Prepararea sol injectabile

Sterilitate
Claritate,stabilitate
Izotonie, izohidrie

• Formularea prep parenterale necesita cunoasterea completa a prop fizico-

chimice ale sa si ale adjuvantilor , ptr a obtine produse eficiente , inofensive si
stabile
• Ptr o formulare judicioasa este necesar sa se cunoasca: prop fizico- chimice
ale medicamentelor : greutatea moleculara , solubilitatea la diferite ph-uri ,
reactivitatea chimica , probleme legate de asocieri
• Necesitatea asigurarii sterilitatii : tb luate masuri ca la toate fazele de lucru sa
se evite contaminarea si sa se asigure sterilizarea
• Dupa consultarea formulei se aleg materiile prime corespunzatoare ; dizolvarea
se face in acelasi mod ca la solutii
• Substanta medicamentoasa se cantareste , se dizolva

Intr-o cant lichid mai mica decat cea prevazuta ,apoi se filtreaza si se
completeaza la volum –deoarece dozarea se face tot in volume si adm
se face cu seringa
• Pt asigurarea calitatii se impune sa se asigure :
• - izotonia
• - izohidria
• - sterilitatea
• - lipsa pirogenelor
• - lipsa particulelor insolubile
Izotonizarea
• Sol inj a caror presiune osmotica nu este aceeasi ca si a plasmei sanguine
produc dureri in muschi sau induc modificari ale sangelui daca se injecteaza iv
• Daca doua solutii de conc diferite sunt separate printr-o membrana
semipermeabila , membrana permeabila ptr solvent dar impermeabila ptr mol subst
dizolvate , lichidul se deplaseaza din sol cu conc mai mica spre sol cu conc mai mare .
Forta care determina aceasta deplasare este pres osmotica
• Frecvent se utilizeaza termenii izoosmotic si izotonic si se considera ca sol care
au pres osmotica egala cu pres osmotica a serului sanguin , a lichidului lacrimal ,
sau a umorilor organismului se numesc conventional sol izotonice

• Efectul osmotic al unei subst depinde in cea mai mare parte de natura si conc sa , a
solventului si de penetratie

• Practic izotonizarea se realizeaza prin aducerea unei solutii la o conc egala cu cea a sangelui .Sol
care au aceiasi conc molara , la temp constanta ,au si aceeasi pres osmotica si acelasi punct de
congelare ( punct crioscopic )
• Sol mai diluate , cu o pres osmotica mai mica decat a serului sanguin – sol hipotonice , iar
cele mai conc , cu o pres osmotica mai mare ca a sangelui , sunt sol hipertonice

• Sol izotonice au ac conc molara , respectiv ac pres osmotica si acelasi punct de congelare
cu serul sanguin

• La injectarea unei sol hipotonice de ser fiziologic 0,2% hematiile se umfla rapid .Apa
patrunde in int globulului rosu , provocand o pres intracelulara , astfel ca membrana celulara nu rezista
mecanic , ea se rupe – fen hemoliza . Introducerea de lichide hipotonice in exces conduce la invazia de
apa in celulele corpului , anemie hemolitica , icter hemolitic , anurie , edeme si convulsii

• Intr-o sol hipertonica 2% de NaCl , hematiile se contracta si iau un aspect crenelat , ca urmare a
deshidratarii – fen de plasmoliza

• Adm Iv de solutii hipertonice in exces conduce la complicatii grave : sol hipertonice de

glucoza provoaca hiperglicemie , glicozurie , deshidratare celulara , diureza osmotica , pierderea
apei si electrolitilor , deshidratare celulara ajungindu-se la coma.

• Daca globulele rosii sunt diluate intr-o solutie de clorura de sodiu 0,9 % , ele nu
sufera nici o modificare , sol este izotonica si nu se produce nici un transfer hidric intre
continuturile intra – si extracelular . Dar si in cazul unei adm excesive de solutii
izotonice se poate produce o supraincarcare circulatorie .
• Izotonia este importanta ptr sol adm in cant mari si in special ptr cele adm iv ; ptr
cele adm sc si im , izotonizarea nu este esentiala
• FR X prevede izotonizarea sol apoase hipotonice care se adm in cant de 5ml sau
mai mari .Sol coloidale , suspensiile , si sol uleioase injectabile sau cu solventi anhidri
nu se izotonizeaza , iar ptr perfuzii izotonizarea este obligatorie

• Ptr cazul cand se prescriu mai multe subst active intr-o sol injectabila care tb izotonizata ,
farmacopeea prevede urmatoarea formula de calcul ;
• m= 0,2308 – ( Ci + C1i1 + C2i2+…….)xMr/ i” in care
• m= masa in grame de subst izotonizanta peste 1000 ml sol
• C , C1, C2 = conc moleculare ale subst active , calculate conform :
• Ci = C/ Mr x i in care
• i, i1, i2 = coef de disociere ai sa
• Mr = masele moleculare relative ale sa
• Mr= masa moleculara relativa a subst izotonizante
• I”= coef de disociere a subst izotonizante

• In ultimul timp , o serie de cercetari au pus in evidenta ca membrana hematiilor se comporta ca

o membrana semipermeabila numai fata de solutiile unor anumite subst .
• O serie de alte subst medicamentoase dizolvate in apa traverseaza membrana hematiilor .
Astfel sol de clorura de amoniu 0,8 % sau cea de uree 1,63 % ( conc izotonice rezultate in urma
aplicarii formulei de izotonizare ) nu sunt izotonice cu serul sanguin , deoarece moleculele
respective trec prin membrana hematiilor
• Dintre subst medicamentoase sau adjuvanti care nu exercita nici un fel de presiune osmotica
se pot mentiona : ureea , fenazona , aminofilina , alcoolul , propilenglicolul , pentobarbitalul sodic

• Alte subst exercita o pres osmotica inferioara la conc obtinuta prin aplicarea formulelor de
izotonizare: salicilat de sodiu , glicerina , glucoza .
• In cazul glucozei conc izotonica reala este dubla fata de cea rezultata in urma calculelor
• Deasemenea s-au pus in evidenta fenomene complexe cum ar fi influenta unor subst asupra
altora in ceea ce priveste permeabilitatea Ex:
• Act hemolitica specifica a unor subst chiar in conc scazute ( saponine , esteri sulfurici ai
testosteronei )
• Act de precipitare a proteinelor plasmatice ( sulfatul de zinc )
• In urma acestor descoperiri s-au facut unele modificari in ceea ce priveste terminologia utilizata
.Astfel se face distinctie intre termenii “ izotonic “ si “ izoosmotic “ .

• Daca celulele aflate in contact cu o solutie , care are aceiasi pres osmotica cu cea
intracelulara nu sufera modificari ale volumului , sol respectiva este o sol izotonica si izoosmotica
cu celulele imersate

• Uneori celulele plasate in solutii cu aceiasi pres osmotica ca cea intracelulara sufera
modificari ale volumului deoarece una sau mai multe din subst dizolvate traverseaza peretele
celular .Astfel de solutii desi sunt izoosmotice ( au acelasi nr de molecule dizolvate ) nu sunt
izotonice

• Rezulta ca obt unei sol izoosmotice prin aplicarea metodelor de calcul fizico – chimice nu este
totdeauna corespunzatoare si este necesar sa se faca cercetari experimentale biologice , care sa
corespunda efectiv cond.fiziologice

• Ptr caracterizarea reala a izotonicitatii sol apoase ale unor astfel de subst , sunt necesare
masuratori biologice care se bazeaza pe cercetarea act hemolitice sau prin determinarea
hematocritului

• Metoda hemolitica = in prezenta unei sol hipotonice se produce hemoliza

• Metoda hematocritului modificata = separarea eritrocitelor prin centrifugare a unui volum dat de
sange in eprubete Wintrobe si delimitarea supernatantului .Volumul normal al masei eritrocitare este de
45% la barbati si 40% la femei . Se separa supernatantul si se inlocuieste cu un volum egal de sol
injectabila care este in studiu . Daca sol este izotonica , dupa agitare si recentrifugare , volumul
eritrocitelor va fi egal cu cel anterior , nu s-au produs modificari ale eritrocitelor

Ajustarea ph-ului . Izohidrie

• Sangele , lichidul cefalo – rahidian , limfa si in general lichidele din organism au
ph = 7.3 – 7.5 , si de aceea in pricipiu sol injectabile ar tb sa aibe un ph cat mai apropiat
de aceste valori
• Injectarea unor cant mici de lichid , cu ph slab acid sau slab alcalin ,sc sau im ,
nu provoaca neplaceri deoarece se produce o tamponare rapida datorita lichidului
interstitial.
• Daca se injecteaza cant mari de lichid , cu ph diferit de cel al sangelui , apar
dureri , inflamatii , coagularea albuminelor si alte fenomene locale care pot
influenta absorbtia medicamentului .In general , organismul suporta mai greu sol
alcaline
• Daca natura subst o permite , sol injectabile se aduc la

ph cat mai aproape de neutralitate : in toate cazurile ph-ul sol tb

sa asigure stabilitatea medicamentului
• FR X prevede un interval larg de ph ptr sol injectabile : 2.5 –
9.5 , functie de stabilitatea diferitelor sm
• Aducerea la un ph convenabil se realizeaza cu diferite solutii
tampon
Sterilizarea
• Operatia prin care toate microorg vii , sub forma vegetativa sau sporulata ,
sunt omorate sau indepartate de pe un obiect sau produs ( FRX)
• Formele parenterale sunt preparate printr-o metoda care le asigura sterilitatea si
evita prezenta de contaminanti , pirogene , cat si dezvoltarea de microorg = metoda
aseptica
• Asepsia = ansamblu de masuri utilizate ptr a impiedica aportul exogen de
microorg sau virusi intr-un organism viu , mediu inert ( material sau mediu de
cultura ) prep medicamentos ( prevenirea contaminarii unui medicament )
• Se realizeaza print-o serie de metode fizice si chimice , cat si printr-o serie de
precautii , prin care se evita

contactul cu microorganisme- zone sterile , boxe sau blocuri sterile

• Asepsia se completeaza cu antisepsia = metoda care urmareste
distrugerea germenilor patogeni ( microbieni , fungici , virali ) , cu
ajutorul unor subst chimice ( subst antiseptice ) sau a agentilor fizici
• Succesul operatiei de sterilizare depinde de natura microorg , de
rezistenta lor la agentul de sterilizare .Metodele de sterilizare se aleg in
functie de natura produsului injectabil , ptr a asigura stabilitatea
acestuia

• FR X mentioneaza urmatoarele metode :

• - sterilizarea cu aer cald
• - sterilizarea cu vapori sub presiune
• - sterilizarea prin filtrare
• - sterilizare cu gaz
• In cazul produselor care nu pot fi sterilizate in recipientul de
conditionare definitiva , se foloseste prepararea pe cale
aseptica
Sterilizarea la cald
• Supunerea microrg la temp relativ ridicate duce la distrugerea lor .Eficacitatea act caldurii depinde
de gradul de incalzire , de timpul de expunere , si de prezenta umiditatii
• Metoda prin caldura uscata sau cu caldura umeda
• Mec de act – coagularea protoplasmei celulare sub act caldurii .Temp necesara este mai
scazuta in prezenta umiditatii
• Flambarea –principiu deshidratarea urmata de carbonizarea microorg .Se realizeaza cu
ajutorul becurilor de gaz si al lampilor de alcool sau acetona
• Se aplica la obiecte mici cu suprafata neteda ,spatule , mojare ,pistile
• Metoda rudimentara , care se aplica numai in caz de necesitate absoluta

Sterilizarea cu caldura uscata

• Se realizeaza de obicei la 160 grade cel putin 3h , la 170 grade cel putin 1h sau la 180 grade
cel putin 30 min
• Se aplica mat termorezistente ;ustensile si instrumente metalice , portelan , sticla , fiole , vase
gradate

• Se aplica:ptr subst sau produse care sunt afectate de vapori de apa : unele pulberi
termostabile ( bolus alba , talc ) uleiurile , grasimile , hidrocarburile , glicerina anhidra ( glicerina
obisnuita cu mici proportii de apa poate exploda )

• Sterilizarea pulberilor se face in strat subtire iar a lichidelor in cantitati mici

• Timpul se ia in considerare dupa ce intreg materialul a atins temp de sterilizare . Temp tb sa fie
aceiasi in toata incinta dispozitivului ceea ce realizeaza in etuve cu aer circulant

• Obiectele supuse sterilizarii tb sa fie uscate

• In int etuvelor mari este necesar sa se efectueze un control al sterilizarii in diferite locuri , deoarece
termometrele de contact sunt inexacte.In scopul amintit se folosesc benzi indicatoare a caror culoare vireaza
daca se atinge temp de sterilizare
• Dezavantaje sterilizarii cu caldura uscata :
• - repartizarea neuniforma a caldurii , chiar in cazul unui sistem de ventilatie
• - prop izolante ale aerului provoaca decalaje intre temp afisata si temp din int incarcaturii
• - oxidarea obiectelor metalice ( fara inox )
• - alterarea sarjelor
• - dezlipirea instrumentelor formate din materiale cu coef de dilatatie diferit
• - nu permite sterilizarea unor lichide , textile , pansamente comprese care tb sterilizate prin alte procedee

Sterilizarea cu caldura umeda

• 1Sterilizarea cu vapori subpresiune
• In autoclave la 121 grade cel putin 15 min sau la 115 grade 30 min ; se pot
folosi si alte cond de temp si timp a caror eficacitate a fost dovedita si care tb
specificate in monografiile respective
• Mec de act – coagularea proteinelor , germenilor microbieni dat act a trei
factori : fortei de penetratie , a umiditatii si temp ca urmare a presiunii la care sunt
supusi vaporii de apa
• Act vaporilor de apa este cu atat mai profunda si mai penetranta cu cat
presiunea este mai mare
• Se sterilizeaza : filtre din materialele poroase , pansamentele chirurgicale ,prep
apoase ori de cate ori este posibil – fiole sau flacoane , dopuri de cauciuc

• Autoclavele sunt recipiente cu pereti rezistenti care se inchid etans cu un capac

si sunt prevazute cu manometru , termometru , ventil de siguranta si un robinet de
evacuare .Vaporii sunt produsi chiar in incinta autoclavei .Autoclava tb sa nu
contina aer deoarece in acest fel scade puterea lor de penetrare .Timpul de incalzire se
ia in considerare dupa ce fiolele , flacoanele sau materialele au atins temp ceruta
• Dezavantaje : sol apoase ale unor medicamente nu suporta incalziri peste 100
grade .In timpul sterilizarii sticla fiolelor poate ceda alcalinitate
• Sol injectabile uleioase nu pot fi sterilizate cu ajutorul caldurii umede
• Nu se pot steriliza pulberile inchise in fiole
2.Sterilizarea prin incalziri repetate
• Tindalizare = sterilizare fractionata consta in incalzirea produselor la 70 grade timp de 30 –
60 min de cateva ori la intervale de 24 ore
• Prima incalzire produce distrugerea formelor vegetative , dar sporii nu pot fi afectati .In 24 ore
care urmeaza o parte din spori ajung la maturitate si sunt distrusi la a doua incalzire .Ptr siguranta se fac
3-4 incalziri . In perioadele de repaus , preparatele se mentin la 30 grade sau la temp camerei
• Op discontinua si ineficace – unele farmacopei cer ca produsele sa fie etichetate cu mentiunea
“ sterilizat prin incalzire fractionata “
• Se recurge la ea , numai atunci cand nu se poate folosi o metoda eficace si anume in cazul subst
termolabile Ptr siguranta se asociaza cu filtrarea sterilizanta sau cu o preparare aseptica riguroasa

3. Sterilizarea prin incalzire la 100 grade

• Se aplica prin introducerea fiolelor sau flacoanelor in baie de apa in
fierbere sau in autoclav cu robinetul de evacuare a vaporilor deschis
( sterilizare cu vapori fluenti ) timp de 60min
• Satisfacatoare mai ales daca este precedata si de o preparare
aseptica
• Se aplica la sol injectabile de acid ascorbic , sulfatiazol, morfina ,
procaina care nu pot fi supuse la temp mai ridicate
Sterilizarea prin filtrare
• Se utilizeaza exclusiv in cazul sol termolabile
• Este o metoda de indepartare a microrg care se practica la temp obisnuita
• Lichidul se trece printr-un material poros sau cu pori f mici ( de circa 1 microm) care retin microorg
.Retinerea microorg are loc prin strecurare ( cernere ) dar si prin fenomene de adeziune , tensiune superficiala
,capilaritate, sarcini electrice , datorita carora sunt separate si particule mai mici decat daschiderea porilor
.Odata cu indepartarea bacteriilor se produce si o clarificare a solutiei

• Desigur ca filtrarea , spre deosebire de alte metode de sterilizare , indeparteaza microorg si nu le

omoara .De aceea ptr a-si indeplini scopul dimensiunea porilor tb sa fie destul de mica ca sa poata opri trecerea
microrg prin filtru

• Diametrul eficace al porilor este de 0,2 microm cand prin fenomenul de cernere sunt oprite atat formele
vegetative cat si sporii

• Ptr a reduce timpul de filtrare , se lucreaza cu ajutorul diferentei de presiune pe

cele doua suprafete ale filtrului .Astfel , presiunea poate fi aplicata deasupra lichidului
sau prin crearea de vid in vasul de filtrare
• In functie de caract sol de sterilizat se alege tipul de filtru coresp .Dintre
elementele care se iau in considerare se pot mentiona :
• dimensiunea porilor ,
• modul de functionare ( la presiune normala sau la vid ) ,
• viteza de filtrare ,
• rezistenta mecanica ( la uzura ) a filtrului

• Principalele tipuri de filtre :

• Filtrele ceramice : confectionate din portelan poros sau Kiselgur – pori destul de mari .Sunt de
forma cilindrica = bujiuri sau lumanari filtrante .Filtrarea se poate face de la exterior catre int sau
invers , folosind vidul sau presiunea .Filtrarea pe partea externa este mai avantajoasa ptr ca filtrul se
curata mai usor .Filtrele ceramice se curata prin frecare sau prin spalare cu sol conc de hipoclorit
de na
• Tipuri clasice : Chamberland si Berkefeld
• Filtrele de sticla : confectionata din sticla speciala pulverizata si apoi supusa la temp inalte , cand
particulele se sudeaza intre ele si rezulta asa numita sticla sinterizata .Discurile sinterizate se aplica pe
palnii de forma si marime coresp .Aceste filtre sint clasificate in functie de marimea porilor

• Sunt filtre relativ fragile , au o suprafata mica de filtrare si sunt scumpe

• Filtrele Schott Jena
• Filtrele de azbest – confectionate din fibre de azbest comprimate in amestec cu
alte materiale fibroase cum ar fi celuloza
• Filtrele Seitz – forma de discuri ce se ataseaza la palnii speciale prevazute cu
garnituri ptr montarea la recipiente
• Asigura o filtrare rapida , au tendinta redusa la infundare – fol in special ptr sol
vascoase
• Nu pot fi folosite ptr sol alcoolice sau uleioase
• Filtrele cu membrana – confectionate din diferite tipuri de celuloza sau esteri de
celuloza

• Cele folosite la sterilizare au dimens de 0,45 microni.Sunt subtiri si necesita

atentie la manipulare
Pot fi sterilizate prin autoclavare deoarece:
• Au o raspindire apreciabila
• au o capacitate mare de retinere a microorg
• nu influenteaza sol
• se gasesc intr-o mare varietate de forme si porozitati
• Avantajele sterilizarii prin filtrare :
• - se lucreaza la rece
• - se produce in acelasi timp si o clarificare
• - se poate aplica ptr volume mari de lichid

• Dezavantaj :
• - manopere de lucru riguros aseptice
• - personal bine pregatit
• -prin filtrare nu se pot indeparta bacteriile mici , virusurile si unele
toxine pirogene
• In FR se subliniaza ca toate operatiile se efectuaza aseptic
.Repartizarea filtratului se face in conditii aseptice in recipiente
sterilizate , iar pe eticheta recipientelor se aplica “ sterilizat prin
filtrare “ .
Sterilizarea cu gaze
• Metoda chimica de sterilizare
• Ag de sterilizare – oxidul de etilena ,aldehida formica , oxidul de propilena
• Oxidul de etilena – are punct de fierbere 10,8 si poate fi usor lichefiat .Cu aerul da amestecuri
explozive , dar acest dezavantaj se evita prin utilizarea amestecurilor de oxid de etilena cu bioxid de
carbon sau hidrocarburi fluorurate ( freoni ) .Este iritant si vezicant
• Act de sterilizare se datoreste capac de alchilare a grupelor – SH , -OH , - COOH , -NH2 ale
moleculelor celulelor ( proteine , enzime , acizi nucleici )
• Eficacitatea sterilizarii depinde de presiunea partiala in incinta de sterilizare – conc utilizate sint
intre 20 – 1000 mg/l

• Temperatura – sporeste activitatea , temp de lucru este 20 – 60grade , deoarece

oxidul de etilena se aplica in special ptr materiale termolabile
• Umiditatea – factor care influenteaza pozitiv act oxidului de etilena, fiind
favorabila o umiditate relativa de 30-33 %.Starea de hidratare a microorg este mai
imp deoarece microorg uscate sunt mai rezistente
• Timpul de expunere este fixat in functie de material si de conc gazului .
Astfel la o conc de 850 – 900 mg/l sterilizarea are loc dupa o perioada de 3 ore , ptr o
conc de 450 mg /l – 5 ore , iar ptr o conc 200 mg/l – 16 ore , de fiecare data pastrandu-
se temp de 45 grade

• Sterilizarea cu oxid de etilena nu deterioreaza materialele , este

practicabila la temp reduse , si este destul de eficace
• Metoda este destul de limitata datorita rc de alchilare pe care le poate
avea fata de medicamente
• Se aplica la :materialele plastice , cauciuc , manusi chirurgicale ,
seringi ( dar nu ace ) , vata , tifon , truse de perfuzie , anumite subst
medicamentoase si unele prep farm – perfuzii conditionate in pungi sau
flacoane de material plastic
Sterilizarea cu radiatii
• Radiatii uv
• Surse – lampi cu vapori de hg
• Se adreseaza distrugerii microorg din spatiile de lucru unde se
efectueaza op aseptice

• Sterilizarea cu subst chimice – introducerea unor subst

bactericide in anumite produse cum ar fi vaccinuri , sau utilizarea de solutii
antiseptice ptr dezinfectarea spatiilor de lucru sau mobilierului
Lipsa pirogenelor
• Cond obligatorie ptr prep injectabile cu volum peste 15 ml si ptr prod de perfuzare

• Pirogenele – subst diferite dpdv chimic care odata ajunse in fluxul sanguin provoaca
cresterea temp corporale
• Subst pirogene induc un efect hipertemizant ca rezultat al unor act mai complexe – act complexa
asupra vaselor , o act leucopenianta si cresterea temp .Bolnavul are dureri de cap , ameteli ,
vomismente , fenomene trecatoare dar care la anumiti bolnavi in stare critica pot produce socuri grave

• Pirogenele cele mai active sunt componente ale peretelui celular al bact gram negative – sunt
lipozaharide care in cant de micrograme produc febra si frisoane.

• Alte pirogene provin de la bacterii gram pozitive , fungi sau chiar virusi
• In urma descompunerii microorg trec in sol apoase de unde sunt f greu de indepartat datorita
stabilitatii la temp ridicate , a stabilitatii chimice relativ mari si a faptului ca trec prin filtrele
bacteriale obisnuite
• In afara pirogenelor de provienenta bacteriala , unele subst de sinteza produc acelasi efect
• Asftel unii stabilizatori ai maselor plastice cum sunt comp ai staniului – pirogene dat ef
hipertemizant – se gasesc in dopuri sau materiale din care sunt confectionate flacoanele sau pungile , ptr
conditionarea perfuziilor
• Obtinerea de med parenterale apirogene este posibila numai daca se lucreaza cu materii
prime de calitate , in cond riguroase de asepsie si sterilitate , pe tot parcursul proc tehnologic

Lipsa particulelor insolubile

• Part insolubile – contaminanti exogeni - particule de sa nedizolvata , particule
straine componente ale materialului filtrant ( fibre de celuloza , azbest ) ,particule de
sticla de la fiole sau flacoane sau particule de cauciuc desprinse de pe dopuri
• Contaminati endogeni – impuritati solide care apar dupa preparare in perioada
de stocare – part insolubile care pp datorita alcalinitatii sticlei si cristalizarea din
solutii saturate
• Exista o anumita toleranta in ceea ce priveste limita marimii particulelor straine
• Unele Fr prevad conditia ca in solutie sa nu existe particule vizibile cu ochiul
liber , altele fixeaza dimens maxime cercetarea facandu-se cu aparate speciale .