FARMACOCINETICĂ

GENERALĂ
CURS 2
PROFESOR : FARM ILEANA POPESCU
 FARMACOCINETICĂ GENERALĂ
• Farmacocinetica cuprinde studiul evoluției medicamentelor în
organism, de la administrare până la eliminare , în timp ce
Farmacodinamia prezintă toate aspectele privind efectele
medicamentelor asupra organismului.
• Farmacocinetica:
1. Absorbția medicamentelor
2. Transportul medicamentelor în sânge
3. Difuziunea medicamentelor în țesuturi
4. Biotransformările medicamentelor
5. Eliminarea medicamentelor din organism
 1. Absorbția medicamentelor
• Reprezintă fenomenul de pătrundere a substanțelor în mediul intern al organismului prin căi
naturale sau artificiale.
• Este influențată de factori multipli dependenți atât de substanțe cât și de organism:
- Factori care depind de substanțe: dimensiunile particulelor, proprietățile fizico-
chimice, forma farmaceutică de administrare, concentrația;
- Factori care depind de organism: calea de administrare, factori fiziologici, factori
patologici.
• Legat de factorii care depind de substanță vorbim de BIODISPONIBILITATEA unui
medicament. Aceasta definește fracțiunea de principiu activ care ajunge în circulația
generală, ca și viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe
cale orală este variabilă în funcție de forma farmaceutică ( mai mare pentru pulberi și soluții
decât pentru comprimate, drajeuri ,granule,etc.) ca și de ingredientele utilizate pentru
prepararea formei farmaceutice. Biodisponibilitate scăzută=reducere eficacitate terapeutică;
biodisponibilitate crescută=apariție efecte toxice. Formele ”retard”sau ”depozit”=efect
prelungit.
• Medicamente originale versus medicamente generice .
 1. Absorbția medicamentelor
• Calea de administrare influențează absorbția medicamentelor prin: a)
suprafața de absorbție ( la administrarea pe cale inhalatorie absorbția se face
mai repede decât pe cale orală); b) circulația sanguină la locul absorbției ( la
administrarea subcutanată absorbția se face mai încet decât pe cale
intravenoasă); c) condiții particulare la locul absorbției ( după administrare
orală absorbția este mai slabă decât după administrare parenterală ).
A. Absorbția prin mucoasele tubului digestiv are loc la nivelul : mucoasei
sublinguale, mucoasei gastrice, mucoasei intestinale, mucoasei rectale.
• Mucoasa sublinguală este subțire și bogat vascularizată. Medicamentele
absorbite le acest nivel ajung repede în vena cavă superioară de unde trec
succesiv prin inimă în mica circulație, din nou prin inimă și apoi în marea
circulație. Pe această cale medicamentele ocolesc filtrul hepatic. Ocolirea
barierei hepatice prezintă următoarele avantaje: întârzierea metabolizării ,
grăbirea trecerii în circulația generală, evitarea contactului cu sucurile digestive
( preparate cu nitroglicerină cu acțiune coronarodilatatoare).
 1. Absorbția medicamentelor
• Mucoasa gastrică permite absorbția unor medicamente, altele sunt
inactivate datorită pH-ului acid al sucului gastric sau pot avea acțiune
iritantă locală, manifestată prin grețuri, vărsături, spasm piloric.
Mucoasa gastrică se comportă ca o membrană lipidică ce separă
plasma sanguină (pH 7,4) de sucul gastric (pH 1-1,4). Forma
nedisociată, neutră a unui medicament traversează membrana cu o
viteză dependentă de liposolubilitate. La echilibru, pe cele două fețe
ale mucoasei, pentru forma neionizată se stabilesc concentrații egale,
iar pentru forma ionizată concentrații inegale. Se apreciază că
medicamentele care sunt baze slabe se găsesc în sucul gastric în
concentrații mai mari decât în plasmă, iar medicamentele acide vor
realiza în sucul gastric niveluri mai mici decât în plasmă. Rezultă că la
nivelul mucoasei gastrice este posibilă absorbția substanțelor cu
caracter acid.
• Pentru a preveni atât inactivarea medicamentului cât și iritația gastrică
se folosesc forme farmaceutice enterosolubile.
 1. Absorbția medicamentelor
• Mucoasa intestinală permite absorbția rapidă pentru majoritatea
medicamentelor; absorbția este dependentă de aceiași factori care
influențează și absorbția gastrică, în mod deosebit de liposolubilitate,
coeficient de disociere, pH, iar în plus la nivelul intestinului subțire intervine
suprafața foarte mare de absorbție și existența unei vascularizații abundente.
În mediul alcalin intestinal bazele slabe sunt disociate puțin și au o
liposolubilitate mare, absorbindu-se în proporții ridicate; acizii slabi sunt
disociați în proporții mai mari , deci au o liposolubilitate mai mică ,
absorbindu-se în proporții mai reduse.
• Mucoasa intestinului gros permite absorbția substanțelor liposolubile. Acestea
sunt molecule care pot fi absorbite la nivelul intestinului subțire dar au scăpat
absorbției.
• Mucoasa rectală La acest nivel absorbția este mai lentă și uneori inegală, dar
prezintă avantajul că evită inactivarea hepatică și permite administrarea
medicamentelor la bolnavi care nu cooperează; medicamentul se absoarbe
prin venele hemoroidale inferioare care se varsă în vena cavă inferioară și nu
sunt tributare venei porte, evitând astfel inactivarea hepatică de prim pasaj.
 1. Absorbția medicamentelor
B. Absorbția pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor
pulmonare. Epiteliul alveolar este adaptat pentru realizarea în condiții
optime a schimburilor gazoase între aerul alveolar și sângele din
capilarele pulmonare : alveolele pulmonare au dimensiuni reduse (grosime
3-4 µ), celulele epiteliale alveolare au suprafață mare , vasele capilare
formează o rețea abundentă.Pe această cale se administrează gaze și
lichide volatile, atât pentru acțiune topică cât și sistemică. Acțiune
sistemică: antibiotice, anestezice generale; Acțiune topică:
bronhodilatatoare, mucolitice,etc. Administrarea sub formă de aerosoli a
medicamentelor cu acțiune topică la nivelul aparatului respirator permite
evitarea sau diminuarea efectelor generale ale medicamentelor
respective.
Absorbția poate fi și la nivelul mucoaselor nazală și traheo-bronșică, însă
este mai redusă cantitativ.
 1. Absorbția medicamentelor
C. Absorbția la nivelul mucoaselor cojunctivală, nazală, vezicală,
vaginală.
 Substanțele administrate în sacul conjunctival pot fi absorbite; se
administrează în sacul conjunctival medicamente cu acțiune asupra
conjunctivei sau la nivelul globului ocular. Soluțiile administrate în
sacul conjunctival trebuie să fie izotone cu secreția lacrimală(1,4%),
pH-ul slab alcalin , sterile.
 La nivelul mucoasei nazale , bogat vascularizată, se absorb
medicamente cu acțiune atât topică(mai frecvent) cât și sistemică
(rareori) ( ex.preparate cu hormon antidiuretic).
 Mucoasa vezicii urinare și mucoasa vaginală au un epiteliu
multistratificat și secretă mucus protector. În stare normală absorbția
medicamentelor la aceste nivele este redusă. Dacă mucoasele sunt
congestionate absorbția este favorizată. La nivelul mucoasei vezicii
urinare și a mucoasei vaginale se administrează numai medicamente
cu acțiune topică.
 1. Absorbția medicamentelor
D. Absorbția cutanată
Structura complexă a pielii îi conferă proprietățile unei membrane
semipermeabile.
 1. Absorbția medicamentelor
• La nivelul epidermului pătrunderea medicamentelor se face prin difuziune
intercelulară într-o măsură neglijabilă. Epidermul este străbătut de conductele
excretorii ale glandelor sudoripare și de foliculii piloși, în care se deschid
glandele sebacee. La nivelul acestor conducte epidermul este mai subțire și nu
are strat cornos. În schimb conductele pătrunzând în interiorul dermului sunt
înconjurate de o rețea de vase capilare. Aceste componente structurale
favorizează absorbția medicamentelor. În interiorul foliculului pilos se găsește
sebum, care favorizează absorbția substanțelor liposolubile. În schimb,
substanțele hidrosolubile nu se pot absorbi prin piele. Uneori aplicarea unor
medicamente la nivelul pielii se însoțește de fricțiuni ușoare, care expulzează o
parte din sebum-ul existent în foliculii piloși și stimulează circulația locală. Când
piele este lezată absorbția se face mai ușor decât prin pielea intactă. În cazul
unor leziuni tegumentare întinse pe suprafețe mari (arsuri) nu se aplică local
medicamente care dau concentrații sanguine sau tisulare toxice.
• Forme de administrare cutanată: unguente sau creme în aplicații locale, spray
în pulverizații locale, soluții sau suspensii apoase în băi, fricțiuni, comprese,
badijonări, soluții uleioase în fricțiuni, badijonări, cataplasme în aplicații locale.
Aplicarea sub formă de unguente sau emplastre a unor substanțe active în
scopul obținerii unei acțiuni sistemice: emplastre cu nitroglicerină.
 1. Absorbția medicamentelor
E. Absorbția după administrarea parenterală (injectabilă), căile obișnuite fiind: subcutanat
(s.c.), intramuscular (i.m.), intravenos (i.v.). Medicamentele administrate parenteral trebuie să fie
în soluție pentru căile s.c., i.m., i.v., pot fi în suspensie pentru administrarea i.m., trebuie să fie
solubile în sânge sau umori și obligatoriu trebuie să fie sterile.
Pe cale s.c. absorbția este lentă și injectarea dureroasă deoarece țesutul subcutanat are o
vascularizație redusă dar o inervație bogată. Nu se pot injecta pe această cale soluții iritante
sau suspensii.
Pe cale i.m. se pot injecta soluții apoase sau uleioase și suspensii cu acțiune prelungită pentru
că mușchiul striat are o vascularizație bogată și puține terminații nervoase senzitive.
Calea i.v. are efectul cel mai rapid ; administrarea prin injecții intravenoase (i.v.) sau prin perfuzii
endovenoase (PEV) este utilizată numai pentru substanțe în soluție apoasă. Pe această cale se
introduc în organismse medicamente iritante pentru țesuturi din diferite cauze- datorită pH-ului
diferit de cel neutru, presiunii osmotice mari, efectului propriu al substanțelor active-
(miofilina,clorura de calciu) , cele necesare în cazurile de urgență, soluțiile hipertone (după
diluare prealabilă), soluțiile nutritive, produsele de sânge și plasmă. Avantaje: acțiune imediată,
controlul dozelor introduse, posibilitatea unei administrări într-o perioadă prestabilită de
timp(în PEV), cu asigurarea unei cantități constante pe unitatea de timp. ( Infuzomat,
Injectomat)
 1. Absorbția medicamentelor
F. Administrarea intratecală (i.t.) = administrarea intrarahidiană
Este permis numai medicului să abordeze calea intrarahidiană!
Pot fi introduse numai anestezice speciale destinate rahianesteziei (
Bupivacaină, Marcaine spinal), hirocortizon acetat și hidrocortizon
hemisuccinat,citozin-arabinozid dizolvat în ser fiziologic, metotrexat
dizolvat în ser fiziologic.
Alte căi de administrare: în seroase (peritoneu, pleură ,pericard )
pentru efecte topice, în articulații pentru efecte topice, intraosoasă
( administrarea se face la nivelul oaselor mari, permițând o
absorbție rapidă; în mod excepțional se folosește mai ales la copii),
în spațiul subarachnoidian pentru efecte topice.
2.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR ÎN SÂNGE

• De la locul administrării , medicamentele trec de cele mai multe

ori în sânge, care mijlocește transportul lor în tot organismul.
Sângele reprezintă 7% din greutatea corpului, din care
aproximativ 4% este plasmă. Transportul medicamentelor în
sânge se face sub formă liberă (dizolvată în plasmă) sau/și sub
formă legată ( de proteinele plasmatice ). Dintre proteinele
plasmatice cea mai mare capacitate de legare o au albuminele.
• Numai forma liberă este activă farmacologic și capabilă să trecă
în diferite compartimente lichidiene, să fie metabolizată și
excretată. Pe măsură ce forma liberă se consumă, se eliberează o
cantitate corespunzătoare de medicament de pe proteinele
plasmatice, între cele două forme stabilindu-se un echilibru
dinamic.
3. DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR ÎN TESUTURI

• Difuziunea, distribuirea medicamentelor în țesuturi este dependentă de

factori ce țin de medicament ( structură chimică, doză administrată,
viteza absorbției, metabolizării, eliminării ) și de factori ce țin de țesut
(bogăția vascularizației, conținutul în lipide, afinitatea proteinelor pentru
anumite structuri chimice, viteza absorbției, metabolizării, eliminării ).În
general se disting două aspecte: unele medicamente difuzează uniform
în toate țesuturile, altele distribuie electiv în anumite țesuturi. Ex.
pentru Iod-glanda tiroidă; Narcotice-țesuturi bogate în lipide; Calciu-
oase; Fierul-sistemul reticulo-histocitar.
• Unele se depozitează în țesuturi (cele liposolubile în țesutul adipos),
altele în diferite organe (ficat,rinichi), altele ajung în unele lichide
biologice (LCR, lichidul interstițial), iar anumite substanțe liposolubile,
care pot traversa bariera hematoencefalică, pătrund în sistemul nervos
central. Acțiunea tuturor medicamentelor se desfășoară după legarea
de farmacoreceptorii specifici și tranzitarea membranelor celulare.
 4.BIOTRANSFORMARILE MEDICAMENTELOR
• BIOTRANSFORMAREA, METABOLIZAREA este procesul prin care molecula
medicamentului este modificată și bioinactivată.
Unele medicamente nu suferă nici un fel de transformări în organism și se
elimină ca atare ( sulfatul de magneziu, penicilina G) Majoritatea medicamentelor
însă suferă în organism o serie de biotransformări care duc la formarea de
metaboliți, de cele mai multe ori inactivi și ușor excretabili.
Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub
influența enzimelor microzomiale , adevărat ”laborator al organismului”, dar și în
alte țesuturi: rinichi, mucoasă intestinală, sânge.
Există situații când metabolizarea are ca urmare formarea de metaboliți activi
sau toxici. De ex. hemisuccinatul de hidrocortizon nu este activ decât după
metabolizarea la nivelul ficatului, izoniazida formează prin metabolizare
acetilhidrazină care este heptotoxică.
Metabolizarea unui medicament se face diferit funcție de specia animală, la
diferiți indivizi din aceeași specie și chiar la același organism în funcție de diferite
stări fiziologice sau patologice.
4.BIOTRANSFORMARILE MEDICAMENTELOR
• Unii agenți medicamentoși acționează asupra enzimelor din organism
stimulându-le sau inhibându-le. Substanțe inductoare (cu efect
stimulant asupra enzimelor) sunt fenobarbitalul, fenitoina,
carbamazepina. Ele intensifică metabolizarea unor medicamente,
micșorându-le activitatea. Alte substanțe au efect de inhibare a
enzimelor și, astfel, metabolizarea medicamentelor este întârziată și
diminuată, existând riscul de acumulare și reacții toxice.
• Un rol important în metabolizarea medicamentelor revine citocromului
P-450, notat cu simbolul CYP. Este o superfamilie de enzime cu 14
familii (numerotate de la 1 la 14); o majusculă: A,B,C,…..desemnează
subfamilia, urmată de un număr ce indică gena specifică.
• CYP3A4 este inhibată de sucul de grapefrut și astfel crește
biodisponibilitatea felodipinei (antihipertensiv blocant selectiv al
canalelor de calciu)
5.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

• ELIMINAREA este procesul principal prin care încetează acțiunea

medicamentelor. Un medicament se poate elimina prin mai multe căi, dar
există o cale electivă pentru fiecare.
 Eliminarea renală este cea mai importantă cale de eliminare a substanțelor
hidrosolubile și se realizează prin filtrare glomerulară și/sau secreție tubulară.
Ea depinde de solubilitatea substanței, concentrația sanguină, pH-ul urinei,
fluxul urinar și de starea funcțională a rinichilor. Medicamentele care se elimină
sub formă activă prin rinichi sunt utile în tratamentul infecțiilor urinare
(ampicilina, acidul nalidixic). Ele prezintă un risc mare de acumulare în prezența
insuficienței renale, ceea ce impune reducerea dozelor în funcție de valoarea
indicelui de creatinină.
 Eliminarea digestivă se face prin secrețiile salivară, gastrică, intestinală și mai
ales prin bilă. Parte din medicamentele care ajung în intestin prin bilă se
reabsorb și intră în circuitul enterohepatic, menținându-se în organism timp
îndelungat. Antibiotice sub formă activă prezente în bilă( ampicilină, tetraciclină
administrate în infecții biliare).
5.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

• Eliminarea pe cale respiratorie este electivă pentru substanțele gazoase

și volatile. Unele substanțe se pot elimina și prin secrețiile bronșice (ex.
iodurile )
• Eliminarea cutanată este redusă și se face prin celulele epiteliale, prin
fanere și mai ales prin secreția glandelor sudoripare. În anumite cazuri
poate căpăta importanță terapeutică (ex. Griseofulvina-activă în
tratamentul micozelor cutanate- se depozitează și se elimină odată cu
celulele cornoase din fanere) sau medico-legală ( arsenul, mercurul
sunt detectabile în firul de păr timp îndelungat după moartea produsă
prin intoxicație cu acești compuși)
• Eliminarea medicamentelor prin laptele matern prezintă importanță
pentru consecințele toxice asupra sugarului ( Morfină, Cloramfenicol,
purgative antrachinonice).
• Epurarea completă a unui medicament din organism asociază: excreția
renală a acestuia + activitatea hepatică de metabolizare și eliminare a
lui + epurarea prin alte organe ( plămâni, piele ).
 DIVERSE NOTIUNI
• Formula de calcul a Biodisponibilității unui medicament administrat oral
este:
Biodisponibilitate%= Concentrație plasmatică după administrare
orală/Concentratie plasmatică după administrare i.v. X 100
Noțiunea de peak plasmatic = concentrația maximă în plasmă. Este
evident că atingerea peak-ului va fi foarte rapidă în administrarea i.v.,
ceva mai lentă în administrarea i.m. și s.c., mai lentă în administrarea
orală și mult mai lentă în administrarea produselor cu eliberare întârziată
sau prelungită.
Timpul de înjumătățire este un parametru important deoarece servește la
stabilirea posologiei diferitelor substanțe și a intervalului dintre doze
 Timpul de înjumătățire (T½) se definește ca fiind durata necesară
scăderii la jumătate a concentrației unui medicament în plasmă,
socotind din momentul administrării.
 DIVERSE NOTIUNI
• Fazele parcurse de un medicament prescris:
I. Faza farmaceutică: medicamentul este
dozat,divizat,dizolvat,devenind apt pentru administrare.
II. Medicamentul este administrat bolnavului pe calea indicată,
fiind apt pentru absorbție.
III. Faza farmacocinetică: medicamentul este absorbit și distribuit
în organism.
IV. Faza farmacodinamică: medicamentul reacționează cu
receptorii specifici, exercitându-și astfel efectele.
V. Continuarea fazei farmacocinetice: medicamentul este
metabolizat și excretat.
 DIVERSE NOTIUNI
 Timpul de înjumătățire legat de faza de distribuție (t½ª), care exprimă
durata necesară pentru ca substanța să ajungă la jumătatea
concentrației plasmatice datorită repartizării în țesuturi. Este un timp
mai rapid.
 Timpul de înjumătățire legat de faza de epurare (t½ß), care exprimă
durata necesară pentru ca medicamentul să ajungă la jumătatea
concentrației plasmatice datorită eliminării pe diferite căi. Este un timp
cu valoare mai lentă. Se consideră că epurarea unei substanțe este
efectuată peste 93% ( deci aproape complet) după o perioadă de patru
ori mai mare decât timpul de înjumătățire.
Formula de calcul a timpului de înjumătățire în general:
T½ = Volumul de distribuție/Clearance plasmatic X 100
unde : Clearance plasmatic = Viteza de introducere a medicamentului prin
PEV/Concentrația plasmatică constantă realizată
 DIVERSE NOTIUNI
• DOZA DE MEDICAMENT
Doza este cantitatea de substanță care provoacă un anumit efect
farmacologic sau toxic. Stabilirea dozelor este una dintre problemele
fundamentale ale farmacoterapiei și toxicologiei , erorile de dozare în
minus reduc efectul terapeutic , iar supradozările pot avea consecințe
grave până la intoxicații letale. Doza unui medicament variază în raport
cu vârsta, greutatea corporală(mai exact cu suprafața corporală), calea
de administrare utilizată, starea funcțională a rinichilor, gravitatea
afecțiunii tratate, răspunsul terapeutic obținut și eventualele reacții
adverse apărute în cursul tratamentului. Stabilirea dozelor în cursul unui
tratament este atribuția și responsabilitatea medicului curant.
Doza minimă terapeutică = doza cea mai mică prin care se obține efectul
benefic;
Doza maximă terapeutică = apropiată de cea toxică, expune la risc;
 DIVERSE NOTIUNI
• Dozele pot fi formulate pentru 24 ore (doza zilnică ) cu modul de fracționare pe
prize; pot fi formulate pentru o singură administrare cu indicația de câte ori se va
repeta în cursul unei zile;
• Ritmul de administrare diferă de la un medicament la altul conform T½ , și chiar
pentru același medicament în cursul unei cure terapeutice.
• Doză de atac sau doză de încărcare, cura începe cu o doză mare , care asigură o
concentrație serică ridicată și efecte favorabile în scurt timp ( digoxin, voriconazol,
azitromicină, doxiciclină)
• Doza de întreținere este doza care urmează în zilele următoare dozei de atac și
este o doză mai mică, dar care asigură nivelul seric necesar.
• Doza toxică este o cantitate minimă dintr-o substanță care pătrunde în organism și
care provoacă efecte toxice semnificative, fără a fi mortală.
• În medicina experimentală s-au formulat noțiunile de doză letală absolută (D.L.¹ºº)
care ucide toate animalele de experiență tratate cu ea (100%) și doza letală medie
(D.L.50) care ucide jumătate din animalele de experiență folosite (50%).