durere și reactivitatea vegetativă:
a) perceptivitatea – se caracterizează prin aprecierea orientării în timp și spațiu,
capacitatea de a efectua mintal un calcul aritmetic simplu, aptitudinea de a
executa un ordin simplu, clipirea ochilor la amenințarea cu degetul;
b) reactivitatea nespecifică - se caracterizează prin capacitatea de orientare la
zgomotul produs de pocnirea degetelor și reacția la trezire;
c) reacția la durere - se investighează prin ciupirea tegumentelor, sau mamelonului
sau prin compresiunea bilaterală a nervului facial în spatele condiilor mandibulari.
d) reactivitatea vegetativă - se caracterizează urmărind aliura ventriculară și frecvența
respiratorie, în urma aplicării unor stimulatori dureroși profunzi.
55
Electroencefalografia (EEG) înregistrează undele delta cu o frecvență de 4-7
ondulații în secundă, cu amplituda de 30-100 mkb.
Particularitățile comei etilice sunt: evoluția favorabilă, în multe cazuri după
efectuarea unor măsuri de detoxifiere depistăm restabilirea rapidă a cunoștiinței.
Metoda cromotagrafie gazo-lichidiană oferă posibilitatea obținerii într-un timp scurt
(câteva minute) date referitor la concentrația diferitor alcooli și a metaboliților lor, fapt
ce ne permite de a efectua diagnosticul de diferenciere între stările de comă la
intoxicații cu surogate (metanol, acetona etc.). În diagnosticul de diferenciere cu coma
posttraumatică (la traumele cranio-cerebrale) și cu comele apoplexice o importanță
primordială o au investigările radiologice și de laborator. Comparația evoluției
schimbărilor neurologice ne demonstrează, că comele apoplexice și posttraumatice se
caracterizează prin aprofundarea treptată a stării de comă cu apariția simptomatologiei
de focar (anzicorii, reflecse patologice plantare unilaterale) și hipertonusului muscular,
dereglărilor respiratorii de origine centrală. Coma superficială în aceste patologii se
caracterizează prin prezența sindromului hipertonic, hiperglicemic și meningial, care nu
sunt tipice pentru coma narcotică (E.A.Lujnicov).
Craniografia, puncția spino-cerebrală, encefalografia, tomografia computerizată,
rezonanța magnitică sunt metode decisive în diagnosticul acestor stări patologice.
Coma calmă
-de origine toxică: barbituric, tranchilizante.
56
Coma convulsivă
-de origine toxică: benzodiazepine, antidepresivi triciclici, aminotriptilina, nortriptilină,
hidrazida izonicotinică, inhibitori de MAO, clorochin etc.
Encefalopatia toxică
57
Circumstanțe etio-patogenice
58
3. dezinhibarea nucleilor simpatici hipotalamici (exoftalmie periodică, midriază
medie cu reflex fotomotor prezent, tahicardie, tahipnee, salivații și respirații
abudente “Flush” facial. În caz de terapie eficientă tabloul clinic după
stagnare poate căpăta un curs ascendent de recuperare a funcțiilor neuro-
psihice.;
4. deseori pot persista sindroame neurologice de decorticare parțială sau totală,
moartea producându-se tardiv de complicații septice sau cardio-respiratorii. În
cazurile evoluției necontrolate se produce un sindrom neurologic grav evocând
lezarea importantă a diencefalului și eliberarea nucleilor trunchiului cerebral
(sindromul de decerebrare);
5. doar semne de pedunculare, cu diminuarea reflexivității la durere până la
abolirea completă, cu spasme tonice și spasme de torsiune, cu mișcări
independente ale globilori oculari și apariția reflexului Babinski bilateral;
6. urmează semne de lezare pontină (spazme ale extenzorilor) și eliberarea
nucleilor vegetativi parasimpatici bulbari (mioza punctiformă, lipsa reflexului
fotomotor, bradicardie, depresie respiratorie, abolirea reflexului vasomatori);
7. În intoxicație cu substanțe cu acțiune de inhibiție a fosforilării oxidative se
suprapune un simptom major – hipertermia de tip central (matinală), aceasta
reprezentânt un semn neurologic de gravitate extremă.
59
Edemul cerebral toxic
Edemul cerebral toxic este unul din cele mai frecvente și periculoase complicații
la intoxicații grave în patogeneza cărui un rol mai important are dereglarea
metabolismului și energeticei cerebrale, alterarea funcției de transport a membranelor
celulare, dereglarea circulației sanguine în baziunul cerebral și alterarea barierei
hematoencefalice.
Mai frecvent aceasta complicație apare în cazurile comei hipnotice prolongate (mai
mult de 24 ore), produsă de intoxicații cu barbiturice și alte somnifere, preparate
sedative, cât și în intoxicații cu etilen-glicol și metanol. Studiul a arătat, că mecanismul
principal de inducere a acestei stări fizio-patologice este hipoxia cerebrală. La bolnavi
decedați după așa complicație s-a determinat mărirea concentrației lactatului în licvorul
cerebrospinal și s-a determinat necorespundere între profunzimea stării comatoase și
concentrația toxicului în sânge, sau lipsa lui, ce mărturisește despre rolul predominant al
hipoxiei în dezvoltarea comei în faza somatogenă de intoxicație. Acest fapt se
lămurește prin producerea unui cerc vicios, atunci când dereglările somatice (respiratorii
și hemodinamice) nu îndestulează necesitatea energetică crescută a țesutului cerebral
după efectuarea măsurilor de detoxicare ce aduce la aprofundarea hipoxiei mixte.
Dezvoltarea edemului cerebral toxic este însoțit de o simptomatologie neurologică
diversă, corespunzătoare topicei alterării:
- paralizii tranzitorii, hemipareze, semne piramidale, simptoame cerebeloase și
extrapiramidale, convulsii epileptiforme, hipertermii, dereglări bulbare și altele;
- un semn caracteristic pentru această patologie este aprecierea în stările comatoase
prolongate a stazei venoase în fundul ochiului, edem a discului nervului optic,
lipsa pulsației, dilatarea venelor și mărirea dimensiunii pietei oarbe.
- puncția spinocerebrală determină mărirea tensiunii licvoriene;
- la EEG predomină delta ondulațiile.
Edemul cerebral toxic este un variant de edem hipoxic, se dezvoltă mai lent și nu
atinge așa grad ca la traumele cranio-cerebrale. Așa dar, dezvoltarea hipoxiei cerebrale
pronunțate și edemațierea neuniformă a țesutului cerebral sunt factorii principali în
producerea edemului cerebral toxic.
Psihozele toxice
60
La psihozele primare se atârnă:
a) - sindromul oniric (predomină excitare psihomotorie – atropină, cocaină,
melipranină şi a.);
b) - sindromul emoţional – hiperstetic (tubazid, etilenglicol)
c) - sindromul psihosensor (IOF);
d) - sindromul de obnubilare (barbiturice, somnifiere).
61
Capitolul 4
62
Diferenţele manifestarilor clinice a dereglarii functiei cardiovasculare în
intoxicaţiile exogene sunt datorate diferitor mecanisme de acţiune. În faza toxică
dereglarea funcţiei cardiovasculare are loc la concentraţia maximă a substanţei chimice
cu reacţiile de apărare maximale. În faza somatică, în lipsa concentraţiei toxice a
substanţei chimice, dereglarea funcţiei cardiovasculare este rezultatul alterării sistemului
nervos central, aparatului respirator, ficatului, rinichilor totodată şi a inimii.
În toxicologia clinică, în intoxicaţiile exogene acute cele mai caracteristice forme
a insuficienţei cardiovasculare sunt următoarele:
1. Colapsul toxicogen primar. Se caracterizează prin apariţia bruscă a
insuficienţei cardiovasculare. În cazul cînd mecanismele compensatorii se dovedesc a fi
incapabile să asigure vascularizarea centrilor vitali ceea ce poate duce la o moarte subită.
Această formă de insuficienţă cardiacă se observă în aproximativ 5% cazuri de intoxicări
mortale cu cianuri sau cu cardiotoxice.
2. Şocul exotoxic. Se poate dezvolta în cîteva ore. Ca raspuns la “trauma
chimică” se includ mecanisme compensatorii. Din partea sistemului cardiovascular
aceasta se manifestă prin centralizarea circulaţiei, majorarea rezistenţei vasculare
periferice şi altele. Şocul exotoxic este un sindrom clinic în care insuficienţa
cardiovasculară acută este una din manifestările clinice de bază. Acest sindrom este
problema majoră a reanimatologiei în intoxicaţiile acute deoarece condiţionează o
letalitate de aproximativ 65%.
3. Colapsul somatogen secundar. Se dezvoltă în rezultatul consumării rezervelor
compensatorii cardiovasculare în condiţiile insuficienţei funcţiei ficatului, rinichilor,
aparatului respirator sau a inimii. Această formă de insuficienţă cardiovasculară se atestă
în 30% cazuri de mortalitate în intoxicaţii acute şi este principala în cazul celor cronice.
63
1.Insuficienţa respiratorie acută
2.Insuficienţa cardiacă acută
Colapsul 3.Hipovolemie
toxicogen primar 4.Întoarcere venoasă patologică
1.Reflector
2.Hipoxic Şocul
1-5% exotoxic
3.Cardiotoxic 1. Faza adrenergică
letalitate
2 Faza atonică.
60-75%
letalitate
1.Periferic
2.Hemolitic
3. Cardiogen
Colaps
somatogen
Distrofia toxică a organelor secundar
interne:inima, creier, ficat, rinichi,
intestine etc.
Complicaţii 30-35%
infecţioase:pneumonii,sepsis letalitate
Şocul exotoxic
64
Dereglarea hemodinamicii centrale
Printre multiplele clasificări a stărilor de şoc după principiul patogeniei a
principalelor dereglări hemodinamice în cazul intoxicărilor exogene sunt următoarele: a)
şocul cardiogen datorat scăderii rapide a debitului cardiac în urma afectării primare
cardiace, b) şocul hipovolemic în rezultatul hipovolemiei absolute(ex. pierderi hidrice si
electrolitice,plasmoragii,etc.) c) şocul datorat dilatării vasculare în urma scăderii
tonusului vascular. Criteriul de diferenţiere a tipului de şoc serveşte rezultatele măsurării
parametrilor principali ai hemodinamicii.
În faza compensată a şocului are loc o scădere marcată a presiunii venoase
centrale, debitului cardiac, volumului sangvin circulant şi viteza fluxului sangvin.
Rezistenţa vasculară periferică totală se mareşte în intoxicaţii cu lichide corozive şi
dicloretan şi rămîne în normă la intoxicaţii cu somnifere şi compuşi organofosforici.
În faza decompensată a şocului (tabelul “indicii hemodinamici de bază”) se
relevă o micşorare rapidă a presiunii venoase centrale care devine nulă sau chiar
negativă. Volumul bătaie a singelui este marcat diminuat la bolnavii cu intoxicaţie cu
acid acetic şi dicloretan (corespunzător 34.2+-0.7 şi 30.2+-3.7 ml) şi într-o măsură mai
mică la intoxicaţiile cu somnifere şi compusi organofosforici (66+-0.6 şi 40.5+-0.7 ml).
Schimbări evidente în indicii hemodinamici se observă la intoxicaţii cu acid acetic şi
dicloretan. Minut volumul sangvin şi masa şi volumul sangvin circulant a acestei grupe
este diminuat comparativ cu indicii bolnavilor, intoxicaţii cu somnifere şi COP.
Rezistenţa periferică totală în grupul bolnavilor cu intoxicaţii cu acid acetic şi
dicloretan se măreste evident, dar la intoxicaţii cu COP este în normă sau diminuat. În
toate cazurile sunt diminuate viteza fluxului sangvin şi tensiunea arterială medie. La toţi
bolnavii rapid scade diureza(mai puţin de 20 ml pe oră).
Astfel veriga patogenetică de bază în dereglările hemodinamice în şocul exotoxic
este hipovolemia cu scăderea returului venos sangvin şi debitului cardiac diminuat.
La intoxicarea cu lichide corozive si dicloretan hipovolemia judecînd după
majorarea constantă a hematocritului este datorată plasmoragiei. Hipovolemia la
intoxicaţia cu somnifere şi COP probabil poartă un caracter relativ ca rezultat al
vasodilatării din contul scăderii tonusului vascular(hipovolemie relativă).
Indicii hemodinamici pînă la tratament demonstrează că nici colapsul vascular
periferic nici insuficienţa cardiacă cronică a insuficienţei cardiace nu pot fi cauza
principală a scăderii tensiunii arteriale, deoarece rezistenţa periferică arterială este în
normă sau crescută. În acest fel se dezvoltă sindromul de debit scăzut tipic. La scăderea
volumului plasmatic (hipovolemie) care produce schimbări manifeste în hemodinamica
centrală în şocul hipovolemic (toxicoinfecţios, cauterizant etc.). În realizarea reacţiei de
şoc a sistemului cardiovascular la acţiunea asupra organismului a dozei toxice de
substanţe chimice un rol important îl are hiperstimularea simpatică ce provoacă
vasospasm arterial periferic cu ischemie tisulară. Dereglarea procesului de oxigenare a
ţesuturilor este baza patogenezei manifestărilor cardiovasculare în intoxicaţiile acute.
65
Diminuarea bruscă a minut volumului şi a volumului bătaie, dereglarea rezistenţei
vasculare şi hipovolemia corelează cu diminuarea metabolismului tisular care este cauza
hiperpermiabilitaţii şi schimbărilor reflexelor vasculare.
66
Modificări în reglarea neurohumorală a circulaţiei sangvine
67
Studierea reglării neuroumorale a circulaţiei sangvine în intoxicaţiile acute
reprezintă o temă importantă în cercetarile ulterioare.
Un rol important în şoc îl au kininele libere, care sunt peptide vasoactive , ce
reduc funcţia miocardului, sporesc permiablitatea peretelui vascular, scad tensiunea
arterială şi alt. Sistemul kininic în şocul exotoxic nu este complet elucidat. Luînd în
considerare caracterul hipovolemic al şocului exotoxic şi majorarea în unele intoxicaţii a
activitaţii proteolitice, a pancreasului(în intoxicaţiile cu acid acetic), ce contribuie la
activarea sistemului kininic se poate conchide că formarea kininelor are o importantă
aparte in patogeneza stărilor de şoc de etiologie exotoxică.
68
O particularitate a coagulopatiei toxice în intoxicaţiile cu acid acetic este
dependenţa ei directă de procesul hemolizei şi acţiunii coagulante a eritrocitelor lezate.
Acţiunea intensivă tormboplastică a eritrocitelor hemolizate, eliminarea
adenozinfosfatului şi patrunderea în sînge a tromboplastinei tisulare în rezultatul lezării
tisulare de către acidul acetic duc la formarea rapidă a agregatelor trombocitare care
obturează capilarele şi produc stază ceea ce provoacă formarea de fibrină.
În intoxicarea cu dicloretan, luînd în considerare rapiditatea dezvoltării
simptomatologiei şocului toxic, deja în primele trei ore dupa intoxicare rapidă creşte
nivelul fibrinogenului şi activitaţii fibrinolitice. La o perioadă mai tîrzie se manifestă
hipocoagularea generalizată cu scăderea conţinutului de fibrinogen la o creştere a
nivelului de heparină şi fibrinolizină.
În patogeneza acestor dereglări de coagulare la intoxicaţia cu dicloretan o
importanţă majoră o are hipovolemia rapid progresivă şi acidoza metabolică. La
nefuncţionarea unor vaste zone periferice a schimbului capilar (în urma eliminarii
catecolaminelor) se provoacă stază, anoxie şi acidoză, deci sunt premise pentru o
coagulare masivă intracapilară şi ca urmare-fibrinoliză, ce este o manifestare tipică a
CID sindromului. Pentru clinica de intoxicaţii acute cu dicloretan sunt caracteristice
dezvoltarea rapidă a diatezei hemoragice, în hemoragii gastrointestinale, dar pentru
tabloul morfopatologic- hemoragii punctiforme în mucoasele tractului gastrointestinal,
căilor respiratorii, endocard etc.
La intoxicaţiile cu substanțe organofosforice creşte toleranţa plasmei la heparină,
scade timpul de recalcifiere, activitatea fibrinolitică, ce indică schimbarea coagulogramei
în direcţia hipercoagulării. În tabloul clinic a CID sindromului poate fi identificat doar în
stadiul trei, paralitic, al intoxicaţiei, când sunt manifestări de hipocoagulare şi
fibrinoliză. O particularitate în patogeneza coagulopatiei toxice în această patologie este
eliminarea masivă de catecolamine în perioada acută a intoxicaţiei în rezultatul stimulării
parasimpatice a corticosuprarenalelor în condiţiile dereglărilor metabolismului
acetilcolinei, provocat de acţiunea substanțelor organofosforice asupra colinesterazei.
La intoxicarea cu somnifere-fenobarbital şi preparate nebarbiturice ce provoacă
cresterea sporită a toleranţei plasmei la heparină, majorarea nivelului de fibrinogen şi
activitaţii fibrinolitice, hipercoagularea sangvină cu menţinerea unei activitaţi
fibrinolitice crescute. Intoxicaţia cu nembutalon de obicei este insoţită de hipocoagulare,
datorită unei cantitaţi crescute de heparină. În cazul dezvoltării unei come profunde rapid
creşte fibrinoliza. În patogenia coagulopatiei toxice o mare importanţă o au hipovolemia
relativă şi acidoza metabolică, ce provoacă inactivarea heparinei.
69
În acest fel coagulopatia toxică sub diferite forme de intoxicaţii acute se
manifestă cu dezvoltarea CID sindromului cu stadializarea tripla-hipercoagulare,
hipocoagulare şi fibrinoliză. Acest sindrom are o mare importanţă în patogenia stărilor
de şoc în intoxicaţiile exogene acute.
70
Acest proces poate fi interpretat astfel: în acelaşi timp funcţionează nu mai mult
de 20% de capilare deschiderea ciclică a cărora este provocată de eliberarea de histamină
de către mastocite. Odată cu aportul suficient de oxigen la mastocite acestea nu mai
eliberează histamină şi capilarele se închid. În rezultatul acţiunii stresogene a toxicului
este eliminat primul mediator a stresului adrenalina ce provoacă constricţie arteriolară.
Acest efect este provocat şi de alte mecanisme-scăderea tensiunii arteriale,hipoxia,
deschiderea şunturilor arterio-venoase. În condiţiile hipoperfuziei capilare mastocitele
sub acţiunea hipoxiei continuă eliminarea histaminei, deschiderea ciclică a tuturor
capilarelor cu stază sangvină. Creşte acidoza acidolactică care în complex cu staza
sangvină şi alţi factori provoacă o hipercoagulare pronunţată, agregare eritrocitară şi
trombocitară, edem endotelial. Aceasta produce obturarea ireversibilă a capilarelor.
Dacă acţiunea catecolaminelor se consumă dar factorul primar al hipotensiunii nu
este îndepartat, are loc vasodilatarea arteriolelor, ce micşorează şi mai mult debitul
sangvin în sistemul capilar. În capilarele cu staza sangvină se sintetizează fibrina.
Metabolismul aerob devine anaerob şi sporeşte acidoza. În aceste condiţii activitatea
multor fermenţi devine imposibilă. Încetarea metabolismului celular duce la moarte
celulară şi necroză tisulară, de răspîndirea căreia depinde posibilitatea vitală a organului
sau moartea funcţională a acestuia.
La acest stadiu mecanismul principal de păstrare a microcirculaţiei rămîne
activarea fibrinolizei. Sub acţiunea ieşirii din endoteliu a kinazelor, plasminogenul se
transformă în plasmină care eliberează capilarele de depunerele de fibrină şi restabileşte
permeabilitatea acestora. Dacă această reacţie proteolitică de apărare este suficientă şi la
timp atunci este însoţită de îmbunatăţirea microcirculaţiei şi leziunile ireversibile
celulare vor apărea. În caz contrar recoagularea continuă şi următoarea proteoliză devine
mai activă în rezultatul sărăcirii marcate a endoteliului de către kinaze.
În acest fel cum nu ar fi coagulopatia toxică- primar cu dereglări secundare grave
a microcirculaţiei sau secundară ce apare în urma dereglărilor hemodinamice, aceasta în
orice caz este una din momentele cheie ale procesului patologic ce necesită corecţie
adecvată.
Sistemul de microcirculaţie în ţesuturi pe lîngă patul microcirculator include căile
circulaţiei tisulare şi veriga capilară a sistemului limfatic. La nivelul capetelor arteriale a
capilarelor are loc ieşirea lichidului în spaţiul extravascular, dar la nivelul capetelor
venoase-intrarea lichidului în sistemul vascular. Volumul lichidului care ajunge în
ţesuturi din sînge(S) trebuie să corespundă volumului canalelor de drenare venoase(V) şi
limfatice(L). Echilibrul hemolimfatic(S=V+L)-este una din condiţiile microcirculaţiei
normale.
71
Dereglarea circulaţiei sangvine în capilare întotdeauna este legată cu schimbarea
permeabilităţii pereţilor vasculari ce crează condiţii unui dezechilibru de transport
lichidian cu hipovolemie crescîndă. Etapa finală de dereglări de permeabilitate este
diapedeza eritrocitară şi a altor elemente figurate cu apariţia lor în limfă (fenomen de
hemolimfă).
72
La intoxicaţia cu acid acetic şocul exotoxic apare în 37.3% cazuri iar letalitatea
constituie 64.3%.
Tabloul clinic al şocului este însoţit de un şir de complicaţii ca hemoragia
gastrointestinală- 95%, asfixie mecanică-52% şi hemoliză-100%.
La intoxicarea cu hidrocarburi clorate- dicloretan manifestările şocului exotoxic
se dezvoltă mai des şi decurg mai grav, iar letalitatea constituie 98.7%. Particularităţile
clinice ale manifestărilor şocului exotoxic sunt scăderea ireversibilă a tensiunii arteriale
pe fon de gastroenterită toxică-voma biloasă, diaree, dureri abdominale şi dereglări
psihoneurologice-excitaţie psihomotorie, epilepsie şi coma. Este prezentă cianoza şi
tahicardia accentuată. Cele mai informative în diagnostică clinică a şocului în
toxicologie sunt urmatoarele metode:
1) Măsurarea dinamică a presiunii venoase centrale ce permite de constatat
returul venos, pe de o parte şi eficacitatea lucrului inimii pe de alta, deci de a constata
relaţia între forţa de contracţie a miocardului şi returul venos. Schimbările evidenţiate în
intoxicaţiile acute arată insuficienţa cardiovasculară, nivelurile scăzute şi negative ale
acestui indice se atestă în hipovolemie cu insuficienţa compensaţiei vasculare, valori
înalte-în insuficienţa compensaţiei miocardice
2) Scăderea tensiunii arteriale se atestă la scăderea volumului circulant sangvin
cu 25%. Însă valorile normale ale tensiunii arteriale nu pot fi un criteriu al şocului sau
gravitaţii acestuia şi a nivelului hipovolemiei deoarece poate fi intreţinută de spasmul
periferic şi minut volumul majorat.
3) Măsurarea dinamică a indicilor hemodinamicii: fracţia de ejecţie, volumul
circulant sangvin, rezistenţa vasculară generală periferică şi nivelul hematocritului-joacă
un rol important în stabilirea caracterului hipovolemic al şocului exotoxic şi gravitatea
acestuia.
4)Aprecierea nivelului dereglărilor metabolice conform nivelului acidului lactic.
Creşterea conţinutului de lactat pîna la 3.0 mEq/l(N-0.8) arată prezenţa şocului.
5) În aprecierea nivelului gravitaţii şi prognosticului şocului are importanţa
diagnosticul dereglărilor de coagulare.
6) ECG-diagnosticul aritmiilor şi dereglărilor de conductibilitate permite de a
aprecia nivelul acţiunii cardiogene la dezvoltarea insuficienţei cardiovasculare acute în
diverse intoxicaţii cu depistarea substanţelor cardiotoxice.
7) Diagnosticul toxicologic de laborator permite de a arăta legătura dintre
dezvoltarea şocului cu caracterul şi gravitatea traumei chimice.
Timpul de dezvoltare a şocului exotoxic poate fi diferit (de la 1 la 4-6 ore) în
dependenţa de acivitatea biologică a substanţei toxice.
73
Capitolul 5
Forma neurogenă
74
comă profundă şi manifestările de paralizie a respiraţiei pot fi observate chiar în caz de
conştiinţă păstrată a bolnavului. Caracteristic în acest caz, se dereglează doar reglarea
nemijlocit-reflectorie vegetativă a actului respirator, iar capacitatea reproducerii
conştiente a mişcărilor respiratorii este păstrată. Bolnavii intoxicaţi cu codeină frecvent
pot fi obligaţi să respire arbitrar. Aceasta poate fi explicată prin faptul că inhibarea
respiraţiei este legată nu de acţiunea asupra centrului respirator nemijlocit, ci asupra
chemoreceptorilor centrali.
Inhibarea funcţiei centrului respirator poate surveni şi în urma anoxii generale a
encefalului, cauzată de tulburarea funcţiei sângvine de transport a oxigenului
(methemoglobinemia, carboxihmoglobinemia, hemoliză masivă) sau tulburări
hemodinamice intense.
Principala formă de anoxie acută a encefalului poate fi cauzată de inhalarea unor
gaze fiziologice inerte, precum azotul, metanul sau heliul. O asemenea stare poate fi
observată la persoanele, care pe neaşteptate au nimerit în fântâni vechi, mine, cimitire de
vapoare, gropi de siloz, în aerul cărora se conţine un procent înalt de metan, oxizi de
carbon şi alte gaze dăunătoare la o presiune parţială joasă a oxigenului. În absenţa
ajutorului imediat rapid survine decesul în urma insuficienţei respiratorii acute.
Inhibarea funcţiei centrului respirator de obicei este precedată de o fază mai mult
sau mai puţin indelungată de excitare, ce se manifestă sub formă de dispnee
(hipoventilare cu tahipnoe). Ea este consecinţa acţiunii excitatoare directe a unui şir de
substanţe chimice-psihoanaleptice (cafeină, doze mari de acid acetilsalicilic,
antidepresante ş.a.) sau apar ca reacţie compensatorie.
Dereglările funcţiei muşchilor respiratori cel mai des sunt cauzate de
dezorganizarea reglării lor nervoase. Spre exemplu, în intoxicaţii acute cu compuşi
organofosforici şi alte substanţe cu efect anticolinesterazic cauza tulburărilor indicate
este acumularea acetilcolinei în sinapse, ce manifestă efect nicotinocuraremimetic.
Clinic aceasta se manifestă prin fibrilaţia muşchilor cutiei toracice, hipertonusul lor,
creşte brusc rigiditatea cutiei toracice, se limitează excursiile respiratorii. Următoarele
acţiuni curaremimetice se caracterizează prin „miastenie funcţională”, când tonusul
muşchilor cutiei toracice brusc scade şi ea se pomeneşte într-o stare de expir maxim cu
pierderea totală a capacităţi de a efectua mişcări independente. Investigaţiile
electromiografice mărturisesc o bruscă micşorare şi rărire a biopotenţialelor muşchilor
intercostali, iar spirograma atestă o scădere progresivă a amplitudinii mişcărilor
respiratorii. Simultan este dereglată şi mobilitatea diafragmului, mişcările respiratorii ale
căreia devin convulsive şi nu coordonează cu mişcările cutiei toracice.
75
Aceasta cauzează o dezorganizare totală a actului respirator, observată de
asemenea în intoxicaţii grele cu substanţe chimice cu efect nicotinomimetic sau
curaromimetic, aşa ca pahicarpinul, clorura de bariu, tetrodotoxinul ş.a.
La forma neurogenă se referă tulburările de respiraţie ce apar în urma convulsiilor
clonico-tonice îndelungate datorate afectării SNC în intoxicaţii cu tubazidă, stricnină,
etilenglicol, monooxid de carbon şi alte „toxice convulsive”, când se dezvoltă un
hipertonus persistent al muşchilor respiratori, ce împiedică o excursie respiratorie
normală a cutiei toracice.
Forma aspiraţional-obturaţională
76
Dereglările respiratorii aspiraţional-obturaţionale sunt caracteristice pentru
intoxicaţii perorale cu substanţe toxice distructive (acizi şi baze tari). Ele sunt
condiţionate de arsuri ale gurii, faringelui,e piglotei, actul tusigen dureros, ce duce la
acumularea unui secret vâscos în căile respiratori superioare. Inhalarea vaporilor
concentraţi ai acestor substanţe, cauzând arsura tunicii mucoase a faringelui şi căilor
respiratorii superioare, este însoţită de bronholaringospasm şi edem al faringelui cu
tabloul clinic de status astmaticus. Ulterior se dezvoltă traheobronşita difuză necrotică
fibrinoasă, uneori starea astmatică îndelungată persistentă.
Forma pulmonară
77
La radiografia cutiei toracice la bonavii în stare de comă frecvent nu se obţine o
imagine clară a ţesutului pulmonar în urma păstrării mişcărilor respiratorii în timpul
filmării şi apariţiei hiperhidratării plămânilor. Indicii formulei sangvine în aceste condiţii
sunt puţin informativi, aşa cum orice intoxicaţie cauzează o reacţie crescută a sistemului
adrenalo-hipofizar cu apariţia unei leucocitoze semnificative, neutrofilie cu deviere spre
stânga şi limfopenie. Luând în consideraţie aceste dificultăţi, tratamentul şi profilaxia
pneumoniilor trebuie efectuate în fiecare caz de comă toxică independent de rezultatele
diagnosticii iniţiale.
În ultimul timp în patogeneza pneumonilor acute o mare importanţă se acordă
dereglărilor proprietăţilor de coagulare ale sângelui. Luând în consideraţie răspândirea
largă a sindromului de coagulare intravasculară diseminată, i se atrage o atenţie
deosebită în dezvoltarea pneumoniilor în caz de forme grave de intoxicaţii acute cu
substanţe sedative şi organofosforice, ce evoluează cu o fază îndelungată, exprimată de
hipercoagulare. În intoxicaţii cu esenţă de acid acetic şi hidrocarburi clorate, complicate
cu şoc, rolul principal în dezvoltarea pneumoniilor de rând cu coagularea intravasculară
diseminată, probabil, îl joacă şi alte dereglări de microcirculaţie specifice şocului.
În intoxicaţii inhalattorii şi perorale cu substanţe corozive (acizi, baze), de
asemenea cu benzină se dezvoltă un tip deosebit de pneumonie toxică, legată de
aspiraţia acestor substanţe, combustii chimice a căilor respiratorii superioare şi
afectarea nemijlocită a ţesutului pulmonar. În aceste condiţii pneumoniile frecvent
capătă un caracter abscedant şi sunt însoţite de dezvoltarea pleuritei exudative.
Hiperhidratarea plămânilor
78
Sindromul „plămânilor umezi” se caracterizează prin apariţia unei dispnei bruşte,
respiraţiei astmatice, prezenţa ralurilor umede în plămâni şi tusei la o presiune venoasă
centrală normală. Radiografic se determină o accentuare a desenului bronhovascular,
îndeosebi în regiunea hilurilor pulmonare, pe fonul reducerii transparenţei ţesutului
pulmonar de tipul „sticlă mată”. În patogeneza acestor schimbări o mare parte ocupă
concentraţia crescută a intoxicanţilor daţi în ţesutul pulmonar şi insuficienţa crescândă a
inimii (distrofia toxica a mocardului).
79
Dispneea poartă caracter inspirator (inspirul devine mai scurt), deoarece în caz de
deteriorare chimică a peretelui alveolar excitabilitatea terminaţiunilor nervoase
încorporate în el creşte semnificativ, ca urmare impulsul inhibitor apare la o destindere
mai mică a ţesutului pulmonary (reflexul Hering-Brait-Breimer).
În stadiul ascuns, frecvent numit stadiul de însănătoşire falsă, tulburările
susnumite ale respiraţiei se păstrează, deşi senzaţiile subiectve neplăcute dispar. Durata
acestui stadiu este în mediu de 4-6 ore, dar se poate mări până la o zi.
În stadiul manifestărilor clinice ale edemului pulmonar toxic apar cantităţi mari
de raluri umede buloase mici, ce pot fi auscultate pe toată aria pulmonară, respiraţia
capătă un caracter clocotitor şi începe a se elimina spută spumoasă. Radiologic se
determină scăderea transparenţei ţesutului pulmonar,desen vasculo-bronşic neclar,
opaciăţi în focar, ce amintesc fulgi de zăpadă. În acelaşi timp se dezvoltă manifestările
insuficienţei respiratorii acute ca urmare a dereglărilor pronunţate de ventilare
pulmonară şi de difuziune a gazelor prin membrana alveolară şi capilară. Oxigenarea
sângelui arterial scade, apar hipercapnia, cianoza difuză şi acrocianoza de o culoare pal-
violetă – „hipoxemia albastră”
În acest stadiu al edemului pulmonar toxic frecvent mai important se pomeneşte
prăbuşirea funcţiei cardio-vasculare (colapsul): faţa bolnavului devine cenuşie, tunicile
mucoase capătă o nuanţă pământe – „ hipoxemia cenuşie”. De rând cu hipoxemia
arterială şi venoasă apare hipocapnia. Edemul pulmonar toxic decurge mult mai dificil şi
se soldează cu deces mai frecvent decât edemul pulmonar de oricare altă etiologie.
80
Hipoxia circulatorie
Hipoxia tisulară
81
În lucrările sale clasice Varburg(1925-1930) demonstrează, că capacitatea
citocromilor la oxidare şi restabilire se poate schimba sub acţiunea multor compuşi:
substanţe narcotice, alcool, acetonă ş.a. Cel mai evident această patologie se manifestă în
intoxicaţii cu cianuri (acidul cianhidric – HCN, cianurile de potasiu şi sodiu ş.a.), care
produc blocada respiraţiei tisulare în urma formării legăturilor trainice cu una din
enzimele respiratorii intracelulare (citocromoxidaza). Sub acţiunea acestor legături rapid
se dereglează activitatea centrilor vegetative (respirator, vasomotor). Această dereglare
se manifestă în două faze: mai întâi prin creşterea compensatorie a profunzimii
respiraţiei şi creşterea tensiunii arteriale, apoi stoparea respiraţiei cu colaps imediat.
Manifestările clinice – coloraţia purpurie a sângelui venos şi respectiv hiperemia
pronunţată a pielii şi tunicilor mucoase, ce se schimbă în cianotică cu nuanţă violetă în
caz de colaps. Sunt păreri că drept cauză nemijlocită a decesului este insuficienţa funcţiei
cardiace în urma blocării citocromoxidazei muşchiului cardiac la o stimulare simultană a
tonusului componentei parasimpatice a sistemului nervos.
Stările hipoxice de tip mixt se depistează în cele mai diverse tipuri de intoxicaţii,
dar permanent se depistează în intoxicaţii cu substanţe toxice cu acţiune psiho- şi
neurotropă, SOF, alcool şi derivaţii săi, hidrocarburi clorate.
Componenta histotoxică a hipoxiei în intoxicaţii poate fi explicată prin prezenţa
acidozei metabolice grave, în condiţiile căreia se produce o scădere bruscă a
dehidrogenazelor, întrucât ele, din câte se ştie,s unt acceptorii ionilor de hidrogen pe care
ulterior îi transportă pe alte substanţe. Predominarea unei sau alte forme de hipoxie
depinde de particularităţile fizico-chimice şi toxico-dinamice ale substanţei toxice ce a
produs intoxicaţia, şi de faza boli, identificată prin prezenţa sau absenţa substanţei toxice
în sânge (faza toxicogenă sau somatogenă a boliii chimice), dar şi de nivelul gravităţii
manifestărilor clinice ale intexicaţiei, încluzând dereglarea respiraţiei periferice şi şocul
exotoxic.
Forme răspândite de hipoxie în intoxicaţii acute sunt cea hipoxică, ce se dezvoltă
permanent în dereglările respiraţiei periferice şi cea circulatorie, caracteristică pentru
şocul exotoxic. Nu mai puţin frecventă, posibil, şi hipoxia tisulară, strâns legată de
acidoza metabolică şi acţiunea directă inhibantă a substanţelor toxice asupra fermenţilor
respiratori, îndeosebi cu acţiune psiho- şi neurotropă
82
Tratamentul stărilor hipoxice în intoxcaţii exogene
83
Tratamentul tulburărilor aspiraţional-obturaţionale
Tratamentul pneumoniei
87
Prevenind formarea de trombi în vasele mici, heparina îmbunătăţeşte
microcirculaţia, şi pătrunderea medicamentelor în zona de inflamaţie. În plus afară de
acţiunea directă anticoagulantă, heparina potenţează acţiunea antibioticelor, stimulează
producerea de anticorpi şi are o acţiune antihialuronidazică. Efecte semnificative în
tratamentul pneumoniei sunt observate la utilizarea fiziohemoterapiei (cu raze
ultraviolete şi laser) şi surfactantului.
Oxigenoterapia
89
lor oxidativ. Practica standard de multe ori nu permite constatarea ineficienţei complete
a acestei metode de tratament a hipoxiei şi chiar a nocivităţii evidente a acesteia.
Toxicitatea cantităţi excesive de oxigen, după ipoteza lui R. Gershman, se
explică prin participarea acestuia în cadrul lanţului de reacţii oxidative. Sub influenţa
diferitelor cauze în organism se formează radicali liberi - fragmente de molecule cu o
valenţă liberă capabile să interacţioneze cu multe substanţe şi să constituie, prin urmare,
radicali noi. Este deosebit de mare reactivitatea radicalilor primari de peroxid cu
moleculă de oxigen. Ca urmare a acestor reacţii în lanţ în celule sunt distruse
membranele biologice, se acumulează peroxizi şi alte substanţe toxice. Deosebit de rapid
radicalii peroxid se formează în expunerea actinică, intoxicaţii cu tetraclorură de carbon
şi, eventual, alte substanţe toxice, când oxigenare excesivă se dovedeşte a fi periculoasă.
În cazul tulburărilor reglării centrale a respiraţiei, adesea observate în caz de
otrăvire cu droguri, reactivitatea centrului respirator la hipocapnie practic este absentă şi
rolul central de stimulent respirator îl joacă hipoxemia. Îmbogăţirea aerului inhalat cu
oxigen, reducând hipoxemia, elimină efectul său stimulator şi provoacă o reducere
ulterioară a ventilării şi hipercapnie. În acest sens, în diverse stări de comă (comă dată
droguri în special), terapia cu oxigen este mai benefic de a fi indicată ca o componentă
VAP.
91
În hipoxemia pulmonar-circulatorie principalul acceptor de oxigen este
pigmentul sanguin neoxigenat. Spre deosebire de ele în hipoxiile hemice nu există un
asemenea acceptor suplimentar, aşa cum el este, fie complet saturat cu oxigen (în
subtipul anemic al hipoxie hemice), sau aproape saturat (în hipoxemii "pigmentare" ),
dar cantitatea de oxigen transportat este oricum insuficient. Principala cale de creştere a
cantităţii de oxigen dizolvat în plasmă este crearea concentraţiei ridicate a acestuia în
aerul inspirat la acţiunea presiunii înalte, deoarece, potrivit legii lui Henry, cantitatea
gazului dizolvat în lichid este direct proporţională cu presiunea parţială.
La riscul de utilizare prelungită a concentraţiilor mari de oxigen în aerul inhalat a
fost indicat mai sus. Ar trebui să fie respectată o atenţie şi mai mare în hipocapnia
marcată,ce însoţeşte intoxicaţiile cu monoxid de carbon şi methemoglobinoformatori şi
reduc, de asemenea, posibilitatea de utilizare a oxigenului de către ţesuturi.
92
Succesul oricărei metode de oxigenare a organismului, inclusiv hiperbarică, în
condiţii de hipoxie tisulară poate fi realizat numai prin punerea în aplicare simultană a
activităţilor menite să crească capacitatea ţesuturilor de a utiliza oxigenul. Aceste
activităţi includ toate metodele de îndepărtare accelerată din organism a substanţelor
toxice, responsabile de hipoxia tisulară, şi metodele de corectare medicamentoasă a
mecanismului biochimic arespiraţiei tisulare. Deoarece tulburările respiraţiei tisulare
sunt observate în grade diferite, în orice formă de hipoxie toxică, măsurile terapeutice
care vizează corectarea lor, dobândesc un caracter universal.
95
Clasificarea clinico-patogenetică a stărilor hipoxice în intoxicaţii acute
Forme clinice ale dereglărilor respiraţiei externe în hipoxie hipoxică* Alte tipuri de hipoxie: de
neurogenă (11,9%) aspiraţional-obturaţională (34,6%) pulmonară (39,6%) transport,circulatorie,tisulară
(13,9%)
Patogenie Dereglarea reglării Dereglarea permeabilităţii Procese patologice în Constituirea formelor
nervoase a actului căilor respiratorii,”asfixia plămâni: pneumonie, patologice ale hemoglobinei
respirator: mecanică”, aspiraţia exogenă, atelectazie, edem pulmonar (methemoglobină,
1) inhibarea regurgitarea, bronhorea, edemul toxic, ”plămâni umezi”, carboxihemoglobină), hemoliza
funcţiei centrului glotei, pareza muşchilor faringelui ”plămân de şoc” intravasculară, şocul exotoxic,
respirator şi epiglotei, bronholaringospasm, blocarea fermenţilor respiratori
2) dereglarea retropulsul limbii tisulari
funcţiei muşchilor
respiratori
Tablou clinic Respiraţie aritmică, Cianoză, acrocianoză, dispnee Cianoză, dispnee, raluri în Cianoză, acrocianoză, hemoliză,
convulsii, reducerea inspiratorie, raluri în plămîni plămâni colaps
excursiei respiratorii a
cutiei toracice
Diagnostic Spirografia,determinarea Spirografia, minut/volumului Minut/volumului respirației, Probele toxicologice, indicii
minut/volumului respirației, starea acido-bazică starea acido-bazică, indicii hemodinamici, starea acido-
respirației, stării acido- auscultarea pulmonară hemodinamici: presiunea bazică
bazice venoasă centrală, volumul
sângelui circulant
Tratament Toaleta căilor respiratorii, Toaleta căilor respiratorii, Antibiotice, diuretice, hormoni, Terapia specifică, restabilirea
intubare, respiraţie intubarea, traheostomia heparin, oxigen volumului sângelui circulant,
asistată, terapia specifică presiunii venoase centrale,
oxigenarea hiperbarică
*În 45% cazuri intoxicaţii diverse se determină forma „mixtă” de hipoxie hipoxică
96
Capitolul 6
Terminologie şi clasificare
Intoxicaţiile acute exogene provoacă frecvent afectiuni ale ficatului si rinichilor.
Manifestările clinice ale afecţiunilor toxice acestor organe se depistează în peste 30%
cazuri de intoxicaţii acute. Aceasta cifră nu include cazurile asimptomatice ale acestei
patologii, care se depistează abia la otopsie.
E necesar de a defirenţia două mecanisme patogenetice de bază ale afecţiunilor
toxice ale ficatului şi rinichilor: specific, legat de realizarea funcţiei lor de eliminare şi
neutralizare, şi nespecific, dependent de participarea acestor organe în menţinerea
homeostaziei.
În caz de afecţiune specifică un rol important îl joacă contactul nemijlocit a
substanţei toxice cu parenchimul ficatului si rinichilor, organe ce realizează detoxifierea
organismului.
Există un şir de preparate chimice, toxine de provenienţă animalieră şi vegetală, ce
au acţiune citotoxică asupra parenchimlui hepatic si renal (toxicitate selectivă). În caz de
intoxicaţii acute cu aceste substanţe, ce poartă denumirea de hepato- si nefrotoxice,
gravitatea afectării organului este direct proporţională cu doza substanţei toxice.
Afecţiunile nespecifice ale ficatului si rinichilor se dezvoltă secundar ca rezultat al
intoxicaţiei, schimbărilor patologice în organism. Una din aceste schimbări este dereglarea
circulaţiei sangvine regionale în ficat si rinichi în caz de şoc exotoxic. Micşorarea fluxului
sangvin spre aceste organe este în principiu o condiţie a apărării fiziologice a
organismului, ce asigură centralizarea circulaţiei ca mecanism compensator de importanţă
vitală. Aceasta duce în sine, însă, la pericolul leziunilor ischemice a organilor si
ţesuturilor.
Afecţiunile specifice ale ficatului şi rinichilor în caz de intoxicaţii cu substanţe
hepato- si nefrotoxice şi afecţiunile nespecifice în caz de şoc exotoxic nu se exlud una pe
alta. Din potrivă, în caz de intoxicaţii grave, complicate cu şoc exotoxic, un şir de
preparate chimice (ex. barbituricele) capătă proprietaţi hepato- şi nefrotoxice
necaracteristice pentru ele. Evident, în aceste condiţii posibilitaţile de detoxifiere si de
compensare a ficatului şi rinichilor sînt scăzute, ceea ce contribuie la dezvoltarea
insuficienţei funcţionale ale acestor organe chiar în condiţii de acţiune a concentraţiilor
mici de substanţe toxice.
97
De meţionat identicitatea leziunilor toxice ale ficatului si rinichilor.
Aceasta se explică prin particularităţile filogenetice şi anatomice ale acestor
organe, precum şi legaturii funcţionale strînse. Manifestarea acestei legături
în intoxicaţii se reflectă prin apariţia sindromului hepato-renal de etiologie
toxică.
Hepatopatia toxică
98
În patogeneza dereglărilor structurilor intracelulare un rol important îl joacă
acţiunea vulnerantă directă a celulelor căptătoare de substanţă hepatotoxică, ce
duc la dereglarea permiabilităţii membranelor citoplasmatice, şi ieşirea
fermenţilor proteolitici şi hidrolitici din organitele celulare în citoplasmă. Ca
rezultat are loc ’’digestia fermentativă’’ a citostructurilor şi moartea celulelor.
99
Tabelul
Hepatopatia toxică
Principalele substanţe chimice, ce Biotransformarea Particularităţile
provoacă afecţiuni toxice a toxinelor în organism schimbărilor
ficatului morfopatologice a
ficatului
Afecţiunile specifice ale ficatului
Substanţele hepatotoxice: Se metabolizează în Distrofia grasă,
hidrocarburi clorate (cloroform, ficat, activează necroza hepatică
CCl4, dicloretan), hidrocarburi (’’sinteza letală’’) toxică
aromatice (brom-benzol), pesticide distrucţia intracelulară
clororganice, alcoolul etilic, fenolii a structurilor celului
(dinitrofenol), aldehidele hepatice.
(paraldehid), amine
(dimetilinitrozamin), substanţele
neorganice (sulfat de fier, fosfor);
toxinele vegetale (buretele viperei,
paianjenul cu cruce, rhondeus
sericeus, heliotrope, etc.),
medicamente (paracetamol).
Substanţele hemolitice: esenţa de _ Hepatoză
oţet, pigmentară
100
Dilatarea ducturilor biliari şi staza biliară în celulele hepatice, de regulă, este
însoţită de manifestările clinice a icterului, cauzat probabil , de blocarea formării în celula
hepatică a bilirubinei conjugate (icter parenchimatos) .
Indiferent de faptul că schimbările menţionate în intoxicaţia cu substanţe
hepatotoxice sunt generalizate, există şi mecanismul specific de dezvoltare a lor, legat de
diferite structuri şi proprietaţi a substanţelor hepatotoxice.
101
Semnele clinice locale ale hepatopatiei toxice sunt mărirea în dimensiuni şi
durerea la palpare a ficatului, care mereu se atestă în intoxicaţii grave cu
substanţe hepatotoxice în faza toxicogenă precoce a maladiei si cîteodată
decurg ca colică hepatică tipică.
102
Unul din simptomele alertante a hepatopatiei toxice serveşte dereglarea funcţiei
psihice (encefalopatia hepatică), în patogeneza căruia de bază se consideră acţiunea
encefalotoxică a produselor metabolismului proteic – aminoacizii, fenolii, amoniu, etc.
Aceste dereglări, cunoscute în practica clinică sub denumirea “Hepatargia”, se depistează
mai cu seamă în faza somatogenă a maladiei.
Manifestarea clinică mai gravă – coma hepatică. Patogeneza comei hepatice în
hepatopatia toxică este anevoioasă şi puţin elucidată. Pierderea cunostinţei şi dereglarea
funcţiei reflectorii sunt legate cu intoxicaţia profundă a SNC ca rezultat al scăderii funcţiei
antitoxice a ficatului şi acumularea produşilor proteici şi altor tipuri de dereglări
metabolice, precum şi produşilor bacteriilor intestinale şi produşilor toxice de dezintegrare
a tesutului hepatic. O importanţă o au blocarea sistemelor de fermentaţie şi insuficienţa
unor fermenţi, ca de exemplu fermentul glucocerebrofilina, care contribuie la asimilarea
glucozei de către creier, insuficienţa coenzimei A, care participă în procesul dezintoxicant
de conjugare.
Bolnavii cu intoxicaţie acută cu substanţe hepatotoxice rar ajung la dezvoltarea
stadiului de comă hepatotoxică. Ei decedează ca rezultat a leziunii asociate a ficatului şi
rinichilor, ce agravează intoxicaţia azotemică şi hepatergică, precum şi distrofia toxică a
miocardului.
Encefalopatia toxică poate să se dezvolte ca rezultat a acţiunii psihotrope directe a
multor substanţe hepatotoxice (dicloretan, chloroform, CCl4, etc.), ce au proprietaţi
narcotice, care se manifestă în faza toxicogenă precoce a maladiei. Pentru diagnostic
diferenţiat a encefalopatiei exogene şi hepatice se recomandă electroencefalografia. E
necesar la fel şi cercetarea psihoneurologică pentru suprapunerea cu datele investigaţiilor
de laborator a funcţiei ficatului.
Diagnostic de laborator
103
Celulele hepatice în rezultatul leziunii membranelor celulare şi necrozei încep să
piardă fermenţii. Ultimii pătrund în singe. Pentru un diagnostic mai informativ a afectării
ficatului o importanţă deosebită o capătă cercetările topografiei lor nu numai în organe,
dar şi în celule unde ei sunt localizaţi diferit şi sunt legaţi de structurile celulare concrete.
104
Pe baza datelor clinice şi de laborator se desting trei stadii de gravitate a
hepatopatiei toxice. Forma uşoară a hepatopatiei se caracterizează prin lipsa
cărorva semne clinice de afectare a ficatului; gravitatea stării bolnavilor se
determină prin prezenţa simptomaticii, caracteristice intoxicaţiei date.
Dereglarea funcţiei ficatului se depistează numai prin cercetări instrumentale
şi de laborator. În hepatopatia gravitate medie se atestă semnele clinice ale
afectării ficatului (mărirea şi durerea la palpare, ’’colica hepatică’’, icterul,
apariţia diatezei hemoragice) în combinare cu schimbări mai intense în datele
instrumentale şi de laborator. Hepatopatia gravă (insuficienţa hepatică acută)
de rînd cu schimbările mai pronunţate, hepatopatia de gravitate medie se
caracterizează prin dereglări a sferei psihice cu dezvoltarea encefalopatiei
hepatice.
Nefropatia toxică
Nefropatia toxică reprezintă una din cele mai răspîndite sindroame patologice a
intoxicaţiilor exogene acute. Caracterul exotoxic a nefropatiei toxice se determină în
prezent la 18-20% bolnavi cu insuficienţa renală acută, ce se găsesc la tratamen în
‚centrele renale’ contemporane. De obicei, se determină două tipuri generale de afecţiune
exotoxică a rinichilor: specifice, ce reflectă influenţa vulnerantă nemijlocită a unui şir de
substanţe chimice nefrotrope asupra epiteliului renal, şi nespecifice ce constituie patologia
generală a reacţiei de răspuns a rinichilor la ,‚trauma chimică’’.
105
Nefropatia toxică
106
Leziunile specifice a rinichilor apar în primul rînd în intoxicaţii acute cu substanţe
nefrotoxice, care provoacă prin transportul său activ distrugerea epiteliului excretor a
canaliculilor cu dezvoltarea tabloului morfopatologic general a ‚,nefronecrozei
excretoare” .
Necătând la divergenţe, în mecanismul intim de acţiune a substanţelor nefrotoxice,
rezultatul sumar este unanim: acumularea acestor legături în rinichi duce la diferite
dereglări a funcţiei fermentativ-metabolice şi scăderea consumului de oxigen în rinichi. La
Sindromul miorenal
107
deţine sindromul miorenal, care reprezintă o formă a sindromului de strivire îndelungată
(crash-syndrom)
Acest sindrom se dezvoltă ca rezultat a acţiunii combinate asupra organismului a
diferitor factori, dintre care mai principal este intoxicaţia acută cu unele substanţe toxice
cu acţiune narcotică (alcoolul si analogii săi, preparatele hipnotice, drogurile etc) şi
compresia îndelungată a ţesuturilor moi, cel mai des a musculaturii extremităţilor cu
propria greutate corporală (“trauma poziţională”). Bolnavii de obicei sunt culcaţi pe o
suprafaţă dură în decubit lateral (conştiinţa lipseşte), cîteodată în poziţia semişezândă cu
extremităţile răsucite. Sindromul miorenal poate fi precedat de comă, şoc exotoxic,
dereglări de respiraţie, hipotermie.
La cercetările morfopatologice se depistează necroza ischemică de coagulare a
muşchilor (rabdomioliza) în zonele de compresie locală poziţională, unde se dezvoltă
edem acut, care la disecţie capătă forma cărnii de peşte. În rinichi se observă tabloul
nefrozei pigmentare acute, pentru care este caracteristic prezenţa mioglobinei în glomerul
şi în epiteliul canalicular. Mioglobina pătrunde în singe din sectoarele necrotizate a
muşchilor afectaţi. În patogeneza sindromului miorenal, o mare importanţă o are spasmul
îndelungat a stratului cortical al rinichilor şi dezvoltarea şunturilor circulaţiei
juxtaglomerulare. Nu se exclude influenţa vădită ce se dezvoltă în rinichi a sindromului de
desiminare intravasculară (CID-sindromului) sub influenţa factorilor tromboplastinici, ce
se formează ca rezultat a miolizei, precum şi toxinei ischemice, care manifestă acţiunea sa
după tipul şocului de turnichet.
Nefroza colemică
Pentru nefropatia toxică gravă este caracteristic sindromul insuficienței renale acute
(IRA), care se depistează în aproximativ 10% cazuri a patologiei date, cu manifestări
pronunţate de oligurie, azotemie, creatininemiei, scădere bruscă a filtraţiei glomerulare
(22,8 ± 4,8 ml/min), suprasolicitarea reabsorbţiei (88,9 ± 1,3%), diminuarea semnificativă
a circuitului plasmatic renal (131,6 ± 14,4 ml/min). IRA în intoxicaţii acute se deosebeşte
prin manifestările clinice grave, cauzate de afectarea ficatului (hepatopatia toxică 82%
cazuri) şi plămînilor (pneumonia toxică 36,6% cazuri), ce condiţionează o mortalitate de
pînă la 50%.
Important e, că în intoxicaţii acute în grupul bolnavilor gravi cu nefropatia şi
hepatopatia toxică de obicei se observă sindromul insuficienţei nefro-hepatice. În
rezultatul afectării asociate a ficatului şi rinichilor se exclude funcţia de compensare
reciprocă a organelor menţionate. Mai mult ca atît, trebuie de menţionat faptul că acţiunea
neurotoxică a unor substanţe chimice, ce provoacă apariţia hepatopatiei toxice, şi acţiunea
110
hepatotoxică a substanţelor chimice, ce dereglează funcţia renală. Aceste particularităţi
provoacă schimbări esenţiale în simptomatica clinică şi dinamică a datelor de laborator în
intoxicaţiile acute a rinichilor de etiologie exotoxică.
Tabelul
Schema principială de tratament a afecţiunilor ficatului şi rinichilor de etiologie
exotoxică
Terapia profilactică Terapia patogenetică
(etiologică)
Faza toxicogenă
Detoxicarea extremală a Tratamentul şocului Terapia specifică cu
organismului: exotoxic antidoţi:
lavajul gastric; Restabilirea unitiol
113
hemodializa; microcirculaţiei în organele alcoolul etilic
dializa peritonială; parenchimatoase, tratarea antioxidanţii
diureza forţată; hemolizei, tratarea
hemosorbţia mioglobinemiei toxice
detoxicantă;
Faza somatogenă
Terapia dezintoxicantă (de Terapia simptomatică: Terapia „hepatică”
substituţie) antibiotice specifică:
Tratarea toxicozei scăderea glutamin
endotoxice: catabolismului proteic complexul
hemodializa tratamentul acidozei cofermenţilor
hemofiltrarea metabolice vitaminele grupului B
diureza forţată tratamentul heptal
hemosorbţia disocierilor electrolitice essenţiale
detoxicantă Terapia sedativă hepamerţ şi altele
limfodrenaj Oxigenoterapia glucoza, introducerea
plasmofereza transombelicală a
fizio- şi medicamentelor
chimiohemoterapia
Terapia patogenetică
Farmacoterapia specifică
117
Nimerind în organism prin vena portă, preparatele medicamentoase omit filtrele
fiziologice (plămînii, intestinul, etc.), care preparatul trebuie să le treacă în caz de
introducere parenterală sau administrat enteral. Catetirizarea venei ombelicale se face prin
acces extraabdominal dupa medoda Ostroverhov şi Nicoliskii.
Cateterul polietilenic se uneşte la sistema de infuzie a preparatelor
medicamentoase: poliglicina, sol. de glucoză 5-10% cu insulină, vit. grupului B, hepasol,
hidrocarbonat de natriu, etc. Durata infuziei este de 3-9 zile în dependenţă de starea
bolnavului, care ca regulă, se îmbunătăţeşte mai repede, ca în cazul tratamentului obişnuit
în acelaşi volum. Metoda este benefică mai ales în perioada precoce a fazei toxicogene a
intoxicaţiilor acute cu apariţia şocului exotoxic.
Cedând esenţial hemodializei după clearence-ul ureei aceste metode pot fi folosite
în componenţa terapiei detoxificante. Din punct de vedere a posibilitaţilor folosirii lor în
prezent este clar că avantajul lor – posibilitatea de a elimina din organism complexelor
proteici toxici, care nu se dializează prin membrana artificiala a aparatului „rinichi
artificial”.
Spre exemplu, o importanţă mai mare în dezvoltarea endotoxicozei o are
acumularea în sânge a produşilor catabolismului proteic, oligopeptidelor cu masa
moleculară medie, aşa numitele „molecule medii”, care are loc în legătură cu accentuarea
proteolizei – proces necesar pentru asigurarea organismului cu setul de aminoacizi
esenţiali. „Moleculele medii” blochează funcţia de transport a albuminelor, îngreunează
acţiunea fiziologică a mediatorilor umorali şi altor substanţe biologic active, prin aceasta
tulburînd homeostaza şi contribuind la dezvoltarea insuficienţei poliorganice.
Purificarea sângelui prin reşine ion metabolice şi sorbenţi activaţi (hemosorbţia,
120
plasmosorbţia) s-a dovedit a fi destul de efectivă pentru eliminarea lor din organism şi
reprezintă posibilitea nouă principală de combatere a intoxicaţiei, mai ales dacă se ia în
consideraţie perspectiva formării sorbenţilor selectivi.
Capitolul 7
AFECŢIUNILE TOXICE ALE SÂNGELUI (HIPOXIA HEMICĂ)
Met- şi carboxihemoglobinemia
* În primul caz are loc o inhibare a catalazei eritrocitare, având drept consecinţă
acumularea intraeritrocitară de peroxid de hidrogen care produce o denaturare a feţei
interne a membranei eritrocitare, cu tulburări de schimb membranar (accesul din afară
rămâne posibil în timp ce ieşirea produşilor de catabolism din eritrocit devine tot mai
redusă); membrana eritrocitară “îmbătrâneşte”, hematia devine tot mai turgescentă şi
devine posibilă hemoliza. Eliberarea hemoglobinei din stroma globulară are şi alte
consecinţe, dincolo de faptul că aceasta nu mai poate transporta oxigen la ţesuturi:
hemoglobina liberă este unul din toxicii cei mai agresivi asupra hepatocitului (apare
sindromul icteric, caracterizat prin icter hemolitic, uneori şi hepatic, crescând atât
bilirubinemia directă, cât şi cea indirectă) şi asupra parenchimului renal (sindromul renal
evoluează ceva mai lent decât cel hepatic, dar cu punct final insuficienţa renală acută).
Un reprezentant al acestui tip de mecanism hemoliza este arsina (AsH 3),
considerată cel mai puternic toxic hemolitic industrial. Arsina ajunsă în circulaţia
sistemică se fixează pe hematii şi după o latenţă de 2-4 ore - timp în care se activează la
"dimerul" său, diarsina (H-As=As-H) - începe procesul de hemoliza intravasculară (în
124
interiorul vaselor sanguine, fără deteriorarea pereţilor acestora) într-un ritm extrem de alert
şi anume de 100.000 de eritrocite/mm3/ora, ceea ce face ca în 24-36h, în intoxicaţiile
grave, numărul hematiilor să ajungă la cea 800.000/mm3 (sindrom anemic major).
Se pare că diarsina exercită atât o acţiune de inhibare a catalazei eritrocitare cât şi o
acţiune lezională directă asupra membranei eritrocitare.
Hemoglobina liberă din plasmă este în concentraţii de 30-50 ori mai mari decât
valorile normale, fapt care justifică apariţia unor formaţiuni tumorale la nivelul splinei,
lezarea hepatocitului şi celulelor parenchimului renal, ca şi hemoqlobinuria (primul semn
obiectiv al intoxicaţiei). După acelaşi mecanism, hemolizele pot fi provocate şi de
falotoxine (din ciuperca Amanita phalloides), săruri de mercur sau de plumb, compuşi
fenolici (hidrochinona, pirogalol, dinitrofenoli), acid cianhidric, săruri de cupru etc.
Acestea din urmă produc hemoliza în cadrul intoxicaţiilor lor acute, dar şi în
secundar, în boala Wilson, boală genetică constând în slaba fixare a ionului Cu 2+ în
ceruloplasmina, lacaza de culoare albastră, cu rol important în oxidările celulare; cuprul
rămas liber în eritrocit determină hemoliza (relativ slabă), dar mai ales produce ciroză,
asociată cu degenerescenţa nucleelor lenticulari ai creierului (datorată fragmentelor
celulare rezultate prin necrozare).
O altă serie de xenobiotice pot declanşa anemii hemolitice, prin acelaşi tip de
acţiune (de tip "direct"), dar şi pe fondul existenţei unei deficienţe genetice în glucozo-6-
fosfat-dehidrogenaza: săruri de aur, de argint, acid acetil salicilic, cloramfenicol,
cloroform, PAS, salicilat de sodiu etc.
Glucozo-6-fosfat este cofactorul prin care glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza
controlează nivelul de NADPH existent, astfel încât acesta să fie "suficient" pentru a fi la
rândul său cofactor pentru glutationperoxidaza care să genereze destul GSH (glutation
redus) atât pentru convertirea cantităţilor suplimentare de peroxid de hidrogen la apă (deci
când sunt depăşite "posibilităţile" catalazei eritrocitare), dar şi pentru reducerea
methemoglobinei (metHb) la hemoglobina (Hb) care poate să apară în concentraţii
crescute, deoarece multe din substanţele care produc hemoliza au şi acţiune oxidantă).
Hemoliza asociată sindromului methemoglobinizant major este cauzată tot de o
creştere a concentraţiei de peroxid de hidrogen din eritrocit, dar această acumulare se
datoreşte acţiunii puternic oxidante a unor xenobiotice care duce la scăderea rezervelor de
NADPH şi GSH din eritrocit, de aceştia fiind dependentă în bună măsură convertirea
125
peroxidului de hidrogen la apă.
Cofactorul NADPH, rezultat în două puncte ale căii pentozice ("şuntul pentozo-
fosfaf) pe care o urmează glucoza în paralel cu glicoliza, asigură şi transformarea GSSG în
GSH (sub acţiunea enzimei glutation-reductază) şi convertirea methemoglobinei în
oxihemoglobină (sub acţiunea enzimei methemoglobin-reductaza II).
Cofactorul GSH tranformă peroxidul de hidrogen (aflat chiar şi sub formă de
peroxid de hemoglobina, Hb*H202, ca atunci când acţionează asupra hemoglobinei
metaboliţii aril-hidroxilaminici sau nitriţii) în apă, şi de asemenea transformă
methemoglobina în oxihemoglobină (în ambele cazuri, enzima care catalizează este GPX).
Se poate observa că, în prima situaţie, convertind în apă H 202 fixat pe Hb, GSH
converteşte implicit Hb*H202 - care ar putea evolua nedorit în metHb - la oxihemoglobină.
Ca urmare, reiese importanţa în menţinerea unui nivel normal de methemoglobina (de
regulă sub 1%), el acţionând pe două căi, în timp ce NADPH pe o singură cale (e adevărat
că în cea de a doua cale prin care acţionează NADPH asigură un nivel corespunzător de
GSH; este totuşi o cale indirectă).
Iată de ce, dacă nivelul eritrocitar al GSH scade sub o anumită valoare, începe să se
producă hemoliză (se acumulează H2O2 peste limita admisibilă); se apreciază că hemoliză
se produce atunci când nivelul de GSH scade sub 40%.
Methemoglobinemia normală mai este asigurată şi cu ajutorul methemoglobin-
reductazei I (diaforaza) care are drept cofactor NADH, rezultat din glicoliză.
Methemoglobinei i se mai spune şi hemoglobina oxidată (conţinând Fe 3+ în loc de
Fe2+), dar nu este suficient: ea este hidroxiferiglobină întrucât Fe3+ care apare prin oxidarea
Fe2+ are o mare afinitate pentru ionul hidroxid pe care îl leagă puternic printr-o legătură
electrostatică deformată, aproape de nivelul unei covalenţe (făcând o raportare la
comportarea acestor ioni in vitro, hidroxidul feros se formează numai de la pH >8.8, cum
nu putem întâlni in vivo, în timp ce hidroxidul feric - care devine imediat Fe 2O3*xH2O - se
formează încă de la pH=4.5, deci în plin mediu acid, astfel încât la pH-ul fiziologic, de
7,36, legarea Fe3+ cu HO- are loc extrem de rapid). Ea devine astfel un pigment
nerespirator (nu mai poate transporta 02 la ţesuturi). Reconvertirea sa în oxihemoglobină
depinde de aceea de sisteme donoare de e" şi H+ (e" reduce Fe3+ la Fe2+ şi în acest moment
126
H+ poate lega ionul HO- spre a-l transforma în apă).
127
128
Dintre xenobioticele cu acţiune puternic methemoglobinizantă putem cita: nitro- şi
aminoderivaţii aromatici, nitriţii şi nitraţii, chinina, antimalaricele, derivaţi ai 8-
aminochinoleinei, benzocaina, lidocaina, coloranţii redox (albastru de metilen, tionina),
cloraţii, fenacetina, sulfamidele (ca: dapsona, sulfamida, sulfatiazol) etc.
Prematurii şi nou-născuţii sunt mai sensibili decât adulţii la acţiunea
substanţelor methemoglobinizante întrucât hemoglobina lor este mai uşor oxidabilă iar
reductazele specifice nu sunt încă complet dezvoltate la aceştia. De aceea, intoxicaţiile cu
formatori de methemoglobină produse până la sfârşitul primului trimestru de viaţă au un
prognostic foarte grav.
De exemplu, în cazul sugarilor apar cazuri grave de methemoglobinemie - de multe
ori letale - datorită consumului de apă de fântână şi anumite vegetale (salată, spanac etc)
bogate în nitraţi; întrucât flora intestinală a acestora este foarte activă (bogată în
reductaze), ionul nitrat este redus la ion nitrit, iar acesta, la nivelul hematiei, oxidează
HbFe2+02 la HbFe3+OH" (prin oxidare cuplată).
Methemoglobină are culoare brun-ciocolăţie. Acest fapt, asociat cu lipsa
oxihemoglobinei respectiv predominanţa în vene a hemoglobinei reduse, determină
aspectul cunoscut sub numele de "faţă albastră" pe care îl prezintă intoxicatul; acest
simptom apare la 10-20% metHb. La 30-40% methb, subiectul prezintă cefalee, ameţeli,
slăbiciune, dispnee, tahicardie. Moartea apare de regulă la >66% metHb şi este precedată
de depresiune respiratorie.
Xenobioticele puternic methemoglobinizante sunt şi hemolitice.
La nivele ridicate de metHb, în eritrocite apar incluziuni închise la culoare numite
corpusculii lui Heinz: în afară de methemoglobină în aceştia se aglutinează şi alte variante
patologice de Hb (pigmenţi prerespiratori) ca de exemplu verdoqlobina rezultată prin
desfacerea prin oxidare a inelului heminic, când grupele metin (=CH-) trec în monoxid de
carbon (singura sursă endogenă a acestuia) sau chiar sulfhemoglobina formată printr-o
oxidare mai avansată, cu înglobarea sulfului. Cei doi pigmenţi menţionaţi nu mai pot fi
reconvertiţi la hemoglobina (deosebire de metHb).
129
Corpusculii lui Heinz sunt importanţi pentru diagnosticul hematologic în cazuri
grave de methemoglobinemie. De asemenea, pentru identificarea sa este util spectrul de
absorbţie în vizibil al metHb, diferit de al HbO 2 precum şi de al hemoglobinei reduse
precum şi spectrul de absorbţie al cianmethemoglobinei (aceasta are culoare diferită de a
metHb). Formarea acesteia se bazează pe afinitatatea mare a metHb faţă de ionul cianură
(fapt ce stă la baza uneia din intervenţiile terapeutice de mare importanţă în intoxicaţia
cianhidrică).
Se poate efectua şi o determinare, cantitativă când pentru etalonare, HbO 2 este
oxidată cu fericianura de potasiu la metHb (in vivo acest lucru nu se întâmplă), după care
aceasta din urmă este complexată cu ionul CN-.
Formatorii de methemoglobină
Aceştia se împart în următoarele 4 tipuri:
Dintre aceştia au importanţă în practică cloraţii; ei provin din pastele de dinţi, din
apele de gură folosite pentru combaterea halenei urât mirositoare sau pot fi ingeraţi
accidentali (KCI03 În loc de KCI). Ei cedează oxigen activ la simplul contact cu
substanţele organice.
Intoxicaţia produsă de aceştia este semnalată prin hemoglobinurie (simptom
precoce al hemolizei). Apare şi methemoglobinurie, parestezii şi chiar pareze (lezări ale
nervilor). Fericianura de potasiu oxidează hemoglobina numai in vitro, întrucât nu poate
străbate membrana eritrocitară.
130
N02- NO3-
HbFe2+O2 HbFe3+OH-
O sursă de nitriţi o reprezintă chiar cerealele care păstrate mult timp în silozuri
ajung să conţină nitriţi proveniţi din nitraţii folosiţi ca îngrăşăminte chimice, prin reducere
de către microorganisme.
Nitraţii ajunşi în organism (din ape de fântână, unele vegetale, mezeluri şi carne
tratate cu nitraţi pentru a avea aspect comercial atractiv roz-roşu viu) sunt reduşi la nitriţi
la nivelul intestinului de către reductazele din flora intestinală (s-a arătat mai înainte
pericolul aparte în cazul sugarilor).
Nitriţii organici (de exemplu nitritul de i-amil numit impropiu şi amilonitril) şi
nitraţii organici (de exemplu trinitratul de glicerina, numit impropriu "nitroglicerină")
acţionează după mecanisme similare dar mai lent (pericol de methemoglobinizare mai
mic).
Cantităţi mari de nitrit de sodiu pot genera nitrozo-methemoglobina.
Oxidul de azot (NO) formează nitrozo-hemoglobină instabilă care trece repede în
methemoglobină.
Intoxicaţia pe cale inhalatorie cu "gaze nitroase" poate conduce la un tablou
simptomatic în care methemoglobinemia ocupa un loc important, dacă conţinutul acestora
în monoxid de azot este mai mare decât conţinutul lor în dioxid de azot (hipoazotida).
131
Metabolitul comun acestor două substanţe, fenilhidroxilamina este cel care
transformă oxihemoglobina în methemoglobină.
Acest metabolit se oxidează la nitrozobenzen activând concomitent oxigenul din
oxihemoglobina pentru a deveni capabil să transforme oxihemoglobina în
methemoglobină; în aceasă "zonă" a sistemului redox multiplu al formatorilor indirecţi de
metHb, oxihemoglobina şi fenilhidroxilamina se oxidează concomitent ca în oxidarea
cuplată.
Diferenţa importantă - şi care amplifică şi agravează intoxicaţia cu aceste
methemoglobinizante - este aceea că nitrozobenzenul format suferă imediat reducere sub
acţiunea unei reductaze NAD-dependente (o flavoproteină) "înapoi" la fenilhidroxilamina,
care oxidează o altă moleculă de oxihemoglobina.
Se instituie un proces ciclic în care o moleculă de fenilhidroxilamina poate oxida
mai multe molecule de oxihemoglobina; poate fi considerat chiar un proces autocatalitic.
132
Dinamicile intoxicaţiilor prin amine aromatice, nitrozo- sau nitroderivaţi aromatici
şi cele prin nitriţi sau agenţi de oxidare directă sunt net diferite:
în cazul nitriţilor methemoglobinemia tinde spre 40% într-un timp scurt, de 1-
1
1 /2 ore (creştere abruptă) dar scade aproape la fel de repede ajungând la un nivel practic
lipsit de pericol în aproximativ 4 ore de la debutul intoxicaţiei;
în cazul formatorilor indirecţi de methemoglobină se instalează o concurenţă
între retransformarea nitrozoderivatului la arilhidroxilamina şi reducerea metHb la
oxihemoglobină, întrucât ambele necesită echivalenţi de reducere: de aceea, la început
concentraţia de methemoglobină creşte încet (tinde spre 40% abia în 3 1/2-4 ore), fiind
necesar un timp şi pentru activarea metabolică a toxicului (în afară de "întârzierea"
rezultată din concurenţa menţionată), după care însă methemoglobinemia se menţine într-
un palier uşor descendent timp de 6-8 ore.
Atât în oxidarea cuplată, cât şi în cazul formatorilor indirecţi de metHb, poate avea
loc activarea oxigenului la peroxid de hidrogen, acesta din urmă se leagă de hemoglobina
(în locul 02) formând un hidroperoxid care intră într-o reacţie de tip Fenton, folosind ca
sursă de ion de metal tranziţional la treapta inferioară de oxidare, chiar Fe 2+ din
oxihemoglobină; în acest fel se formează alături de metHb şi una din speciile reactive de
oxigen cele mai agresive, radicalul liber hidroxil (HO -). Acest fapt sugerează apariţia
stresului oxidativ cu producere de peroxidare lipidică care poate explica şi degradarea
membranei interne a eritrocitului care duce în final la hemoliză. Se poate explica astfel de
ce acţiunile methemoglobinizante importante sunt însoţite de hemoliză:
133
d. Formatori reversibili de methemoglobină
134
Se administrează i.v. 10 ml tionină 0.2% sau 10 ml albastru de metilen 1% cu
eventuala repetare de una-două ori.
Tionina (violetul lui Lauth) este mai activă decât albastrul de metilen.
135
exemplu, prezenţa a 0,1% de monoxid de carbon în aerul inspirat conduce la
formarea a 50% de carboxihemoglobină din totalul hemoglobinei sangvine cu
posibilul sfârşit letal în acest caz de intoxicaţie. afinitatea înaltă a hemoglobinei
pentriu monoxidul de carbon se manifestă prioritar în procesele de disociere
inversă a carboxihemoglobinei, care se petrec de 3600 ori mai lent, decât
disocierea oxihemoglobinei, fapt ce contribuie la dezvoltarea hipoxiei tisulare
pronunţate. prin aceasta se poate explica faptul, că micşorarea volumuliu de oxigen în sânge cu
24% cauzat de intoxicaţia cu monoxid de carbon poate fi echivalentă cu pierderderea a 50% de
hemoglobină în cazul anemie simple.
În afară de calea hipoxică de bază, în patogeneza dezvoltării intoxicaţiei cauzate de monoxidul de
carbon se include şi acţiunea deprimantă a monoxidului de carbon asupra respiraţiei tisulare. Este cunoscut
faptul că monoxidul de carbon nu se leagă numai cu hemoglobina sângelui dar şi cu componentele apropiate
hemoglobinei care conţin fier, ca enzima respiratorie tisulară (citocromoxidaza). Acest fapt în cazul acţiunii în
concentraţii mari poate provoca micşorarea capacităţilor tisulare, în primul rând a ţesutului nervos de a utiliza
oxigenul.
În afară de aceasta, este demonstrată capacitatea monoxidului de carbon de a se fixa şi a se reţine de
către ţesuturi pe o durată mai mare sau mai mică (mai mult de 16 zile), probabil acest lucru are loc pe contul
legăturii directe cu mioglobina – proteină principală a sistemului muscular, şi deasemenea de a veni în strânsă
lgătură cu fierul plasmatic extrahemic, unele fracţii ale cărui posedă o afinitate semnificativă pentru
monoxidul de carbon, în comparaţie cu fierul hemoglobinei.
Ultima proprietate a fierului extrahemic poate fi privită ca un sistem tampon specific care previne
dezvoltarea carboxihemoglobinemiei şi facilitează extragerea monoxidului de carbon din depourile tisulare,
cel puţin în cazurile uşoare de intoxicaţii. În cazurile grave de intoxicaţii cu monoxid de carbon acest
mecanism devine insuficient.
136
alpin, unele boboase ş.a.). Cea mai frecventă cauză a leziunilor hemolitice de etiologie
toxică în prezent este intoxicaţia cu esenţă de oţet, care constituie mai mult de 15% din
toate intoxicaţiile la domiciliu.
Se evidenţiază trei tipuri de bază de distrugere toxicogenă a eritrocitelor. La primul
tip se referă hemoliza intravasculară, care este condiţionată de acţiunea hemolitică directă
a toxicantelor circulante în sânge. Debut rapid al hemolizei este înlesnit de - momentul de
pătrundere a substanţei toxice în sânge; lichidarea rapidă a procesului de hemoliză după
înlăturarea acestei substanţe din organism; apariţia rapidă a hemoglobinuriei, însoţită de
anemizare cu o reticulocitoză marcată, icter şi majorărarea marcată a fracţiei indirecte a
bilirubinei. La preparatele cu astfel de acţiune se referă mulţi compuşi ai metalelor grele şi
arsen, şi deasemenea unii acizi organici, mecanismul hemolizei directe a cărora este
diferit.
Astfel de reprezentanţi din prima grupă a substanţelor cu acţiune hemolitică sunt
AsH (arseniu de hidrogen), în mecanismul acţiunii căruia semnificaţia de bază o are
oxidarea lui rapidă în sânge pe contul oxigenului din oxihemoglobină până la arseniu
elementar. Ultimul se leagă cu coloidele protoplasmei eritocitelor şi duce la degenerarea
structurilor acestora. De astfel de proprietăţi reductive asupra oxihemoglobinei dispun şi
alţi hemolitici din această grupă: sulfatul de cupru, sarea Bertolet ş.a. În afară de aceasta,
toate tipurile de preparate sunt toxine de tiol care blochează grupele SH ale eritrocitelor,
fapt care probabil are o importanţă de bază în procesul lor de legare cu coloidele
protoplasmei eritrocitare. Pe de altă parte, toxinele de tiol care nu au proprietăţi reductive
faţă de oxihemoglobină (mercurul, plumbul, ş.a.) nu provoacă efect hemolitic.
Proprietăţile hemolitice ale esenţei de oţet, care se atribuie la grupa a doua de
substanţe hemolitice directe, derivă din capacităţile acesteia de a disocia rapid în organism
cu formarea ionilor de hidrogen. Ultimii provoacă schimbări ireversibile în coloizi nu
numai la locul contactului nemijlocit cu epiteliul tractului gastro-intestinal, dar şi în cazul
rezorbţiei acestora în interiorul eritrocitelor.
La al doilea tip de degenerare toxicogenă a eritrocitelor se refră hemoliza
intravasculară secundară, care apare ca urmare a proceselor de met- şi
sulfhemoglobinogeneză în unele intoxicaţii (cu anilină, sulfanilamide, ş.a.). În astfel de
cazuri hemoliza se dezvoltă mai târziu decât simptomele iniţiale ale intoxicaţiei, uneori la
ziua a 3-4-a.
Al treilea tip este hemoliza intravasculară toxico-alergică, care decurge ca un
proces patologic autoimun. În acest caz substanţele toxice provoacă schimbări în structura
antigenică a eritrocitelor şi le fac heterogene faţă de propriul organism. Rezultatul reacţiei
date este formarea anticorpilor antieritrocitari, care interacţionează cu eritrocitele –
137
distrugându-le. Aceste procese pot avea loc în cazul intoxicaţiilor cu un rând de
medicamente şi substanţe chimice (mai frecvent de natură vegetală), muşcăturilor de şarpi
şi insecte, în urma intoleranţei individuale şi reacţiilor alergice.
Cel mai obiectiv criteriu al gravităţii procesului hemolitic este determinarea
conţinutului de hemoglobină liberă în plasma sângelui, concentraţia căreia poate atinge
10g/l şi mai mult. Urina devine de o culoare carcteristică roşie-maro în cazul în care
concentraţia hemoglobinei libere în sânge este în jur de 1g/l. Tratamentul hipoxiei hemice
vezi la p. 15.2 (intoxicaţia cu acid acetic) şi p. 17.1 (intoxicaţia cu CO).
Capitolul 8
138
Toxic poate deveni şi cartoful încolţit, înverzit, care a rămas pe iarnă în pământ, din
cauza acumulării în bulbi solaninei alcaloide, care provoacă dereglări dispeptice
pronunţate. Asemenea manifestări se pot dezvolta şi în caz de consum a fasolei albe
crude, nucilor de fag.
Toxică devine şi mierea, colectată de albine de pe plante, polenul cărora este
otrăvitor spre exemplu de pe soponel, la consumul căreia pot apărea febra, voma, diareea.
Mai frecvent, enterita toxică, este simptomul precoce a intoxicaţiei cu ciuperci, în
particular ciuperca palida Amanita Faloides. În aceste ciuperci se conţin alcaloizi toxici –
faloidine şi amanitine, care alăturat cu acţiunea enterotoxică au şi acţiune hepato--şi
nefrotoxică, ca rezultat a deregărilor în complexele lipoproteice şi majorării
permiabilităţii membranelor celulare, cu autoliza ulterioară a celulei. Intoxicaţiile cu
ciupercă palidă se deosebesc de intoxicaţii cu alte ciuperci (burete pestriţ şi alte) prin
prezenţa unei perioade de latenţă ( de la 6 la 24 ore) după care apare vărsătura incoercibilă
(hipermeză) uneori cu sânge şi dureri în abdomeniu, slăbiciuni pronunţate, dereglări a
echilibrului hidro-electrolite, insuficienţă cardio-vasculară (colaps)
La a 3-4 –a zi apar simptoamele hepatonefrapatiei (hepatomegalil, icter, hepatargie,
oligoanurie), care constituie sindromul insuficienţei hepato-renale acute, caracteristic
acestei patologii.
Tratamentul de urgenţă în caz de gastroenterite toxice provocate de plante
otrăvitoare, se constituie din lavaj gastric precoce prin sondă urmat de enterosorbţie cu
administrarea cărbunelui activat (80-100 g per os, emulsie de apă, repetat de 2-3 ori în zi).
Importanţă deosebită în tratament revine terapiei infuzionale cu utilizarea soluţiei
de albumină, preparatelor hidroeletrolitice pentru restabilirea componenţei electrolitice a
sângelui şi stării acido-bazice.
Odată cu manifestarea simptoamelor generale a intoxicaţiei (cefalee, febră etc)
este indicată diureza forţată cu alcalinizarea plasmei, terapia simptomatică în intoxicaţii cu
ciuperca palidă ( Amanita Faloides) se recomandă aplicarea Hemoperfuziei precoce în
scopul preîntâmpinării şi tratamentului hepato - nefropatiei toxice.
140
CUPRINS
141
BIBLIOGRAFIE
142