Sunteți pe pagina 1din 9

Prepararea sol injectabile

Sterilitate
Claritate,stabilitate
Izotonie, izohidrie

Formularea prep parenterale necesita cunoasterea completa a prop fizico-chimice ale


sa si ale adjuvantilor , ptr a obtine produse eficiente , inofensive si stabile
Ptr o formulare judicioasa este necesar sa se cunoasca: prop fizico- chimice ale
medicamentelor : greutatea moleculara , solubilitatea la diferite ph-uri ,
reactivitatea chimica , probleme legate de asocieri
Necesitatea asigurarii sterilitatii : tb luate masuri ca la toate fazele de lucru sa se evite
contaminarea si sa se asigure sterilizarea
Dupa consultarea formulei se aleg materiile prime corespunzatoare ; dizolvarea se face
in acelasi mod ca la solutii
Substanta medicamentoasa se cantareste , se dizolva

Intr-o cant lichid mai mica decat cea prevazuta ,apoi se filtreaza si se
completeaza la volum –deoarece dozarea se face tot in volume si adm
se face cu seringa
Pt asigurarea calitatii se impune sa se asigure :
- izotonia
- izohidria
- sterilitatea
- lipsa pirogenelor
- lipsa particulelor insolubile
Izotonizarea
Sol inj a caror presiune osmotica nu este aceeasi ca si a plasmei sanguine produc
dureri in muschi sau induc modificari ale sangelui daca se injecteaza iv
Daca doua solutii de conc diferite sunt separate printr-o membrana semipermeabila ,
membrana permeabila ptr solvent dar impermeabila ptr mol subst dizolvate , lichidul
se deplaseaza din sol cu conc mai mica spre sol cu conc mai mare . Forta care
determina aceasta deplasare este pres osmotica
Frecvent se utilizeaza termenii izoosmotic si izotonic si se considera ca sol care au
pres osmotica egala cu pres osmotica a serului sanguin , a lichidului lacrimal ,
sau a umorilor organismului se numesc conventional sol izotonice

Efectul osmotic al unei subst depinde in cea mai mare parte de natura si conc sa , a solventului si de
penetratie
Practic izotonizarea se realizeaza prin aducerea unei solutii la o conc egala cu cea a sangelui .Sol care
au aceiasi conc molara , la temp constanta ,au si aceeasi pres osmotica si acelasi punct de
congelare ( punct crioscopic )

Sol mai diluate , cu o pres osmotica mai mica decat a serului sanguin – sol hipotonice , iar cele
mai conc , cu o pres osmotica mai mare ca a sangelui , sunt sol hipertonice

Sol izotonice au ac conc molara , respectiv ac pres osmotica si acelasi punct de congelare cu
serul sanguin

La injectarea unei sol hipotonice de ser fiziologic 0,2% hematiile se umfla rapid .Apa patrunde in int
globulului rosu , provocand o pres intracelulara , astfel ca membrana celulara nu rezista mecanic , ea
se rupe – fen hemoliza . Introducerea de lichide hipotonice in exces conduce la invazia de apa in
celulele corpului , anemie hemolitica , icter hemolitic , anurie , edeme si convulsii

Intr-o sol hipertonica 2% de NaCl , hematiile se contracta si iau un aspect crenelat , ca urmare a
deshidratarii – fen de plasmoliza

Adm Iv de solutii hipertonice in exces conduce la complicatii grave : sol hipertonice de glucoza
provoaca hiperglicemie , glicozurie , deshidratare celulara , diureza osmotica , pierderea apei si
electrolitilor , deshidratare celulara ajungindu-se la coma.

Daca globulele rosii sunt diluate intr-o solutie de clorura de sodiu 0,9 % , ele nu sufera
nici o modificare , sol este izotonica si nu se produce nici un transfer hidric intre
continuturile intra – si extracelular . Dar si in cazul unei adm excesive de solutii
izotonice se poate produce o supraincarcare circulatorie .
Izotonia este importanta ptr sol adm in cant mari si in special ptr cele adm iv ; ptr cele
adm sc si im , izotonizarea nu este esentiala
FR X prevede izotonizarea sol apoase hipotonice care se adm in cant de 5ml sau mai
mari .Sol coloidale , suspensiile , si sol uleioase injectabile sau cu solventi anhidri nu
se izotonizeaza , iar ptr perfuzii izotonizarea este obligatorie

Ptr cazul cand se prescriu mai multe subst active intr-o sol injectabila care tb izotonizata , farmacopeea
prevede urmatoarea formula de calcul ;
m= 0,2308 – ( Ci + C1i1 + C2i2+…….)xMr/ i” in care
m= masa in grame de subst izotonizanta peste 1000 ml sol
C , C1, C2 = conc moleculare ale subst active , calculate conform :
Ci = C/ Mr x i in care
i, i1, i2 = coef de disociere ai sa
Mr = masele moleculare relative ale sa
Mr= masa moleculara relativa a subst izotonizante
I”= coef de disociere a subst izotonizante

In ultimul timp , o serie de cercetari au pus in evidenta ca membrana hematiilor se comporta ca o


membrana semipermeabila numai fata de solutiile unor anumite subst .
O serie de alte subst medicamentoase dizolvate in apa traverseaza membrana hematiilor . Astfel
sol de clorura de amoniu 0,8 % sau cea de uree 1,63 % ( conc izotonice rezultate in urma
aplicarii formulei de izotonizare ) nu sunt izotonice cu serul sanguin , deoarece moleculele
respective trec prin membrana hematiilor
Dintre subst medicamentoase sau adjuvanti care nu exercita nici un fel de presiune osmotica se pot
mentiona : ureea , fenazona , aminofilina , alcoolul , propilenglicolul , pentobarbitalul sodic

Alte subst exercita o pres osmotica inferioara la conc obtinuta prin aplicarea formulelor de
izotonizare: salicilat de sodiu , glicerina , glucoza .
In cazul glucozei conc izotonica reala este dubla fata de cea rezultata in urma calculelor
Deasemenea s-au pus in evidenta fenomene complexe cum ar fi influenta unor subst asupra altora in
ceea ce priveste permeabilitatea Ex:
Act hemolitica specifica a unor subst chiar in conc scazute ( saponine , esteri sulfurici ai
testosteronei )
Act de precipitare a proteinelor plasmatice ( sulfatul de zinc )
In urma acestor descoperiri s-au facut unele modificari in ceea ce priveste terminologia utilizata .Astfel se
face distinctie intre termenii “ izotonic “ si “ izoosmotic “ .

Daca celulele aflate in contact cu o solutie , care are aceiasi pres osmotica cu cea intracelulara nu
sufera modificari ale volumului , sol respectiva este o sol izotonica si izoosmotica cu celulele
imersate

Uneori celulele plasate in solutii cu aceiasi pres osmotica ca cea intracelulara sufera modificari ale
volumului deoarece una sau mai multe din subst dizolvate traverseaza peretele celular .Astfel
de solutii desi sunt izoosmotice ( au acelasi nr de molecule dizolvate ) nu sunt izotonice

Rezulta ca obt unei sol izoosmotice prin aplicarea metodelor de calcul fizico – chimice nu este totdeauna
corespunzatoare si este necesar sa se faca cercetari experimentale biologice , care sa corespunda
efectiv cond.fiziologice

Ptr caracterizarea reala a izotonicitatii sol apoase ale unor astfel de subst , sunt necesare masuratori
biologice care se bazeaza pe cercetarea act hemolitice sau prin determinarea hematocritului

Metoda hemolitica = in prezenta unei sol hipotonice se produce hemoliza

Metoda hematocritului modificata = separarea eritrocitelor prin centrifugare a unui volum dat de sange
in eprubete Wintrobe si delimitarea supernatantului .Volumul normal al masei eritrocitare este de 45%
la barbati si 40% la femei . Se separa supernatantul si se inlocuieste cu un volum egal de sol
injectabila care este in studiu . Daca sol este izotonica , dupa agitare si recentrifugare , volumul
eritrocitelor va fi egal cu cel anterior , nu s-au produs modificari ale eritrocitelor

Ajustarea ph-ului . Izohidrie


Sangele , lichidul cefalo – rahidian , limfa si in general lichidele din organism au ph = 7.3
– 7.5 , si de aceea in pricipiu sol injectabile ar tb sa aibe un ph cat mai apropiat de
aceste valori
Injectarea unor cant mici de lichid , cu ph slab acid sau slab alcalin ,sc sau im , nu
provoaca neplaceri deoarece se produce o tamponare rapida datorita lichidului
interstitial.
Daca se injecteaza cant mari de lichid , cu ph diferit de cel al sangelui , apar dureri ,
inflamatii , coagularea albuminelor si alte fenomene locale care pot influenta
absorbtia medicamentului .In general , organismul suporta mai greu sol alcaline
Daca natura subst o permite , sol injectabile se aduc la

ph cat mai aproape de neutralitate : in toate cazurile ph-ul sol tb


sa asigure stabilitatea medicamentului
FR X prevede un interval larg de ph ptr sol injectabile : 2.5 – 9.5 ,
functie de stabilitatea diferitelor sm
Aducerea la un ph convenabil se realizeaza cu diferite solutii
tampon
Sterilizarea
Operatia prin care toate microorg vii , sub forma vegetativa sau sporulata , sunt
omorate sau indepartate de pe un obiect sau produs ( FRX)
Formele parenterale sunt preparate printr-o metoda care le asigura sterilitatea si evita
prezenta de contaminanti , pirogene , cat si dezvoltarea de microorg = metoda
aseptica
Asepsia = ansamblu de masuri utilizate ptr a impiedica aportul exogen de
microorg sau virusi intr-un organism viu , mediu inert ( material sau mediu de
cultura ) prep medicamentos ( prevenirea contaminarii unui medicament )
Se realizeaza print-o serie de metode fizice si chimice , cat si printr-o serie de precautii ,
prin care se evita

contactul cu microorganisme- zone sterile , boxe sau blocuri sterile


Asepsia se completeaza cu antisepsia = metoda care urmareste
distrugerea germenilor patogeni ( microbieni , fungici , virali ) , cu
ajutorul unor subst chimice ( subst antiseptice ) sau a agentilor fizici
Succesul operatiei de sterilizare depinde de natura microorg , de rezistenta
lor la agentul de sterilizare .Metodele de sterilizare se aleg in functie
de natura produsului injectabil , ptr a asigura stabilitatea acestuia

FR X mentioneaza urmatoarele metode :


- sterilizarea cu aer cald
- sterilizarea cu vapori sub presiune
- sterilizarea prin filtrare
- sterilizare cu gaz
In cazul produselor care nu pot fi sterilizate in recipientul de
conditionare definitiva , se foloseste prepararea pe cale
aseptica
Sterilizarea la cald
Supunerea microrg la temp relativ ridicate duce la distrugerea lor .Eficacitatea act caldurii depinde de
gradul de incalzire , de timpul de expunere , si de prezenta umiditatii
Metoda prin caldura uscata sau cu caldura umeda
Mec de act – coagularea protoplasmei celulare sub act caldurii .Temp necesara este mai scazuta in
prezenta umiditatii
Flambarea –principiu deshidratarea urmata de carbonizarea microorg .Se realizeaza cu ajutorul
becurilor de gaz si al lampilor de alcool sau acetona
Se aplica la obiecte mici cu suprafata neteda ,spatule , mojare ,pistile
Metoda rudimentara , care se aplica numai in caz de necesitate absoluta

Sterilizarea cu caldura uscata


Se realizeaza de obicei la 160 grade cel putin 3h , la 170 grade cel putin 1h sau la 180 grade cel
putin 30 min
Se aplica mat termorezistente ;ustensile si instrumente metalice , portelan , sticla , fiole , vase gradate

Se aplica:ptr subst sau produse care sunt afectate de vapori de apa : unele pulberi termostabile
( bolus alba , talc ) uleiurile , grasimile , hidrocarburile , glicerina anhidra ( glicerina obisnuita cu mici
proportii de apa poate exploda )

Sterilizarea pulberilor se face in strat subtire iar a lichidelor in cantitati mici

Timpul se ia in considerare dupa ce intreg materialul a atins temp de sterilizare . Temp tb sa fie aceiasi in
toata incinta dispozitivului ceea ce realizeaza in etuve cu aer circulant

Obiectele supuse sterilizarii tb sa fie uscate


In int etuvelor mari este necesar sa se efectueze un control al sterilizarii in diferite locuri , deoarece termometrele de
contact sunt inexacte.In scopul amintit se folosesc benzi indicatoare a caror culoare vireaza daca se atinge
temp de sterilizare
Dezavantaje sterilizarii cu caldura uscata :
- repartizarea neuniforma a caldurii , chiar in cazul unui sistem de ventilatie
- prop izolante ale aerului provoaca decalaje intre temp afisata si temp din int incarcaturii
- oxidarea obiectelor metalice ( fara inox )
- alterarea sarjelor
- dezlipirea instrumentelor formate din materiale cu coef de dilatatie diferit
- nu permite sterilizarea unor lichide , textile , pansamente comprese care tb sterilizate prin alte procedee

Sterilizarea cu caldura umeda


1Sterilizarea cu vapori subpresiune
In autoclave la 121 grade cel putin 15 min sau la 115 grade 30 min ; se pot folosi si
alte cond de temp si timp a caror eficacitate a fost dovedita si care tb
specificate in monografiile respective
Mec de act – coagularea proteinelor , germenilor microbieni dat act a trei factori : fortei
de penetratie , a umiditatii si temp ca urmare a presiunii la care sunt supusi vaporii de
apa
Act vaporilor de apa este cu atat mai profunda si mai penetranta cu cat presiunea
este mai mare
Se sterilizeaza : filtre din materialele poroase , pansamentele chirurgicale ,prep apoase
ori de cate ori este posibil – fiole sau flacoane , dopuri de cauciuc

Autoclavele sunt recipiente cu pereti rezistenti care se inchid etans cu un capac si sunt
prevazute cu manometru , termometru , ventil de siguranta si un robinet de evacuare
.Vaporii sunt produsi chiar in incinta autoclavei .Autoclava tb sa nu contina aer
deoarece in acest fel scade puterea lor de penetrare .Timpul de incalzire se ia in
considerare dupa ce fiolele , flacoanele sau materialele au atins temp ceruta
Dezavantaje : sol apoase ale unor medicamente nu suporta incalziri peste 100
grade .In timpul sterilizarii sticla fiolelor poate ceda alcalinitate
Sol injectabile uleioase nu pot fi sterilizate cu ajutorul caldurii umede
Nu se pot steriliza pulberile inchise in fiole
2.Sterilizarea prin incalziri repetate
Tindalizare = sterilizare fractionata consta in incalzirea produselor la 70 grade timp de 30 – 60 min
de cateva ori la intervale de 24 ore
Prima incalzire produce distrugerea formelor vegetative , dar sporii nu pot fi afectati .In 24 ore care
urmeaza o parte din spori ajung la maturitate si sunt distrusi la a doua incalzire .Ptr siguranta se fac 3-
4 incalziri . In perioadele de repaus , preparatele se mentin la 30 grade sau la temp camerei
Op discontinua si ineficace – unele farmacopei cer ca produsele sa fie etichetate cu mentiunea “
sterilizat prin incalzire fractionata “
Se recurge la ea , numai atunci cand nu se poate folosi o metoda eficace si anume in cazul subst
termolabile Ptr siguranta se asociaza cu filtrarea sterilizanta sau cu o preparare aseptica riguroasa

3. Sterilizarea prin incalzire la 100 grade


Se aplica prin introducerea fiolelor sau flacoanelor in baie de apa in
fierbere sau in autoclav cu robinetul de evacuare a vaporilor deschis
( sterilizare cu vapori fluenti ) timp de 60min
Satisfacatoare mai ales daca este precedata si de o preparare aseptica
Se aplica la sol injectabile de acid ascorbic , sulfatiazol, morfina , procaina
care nu pot fi supuse la temp mai ridicate
Sterilizarea prin filtrare
Se utilizeaza exclusiv in cazul sol termolabile
Este o metoda de indepartare a microrg care se practica la temp obisnuita
Lichidul se trece printr-un material poros sau cu pori f mici ( de circa 1 microm) care retin microorg .Retinerea
microorg are loc prin strecurare ( cernere ) dar si prin fenomene de adeziune , tensiune superficiala
,capilaritate, sarcini electrice , datorita carora sunt separate si particule mai mici decat daschiderea porilor
.Odata cu indepartarea bacteriilor se produce si o clarificare a solutiei

Desigur ca filtrarea , spre deosebire de alte metode de sterilizare , indeparteaza microorg si nu le omoara .De
aceea ptr a-si indeplini scopul dimensiunea porilor tb sa fie destul de mica ca sa poata opri trecerea microrg prin
filtru
Diametrul eficace al porilor este de 0,2 microm cand prin fenomenul de cernere sunt oprite atat formele
vegetative cat si sporii

Ptr a reduce timpul de filtrare , se lucreaza cu ajutorul diferentei de presiune pe cele


doua suprafete ale filtrului .Astfel , presiunea poate fi aplicata deasupra lichidului sau
prin crearea de vid in vasul de filtrare
In functie de caract sol de sterilizat se alege tipul de filtru coresp .Dintre elementele
care se iau in considerare se pot mentiona :
dimensiunea porilor ,
modul de functionare ( la presiune normala sau la vid ) ,
viteza de filtrare ,
rezistenta mecanica ( la uzura ) a filtrului

Principalele tipuri de filtre :


Filtrele ceramice : confectionate din portelan poros sau Kiselgur – pori destul de mari .Sunt de forma
cilindrica = bujiuri sau lumanari filtrante .Filtrarea se poate face de la exterior catre int sau invers ,
folosind vidul sau presiunea .Filtrarea pe partea externa este mai avantajoasa ptr ca filtrul se curata
mai usor .Filtrele ceramice se curata prin frecare sau prin spalare cu sol conc de hipoclorit de na
Tipuri clasice : Chamberland si Berkefeld
Filtrele de sticla : confectionata din sticla speciala pulverizata si apoi supusa la temp inalte , cand
particulele se sudeaza intre ele si rezulta asa numita sticla sinterizata .Discurile sinterizate se aplica
pe palnii de forma si marime coresp .Aceste filtre sint clasificate in functie de marimea porilor

Sunt filtre relativ fragile , au o suprafata mica de filtrare si sunt scumpe


Filtrele Schott Jena
Filtrele de azbest – confectionate din fibre de azbest comprimate in amestec cu alte
materiale fibroase cum ar fi celuloza
Filtrele Seitz – forma de discuri ce se ataseaza la palnii speciale prevazute cu garnituri
ptr montarea la recipiente
Asigura o filtrare rapida , au tendinta redusa la infundare – fol in special ptr sol
vascoase
Nu pot fi folosite ptr sol alcoolice sau uleioase
Filtrele cu membrana – confectionate din diferite tipuri de celuloza sau esteri de
celuloza

Cele folosite la sterilizare au dimens de 0,45 microni.Sunt subtiri si necesita atentie la


manipulare
Pot fi sterilizate prin autoclavare deoarece:
Au o raspindire apreciabila
au o capacitate mare de retinere a microorg
nu influenteaza sol
se gasesc intr-o mare varietate de forme si porozitati
Avantajele sterilizarii prin filtrare :
- se lucreaza la rece
- se produce in acelasi timp si o clarificare
- se poate aplica ptr volume mari de lichid

Dezavantaj :
- manopere de lucru riguros aseptice
- personal bine pregatit
-prin filtrare nu se pot indeparta bacteriile mici , virusurile si unele toxine
pirogene
In FR se subliniaza ca toate operatiile se efectuaza aseptic
.Repartizarea filtratului se face in conditii aseptice in recipiente
sterilizate , iar pe eticheta recipientelor se aplica “ sterilizat prin
filtrare “ .
Sterilizarea cu gaze
Metoda chimica de sterilizare
Ag de sterilizare – oxidul de etilena ,aldehida formica , oxidul de propilena
Oxidul de etilena – are punct de fierbere 10,8 si poate fi usor lichefiat .Cu aerul da amestecuri
explozive , dar acest dezavantaj se evita prin utilizarea amestecurilor de oxid de etilena cu bioxid
de carbon sau hidrocarburi fluorurate ( freoni ) .Este iritant si vezicant
Act de sterilizare se datoreste capac de alchilare a grupelor – SH , -OH , - COOH , -NH2 ale
moleculelor celulelor ( proteine , enzime , acizi nucleici )
Eficacitatea sterilizarii depinde de presiunea partiala in incinta de sterilizare – conc utilizate sint intre 20
– 1000 mg/l

Temperatura – sporeste activitatea , temp de lucru este 20 – 60grade , deoarece oxidul


de etilena se aplica in special ptr materiale termolabile
Umiditatea – factor care influenteaza pozitiv act oxidului de etilena, fiind favorabila o
umiditate relativa de 30-33 %.Starea de hidratare a microorg este mai imp
deoarece microorg uscate sunt mai rezistente
Timpul de expunere este fixat in functie de material si de conc gazului . Astfel la o
conc de 850 – 900 mg/l sterilizarea are loc dupa o perioada de 3 ore , ptr o conc de
450 mg /l – 5 ore , iar ptr o conc 200 mg/l – 16 ore , de fiecare data pastrandu-se
temp de 45 grade

Sterilizarea cu oxid de etilena nu deterioreaza materialele , este practicabila


la temp reduse , si este destul de eficace
Metoda este destul de limitata datorita rc de alchilare pe care le poate avea
fata de medicamente
Se aplica la :materialele plastice , cauciuc , manusi chirurgicale , seringi
( dar nu ace ) , vata , tifon , truse de perfuzie , anumite subst
medicamentoase si unele prep farm – perfuzii conditionate in pungi sau
flacoane de material plastic
Sterilizarea cu radiatii
Radiatii uv
Surse – lampi cu vapori de hg
Se adreseaza distrugerii microorg din spatiile de lucru unde se efectueaza
op aseptice

Sterilizarea cu subst chimice – introducerea unor subst bactericide in


anumite produse cum ar fi vaccinuri , sau utilizarea de solutii antiseptice
ptr dezinfectarea spatiilor de lucru sau mobilierului
Lipsa pirogenelor
Cond obligatorie ptr prep injectabile cu volum peste 15 ml si ptr prod de perfuzare

Pirogenele – subst diferite dpdv chimic care odata ajunse in fluxul sanguin provoaca cresterea
temp corporale

Subst pirogene induc un efect hipertemizant ca rezultat al unor act mai complexe – act complexa asupra
vaselor , o act leucopenianta si cresterea temp .Bolnavul are dureri de cap , ameteli , vomismente ,
fenomene trecatoare dar care la anumiti bolnavi in stare critica pot produce socuri grave

Pirogenele cele mai active sunt componente ale peretelui celular al bact gram negative – sunt
lipozaharide care in cant de micrograme produc febra si frisoane.

Alte pirogene provin de la bacterii gram pozitive , fungi sau chiar virusi
In urma descompunerii microorg trec in sol apoase de unde sunt f greu de indepartat datorita stabilitatii
la temp ridicate , a stabilitatii chimice relativ mari si a faptului ca trec prin filtrele bacteriale
obisnuite
In afara pirogenelor de provienenta bacteriala , unele subst de sinteza produc acelasi efect
Asftel unii stabilizatori ai maselor plastice cum sunt comp ai staniului – pirogene dat ef hipertemizant
– se gasesc in dopuri sau materiale din care sunt confectionate flacoanele sau pungile , ptr
conditionarea perfuziilor
Obtinerea de med parenterale apirogene este posibila numai daca se lucreaza cu materii prime de
calitate , in cond riguroase de asepsie si sterilitate , pe tot parcursul proc tehnologic

Lipsa particulelor insolubile


Part insolubile – contaminanti exogeni - particule de sa nedizolvata , particule
straine componente ale materialului filtrant ( fibre de celuloza , azbest ) ,particule
de sticla de la fiole sau flacoane sau particule de cauciuc desprinse de pe dopuri
Contaminati endogeni – impuritati solide care apar dupa preparare in perioada de
stocare – part insolubile care pp datorita alcalinitatii sticlei si cristalizarea din
solutii saturate
Exista o anumita toleranta in ceea ce priveste limita marimii particulelor straine
Unele Fr prevad conditia ca in solutie sa nu existe particule vizibile cu ochiul liber , altele
fixeaza dimens maxime cercetarea facandu-se cu aparate speciale .